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一種PH敏感磷脂分子及其制備方法與應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510971644.X

申請日:

2015.12.22

公開號:

CN105461750A

公開日:

2016.04.06

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):C07F 9/655登記生效日:20160530變更事項:申請人變更前權利人:華東師范大學變更后權利人:華東師范大學變更事項:地址變更前權利人:200062 上海市普陀區中山北路3663號變更后權利人:200062 上海市普陀區中山北路3663號變更事項:申請人變更后權利人:蘇州昊帆生物股份有限公司|||著錄事項變更IPC(主分類):C07F 9/655變更事項:發明人變更前:羅宇 常淑媛 羅恬 許程桃 王思洋變更后:羅宇 常淑媛 占莉 羅恬 許程桃 王思洋 朱勇|||實質審查的生效IPC(主分類):C07F 9/655申請日:20151222|||公開
IPC分類號: C07F9/655; A61K9/127; A61K47/24 主分類號: C07F9/655
申請人: 華東師范大學
發明人: 羅宇; 常淑媛; 羅恬; 許程桃; 王思洋
地址: 200062上海市普陀區中山北路3663號
優先權:
專利代理機構: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257 代理人: 董紅曼
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510971644.X

授權公告號:

105461750B||||||||||||

法律狀態公告日:

2017.05.24|||2016.06.22|||2016.06.22|||2016.05.04|||2016.04.06

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種以季戊四醇為骨架的新型pH敏感磷脂分子及其制備方法和應用。具體涉及一種如式(I)所示的新型pH敏感磷脂分子。所述磷脂分子可在水相溶劑中形成脂質體,由于縮醛鍵對酸性環境敏感,使得脂質體在酸性條件下能快速解離,從而達到快速釋放負載物的目的。所述磷脂分子具有紫外吸收,易于檢測,對腫瘤細胞無細胞毒性的特點,極有潛力成為酸敏感藥用材料;式(I)如下所示:

權利要求書

1.一種pH敏感磷脂分子,其特征在于,所述磷脂分子的結構如式(I)所示:

其中,R為C9~C17的烴基。
2.如權利要求1所述的pH敏感磷脂分子,其特征在于,所述R為直鏈飽和的脂肪族烴基。
3.如權利要求1或2所述的pH敏感磷脂分子的制備方法,其特征在于,所述方法的反應式為:

反應式(A);
所述反應步驟包括:
i)親核取代反應:
在堿的作用下,式(II)所示化合物與烯丙基溴發生親核取代反應得到式(III)所示化合物;
ii)縮合反應:
在催化劑對甲苯磺酸與吸水劑分子篩的作用下,式(III)所示化合物與季戊四醇發生縮合反
應得到式(IV)所示化合物;
iii)酯化反應:
在縮合劑與催化劑的作用下,式(IV)所示化合物與脂肪酸發生酯化反應得式(V)所示化
合物;
iv)氧化反應:
式(V)所示化合物在氧化劑NMO和OsO4的作用下得式(VI)所示化合物;
v)式(VI)所示化合物與氧化劑四乙酸鉛發生反應得到式(VII)所示化合物;
vi)式(VII)所示化合物在還原劑的作用下得到式(VIII)所示化合物;
vii)在磷酰氯與有機堿的共同作用下,式(VIII)所示化合物轉化為中間體;
viii)式(IX)所示化合物與三甲胺氣體發生親核取代反應得到式(I)所示化合物。
4.如權利要求3所述的制備方法,其特征在于,所述
步驟i)中,所述堿包括碳酸鉀或碳酸鈉;
步驟ii)中,所述分子篩包括4A型或5A型;
步驟iii)中,所述縮合劑包括N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、二異丙基
碳二亞胺,所述催化劑包括4-二甲氨基吡啶或二異丙基乙胺,所述脂肪酸包括癸酸、十一酸、
月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕櫚酸、十七酸、硬脂酸;
步驟vi)中,所述還原劑包括硼氫化鈉、硼氫化鉀、氫化鋁鋰;
步驟vii)中,所述有機堿包括吡啶或三乙胺。
5.如權利要求3所述的制備方法,其特征在于,
所述步驟i)中,所述反應溫度為40-60℃;
所述步驟ii)中,所述式(III)所示化合物與對甲苯磺酸的摩爾比為1:0.05-0.2,所述分子篩
的質量為式(III)所示化合物的質量的4-6倍,式(III)所示化合物與季戊四醇的摩爾比為
1:6-10,反應溫度為40-70℃,反應時間為6-18h;
所述步驟iii)中,所述式(IV)所示化合物與縮合劑的摩爾比為1:2.5-3.0,式(IV)所示化
合物與催化劑的摩爾比為1:0.2,式(IV)所示化合物與脂肪酸的摩爾比為1:2.2-2.5,縮合劑
要在冰浴條件下加入,后緩慢升至室溫,反應時間為2-6h;
所述步驟iv)中,所述式(Ⅴ)所示化合物與氧化劑NMO的摩爾比為1:1.2-1.5,與氧化劑
OsO4的摩爾比為1:0.05-0.2,反應溫度為25-35℃,反應時間為6-15h;
所述步驟v)中,所述式(VI)所示化合物與四乙酸鉛的摩爾比為1:1.5-2.0,反應時間為1-2h;
所述步驟vi)中,所述式(VII)所示化合物與還原劑的摩爾比為1:1-1.2,反應時間為0.5h-2h;
所述步驟vii)中,所述式(VIII)所示化合物與磷酰氯的摩爾比為1:1.5-2.0,式(VIII)所示
化合物與有機堿的摩爾比為1:5.0-8.0,反應時間為1-2h,此中間體在碳酸氫鈉的作用下得到
式(IX)所示化合物,化合物(VIII)與碳酸氫鈉的摩爾比為1:7-15;
所述步驟viii)中,所述反應時間6-10h,反應溫度為30-40℃。
6.如權利要求5所述的制備方法,其特征在于,
所述步驟i)中,所述反應溫度為60℃;
所述步驟ii)中,所述式(III)所示化合物與對甲苯磺酸的摩爾比為1:0.1,所述分子篩的
質量為式(III)所示化合物的質量的5倍,式(III)所示化合物與季戊四醇的摩爾比為1:
10,反應溫度為60℃,反應時間為15h;
所述步驟iii)中,所述式(IV)所示化合物與縮合劑的摩爾比為1:2.5,式(IV)所示化合
物與催化劑的摩爾比為1:0.2,式(IV)所示化合物與脂肪酸的摩爾比為1:2.5,縮合劑要
在冰浴條件下加入,后緩慢升至室溫,反應時間為2.5h;
所述步驟iv)中,所述式(VI)所示化合物與氧化劑NMO的摩爾比為1:1.2,與OsO4的摩
爾比為1:0.1,反應溫度為30℃,反應時間為15h;
所述步驟v)中,所述式(VI)所示化合物與四乙酸鉛的摩爾比為1:1.8,反應時間為1h;
所述步驟vi)中,所述式(VII)所示化合物與還原劑的摩爾比為1:1.2,反應時間為1h;
所述步驟vii)中,所述式(VIII)所示化合物與磷酰氯的摩爾比為1:2,式(VIII)所示化合
物與有機堿的摩爾比為1:6,反應時間為2h,此中間體在碳酸氫鈉的作用下得到式(IX)所
示化合物,化合物(VIII)與碳酸氫鈉的摩爾比為1:10;
所述步驟viii)中,所述反應時間6h,反應溫度為40℃。
7.一種pH敏感脂質體,其特征在于,其包括如權利要求1所述的pH敏感磷脂分子。
8.如權利要求1所述的pH敏感磷脂分子在制備載藥脂質體中的應用。

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一種 PH 敏感 磷脂 分子 及其 制備 方法 應用
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