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生長分化因子15評估高血壓患者首發腦卒中的新應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201610194648.6

申請日:

2016.03.31

公開號:

CN106257287A

公開日:

2016.12.28

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):G01N 33/68申請日:20160331|||公開
IPC分類號: G01N33/68 主分類號: G01N33/68
申請人: 中國醫學科學院阜外醫院
發明人: 王曉建; 惠汝太; 孫凱
地址: 100037 北京市西城區阜城門外北禮士路167號
優先權:
專利代理機構: 北京三友知識產權代理有限公司 11127 代理人: 韓蕾;姚亮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201610194648.6

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2018.04.17|||2017.02.08|||2016.12.28

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明是關于生長分化因子15(growth?differential?factor?15,GDF15)評估高血壓患者首發腦卒中的新應用。具體而言,本發明提供了生長分化因子15作為評估待測個體首發腦卒中患病風險的標志物的應用,還提供了檢測生長分化因子15的水平的試劑在制備用于評估待測個體首發腦卒中患病風險的檢測劑或檢測系統中的應用,還提供了一種用于評估待測個體首發腦卒中患病風險的檢測系統。本發明通過對高血壓隊列人群的前瞻性研究,發現基線血漿GDF15升高的高血壓患者首次發生腦卒中、尤其是發生缺血性腦卒中的風險顯著升高。

權利要求書

1.生長分化因子15作為評估待測個體首發腦卒中患病風險的標志物的應用。
2.檢測生長分化因子15的水平的試劑在制備用于評估待測個體首發腦卒中患病
風險的檢測劑或檢測系統中的應用。
3.根據權利要求2所述的應用,其中,所述生長分化因子15的水平是生長分化
因子15的血清或血漿水平。
4.根據權利要求2或3所述的應用,其中,所述生長分化因子15的水平是生長
分化因子15的基因表達水平或蛋白表達水平。
5.根據權利要求1或2所述的應用,其中,所述待測個體為高血壓患者。
6.根據權利要求1或2所述的應用,其中,來自待測個體的樣品中GDF15水平
升高,該待測個體首發腦卒中患病風險升高。
7.根據權利要求6所述的應用,其中,基線GDF15蛋白水平≥1008pg/ml的個
體,相對于GDF15<1008pg/ml,首發腦卒中的風險上升3.7倍,首發缺血性腦卒中的
風險上升10.8倍。
8.根據權利要求2所述的應用,其中,檢測生長分化因子15的水平的試劑是基
于以下方法在蛋白質水平檢測GDF15的表達水平的試劑:放射性免疫分析、競爭性
結合法、Western印記分析法、酶聯免疫吸附法(ELISA)和/或質譜方法。
9.一種用于評估待測個體首發腦卒中患病風險的檢測系統,該檢測系統包括:
檢測單元,該檢測單元包括檢測生長分化因子15的水平的試劑;
分析單元,該分析單元用于對檢測單元的檢測結果進行分析,評估待測個體首發
腦卒中患病風險。
10.根據權利要求9所述的檢測系統,其中,所述分析單元是根據來自待測個體
的樣品中GDF15水平的高低,來評估該待測個體首次罹患腦卒中特別是缺血性腦卒
中的風險的高低;
優選地,所述分析單元進行分析評估時按照以下操作進行:
判斷檢測單元的檢測結果GDF15蛋白水平是否≥1008pg/ml;
對于基線GDF15≥1008pg/ml的個體,相對于GDF15<1008pg/ml,評估其首發腦
卒中的風險上升3.7倍,首發缺血性腦卒中的風險上升10.8倍。

說明書

生長分化因子15評估高血壓患者首發腦卒中的新應用

技術領域

本發明是關于一種內源性的分泌性蛋白質的新應用,更具體地說涉及生長分化因
子15(growth-differential factor 15,GDF15)評估高血壓患者首發腦卒中的新應用,
屬于心腦血管病的預防領域。

背景技術

我國是腦卒中高發國家,每年新發病例超過250萬(中國衛生統計年鑒
2002-2012)。腦卒中已成為我國國民第一位死亡原因和第一位成人致殘原因,每年因
腦卒中死亡的人數超過170萬,現有的腦卒中后生存者約1000萬,病殘率高達75%,
重度殘疾超過40%(Lancet,2013:381(9882):1987-2015)。我國每年用于治療腦卒
中的住院總費用超過450億元(中國心血管病報告,2013)。腦卒中高發病率、高死
亡率和高致殘率的特點已經給社會帶來沉重的經濟負擔,但目前我國居民生活方式快
速轉變,人口老齡化加速,吸煙狀況亦無明顯改善,我國腦卒中發病率正在以每年近
9%的速度上升,腦卒中的防治形勢十分嚴峻。

高血壓是腦卒中最主要的危險因素。在我國,超過70%的腦卒中患者有高血壓病
史,約44%的國人急性腦卒中歸因于高血壓(中華內科雜志,2004,43(10),730-734.)。
無論收縮壓還是舒張壓,血壓升高均與腦卒中的發生密切相關。基線收縮壓每增加
10mmHg,腦卒中發病相對危險增加49%,舒張壓每增加5mmHg,腦卒中危險增加
46%(中國高血壓防治指南2010)。西方人群中,高血壓患者發生腦卒中的風險比血
壓正常者增加4~7倍(Circulation.2008;118:1558-1566),我國人群中,高血壓對腦卒
中發病影響強度遠高于西方人群,中國北方地區高血壓患者發生腦卒中的風險升高
13~24倍(中國高血壓防治指南2010)。

高血壓在我國日益流行,四次大規模全國高血壓患病率調查結果顯示,高血壓患
病率逐年升高,由1958年的5%升至2002年的18.80%,保守估計目前我國高血壓患
病人群已經超過2億。研究表明,高血壓人群中,腦卒中的年發病率約為1~2%(Stroke
2010;41;2108-2129),即每年新增腦卒中患者約200萬。腦卒中起病急,隱匿性強,
很多患者外表健康,突發腦卒中時無任何征兆。另外,由于絕大部分卒中患者的病理
生理過程無法逆轉,卒中致殘的影響無法根除。因此,減少卒中疾病負擔的最佳途徑
還是預防(心血管疾病一級預防中國專家共識,2012)。在高血壓患者中加強腦卒中
一級預防,鑒別出高危患者,“治病”于“未病”之時,指導個體化預防和治療,這
對預防腦卒中的發生、降低社會經濟負擔至關重要。高血壓腦卒中的一級預防應該更
有針對性,找出1~2%真正的高血壓易發腦卒中的高危人群,進行積極的干預和防控,
利國利民,意義重大。

目前在臨床上對腦卒中早期預警方案主要有兩種:1)利用頸動脈超聲檢測頸動
脈中膜厚度及狹窄程度,同時考察高血壓、糖尿病、吸煙等腦卒中傳統危險因素,綜
合評分;2)通過遺傳檢測評估腦卒中風險。這兩種方法對于腦卒中的預警雖然有一
定的提示作用,但都存在較大的局限性。首先,頸動脈超聲檢查的特異性和敏感性不
理想,同時對操作者技術要求較高,難以普及;其次,對于遺傳檢測方法,現有的腦
卒中遺傳變異均為微效變異,與腦卒中的相關性很弱,加起來僅能解釋不到10%的腦
卒中發病風險,而且遺傳變異終身不變,完全不能反應腦卒中動態發展的過程。因此,
中國高血壓腦卒中的早期預警亟需一個完全基于中國人群的、與腦卒中發生發展密切
相關的、高特異性及敏感性的分子標志物。

生長分化因子15(growth-differential factor 15,GDF15)是TGF-β(transforming
growth factorβ)超家族成員,是一個新型的心血管疾病保護因子。在正常生理情況
下,機體不表達或低表達GDF15,但是當心臟、腦、血管等多種組織處于病理狀態,
如壓力升高、缺血、缺氧等狀態時,GDF15的表達迅速升高。成熟的GDF15蛋白被
分泌到細胞外后,與細胞表面TGF-β家族受體結合,激活Akt、SMAD等下游信號
通路,反饋抑制組織損傷(Circ Res.2006;98:351-360)。有文獻報道GDF15與腦卒中
關系密切,在腦損傷動物模型的腦組織中,在缺血性卒中患者的血漿中,GDF15表
達均顯著增加(Cell Tissue Res.2011;343:399-409;Cerebrovasc Dis.2011;32:72-78),
升高的GDF15水平是急性卒中患者預后不良的獨立危險因素(J Neurol.2012;
259:1574-1579)。這些現有技術研究大多以已經發生腦卒中的患者或動物模型為研究
對象,缺乏前瞻性的研究。而對于GDF15是否可以預測腦卒中的發生,目前尚無相
關的明確研究。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有理論和技術的不足,為預測高血壓患者首
發腦卒中風險提供新型生物標志物。

本發明通過對高血壓隊列人群的前瞻性研究,發現基線血漿GDF15升高的高血
壓患者首次發生腦卒中、尤其是發生缺血性腦卒中的風險顯著升高。這意味著可將
所述的GDF15作為預測高血壓患者首發腦卒中的一個新指標,通過待測個體樣品中
GDF15的表達或表達水平,為判斷高血壓患者首次發生腦卒中的風險提供新的依
據。

在本發明中,所述GDF15包括GDF15基因或GDF15蛋白等。所述GDF15基因
為編碼本發明的GDF15蛋白的多核苷酸序列。

一方面,本發明提供了生長分化因子15作為評估待測個體首發腦卒中患病風險
的標志物的應用。

另一方面,本發明還提供了檢測生長分化因子15的水平的試劑在制備用于評估
待測個體首發腦卒中患病風險的檢測劑或檢測系統中的應用。

根據本發明的具體實施方案,本發明中,所述待測個體為高血壓患者。

根據本發明的具體實施方案,本發明中,來自待測個體的樣品中GDF15水平升
高,該待測個體首發腦卒中特別是缺血性腦卒中患病風險升高。

根據本發明的具體實施方案,本發明中,所述生長分化因子15的水平是生長分
化因子15的血清或血漿水平。

根據本發明的具體實施方案,本發明中,所述生長分化因子15的水平是生長分
化因子15的基因表達水平或蛋白表達水平。檢測生長分化因子15的水平的方法可以
是本領域中已知的任何可行的方法,例如,可以利用本領域已知的任何方法在蛋白質
水平檢測本發明的GDF15的表達水平,包括放射性免疫分析、競爭性結合法、Western
印記分析法、酶聯免疫吸附法(ELISA)、質譜等方法。從而,檢測生長分化因子15
的水平的試劑可以是基于以下方法在蛋白質水平檢測GDF15的表達水平的試劑:放
射性免疫分析、競爭性結合法、Western印記分析法、酶聯免疫吸附法(ELISA)和/
或質譜方法。

更具體而言,本發明在一具體實施方案中確定了GDF15蛋白最佳預判濃度
(cut-off)為1008pg/ml。基線GDF15蛋白水平≥1008pg/ml的個體,相對于
GDF15<1008pg/ml的個體而言,首發腦卒中的風險上升3.7倍,首發缺血性腦卒中的
風險上升10.8倍。

另一方面,本發明還提供了一種用于評估待測個體首發腦卒中患病風險的檢測系
統(檢測裝置),該檢測系統包括:

檢測單元,該檢測單元包括檢測生長分化因子15的水平的試劑;

分析單元,該分析單元用于對檢測單元的檢測結果進行分析,評估待測個體首發
腦卒中患病風險。

根據本發明的具體實施方案,本發明的用于評估待測個體首發腦卒中患病風險的
檢測系統,是根據來自待測個體的樣品中GDF15水平的高低,來評估該待測個體首
次罹患腦卒中特別是缺血性腦卒中的風險的高低。其中,來自待測個體的樣品中
GDF15水平升高,該待測個體首發腦卒中特別是缺血性腦卒中患病風險升高。

在本發明的一具體實施方案中,本發明的用于評估待測個體首發腦卒中患病風險
的檢測系統中,所述分析單元進行分析評估時按照以下操作(評估原則)進行:

將檢測單元的檢測結果GDF15值(蛋白水平)與預判濃度進行比較;

對于基線GDF15大于等于預判濃度的個體,相對于GDF15小于預判濃度的個體,
其具有較高的首發腦卒中特別是缺血性腦卒中的患病風險。

例如,在本發明一具體實施方案中確定的GDF15蛋白最佳預判濃度為
1008pg/ml,所述分析單元進行分析評估時按照以下操作進行:

判斷檢測單元的檢測結果GDF15值(蛋白水平)是否≥1008pg/ml;

對于基線GDF15≥1008pg/ml的個體,相對于GDF15<1008pg/ml,其具有較高
的首發腦卒中特別是缺血性腦卒中的患病風險。更具體而言,對于基線
GDF15≥1008pg/ml的個體,相對于GDF15<1008pg/ml,評估其首發腦卒中的風險上
升3.7倍,首發缺血性腦卒中的風險上升10.8倍。

本發明所述的用于評估待測個體首發腦卒中患病風險的檢測系統,可以是虛擬裝
置,只要能實現所述檢測單元以及分析單元的功能即可。所述的檢測單元可以是包括
各種檢測試劑、試劑盒或檢測儀器;所述的數據分析單元可以是任何可以實現對檢測
單元的檢測結果進行分析處理而得出首發腦卒中患病風險情況的運算儀器、模塊或是
虛擬設備,例如可以是預先按照上述評估原則將GDF15值高低對應個體首發腦卒中
和/或首發缺血性腦卒中患病風險高低制定成便于對照查閱的數據圖表,將檢測單元
的檢測結果GDF15值對照該數據圖表即能得出個體首次罹患腦卒中和/或缺血性腦卒
中的風險高低。

另一方面,本發明還提供了一種評估個體特別是高血壓患者首發腦卒中患病風險
的方法,該方法包括:檢測個體(可以是來自待測個體的樣品)生長分化因子15的
水平;根據個體GDF15水平的高低,來評估該個體首次罹患腦卒中特別是缺血性腦
卒中的風險的高低。具體的檢測過程可以參照所屬領域中任何可行方法進行,可在基
因水平或是蛋白水平檢測所述生長分化因子15的表達。具體的根據GDF15水平的高
低來評估該個體首發腦卒中特別是缺血性腦卒中患病風險高低的過程,可以參照前述
評估原則進行。其中,個體的GDF15水平升高,該個體首發腦卒中特別是缺血性腦
卒中患病風險升高。

綜上所述,本發明證實了GDF15可作為預測高血壓患者首發腦卒中的一個新指
標,通過待測個體樣品中GDF15的表達或表達水平,為判斷高血壓患者首次發生腦
卒中的風險提供新的依據。

附圖說明

圖1:患者血清和血漿GDF15水平對比結果。

圖2:高血壓患者基線血漿GDF15水平ROC曲線分析結果。

圖3:高血壓患者按照ROC曲線分為兩組(GDF15≥1008pg/ml和GDF15<
1008pg/ml)后的進一步分析患者首發卒中情況的結果。其中,圖片A,總體腦卒中;
圖片B,出血性卒中。

具體實施方式

下面結合具體實施例及附圖進一步闡明本發明。應理解,這些實施例僅是范例性
的,并不對本發明的請求保護范圍構成任何限制。下列實施例中未注明具體條件的實
驗方法,通常按照所屬領域熟知的常規條件,或按照制造廠商所建議的條件。

實施例

1、研究人群

于2010年3月到8月,從中國醫學科學院阜外心血管病醫院在河南省信陽市的
高血壓社區研究基地,入選271例無卒中病史的成年高血壓患者。高血壓的診斷依據
世界衛生組織診斷高血壓的標準,即安靜條件下,2個月內三次不同時間測量雙上肢
血壓,收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg;或既往確診高血壓,正在服用降
壓藥物。調查流程包括:①問卷調查基本情況和病史、吸煙和飲酒等傳統危險因素
情況;②測量雙上肢坐位血壓;③抽空腹靜脈血樣;④留取尿樣;⑤測量身高、
體重、腰圍、臀圍;⑥內科聽診和物理檢查;⑦12導心電圖檢查;⑧超聲心動圖
檢查。每一名調查對象都由經過培訓并考核合格的調查者應用標準水銀柱血壓計根據
美國心臟協會推薦的方案測量3次血壓,并根據調查對象的右上臂圍選擇適當的袖帶
(成人號、大號、特大號)。血壓測量前30min,調查對象不能飲酒、吸煙、飲咖啡/
茶或進行較為劇烈的活動,休息至少5min后坐位測量血壓。取3次血壓平均值作為
基線血壓值。入選的高血壓患者一般情況良好,無腦卒中病史,排除心肌病、瓣膜疾
病、先天性心臟病、痛風及肝腎功能不全者。本項研究納入的所有病例都簽署了知情
同意書,本研究已獲得阜外醫院倫理委員會的批準。

2、臨床指標定義

糖尿病為空腹血糖≥7.0mmol/L,或有糖尿病病史者。體重指數(BMI)=體重(kg)/
身高(m)2。“曾經吸煙”定義為:有生以來吸煙多于20包,或者持續一年每天吸煙至
少一支;“曾經飲酒”定義為:飲酒持續一年,平均每周至少一次。

3、采集血標本

每位患者均抽取隔夜空腹靜脈血8mL(空腹12~14小時),分別裝入含有0.5M
乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)的抗凝采血管和含有血清分離膠促凝采血管,首尾顛倒
混勻,室溫靜置10分鐘后,離心10min,轉速2000g/min。將血漿和血清分裝入凍存
管,-70℃凍存。所有血標本操作均在靜脈血離體后30分鐘內完成。

4、主要試劑和材料

以下實施例中所有原始材料和試劑均可商購獲得,主要試劑和材料為:

4.1試劑:

(1)用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測GDF15水平。GDF15抗體和標準
品均購買自R&D system公司。

(2)捕獲抗體:在360μg鼠抗人GDF15捕獲抗體(貨號:841832,R&D system)
中加入1mL PBS,溶解成360μg/mL貯存液。2~8℃保存60天,分裝后-20℃或-70℃
可保存6個月。實驗時,用PBS將貯存液1:180稀釋為工作液(濃度2μg/mL)。

(3)探測抗體:在9μg生物素標記的羊抗人GDF15探測抗體(貨號:841833,
R&D system)中加1mL試劑稀釋液(參見“4.2溶液配制”),配制為9μg/mL貯存液。
2~8℃保存60天,分裝后-20℃或-70℃可保存6個月。實驗時,用PBS將貯存液1:180
稀釋為工作液(濃度50ng/mL)。

(4)標準品:在50ng重組人GDF15蛋白(貨號:841834,R&D system)中加
入0.5mL試劑稀釋液,配制成100ng/mL標準品貯存液。輕輕晃動至少15min。-70℃
可保存2個月。

(5)底物工作液:抗生物素蛋白鏈菌素-辣根過氧化物酶(Streptavidin-HRP),
初次使用后2~8℃可保存6個月。用試劑稀釋液配制工作液。

4.2溶液配制:

(1)PBS:137mM NaCl,2.7mM KCl,8.1mM Na2HPO4,1.5mM KH2PO4,
pH7.2~7.4,0.2μm濾膜過濾。

(2)清洗液:0.05%土溫20(Tween-20),PBS配制,pH7.2~7.4。

(3)試劑稀釋液:1g牛血清白蛋白(BSA)溶解于1L PBS中,濃度為1%,
pH7.2~7.4。0.2μm濾膜過濾。

(4)終止液:2N H2SO4。

4.3主要儀器及設備:

(1)天平:上海天平儀器,JA5003。

(2)低溫高速離心機:德國Eppendorf公司,5804R。

(3)低溫甩板離心機:德國Eppendorf公司,5402R。

(4)分光光度計:美國Beckman公司,DUR 640型(美國,加利福尼亞)。

(5)超純水凈化裝置:美國Bio-rad,CFB-320。

(6)酶標儀:瑞士Tecan公司,Infinite,M200Pro。

5、檢測血漿/血清GDF15水平

5.1預處理96孔板:

(1)預包被:將捕獲抗體的貯存液稀釋為工作液(2μg/mL),在96孔板每孔中
加100μL,室溫孵育過夜。

(2)清洗:棄去液體,甩干。每孔加入洗板液400μL,浸泡1~2分鐘,甩干。
重復洗板3次。

(3)封閉:每孔加300μL試劑稀釋液。室溫孵育1小時。

(4)清洗:重復步驟2,清洗完成后,將96孔板放在4℃待用。

5.2正式實驗:

(1)實驗開始前,從預包被好的96孔從4℃取出,并將各試劑平衡至室溫。

(2)加樣:設空白對照孔、標準品孔、待測樣品孔。在2個空白對照孔中加入
試劑稀釋液100μL。將標準品貯存液倍比稀釋,設置7個濃度梯度,依次為1000pg/mL,
500pg/mL,250pg/mL,125pg/mL,62.5pg/mL,31.25pg/mL,15.63pg/mL。將上述標
準品稀釋液依次加入7個標準品孔,每孔加入100μL。在待測樣品孔加入100μL血
清或血漿。每個待測樣品和標準品均設置兩個平行重復,注意加樣時不能接觸孔壁,
加樣后不能有氣泡。輕輕晃動混勻,酶標板覆膜,室溫靜置2小時。

(3)棄去液體,甩干。每孔加入400μL洗板液,浸泡1~2分鐘,甩干。重復洗
板3次。

(4)每孔加入100μL探測抗體工作液,覆膜,室溫孵育1小時。

(5)棄去孔內液體,甩干,每孔加入400μL洗板液,浸泡1~2分鐘,甩干。重
復洗板3次。

(6)每孔加100μL底物工作液,覆膜,室溫避光顯色。觀察標準孔顯色情況,
當濃度最高的3~4孔有明顯的梯度藍色,后3~4孔梯度尚不明顯時,即可終止。

(7)每孔加50μL終止液,終止反應,此時藍色立即變為黃色。終止液的加入
順序應與底物液的加入順序相同。

(8)立即用酶標儀在540nm波長測量各孔的光密度(OD值)。通過標準品的
OD值構建標準曲線,計算每一個待測樣品的GDF15濃度。如果發現待測樣品濃度
過高,超過標準曲線的范圍,應對樣品進行稀釋,重新檢測。

6、隨訪及終點事件

自2010年8月至2013年6月,發明人對入選的高血壓患者每年進行一次隨訪。
終點事件為首發卒中,卒中包括缺血性卒中、腦內出血、蛛網膜下腔出血。研究結束
時,254例患者完成隨訪,17例(6.3%)失訪。17例失訪的患者基線資料與入選254
例患者無明顯區別。

7、統計學分析

連續變量的比較利用單因素方差分析(參數變量)或者Kruskal-Wallis檢驗(非
參數變量),分類變量采用卡方檢驗。通過將GDF15三分位后,生存率的比較采用
Kaplan-Meier曲線,P值計算利用log-rank方法。GDF15與首發卒中相關性分析采用
多因素的COX回歸分析模型,并對年齡、性別、體重指數、有無糖尿病、有無高血
脂、是否吸煙、高血壓分期、是否服用抗高血壓藥物、尿酸等因素進行校正。COX
回歸分析模型采用逐步排除的方法,COX回歸分析中,對于不符合正態分布的連續
變量進行自然對數的轉換(體重指數、尿酸、GDF15)。繪制ROC(receiver operating
characteristic)曲線,檢驗GDF15預測首發卒中的準確性。采用SPSS18.0進行統計
學分析,所有檢驗以P<0.05為差異有統計學意義。

8、實驗結果

在基線水平,隨機選取了30名患者,用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)的抗凝采
血管和含有血清分離膠促凝采血管,分別收集同一個患者的血漿和血清樣本。用
ELISA試劑盒檢測GDF15水平,結果表明,同一個人血清和血漿中GDF15的濃度幾
乎完全一致,兩者之間沒有區別(r2=0.98,P<0.001。參見圖1)。后續研究采用GDF15
血漿水平進行分析。

本研究最終納入254例高血壓患者,患者年齡跨度從40歲到75歲(平均年齡:
56.7±8.3歲),男性比例37%。基線血漿GDF15水平范圍為52pg/ml到2869pg/ml,
中位數為650pg/ml。經過長期隨訪(平均隨訪時間3.0±0.6年),共發生22例首發卒
中,包括12例缺血性卒中和10例腦內出血。缺血性腦卒中、出血性腦卒中和無腦卒
中三組高血壓患者的基線資料如表1所示,三組患者在年齡、收縮壓、糖尿病、尿酸、
和血漿GDF15等方面差異顯著。隨訪期間,發生腦卒中組的基線GDF15血漿水平比
不發生腦卒中組升高50%(P<0.001),提示基線GDF15水平與高血壓患者初發腦卒
中顯著相關。ROC曲線分析(圖2)顯示,基線血漿GDF15可以很好的預測高血壓
患者首發卒中,曲線下面積是0.73(95%CI:0.62–0.83,P<0.001),陰性預測值為
95.3%,最佳預判濃度(cut-off)為1008pg/ml。

按照ROC曲線計算得到的GDF15最佳預判濃度,將高血壓患者分為兩組
(GDF15≥1008pg/ml和GDF15<1008pg/ml),分析患者首發卒中情況。結果參見圖
3。基線GDF15≥1008pg/ml的高血壓患者,首發全部卒中的風險上升5倍(HR:5.0,
95%CI:2.1-11.8,P<0.001),首發缺血性卒中的風險上升7.1倍(HR:7.1,95%CI:
2.1-23.4,P=0.001),首發出血性腦卒中的風險無顯著差異。

表1:高血壓患者基線臨床資料


注:連續變量表示為均值±標準差,分類變量表示為個案數或百分比。

表2列出了GDF15按臨界值分層后單因素和多因素COX回歸分析結果。

表2:GDF15按臨界值分層后單因素和多因素COX回歸分析


*多因素分析校正了年齡、性別、糖尿病、高血脂、高血壓分期、體重指數、吸煙、抗高血壓藥
物、尿酸

相對于GDF15<1008pg/ml.

縮寫:CI=confidence interval(可信區間);GDF15=growth-differentiation factor 15(生長分化因子
15);HR=hazard ratio(相對危險度)。

由表2COX回歸分析模型顯示,在校正年齡、性別、糖尿病、高血脂、高血壓
分期、體重指數、吸煙、抗高血壓藥物、尿酸等多種傳統危險因素后,基線
GDF15≥1008pg/ml與首發卒中(HR:3.7,95%CI:1.4-9.9,P=0.008)和缺血性卒中(HR:
10.8,95%CI:3.0-39.5,P<0.001)仍然明顯相關,基線血漿GDF15水平是高血壓患者
首發腦卒中的獨立預測因子。基線血漿GDF15水平每升高100pg/ml,高血壓患者首
發腦卒中的風險升高11%(P=0.01),首發缺血性腦卒中的風險升高18%(P=0.001)。

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