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采用治療劑液體制劑的局部和/或區域遞送裝置.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510121804.1

申請日:

2009.03.31

公開號:

CN104984463A

公開日:

2015.10.21

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61M 31/00登記生效日:20170508變更事項:申請人變更前權利人:科迪斯公司變更后權利人:卡迪納爾健康515瑞士有限公司變更事項:地址變更前權利人:美國佛羅里達州變更后權利人:瑞士巴爾|||實質審查的生效IPC(主分類):A61M 31/00申請日:20090331|||公開
IPC分類號: A61M31/00; A61F2/82(2013.01)I; A61M25/10(2013.01)I; A61L31/16; A61L29/16; A61K31/436; A61K31/337; A61K31/4355; A61K31/4745 主分類號: A61M31/00
申請人: 科迪斯公司
發明人: J.Z.趙
地址: 美國佛羅里達州
優先權: 12/059291 2008.03.31 US
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司72001 代理人: 趙勝寶; 李炳愛
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510121804.1

授權公告號:

|||||||||

法律狀態公告日:

2018.06.29|||2017.05.31|||2015.11.18|||2015.10.21

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及可用于局部或區域性遞送治療劑的醫學裝置。這些治療劑或化合物可減輕生物體對醫學裝置引入生物體的生物學反應。此外,這些治療藥物、試劑和/或化合物可用于促進愈合,包括預防血栓形成。所述藥物、試劑和/或化合物還可用于治療具體疾病,包括再狹窄、脆弱斑塊和2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化。在區域性遞藥時,液體制劑可理想地增加具體藥物的功效和遞送能力。可用多種材料和涂布方法使藥物或化合物保留在醫學裝置上直至遞送和放置。

權利要求書

權利要求書
1.   一種藥物遞送裝置,所述裝置包含:
具有外表面的可擴張性部件,其構造使得當可擴張性部件擴張時所述外表面與周圍組織接觸;和
治療劑液體制劑,其附著于可擴張性部件的外表面,并且構造成當可擴張性部件外表面接觸周圍組織時釋放入周圍組織,該液體制劑包含藥學有效劑量的紫杉烷、一種或多種藥學上可接受的溶解增強劑和范圍從約1%重量至約70%重量的水,該液體制劑包含范圍從約0.05 mg/ml至約15 mg/ml的紫杉烷最終溶液。

2.   權利要求1的藥物遞送裝置,其中所述可擴張性部件包括支架。

3.   權利要求1的藥物遞送裝置,其中所述可擴張性部件包括球囊。

4.   權利要求1的藥物遞送裝置,其中所述液體制劑還包含一種或多種藥學上可接受的穩定劑。

5.   權利要求4的藥物遞送裝置,其中所述紫杉烷包括紫杉醇。

6.   權利要求4的藥物遞送裝置,其中所述一種或多種藥學上可接受的穩定劑和溶解增強劑包括聚乙二醇。

7.   權利要求4的藥物遞送裝置,其中所述一種或多種藥學上可接受的穩定劑和溶解增強劑包括維生素E TPGS。

說明書

說明書采用治療劑液體制劑的局部和/或區域遞送裝置
本申請是2009年3月31日申請的中國國家申請號為200910134174.6,發明名稱為“采用治療劑液體制劑的局部和/或區域遞送裝置”的發明申請的分案申請。
相關申請的交叉參照
本申請為2004年3月31日提交的U.S.專利申請號10/813,965和2004年6月2日提交的U.S.專利申請號10/858,954的部分繼續申請,其內容通過引用結合到本文中。
發明領域
本發明涉及治療劑和/或治療劑組合的局部和/或區域給藥,更具體地涉及用于預防和治療血管疾病的治療劑和/或治療劑組合的局部和/或區域傳遞的腔內(intraluminal)醫學裝置
發明背景
許多個體患有由血管進行性閉塞引起的循環疾病,這些血管灌注心臟和其它重要器官。在這些個體中,更嚴重的血管閉塞往往導致高血壓、局部缺血性損傷、中風或心肌梗塞。限制或阻塞冠狀動脈血流的動脈粥樣硬化性損傷是局部缺血性心臟病的主要病因。經皮經腔內冠狀動脈成形術是目的在于增加通過動脈的血流的醫學手術。經皮經腔內冠狀動脈成形術是用于冠狀血管狹窄的主要治療。越來越多地采用這種手術是因為與冠狀動脈旁路術比較,其相對高的成功率和其最小的侵襲性。與經皮經腔內冠狀動脈成形術有關的限制是血管的突然閉合,其可在手術和再狹窄后立即發生,再狹窄可在手術后逐漸發生。此外,再狹窄是接受大隱靜脈旁路移植術的 患者的長期問題。急性閉塞的機理似乎涉及多個因素并可由伴有動脈形成的閉合的血管重繞(recoil)和/或血小板和纖維蛋白沿著新開放的血管的沉積引起。
經皮經腔內冠狀動脈成形術后的再狹窄是由血管損傷啟動的更加漸進的過程。多個過程,包括血栓形成、炎癥、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質合成,各自促成再狹窄過程。
雖然再狹窄的確切機理尚不完全明嘹,但再狹窄過程的一般情況已被認識。在正常的動脈壁中,平滑肌細胞以約小于0.1%每日的低速率增殖。血管壁中的平滑肌細胞以可收縮的表型存在,其特征為80-90%細胞的胞漿體積被收縮器(contractile apparatus)占據。內質網、高爾基氏體(Golgi)和游離核糖體是很少的且位于細胞核的周圍區域。細胞外基質環繞著平滑肌細胞并且富含肝素樣糖基氨基多糖,后者被認為是維持平滑肌細胞處于可收縮的表型狀態的原因(Campbell and Campbell,1985)。
在血管成形術期間,一旦冠脈內球囊導管的壓力膨脹,即造成血管壁內的平滑肌細胞和內皮細胞的損傷,啟動血栓形成和炎性反應。細胞衍生的生長因子如血小板衍生的生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、凝血酶等,從血小板中釋放出來,侵入巨噬細胞和/或白細胞,或直接從平滑肌細胞釋出,在內側平滑肌細胞中引起增殖和遷移響應。這些細胞經歷從可收縮的表型到綜合表型的改變,其特征僅在于幾個可收縮的絲束(filament bundles)、大范圍的粗糙內質網、高爾基氏體(Golgi)和游離核糖體。增殖/遷移通常在損傷后的1-2天內開始并在此后幾天內達到高峰(Campbell and Campbell,1987;Clowes and Schwartz,1985)。
子細胞遷移至動脈平滑肌的內膜層并繼續增殖,且分泌大量的細胞外基質蛋白。增殖、遷移和細胞外基質合成繼續進行直至損傷的內皮細胞層被修復,此時內膜內的增殖通常在損傷后的7-14天內 變慢。新形成的組織被稱為新生內膜(neointima)。此后3-6個月內發生的血管的進一步變狹主要是歸因于負面因素或可收縮的重塑過程。
與局部增殖和遷移發生的同時,炎性細胞粘附于的血管損傷部位。在損傷后3-7天內,炎性細胞己遷移至深層血管壁。在使用球囊損傷或支架(stent)植入的動物模型中,炎性細胞可存留在血管損傷部位至少30天(Tanaka等,1993;Edelman等,1998)。因此炎性細胞可存在并可引起急性期和慢性期的再狹窄。
已對許多藥物的推測的在再狹窄中的抗增殖作用進行檢驗并在試驗動物模型中顯示出某些活性。已表明可成功地減輕動物模型中內膜增生的程度的一些藥物包括:肝素和肝素片段(Clowes,A.W和Karnovsky M.,Nature265:25-26,1977;Guyton,J.R.等,Circ.Res.,46:625-634,1980;Clowes,A.W和Clowes,M.M.,Lab.Invest.52:611-616,1985;Clowes,A.W和Clowes,M.M.,Circ.Res.58:839-845,1986;Majesky等,Circ.Res.61:296-300,1987;Snow等,Am.J.Pathol.137:313-330,1990;Okada,T.等,Neurosurgery 25:92-98,1989)、秋水仙堿(Currier,J.W.等,Circ.80:11-66,1989)、紫杉酚(Sollot,S.J.等,J.Clin.Invest.95:1869-1876,1995)、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(Powell,J.S.等,Science,245:186-188,1989)、血管抑肽(angiopeptin)(Lundergan,C.F.等Am.J.Cardiol.17(Suppl.B):132B-136B,1991)、環孢菌素A(Jonasson,L.等,Proc.Natl.,Acad.Sci.,85:2303,1988)、羊-抗-兔PDGF抗體(Ferns,G.A.A.,等,Science 253:1129-1132,1991)、特比萘芬(Nemecek,G.M.等,J.Pharmacol.Exp.Thera.248:1167-1174,1989)、曲匹地爾(Liu,M.W.等,Circ.81:1089-1093,1990)、曲尼司特(tranilast)(Fukuyama,J.等,Eur.J.Pharmacol.318:327-332,1996)、干擾素-γ(Hansson,G.K和Holm,J.,Circ.84:1266-1272,1991)、雷帕霉素(Marx,S.O.等,Circ.Res.76:412-417,1995)、甾族化合物(Colburn,M.D.等,J.Vasc.Surg.15:510-518,1992),也見Berk,B.C.等,J.Am. Coll.Cardiol.17:111B-117B,1991)、電離輻射(Weinberger,J.等,Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36:767-775,1996)、融合毒素(fusion toxins)(Farb,A.等,Circ.Res.80:542-550,1997)、反義寡核苷酸(Simons,M.等,Nature359:67-70,1992)和基因載體(Chang,M.W.等,J.Clin.Invest.96:2260-2268,1995)。這些藥物中的許多已被證明具有體外對平滑肌細胞的抗增殖作用,這些藥物包括肝素和肝素綴合物(conjugates)、紫杉酚、曲尼司特、秋水仙堿、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕霉素和電離輻射。因此,具有平滑肌細胞抑制作用的不同機理的藥物在減少內膜增生中可具有治療效用。
然而,與動物模型不同,通過全身性藥理學手段預防血管成形術病人的再狹窄的嘗試迄今為止仍遠未成功。無論是阿司匹林-潘生丁、噻氯匹定、抗-凝血劑療法(急性給予肝素、長期給予華法林、水蛭素或比伐盧定)、血栓烷受體拮抗作用或者是甾族化合物都未能有效預防再狹窄,雖然在血管成形術后血小板抑制劑已有效預防急性再閉塞(Mak和Topol,1997;Lang等,1991;Popma等,1991)。血小板GP llb/llla受體拮抗劑,仍在研究中,但并未證明在血管成形術和支架植入后減少再狹窄中的明確結果。其它也未成功預防再狹窄的藥物,包括鈣通道拮抗劑、擬前列環素、血管緊張素轉化酶抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑和抗-增殖劑。然而,這些藥物必須全身給予,并且不可能達到治療有效劑量;抗-增殖(或抗-再狹窄)濃度可超過這些藥物的已知毒性濃度,以致不能達到足以產生平滑肌抑制作用的水平(Mak和Topol,1997;Lang等,1991;Popma等,1991)。
已檢驗使用食用魚油補充劑或降膽固醇藥預防再狹窄的有效性的其它臨床試驗,這些實驗顯示矛盾的或負面結果,以致臨床上目前還沒有可利用的預防血管成形術后再狹窄的藥物(Mak和Topol,1997;Franklin和Faxon,1993:Serruys,P.W.等,1993)。最近的觀察提示降脂藥/抗氧化劑(普羅布考)可用于預防再狹窄,但該項研究工作尚 需證實(Tardif等,1997;Yokoi,等,1997)。目前普羅布考并未被批準在美國使用且30天的預處理期將阻止在緊急情況下由于血管成形術中。此外,電離輻射的應用在減輕或預防使用支架的患者的血管成形術后的再狹窄中顯示出有意義的前景(Teirstein等,1997)。然而,目前對再狹窄的最有效的治療是重復血管成形術、動脈粥樣硬化斑塊切除術(atherectomy)或冠狀動脈旁路移植,因為目前尚無用于預防血管成形術后的再狹窄的治療劑獲得食品和藥品管理局的批準。
與全身性藥物療法不同,已證明支架在明顯減輕再狹窄方面是有用的。典型地,支架為球囊-可擴張性的有縫金屬管(通常,但不限于不銹鋼),當其在血管成形術的冠狀動脈腔內擴張時,通過剛性支架向動脈壁提供結構上的支撐。這種支撐有助于維持血管內腔開放。在兩項隨機的臨床試驗中,支架通過增加最小內腔直徑和減少(但不排除)再狹窄的發生率,增加經皮經腔內冠狀動脈成形術后6個月內血管成形(angiographic)的成功率(Serruys等,1994;Fischman等,1994)。
此外,肝素涂層的支架似乎具有在支架植入后導致亞-急性血栓形成減少的附加益處(Serruys等,1996)。因此,已表明用支架使狹窄的冠狀動脈持續地機械擴張可提供預防再狹窄的某些措施,且用肝素涂覆的支架已表明在損傷的組織部位傳遞局部用藥物的可行性和臨床實用性。
如上所述,肝素涂層支架的使用證實局部用藥物傳遞的可行性和臨床實用性;然而,特定的藥物或藥物組合附著于局部遞送裝置的方式將在這種類型的治療效果中起作用。例如,用于將藥物/藥物組合附著于局部遞送裝置的方法和材料不應該干擾藥物/藥物組合的功效。此外,所用的方法和材料應該是生物相容的并通過傳遞維持局部裝置上的藥物/藥物組合一段給定的時期。例如,局部遞送裝置的傳遞期間藥物/藥物組合的除去可潛在地使所述裝置失效。
因此,存在對用于預防和治療引起內膜增厚的血管損傷的藥物/藥物組合及相關的局部遞送裝置的需求,血管內膜增厚或者在生物學 上由例如動脈粥樣硬化誘導,或者例如通過經皮經腔內冠狀動脈成形術機械地引起。此外,存在對通過傳遞維持局部裝置上的藥物/藥物組合,并且定位及確保藥物/藥物組合以治療劑量釋放一段給定的時期的需求。
已提出用于預防和治療引起內膜增厚的損傷的各種支架涂層和組合物。所述涂層本身可具有減輕支架給受損的內腔壁帶來的刺激,由此減少易發血栓形成或再狹窄的傾向。或者,所述涂層可將減少平滑肌組織增殖或減輕再狹窄的藥劑/治療劑或藥物傳遞至內腔。傳遞藥物的機理是通過本體聚合物或者通過聚合物結構中開具的孔,或者通過可生物降解的涂層的侵蝕使藥物擴散。
已報道作為支架涂層的生物可吸收的(bioabsorbable)且生物穩定的(biostable)組合物。它們通常為包封有藥劑/治療劑或藥物,如雷帕霉素、紫杉酚等的聚合物的涂層,或者是將這樣的藥物結合至所述表面,如肝素-涂層的支架。可將這些涂層以多種方式應用于支架,包括但不限于浸漬、噴霧,或旋轉噴涂方法。
開發用于可植入的醫學裝置的將減少血栓形成、再狹窄或其它不利反應的涂層應該是有利的,所述涂層可包括(但不是必須的)使用實現這些效果的藥劑或治療劑或藥物,并且可具有有效用于此類裝置的物理和機械特性,即使當這樣的涂層裝置經受相對低的最高溫度時亦是如此。開發與治療疾病和使活生物體對植入醫學裝置的反應減至最小或基本消除該反應的各種藥物、藥劑和/或化合物組合的可植入醫學裝置也將是有利的。在某些情況下,開發與可促進傷口愈合和使醫學裝置內皮化(endothelialization)的藥物、藥劑和/或化合物組合的可植入醫學裝置可以是有利的。
開發提供涂層的可植入醫學裝置的傳遞,而對所述涂層或醫學裝置本身沒有不利影響的遞送裝置也將是有利的。此外,此類遞送裝置應為臨床醫師提供將醫學裝置容易地和精確地定位于靶區的手段。
開發精確控制藥物、藥劑和/或化合物從可植入的醫學裝置流出速率的用于可植入的醫學裝置的涂層也將是有利的。
開發提供用于通過影響細胞增殖的不同分子機理起作用的一種或多種藥物的釋放的遞送裝置也將是有利的。
開發提供局部給予用于治療動脈粥樣硬化斑塊的一種或多種藥物的遞送裝置也將是有利的
值得考慮的另一種類型的血管疾病為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化是動脈的增厚和硬化過程并且通常被認為是由脂肪物質,如膽固醇、炎性細胞、細胞的廢棄產物、鈣和其它物質在動脈內襯層或內膜進行性堆積引起的。這些刺激性物質的聚集依次可刺激受累動脈壁的細胞產生其它物質,這些物質引起細胞的進一步的聚集,導致損傷增大。這種聚集或損傷通常稱為斑塊。
最近的研究導致對動脈粥樣硬化的認識的轉移并且揭開另一種尚未獲得很好治療的嚴重的血管問題。科學家推斷至少一些冠狀疾病為炎性過程,其中炎癥使得斑塊不穩定和破裂。這種發炎的斑塊被稱為動脈粥樣硬化的易損斑塊(Vulnerable plaque)。
易損斑塊由薄薄的一層平滑肌細胞覆蓋的富含脂質的核心構成。這些易損斑塊易于破裂和侵蝕,并且如果細胞薄層破裂或潰爛,可引起嚴重的梗塞。當炎性細胞侵蝕或破裂時,脂質核暴露于血流,形成動脈中的血栓。這些血栓可迅速增大并阻塞動脈,或分開并向下游移動,導致栓塞事件、不穩定性心絞痛、心肌梗塞和/或猝死。事實上,某些最近的研究已經提示斑塊破裂可引發所有致命性心肌梗塞中的60-70%。易損斑塊的進一步的描述見授權于Campbell的U.S.專利號5,924,997和授權于Campbell等的U.S.專利號6,245,026。
用于檢測動脈粥樣硬化的早期方法缺少診斷工具以觀察和鑒定心 臟病患者中的易損斑塊。然而,確定冠狀動脈中易損斑塊位置的新的診斷技術正在開發中。這些新的裝置包括精確的磁共振成象(MRI)、測量動脈壁溫度的熱傳感器(前提是炎性過程產熱)、彈性傳感器、血管內超聲波、光學相干斷層成像術(optical coherence tomography)(OCT)、造影劑,以及近紅外線和紅外線。然而,目前尚不清楚這些裝置是如何處理這些易損斑塊(一旦發現易損斑塊)損傷。
通過使用球囊血管成形術,接著使用傳統的支架處理易損斑塊將提供不夠滿意的結果。球囊血管成形術本身可使接觸下面的新鮮組織細胞、膠原或受損內皮的易損斑塊破裂而進入到血流中。這種情況最終導致血栓或血凝塊的形成,它們可部分或完全地堵塞血管。此外,雖然裸露的或未涂層的支架將引起新生內膜(neointimal)增生,其將在易損斑塊上面提供保護性覆蓋層,但再狹窄仍然是一個嚴重的問題,其可對患者產生比原始易損斑塊更大的危險。
因此,開發流出藥物的支架或其它醫學裝置(其有效治療易損斑塊和相關血管疾病如再狹窄、腹主動脈瘤和中風)將是有利的。
糖尿病是其中身體不能提供足夠的胰島素(1型糖尿病)或不能適當地利用它所產生的胰島素(2型糖尿病)的疾病。胰島素是將糖、淀粉和其它食物轉化為維持正常的細胞活性或功能的能量必需的激素。在健康個體中,胰島素從位于胰腺的胰島(Islets of Langerhans)β細胞釋放或分泌出來,在攝取食物和/或飲料后胰島素向身體的胰島素-敏感組織,例如肌肉發出信號,以吸收葡萄糖,從而降低血液中的血糖水平。
在診斷患有糖尿病的人群中,約5-10%為1型糖尿病。如上文所簡要描述的和醫學領域已知的,1型糖尿病起因于身體不能產生足夠的甚或任何胰島素。因此,沒有足夠的胰島素,葡萄糖不能進入身體的細胞以提供所需的代謝燃料。其余90-95%的診斷患有糖尿病的人群為2型糖尿病。如上文所簡要描述的和醫學領域已知的,2型糖尿病因胰島素抵抗合并有相對的胰島素缺乏而引起。胰島素抵抗是其中正 常量的胰島素不能使身體的肌肉、肝和脂肪細胞產生充分的正常胰島素反應的疾病。肌肉細胞的胰島素抵抗減少葡萄糖攝取,而肝細胞中的胰島素抵抗減少葡萄糖儲存,其合并的作用導致血糖水平升高,引起各種有害作用,包括代謝性疾病。脂肪細胞的胰島素抵抗導致儲存的甘油三酯的水解,其升高血液中的游離脂肪酸水平,這又依次引起其它有害作用。
致動脈粥樣化的異常血脂癥或糖尿病性異常血脂癥是與胰島素抵抗有關的疾病,其特征為高水平的甘油三酯、高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白。證據顯示高水平的甘油三酯、高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白引起動脈粥樣硬化,即脂肪在動脈壁上的堆積。實質上,動脈粥樣硬化起初是損傷動脈內層或內皮,接著是斑塊堆積,這可依次刺激構成動脈的細胞產生可導致斑塊進一步堆積的物質。最初的損傷至少部分由上述的脂質失調引起。這個過程明顯增加內皮的厚度并可最終發展為斑塊堆積的部位破裂。一旦斑塊破裂,即存在可形成血凝塊并阻塞血流通過患病的動脈的風險。血流缺乏可發生于重要器官如心臟(由此引起心肌梗塞)或腦(由此引起中風)。
因此,開發有效治療罹患2型糖尿病患者的血管疾病的流出藥物的支架或其它醫學裝置將是有利的。
不考慮疾病狀態和用于局部和/或區域傳遞治療劑和/或藥物的醫學裝置,所述治療劑和/或藥物應優選在合適的給藥時間和以合適的給藥速率,以合適的治療劑量精確地傳遞。此外,治療劑和/或藥物、醫學裝置和載體或基質應優選制備為盡可能生物相容的。生物相容性減少身體對導入醫學裝置所致反應的可能性。
因此,開發確保以上正面屬性同時使可能的反應最小化的流出藥物的支架或任何其它流出藥物的醫學裝置將是有利的。此外,開發可暫時定位于身體內以傳遞藥物,然后移去,從而僅在靶組織中留下藥物以供吸收的流出藥物的醫學裝置將是有利的。
發明內容
采用本發明的治療劑液體制劑進行局部和/或區域傳遞的裝置可用于克服上文提出的缺點。
藥物、藥劑或化合物可附著于任何數目的醫學裝置以治療各種疾病。藥物、藥劑或化合物也可被附著以使生物有機體對導入用于治療各種疾病的醫學裝置的反應最小化或基本消除所述反應。例如,可導入支架以開放冠狀動脈或其它軀體內腔如膽管。這些支架的導入引起平滑肌細胞增殖效應以及炎癥。因此,可用藥物、藥劑或化合物涂覆支架以對抗這些反應。常規用于某些類型手術的吻合裝置也可引起平滑肌細胞增殖作用以及炎癥。支架-移植物和使用支架-移植物的系統,例如,動脈瘤旁路系統可用藥物、藥劑和/或化合物涂層,其可預防由導入這些裝置引起的不利影響以及促進愈合和合并(incorporation)。因此,所述裝置也可用藥物、藥劑和/或化合物涂層以對抗這些反應。諸如動脈瘤旁路系統的裝置可用促進傷口愈合和內皮化的藥物、藥劑和/或化合物涂層,從而降低內滲(endoleaks)或其它類似現象的風險。此外,藥物涂層的球囊和類似的裝置可用于將一種或多種藥物傳遞至特定的區域或部位,然后再將其從體內移出。
藥物、藥劑或化合物將根據醫學裝置的類型、對導入的醫學裝置的反應和/或請求治療的疾病而變化。用于將藥物、藥劑或化合物固定于醫學裝置的涂層或介質的類型也可根據一些因素,包括醫學裝置的類型、藥物、藥劑或化合物的類型及其釋放速率而變化。
本發明涉及可暫時定位于身體內以傳遞治療劑和/或連續補充治療劑以及隨后移去的球囊或其它可膨脹或可擴張的裝置。治療劑可包括雷帕霉素和紫杉烷類的液體制劑。這種類型的遞送裝置在其中支架可能不適合的脈管系統,例如外周血管系統的較大血管中,可以是特別有利的。
在使用時,球囊或其它可膨脹或可擴張的裝置可用一種或多種液體制劑形式的治療劑涂層并傳遞至治療部位。膨脹或擴張的作用將迫使治療劑進入周圍組織。裝置可定位保持10秒鐘至約5分鐘的時期,這取決于特定區域。如果用于心臟,則需要相對于其它區域如腿更短的持續時間。
根據一個方面,本發明涉及藥物遞送裝置。藥物遞送裝置包含可擴張性部件和液體制劑形式的治療劑,可擴張性部件具有外表面并被構造使得可擴張性部件擴張時使外表面與周圍組織接觸,而治療劑固定于可擴張性部件的外表面并被構造使得可擴張性部件的外表面與周圍組織接觸時使治療劑釋放進入周圍組織,液體制劑包含藥物有效劑量的雷帕霉素、濃度約0.5%至小于4%的乙醇、維生素E TPGS和水,所述液體制劑包含范圍從約4mg/ml至約15mg/ml的雷帕霉素的最終溶液。
根據另一方面,本發明涉及藥物遞送裝置。藥物遞送裝置包含可擴張性部件和液體制劑形式的治療劑,可擴張性部件具有外表面并被構造使得可擴張性部件擴張時使外表面與周圍組織接觸,而治療劑固定于可擴張性部件的外表面并被構造使得可擴張性部件的外表面與周圍組織接觸時使治療劑釋放進入周圍組織,液體制劑包含藥物有效劑量的紫杉烷、一種或多種藥學上可接受的溶解增強劑和范圍從約1%重量至約70%重量的水,液體制劑包含范圍從約0.05mg/ml至約15mg/ml的紫杉烷的最終溶液。
根據還一方面,本發明涉及建立藥物遞送裝置的方法。該方法包括用液體制劑涂覆可擴張性部件,所述液體制劑包含藥物有效劑量的雷帕霉素、濃度約0.5%至小于4%的乙醇、維生素E TPGS和水,所述液體制劑包含范圍從約4mg/ml至約15mg/ml的雷帕霉素的最終溶液,并且干燥可擴張性部件上的涂層。
根據又一方面,本發明涉及建立藥物遞送裝置的方法。該方法包括用液體制劑涂覆可擴張性部件,所述液體制劑包含藥物有效劑量的 紫杉烷,一種或多種藥學上可接受的溶解性增強劑和范圍從約1%重量至約70%重量的水,液體制劑包含范圍從約0.05mg/ml至約15mg/ml的紫杉烷的最終溶液,并且干燥可擴張性部件上的涂層。
根據又一方面,本發明涉及治療再狹窄的方法。該方法包括將可擴張性部件導入脈管系統,所述可擴張性部件具有外表面并被構造使得可擴張性部件擴張時使外表面與周圍組織接觸,可擴張性部件包含固定于可擴張性部件的外表面的液體制劑形式的治療劑并被構造使得可擴張性部件的外表面與周圍組織接觸時使治療劑釋放進入周圍組織,液體制劑包含藥物有效劑量的雷帕霉素、濃度約0.5%至小于4%的乙醇、維生素E TPGS和水,所述液體制劑包含范圍從約4mg/ml至約15mg/ml的雷帕霉素的最終溶液,使可擴張性裝置擴張以便外表面與周圍組織接觸約10秒鐘至約5分鐘的時期,然后收縮可擴張性裝置并從脈管系統中移出。
根據又一方面,本發明涉及治療再狹窄的方法。該方法包括將可擴張性部件導入脈管系統,所述可擴張性部件具有外表面并被構造使得可擴張性部件擴張時使外表面與周圍組織接觸,可擴張性部件包含固定于可擴張性部件的外表面的液體制劑形式的治療劑并被構造使得可擴張性部件的外表面與周圍組織接觸時使治療劑釋放進入周圍組織,所述液體制劑包含藥物有效劑量的紫杉烷,一種或多種藥學上可接受的溶解性增強劑和范圍從約1%重量至約70%重量的水,液體制劑包含范圍從約0.05mg/ml至約15mg/ml的紫杉烷的最終溶液,使可擴張性裝置擴張以便外表面與周圍組織接觸約10秒鐘至約5分鐘的時期,然后收縮可擴張性裝置并從脈管系統中移出。
附圖說明
如在附圖中圖示說明的,從本發明的以下優選的實施方案的更具體的描述中,本發明的上述和其它特征和優點將變得顯而易見。
圖1是支架(兩端未示出)擴張前沿著其長度的視圖,顯示支架的外表面和特征性的帶圖案(banding pattern)。
圖2是具有根據本發明的貯庫的圖1的支架沿著其長度的透視圖。
圖3表示從本發明的涂層釋放的作為時間的函數的藥物分數,在涂層上并未布置表面涂層(topcoat)。
圖4表示從本發明的涂層(包括在其上布置的表面涂層)釋放的作為時間的函數的藥物分數。
圖5表示從本發明的涂層釋放的作為時間的函數的藥物分數,在涂層上并未布置表面涂層。
圖6表示體內支架從聚(VDF/HFP)釋放雷帕霉素的動力學。
圖7是根據本發明的第一個示例性實施方案,在其上具有藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖8是根據本發明的第二個示例性實施方案,在其上具有藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖9是根據本發明的第三個示例性實施方案,在其上具有藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖10-13圖示說明根據本發明的吻合(anastomosis)裝置的示例性的一段部件(one-piece)的實施方案,該裝置具有緊固凸緣(fastening flange)和附屬卡扣元件(attached staple members)。
圖14是根據本發明的示例性實施方案,用于將解剖學結構連接在一起的器械的側視圖。
圖15是顯示根據本發明的示例性實施方案,穿過解剖學結構邊緣的圖14器械的針狀部分的橫截面圖。
圖16是顯示根據本發明的示例性實施方案,通過吻合吸住圖14器械的橫截面圖。
圖17是顯示根據本發明的示例性實施方案,置于解剖學結構附近的圖14器械的卡扣(staple)的橫截面圖。
圖18是顯示根據本發明的示例性實施方案,被嚙合在所述吻合兩側上的圖14器械的卡扣的橫截面圖。
圖19是顯示根據本發明的示例性實施方案,在卡扣卷曲以連接解剖學結構后的橫截面圖。
圖20是根據本發明的具有粘附于其上的潤滑涂層的球囊橫截面圖。
圖21是根據本發明的具有粘附于其上的潤滑涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖22是根據本發明的具有潤滑涂層的遞送裝置的自-擴張支架的部分橫截面圖。
圖23是根據本發明的具有改進的聚合物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖24是根據本發明的示例性支架-植入物的側視圖。
圖25是根據本發明的支架-植入物的另一備選示例性實施方案的不連續橫截面圖。
圖26是根據本發明的支架-植入物的另一備選示例性實施方案的不連續橫截面圖。
圖27為根據本發明的完全展開的主動脈修復系統的正視圖。
圖28是根據本發明的用于第一假體(first prosthesis)的支架的透視圖,便于在擴張狀態下清楚顯示。
圖29是根據本發明的具有由墊片(gasket)材料覆蓋的支架的第一假體透視圖。
圖30是根據本發明的未涂層的外科卡扣的圖表表示。
圖31是根據本發明的具有多個穿孔的外科卡扣的圖表表示。
圖32是根據本發明的其外層表面上具有涂層的外科卡扣圖表表示。
圖33是根據本發明的其上具有涂層的縫合材料切面的圖表表示。
圖34是根據本發明的具有浸滲到其表面的涂層的縫合材料切面的圖表表示。
圖35是根據本發明制得的支架傳遞器械的簡化正視圖。
圖36是類似于圖35的視圖,但顯示具有截短部分的器械遠端的放大圖以顯示定位于其中的支架。
圖37是根據本發明制得的內軸遠端的簡化正視圖。
圖38是圖37沿著線38-38的橫截面圖。
圖39-43順序顯示脈管系統內自-擴張支架展開的本發明器械的部分橫截面圖。
圖44是根據本發明制得的用于支架傳遞器械的軸的簡化正視圖。
圖45是根據本發明的支架傳遞器械的軸和鞘的部分橫截面圖。
圖46是根據本發明的支架傳遞系統的軸和改進的鞘的部分橫截面圖。
圖47是根據本發明的支架傳遞系統的軸和改進的鞘的部分橫截面圖。
圖48是根據本發明的支架傳遞系統的改進的軸的部分橫截面圖。
圖49表示根據本發明,在體內試驗期間,隨時間推移從各種聚合物涂層釋放的雷帕霉素的分數或百分率。
圖50表示根據本發明,在體外試驗期間,隨時間推移從各種聚合物涂層釋放的雷帕霉素的分數或百分率。
圖51是在體外細胞培養研究中,使用曲古抑菌素A對冠狀動脈平滑肌細胞增殖的抑制作用的圖解表示。
圖52是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、非同步(non-synchronized)培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素與變化濃度的麥考酚酸的抗-增殖活性的圖解表示。
圖53是根據本發明,在豬的藥動學研究中,從雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物的組合體內釋放雷帕霉素的動力學的圖解表示。
圖54是根據本發明,在豬的藥動學研究中,從雷帕霉素、麥考酚酸和聚合物的組合體內釋放麥考酚酸的動力學的圖解表示。
圖55是根據本發明,從雷帕霉素和麥考酚酸的組合體外釋放雷帕霉素的動力學的圖解表示。
圖56是根據本發明,在豬的藥動學研究中,雷帕霉素和麥考酚酸兩者的體內釋放動力學的圖解表示。
圖57是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、非同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素與變化濃度的克拉屈濱的抗-增殖活性的圖解表示。
圖58是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、非同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中克拉屈濱的抗-增殖活性的圖解表示。
圖59是根據本發明,于室溫下,從摻入25%乙醇/水釋放介質中的PVDF/HFP基底涂層(basecoat)中的非-滅菌(non-sterile)克拉屈濱涂層體外釋放克拉屈濱的動力學的圖解表示。
圖60是根據本發明,于室溫下,從摻入25%乙醇/水釋放介質的PVDF/HFP基底涂層(basecoat)中的滅菌克拉屈濱涂層體外釋放克拉屈濱的動力學的圖解表示。
圖61是根據本發明,在豬的藥動學研究中,克拉屈濱從聚合物涂層體內釋放動力學的圖解表示。
圖62是根據本發明,在豬的藥動學研究中,從雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物的組合體內釋放雷帕霉素的動力學的圖解表示。
圖63是根據本發明,在豬的藥動學研究中,從雷帕霉素、克拉屈濱和聚合物的組合體內釋放克拉屈濱的動力學的圖解表示。
圖64是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、同步(synchronized)培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素與變化濃度的托泊替康(topotecan)的抗-增殖活性的圖解表示。
圖65是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素與變化濃度的依托泊苷的抗-增殖活性的圖解表示。
圖66是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗-增殖活性的圖解表示。
圖67是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素的抗-增殖活性的圖解表示。
圖68是根據本發明,在用2%胎牛血清刺激的、同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕霉素與變化濃度的的抗-增殖活性的圖解表示。
圖69是根據本發明的的MTS測定的圖解表示。
圖70是根據本發明,分層平鋪的(layered)雷帕霉素、和聚合物涂層體外釋放雷帕霉素的動力學的圖解表示。
圖71是根據本發明,分層平鋪的雷帕霉素、和聚合物涂層體外釋放的動力學圖解表示。
圖72A是根據本發明,在未啟動的情況下(unactuated condition),用于干預操作的微型精密(microfabricated)外科裝置概略透視圖。
圖72B是圖72A沿著線72B-72B的簡圖。
圖72C是圖72A沿著線72C-72C的簡圖。
圖73A是根據本發明,在啟動的情況下(actuated condition),用于干預操作的微型精密(microfabricated)外科裝置概略透視圖。
圖73B是圖73A沿著線73B-73B的簡圖。
圖74是插入患者脈管系統的本發明微型精密外科裝置的概略透視圖。
圖75是根據本發明,用西羅莫司和西洛他唑組合涂覆的支架的第一個示例性實施方案的圖表表示。
圖76是根據本發明的第一個示例性西羅莫司和西洛他唑組合支架涂層的體外釋放動力學的的圖解表示。
圖77是根據本發明,用西羅莫司和西洛他唑組合涂層的支架的第二個示例性實施方案的圖表表示。
圖78是根據本發明的第二個示例性西羅莫司和西洛他唑組合支架涂層的體外釋放動力學的的圖解表示。
圖79是根據本發明,用西羅莫司和西洛他唑組合涂層的支架的第三個示例性實施方案的圖表表示。
圖80是根據本發明,在體外牛血循環模型(bovine blood loop model)中,流出西羅莫司和西洛他唑組合藥物的支架抗-血栓形成活性的圖解表示。
圖81是從圖83表示的支架體內釋放西羅莫司和西洛他唑的動力學的圖解表示。
圖82是從圖83表示的支架體外釋放西羅莫司和西洛他唑的動力學的圖解表示。
圖83是根據本發明,用西羅莫司和西洛他唑組合涂層的支架的第四個示例性實施方案的圖表表示。
圖84是從圖75表示的支架體內釋放西羅莫司和西洛他唑的動力學的圖解表示。
圖85是從圖75表示的支架體外釋放西羅莫司和西洛他唑的動力學的圖解表示。
圖86A和86B圖示說明根據本發明的普羅布考和丁羥甲苯(tolucene)的結構。
圖87顯示冠狀動脈(IVUS研究單一框架(single frame))的局部解剖切片。確定內腔面積、壁或斑塊面積和彈性外膜。
圖88表示在所有研究組中通過IVUS觀察的內腔和EEM區域的累積頻率曲線。
圖89顯示對各治療組顯示基線和隨訪之間彈性外膜表面積增加的各部分的比例。較低的條說明顯示生長大于或等于1mm2的各部分的比例。
圖90顯示所有4個治療組在基線、治療開始后1個月和7個月對LDL過氧化物的遲滯期。
圖91是根據本發明的第一個示例性實施方案,具有用于治療2型糖尿病患者的血管疾病的藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖92是根據本發明的第二個示例性實施方案,具有用于治療2型糖尿病患者的血管疾病的藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖93是根據本發明的第三個示例性實施方案,具有用于治療2型糖尿病患者的血管疾病的藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖94是根據本發明的第四個示例性實施方案,具有用于治療2型糖尿病患者的血管疾病的藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖95是根據本發明的第五個示例性實施方案,具有用于治療2型糖尿病患者的血管疾病的藥物涂層的圖1支架的帶的橫截面圖。
圖96為根據本發明在兩端具有有益藥物的可擴張性醫學裝置的等長立體圖(isometric view)。
圖97為根據本發明在中央部分具有有益藥物,而在兩端無有益藥物的可擴張性醫學裝置的等長立體圖。
圖98為根據本發明在不同的孔中具有不同的有益藥物的可擴張性醫學裝置的等長立體圖。
圖99為根據本發明在不同的孔中具有不同的有益藥物的可擴張性醫學裝置的等長立體圖。
圖100為根據本發明在橋接元件孔中具有有益藥物的可擴張性醫學裝置部分的放大側視圖。
圖101為根據本發明的具有分叉開口的可擴張性醫學裝置部分的放大側視圖。
圖102是根據本發明,具有在第一類多孔中的第一種藥物如抗炎藥和第二類多孔中的第二種藥物如抗-增殖劑的組合的可擴張性醫學裝置部分的橫截面圖。
圖103是根據本發明,由圖105的可擴張性醫學裝置傳遞的抗炎藥和抗-增殖劑的一個實施例的釋放速率圖。
圖104A、104B、104C是根據本發明的可擴張性醫學裝置的備選示例性實施方案的部分圖表表示。
圖105A、105B和105C是用于合成根據本發明的立體-有擇聚丙交酯的示例性丙交酯二聚體(dimmers)。
圖106圖示說明根據本發明聚L-丙交酯。
圖107圖示說明聚D-丙交酯根據本發明。
圖108A,108B和108C圖示說明根據本發明,使用各層交替(alternating layer-by-layer)的具有相同化學組成但不同旋光性的聚合物與治療劑的涂層或沉積圖。
圖109A和109B圖示說明根據本發明,使用含有大體上1∶1摩爾比為聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的溶液的涂層或沉積圖。
圖110是根據本發明的生物活性研究結果的圖解表示。
圖111A和111B圖示說明根據本發明的PTCA球囊在液體制劑形式的治療劑中的浸漬涂層方法。
具體實施方式
本發明的藥物/藥物組合和遞送裝置可有效用于預防和治療血管疾病,且尤其是由損傷引起的血管疾病。用于治療血管疾病的各種醫學治療裝置最終可導致進一步的并發癥。例如,球囊血管成形術是用于增加血流通過動脈的手術并且是對冠狀血管狹窄的主要治療。然而,如上所述,該手術通常引起血管的某種程度的損傷,從而此后可能使該部位的問題加劇。雖然其它手術和疾病可引起類似的損傷,本發明的示例性實施方案將描述在經皮經腔內冠狀動脈成形術和其它類似的動脈/靜脈手術(包括動脈、靜脈和其它運載流體的導管的連接)后再狹窄和相關并發癥的治療。此外,將描述用于涂層的醫學裝置的有效傳遞的各種方法和裝置。
雖然本發明的示例性實施方案將描述在經皮經腔內冠狀動脈成形術后再狹窄和相關并發癥的治療,重要的是須注意,藥物/藥物組合的局部傳遞可利用任何數目的醫學裝置,以用于治療各種疾病,或提高所述裝置的功能和/或壽命。例如,在白內障手術后放置用于恢復視力的眼內透鏡通常受到第二次白內障形成的損害。后者往往是細胞在透鏡表面過度生長的結果并可通過使一種或多種藥物與裝置組合而有效地減至最小。因組織在其中生長(in-growth)或蛋白質材料在裝置中、在裝置上和在裝置周圍聚積而失效的其它的醫學裝置,如用于腦積水的分流器、透析移植物、結腸開口術袋狀附著裝置、耳引流管、用于心房脈沖產生器(pace makers)的導線(leads)和可植入的去纖顫器也可從裝置-藥物組合方法獲益。用于改善組織或器官的結構和功能的裝置在合適的一種或多種藥物組合時,也可顯示出效益。例如,促進植入裝置穩定的改進的矯形外科裝置的骨整合作用(osteointegration)可通過使其與藥物如骨-成形(morphogenic)蛋白結合而可有效地實現。類似地,其它外科裝置、縫線、卡扣、吻合裝置、椎間盤(vertebral disks)、骨釘、骨縫固位凹(suture anchors)、止血屏障、夾具、螺釘、托基(plates)、小夾、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、各種類型的敷料、骨替代品、腔內裝置和血管支撐物也可提供患者使用這種藥物-裝置組合方式帶來的提高的益處。血管周的包裹物,單獨或與其它的醫學裝置組合,可以是特別有益的。血管周的包裹物可將額外的藥物供應給治療部位。實質上,任何類型的醫學裝置可以以某種與藥物或藥物組合的方式進行涂層,這樣與單獨使用裝置或藥物比較,提高了治療作用。
除了各種醫學裝置外,這些裝置上的涂層可用于傳遞治療劑和藥物,它們包括:抗-增殖劑/抗有絲分裂藥物,包括天然產物如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、表鬼臼毒素(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)、蒽環霉素、米托蒽醌、博萊霉素、普卡霉素 (光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶,其全身代謝L-天冬酰胺并剝奪沒有合成其自身天冬酰胺的能力的細胞);抗血小板藥物如G(GP)llb/llla抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑;抗-增殖劑/抗有絲分裂的烷化劑如氮芥類(氮芥、環磷酰胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶(ethylenimines)和甲基蜜胺(methylmelamines)(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈佐星)、trazenes-達卡巴嗪(dacarbazinine)(DTIC);抗-增殖劑/抗有絲分裂的抗代謝劑如葉酸類似物(氨甲蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖孢苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{克拉屈濱});鉑配位絡合物(platinum coordination complexes)(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特;激素(即雌激素);抗-凝血劑(肝素、合成的肝素鹽和其它的凝血酶抑制劑);溶纖藥(如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗;抗遷移劑(antimigratory);抑制分泌劑(breveldin);抗炎藥:如腎上腺皮質類固醇類(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非-甾族藥物(水楊酸衍生物即阿司匹林;對-氨基酚衍生物即對乙酰氨基酚;吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸(etodalac))、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸鹽(diclofenac)和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬及衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇型酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫羥蘋果酸金鈉);免疫抑制劑:(環孢菌素、他克莫司(FK-506),西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯);血管生成藥:血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF);血管緊張素受體阻滯劑;一氧化氮供體;反義寡核苷酸及其組合;細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑和生長因子受體信號轉導激酶抑制劑; 視黃醛衍生物(retenoids);細胞周期蛋白/CDK抑制劑;HMG輔酶還原酶抑制劑(它汀類(statins));和蛋白酶抑制劑。
如前所述,冠狀支架的植入與球囊血管成形術組合在治療急性血管閉塞中是非常有效的并可減少再狹窄的風險。血管內超聲波研究(Mintz等,1996)提示冠狀支架有效地預防血管狹窄,并且提示支架植入后大多數后期血管腔內的損失是因斑塊生長所致,很可能與新生內膜增生有關。冠脈支架植入后后期血管腔內的損失幾乎是常規球囊血管成形術后觀察到的損失的兩倍。因此,由于支架預防至少一部分再狹窄過程,通過多種機理預防平滑肌細胞增殖,減輕炎癥和減少血凝或預防平滑肌細胞增殖的藥物、藥劑或化合物的組合,與支架聯合減輕炎癥和減少血凝,可提供對血管成形術后再狹窄的最有效的治療。全身性使用藥物、藥劑或化合物與局部傳遞相同或不同的藥物/藥物組合的組合也可提供有益治療選擇。
藥物/藥物組合從支架的局部傳遞具有以下優點:即,預防血管縮回(recoil)和通過支架的支持作用重塑(remodeling)和預防新生內膜增生或再狹窄的多種成分以及減輕炎癥和血栓形成。這種將藥物、藥劑或化合物局部給予至已支架的冠狀動脈也可具有額外的治療益處。例如,使用局部傳遞,而不是全身性給藥,可達到藥物、藥劑或化合物的更高的組織濃度。此外,使用局部傳遞,而不是全身性給藥,可降低全身性毒性,同時維持高的組織濃度。同樣,使用從支架的局部傳遞,而不是全身性給藥,單一操作可滿足患者的更好的依從性。組合藥物,藥劑和/或化合物療法的額外益處可減少治療劑,藥物或化合物各自的劑量,從而限制它們的毒性,同時還減輕再狹窄、炎癥和血栓形成。因此,基于局部支架的療法改善抗-再狹窄、抗-炎性、抗-血栓形成藥物、藥劑或化合物的治療比率(療效/毒性)的方法。
有多種不同的支架可用于以下經皮經腔內冠狀動脈成形術。雖然根據本發明,可使用任何數目的支架,為了簡明,本發明的示例性 實施方案將描述有限數目的支架。熟練的技術人員將認識到,任何數目的支架可與本發明結合使用。此外,如上所述,可使用其它的醫學裝置。
支架一般作為留在管腔內的管狀結構使用以減輕閉塞。通常,支架以非-擴張的形式被插入內腔,然后自主擴張,或借助于原位的第二種裝置擴張。擴張的典型方法通過使用導管固定的(catheter-mounted)血管成形術球囊進行,其在狹窄的血管或身體通道內膨脹,以切斷和分裂與血管壁成分有關的閉塞物并獲得擴張的內腔。
圖1圖示說明示例性支架100,其可根據本發明的示例性實施方案使用。可擴張性的圓筒形支架100包含有孔的結構,用于置于血管、管或內腔中以支持血管、管或內腔開放,更特別是用于保護動脈節段避免血管成形術后的再狹窄。支架100可呈圓周狀擴張并維持于擴張的圓周狀或輻射狀剛性的構型。支架100為軸向可變形的,當帶彎曲時,支架100避免了任何向外部突出的組件。
支架100通常包括第一端和第二端,以及這兩端之間的中間部分。支架100具有縱軸并包括很多個縱向布置的帶102,其中每條帶102通常限定沿著平行于縱軸的線性節段的連續波。多個圓周狀排列的連接104將帶102維持于基本上為管狀的結構。實質上,每個縱向布置的帶102通過一種短的圓周狀排列的連接104,在多個間隔的位置連接于相鄰的帶102。與每條帶102有關的波在中間部分具有大致相同的基本空間頻率,和將帶102如此布置,使得與它們有關的波通常成直線排列以至通常為彼此協調的。如在本圖中所圖示說明的,在連接于相鄰的帶102之前,每條縱向排列的帶102呈波浪形通過約兩個周期。
采用任何數目的方法,可制造支架100。例如,支架100可采用激光、放電研磨、化學蝕刻或其它方式,由中空和成形的不銹鋼管進行機械制造。將支架100插入體內并以未擴張形式放置于所需部 位。在一個示例性實施方案中,擴張可在血管內通過球囊導管進行,其中支架100的最終直徑是所用球囊導管的直徑的函數。
應該理解,根據本發明的支架100可用形狀記憶材料具體實施,包括例如,合適的鎳鈦合金和不銹鋼。由不銹鋼成形的結構可以以預定的方式,例如,通過將其扭轉為麻花狀(braided)構型使不銹鋼成形自-擴張制備。在該實施方案中,支架100形成后,其可以是被壓縮的,以便占據足夠小的空間,使其經插入工具被裝入血管或其它的組織,其中插入工具包括合適的導管,或易曲的桿。支架100一旦從導管中出現,其可被成形以延伸為所需構型,其中擴張為自動的或通過改變壓力、溫度或電刺激引發。
圖2圖示說明使用圖1所示的支架100的本發明的示例性實施方案。如圖示說明的,可改進支架100以包括一種或多種貯庫106。每個貯庫106可根據需要開放或關閉。可將這些貯庫106特別設計為容納待傳遞的藥物/藥物組合。無論支架100的設計如何,優選其具有應用的足夠特異性和足夠濃度的藥物/藥物組合劑量,以在損傷部位提供有效劑量。在這方面,在帶102中的貯庫大小優選依大小調整為在所需位置和以所需的量足夠地應用藥物/藥物組合劑量。
在備選示例性實施方案中,支架100的整個內表面和外表面可用治療劑量的藥物/藥物組合涂覆。用于治療再狹窄的藥物的詳細描述,以及示例性涂層技術如下所述。然而,重要的是須注意,所述涂層技術可根據藥物/藥物組合而變化。同樣,所述涂層技術可根據包含物質的支架或其它腔內醫學裝置而變化。
如在U.S.專利號3,929,992中所公開的,雷帕霉素是由吸濕鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)產生的大環三烯抗生素。除了別的以外,已發現雷帕霉素體內抑制血管平滑肌細胞的增殖。因此,雷帕霉素可用于治療哺乳動物的內膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管閉塞,特別是以下或者生物學上或者機械地介導的血管損傷,或者是 哺乳動物容易患血管損傷的疾病。雷帕霉素的功能是抑制平滑肌細胞增殖且不干擾血管壁再內皮化(re-endothelialization)。
雷帕霉素通過拮抗響應于促有絲分裂的信號的平滑肌增殖來減少血管增生,所述信號在血管成形術引起的損傷期間釋放。在細胞周期的較晚的G1期的生長因子和細胞因子介導的平滑肌增殖的抑制作用被認為是雷帕霉素的主要作用機理。然而,還已知雷帕霉素在全身給藥時預防T-細胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性及其預防植入物排斥反應的能力的基礎。
如在本文所用的,雷帕霉素包括雷帕霉素及所有的類似物、衍生物和軛合物,它們結合于FKBP12和其它抑免蛋白并具有與雷帕霉素相同的藥理學特性,包括TOR的抑制作用。
雖然雷帕霉素的抗-增殖作用可通過全身性用藥實現,優越的結果可通過局部傳遞該化合物來達到。實質上,雷帕霉素在接近該化合物的組織中起效,并且隨著離遞送裝置的距離增加而降低效果。為了利用這一作用,人們需要使雷帕霉素與內腔壁直接接觸。因此,在一優選的實施方案中,將雷帕霉素摻入支架或其部分的表面。實質上,優選將雷帕霉素結合到圖1中所示的支架100中,其中支架100與內腔壁接觸。
雷帕霉素可以以許多方式結合到或粘附在支架上。在示例性實施方案中,雷帕霉素被直接摻入聚合物基質中并被噴霧到支架的外表面上。雷帕霉素在一定時間內從聚合物基質流出并進入周圍組織。優選雷帕霉素存留在支架上至少3天至最多約6個月,且更優選在7-30天之間。
任何數目的非-易蝕的聚合物可用于與雷帕霉素結合。在一示例性實施方案中,可將雷帕霉素或其它治療劑摻入成膜多氟共聚物中,后者包含一定量的選自聚合的二氟乙烯和聚合的四氟乙烯的第一部分和一定量的不是第一部分且其與第一部分共聚的第二部分,從而生成多氟共聚物,第二部分能夠給多氟共聚物提供韌性或彈 性,其中相對量的第一部分和第二部分有效提供從中產生具有有效用于治療的可植入醫學裝置的特性的涂層和薄膜。
本發明提供包含多氟共聚物的聚合物涂層和可植入的醫學裝置,例如,用含有效減少血栓形成和/或再狹窄的量的聚合物涂層的薄膜涂覆的支架(當這樣的支架用于例如血管成形術時)。如在本文所用的,多氟共聚物指這些共聚物,其包含一定量的選自聚合的二氟乙烯和聚合的四氟乙烯的第一部分和一定量的不是第一部分且其與第一部分共聚的第二部分以產生多氟共聚物,第二部分能夠給多氟共聚物提供韌性或彈性,其中相對量的第一部分和第二部分有效提供由具有有效用于涂覆可植入醫學裝置的特性的此類多氟共聚物制得的涂層和薄膜。
所述涂層可包含用于減輕再狹窄、炎癥和/或血栓形成的藥物或治療劑,而用這樣的涂層涂覆的支架可提供持續釋放的藥物。由本發明的某些多氟共聚物涂層制備的薄膜提供常規涂層的醫學裝置所需的物理和機械特性,即使在裝置的涂層和薄膜暴露的最高溫度被限制在相對低的溫度時。當使用所述涂層/薄膜以傳遞對熱敏感的藥劑/治療劑或藥物時,或在將涂層應用于溫度-敏感的裝置如導管時,這點是特別重要的。當最高暴露溫度不是問題時,例如,當熱穩定的藥物如伊曲康唑(itraconazole)摻入涂層時,可使用高熔點熱塑性多氟共聚物,如果需要非常高的延伸性(elongation)和粘附性,可使用彈性體。在需要或必需時,多氟彈性體可通過在例如Modern Fluoropolymers,(J.Shires ed.),John Wiley&Sons,New York,1997,pp.77-87中描述的標準方法進行交聯。
本發明包括提供用于醫學裝置的改進的生物相容性涂層或介質的多氟共聚物。這些涂層提供與哺乳動物例如人的身體組織接觸的生物相容的惰性表面,這足以減輕再狹窄,或血栓形成,或其它不需要的反應。雖然許多已報道的從聚氟均聚物制得的涂層為不溶性的和/或需要高熱的,例如,高于約125℃,以獲得在可植入的裝 置例如支架上使用的具有充分的物理和機械特性的薄膜,或者所述薄膜是不具有特別的韌性或彈性的,本發明的由多氟共聚物制備的薄膜提供充分的粘附性、韌性或彈性,以及在醫學裝置上形成時對開裂的抵抗性。在某些示例性實施方案中,即使在裝置經受相對低的最高溫度也是如此。
根據本發明的用于涂層的多氟共聚物優選為成膜聚合物,其具有足夠高的分子量以便不致太光滑(waxy)或太粘。從其中形成的聚合物和薄膜應優選粘附于支架且在沉積于支架上后不容易變性,以便能被血液動力學應力所移動。聚合物分子量應優選足夠高,以便提供足夠的韌性,使得包含聚合物的薄膜在支架的處理或展開期間不會被擦掉。在某些示例性實施方案中,當支架或其它的醫學裝置發生擴張時,所述涂層將不會開裂。
本發明的涂層包含如上定義的多氟共聚物。與第一部分聚合以制備多氟共聚物的第二部分可選自那些聚合的生物相容性單體,其將提供用于植入哺乳動物中的可接受的生物相容性聚合物,同時維持足夠的彈性體薄膜特性以用于本文要求保護的醫學裝置。這樣的單體包括(但不限于)六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、二氟乙烯、1-氫五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、氯三氟乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
用于本發明的多氟共聚物典型地包括與六氟丙烯共聚的二氟乙烯(重量比范圍從約50至約92%重量的二氟乙烯至約50至約80%重量的HFP)。優選地,用于本發明的多氟共聚物包含約50至約85%重量的二氟乙烯與約50至約15%重量的HFP的共聚物。更優選地,多氟共聚物應包含約55至約70%重量的二氟乙烯與約45至約30%重量HFP的共聚物。甚至更優選地,多氟共聚物包含約55至約65%重量的二氟乙烯與約45至約35%重量的HFP的共聚物。這樣的多氟共聚物在溶劑如二甲基乙酰胺(DMAc)、六氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亞砜和n-甲基吡咯烷酮中,在不同程度上是可溶的。有一些在甲乙酮 (MEK)、丙酮、甲醇及其它常用于將涂層施用于常規的可植入醫學裝置的溶劑中是可溶的。
常規的多氟均聚物是晶體,因此在不使涂層暴露于相當于聚合物的融化溫度(Tm)的相對高溫下,難以作為高質量薄膜而施用于金屬表面。升高的溫度用于提供由這樣的PVDF均聚物涂層制備的薄膜,其顯示足夠的將薄膜粘附于裝置的附著力,同時優選維持足夠的柔性,以便在經涂層的醫學裝置擴張/收縮時可抵抗薄膜裂開。根據本發明的某些薄膜和涂層提供這些相同的物理和機械特性,或基本相同的特性,即使當涂層和薄膜暴露的最高溫度小于約最高的預定溫度時也是如此。當涂層/薄膜包含對熱敏感的藥劑或治療劑或藥物時,例如,經受化學或物理降解或其它熱-誘導的負面影響,或當醫學裝置的涂層熱敏感的底物,例如,經受熱-誘導的組成或結構的降解時,這點是特別重要的。
取決于本發明涂層和薄膜將要施用于其上的特定裝置和該裝置的特定用途/所需的結果,用于制備此類裝置的多氟共聚物可以是結晶、半結晶或無定形的。
當裝置對暴露于相同的溫度至升高的溫度不受限制或局限時,可使用晶體多氟共聚物。晶體多氟共聚物當暴露于其玻璃轉化(Tg)溫度以上的溫度時,傾向于抵抗在外加應力(applied stress)或重力下的流動的趨勢。晶體多氟共聚物提供比它們的完全無定形對應物更不易磨損的涂層和薄膜。此外,晶體聚合物是更光滑的,因而更容易通過用于固定自-擴張支架,例如鎳鈦合金支架的卷曲和變換(transfer)方法進行處理。
半-晶體和無定形多氟共聚物在暴露于升高的溫度為一個問題時是有利的,例如,當熱敏感的藥物或治療劑摻入涂層和薄膜,或當裝置設計、結構和/或應用阻止暴露于這樣的高溫時。半-晶體多氟共聚物彈性體包含相對高的水平,例如從約30至約45%重量的與第一部分,例如VDF共聚的第二部分,例如HFP,具有相對于無定形多氟共 聚物彈性體的減少摩擦和自身-阻塞系數的優點。在加工、包裝和運輸用這樣的多氟共聚物涂覆的醫學裝置時,這樣的特征可具有重要的價值。此外,包含這樣的相對高含量的第二部分的此類多氟共聚物彈性體用于控制某些藥物的溶解性,例如,在聚合物中的雷帕霉素,從而控制藥物通過基質的滲透性。
用于本發明的多氟共聚物可通過各種已知的聚合方法制備。例如,可使用高壓、自由基、半連續乳化(semi-continuous emulsion)聚合技術如由Ajroldi等在Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on composition,POLYMER 30,2180,1989中公開的那些技術制備無定形多氟共聚物,其中一些可以是彈性體。此外,本文公開的自由基分批乳化聚合技術可用于獲得為半-晶體的聚合物,即使其中包含相對高水平的的第二部分。
如上所述,支架可包含種類眾多的材料和各種各樣的幾何學圖形。支架可由生物相容性材料,包括生物穩定的和生物可吸收的材料制得。合適的生物相容的金屬包括,但不限于不銹鋼、鉭、鈦合金(包括鎳鈦合金),及鈷合金(包括鈷-鉻鎳合金)。合適的非金屬生物相容的材料包括,但不限于聚酰胺、聚烯烴(即聚丙烯、聚乙烯等)、不能吸收的聚酯(即聚對苯二酸乙二醇酯),及生物可吸收的脂族聚酯(即乳酸、羥基乙酸、丙交酯、乙交酯、對-二氧雜環己酮(dioxanone)、碳酸亞丙基酯(trimethylene carbonate)、ε-己內酯及其混合物的均聚物和共聚物)。
成膜生物相容的聚合物涂層通常應用于支架,以減少血流通過支架的局部湍流以及不利的組織反應。從其中形成的涂層和薄膜也可用于向支架放置的部位給予藥用活性物質。通常,施用于支架的聚合物涂層的量將根據用于制備涂層的特定多氟共聚物、支架設計和涂層的所需效果,以及其它可能的參數而變化。通常,經涂層的支架將包含約0.1至約15%重量的涂層,優選約0.4至約10%重量。一個或多個涂覆步驟應用多氟共聚物涂層,這取決于要應用的多氟共聚 物的量。在支架涂覆中,對不同的層可使用不同的多氟共聚物。事實上,在某些示例性實施方案中,使用包含作為底層涂料(primer)的多氟共聚物的稀釋的第一涂層溶液,以促進隨后多氟共聚物涂層(其可包括藥用活性物質)的附著,是非常有利的。各個涂層可由不同的多氟共聚物制備。
此外,可應用表面涂層以延遲釋放藥物,或它們可用作傳遞不同的藥用活性物質的基質。涂層的分層可用于分階段釋放藥物或控制釋放位于不同層的不同藥物。
多氟共聚物的混合物也可用于控制不同的藥物的釋放速率或提供所需的涂層特性,即彈性、韌性等的平衡,以及藥物傳遞的特征,例如釋放分布特征。多氟共聚物在溶劑中的不同溶解度可用于構造不同的聚合物層,其可用于傳遞不同的藥物或控制藥物的釋放模式。例如,包含85.5/14.5(wt/wt)的聚(二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(二氟乙烯/HFP)的多氟共聚物均溶于DMAc。然而,只有60.6/39.4PVDF多氟共聚物溶于甲醇。因此,包含藥物的85.5/14.5PVDF多氟共聚物的第一層可用甲醇溶劑制備的60.6/39.4PVDF多氟共聚物的表面涂層涂覆。表面涂層可用于延遲包含于第一層內的藥物的藥物傳遞。或者,第二層可包含不同的藥物以提供隨后的藥物傳遞。不同的藥物的多層可通過第一多氟共聚物,然后是其它多氟共聚物的交替層疊來提供。如本領域技術人員容易理解的,許多層鋪方法可用于提供所需的藥物傳遞。
涂層可通過將一種或多種治療劑與所述涂層多氟共聚物在涂層混合物中混合配制。治療劑可作為液體、細分散的固體,或任何其它合適的物理形式存在。任選地,所述涂層混合物可包含一種或多種添加劑,例如,非毒性輔助物質如稀釋劑、載體、賦形劑、穩定劑等。其它合適的添加劑可用聚合物和藥用活性劑或化合物配制。例如,可將親水性聚合物加入到生物相容的疏水性涂層以改善釋放模式,或可將疏水性聚合物加入到親水性涂層以改善釋放模式。一個實例是將選自 聚環氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素的親水性聚合物加入到多氟共聚物涂層中以改善釋放模式。合適的相對量可通過監測治療劑的體外和/或體內釋放模式來確定。
所述涂層應用的最好條件是多氟共聚物和藥物具有共同的溶劑。這提供了為分子溶液的濕涂層。含有作為在聚合物的溶劑溶液中的固體分散體的藥物的涂層是不太合乎需要的,盡管還是可用的。在分散體條件下,必需小心確保分散的藥物粉末的粒徑(原始粉末大小及其聚集體和團塊兩者)足夠小到不會引起不整齊的涂層表面或者阻塞需要基本保持涂層的釋放的支架的槽口(slots)。在分散體應用于支架和所述涂層薄膜表面的平滑性需要改善,或確保所有的藥物粒子完全包封在聚合物中的情況下,或在藥物的釋放速率放慢的情況下,可使用用于提供持續釋放藥物的相同多氟共聚物的澄清(只有多氟共聚物)表面涂層或進一步限制藥物從涂層擴散出來的另一種多氟共聚物。可通過用心軸(mandrel)浸漬涂層施用表面涂層以清除槽口。這種方法描述于美國專利號6,153,252中。應用表面涂層的其它方法包括旋轉噴涂和噴霧涂層。表面涂層的浸漬涂層可能是成問題的,如果藥物在所述涂層溶劑中是非常可溶的,這將使多氟共聚物溶脹,和澄清的涂層溶液用作零濃度(zero concentration)槽(sink)并使先前沉淀的藥物再溶解。可能需要限制浸浴中所花費的時間,以使藥物不會被提取到無藥物的浴中。應該快速干燥,這樣先前沉淀的藥物就不會完全擴散到表面涂層。
治療劑的量將依賴于所用的特定藥物和待治療的醫學病癥。典型地,藥物的量為約0.001%至約70%的總涂層重量,更典型地為約0.001%至約60%的總涂層重量。可能的是藥物可以少至總涂層重量的0.0001%。
包含藥物的涂層薄膜所用的多氟共聚物的量和類型將根據所需的釋放模式和所用藥物的量而變化。該產物可含有具不同分子量的相同或不同的多氟共聚物的混合物,以提供所需的釋放模式或給定制劑的一致性。
多氟共聚物可通過擴散釋放分散的藥物。這可導致有效量(0.001μg/cm2-min至1000μg/cm2-min)的藥物的延長的傳遞(經過,比如說約1-2000小時,優選2-800小時)。劑量可根據所治療的患者、病患的嚴重程度、開處方臨床醫師的判斷等而特別規定。
藥物和多氟共聚物的各個制劑可在合適的體外和體內模型中進行檢驗,以實現所需的藥物釋放模式。例如,藥物可與多氟共聚物,或多氟共聚物的混合物一起配制,涂覆在支架上并置于攪動的或循環的液體系統中,例如,25%乙醇的水溶液。可采取循環的液體的樣品以確定釋放模式(如通過HPLC、UV分析或使用放射標記的分子)。可在合適的動物系統中建立藥用化合物從支架涂層釋放到管腔內壁的模型。然后通過合適的方式如在規定的時間取樣并測定樣品的藥物濃度(使用HPLC檢測藥物濃度)可監測藥物釋放模式。可在動物模型中使用由Hanson和Harker,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:3184-3188(1988)描述的血小板立即(In-platelet)成象方法,模擬血栓形成。根據這種或類似的程序,本領域技術人員將能夠配制各種支架涂層制劑。
雖然不是本發明的必要條件,一旦應用于醫學裝置,涂層和薄膜可以被交聯。交聯可受任何已知的交聯機理,如化學、熱或光的影響。此外,在適用和適宜時,可使用交聯引發劑和促進劑。在使用包含藥物的交聯的薄膜的這些示例性實施方案中,固化可影響藥物從所述涂層擴散的速率。本發明的交聯的多氟共聚物薄膜和涂層也可在無藥物時使用,以修飾可植入的醫學裝置的表面。
實施例
實施例1:
對作為用于支架的潛在涂層的聚(二氟乙烯/HFP),92/8和91/9%重量的二氟乙烯/HFP(如經F19NMR分別測定的)(eg:11010和11008,Solvay Advanced Polymers,Houston,TX,Tm分別為約159℃和160℃)的PVDF均聚物(1008,得自Solvay Advanced Polymers, Houston,TX,Tm約175℃)和多氟共聚物進行檢查。這些聚合物在溶劑如(但不限于),DMAc、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮中是可溶的。通過將聚合物溶于丙酮(5%重量)作為引物,或通過使聚合物溶于50/50DMAc/丙酮(30%重量)作為表面涂層制備聚合物涂層。將涂層通過浸漬施用于支架并于60℃在空氣中干燥數小時,接著于60℃在<100mm Hg真空下干燥3小時,生成白色泡沫狀薄膜。如所施用的,這些薄膜較差地附著在支架上并且剝落,表示它們太脆。當將以這種方式涂覆的支架加熱至175℃以上時,即高于該聚合物的熔點溫度,形成粘附的薄膜。因為涂層需要高溫,例如,高于聚合物的熔點溫度,以獲得高質量薄膜。如上所述,由于藥用化合物的熱敏感性,高溫熱處理對于大多數藥用化合物來說是不可接受的。
實施例2:
對包含與14.5%重量HFP(如經F19 NMR測定的)共聚的85.5%重量二氟乙烯的多氟共聚物(21508)進行評價。該共聚物比在實施例1中描述的多氟均聚物和共聚物的晶體少。它也具有報道為約133℃的低熔點。從聚合物在50/50DMAc/MEK中的溶液再次施用包含約20%重量的多氟共聚物的涂層。于60℃干燥(在空氣中)數小時后,接著于60℃、<100mtorr Hg真空下干燥3小時,獲得透明的粘附的薄膜。這樣不需要高溫熱處理來獲得高質量薄膜。該涂層比實施例1的涂層更光滑且更具有粘附性。某些經歷擴張的涂層的支架在將薄膜從金屬上拉開時,顯示出某種程度的粘附性喪失和“隆起”。必要時,可對含有這樣的共聚物的涂層進行修飾,如通過向涂層組合物中加入增塑劑等。由這樣的涂層制備的薄膜可用于涂覆支架或其它的醫學裝置,特別是當這些裝置對支架的擴張程度不敏感時。
重復上述涂覆過程,這次用包含85.5/14.6(wt/wt)(二氟乙烯/HFP)和約30%重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories,Philadelphia,PA) (基于涂層固體的總重量計)涂層。在經涂層的支架發生擴張時,透明的薄膜偶有裂縫或剝離。相信包含在所述涂層組合物中的增塑劑將導致用于支架和其它的醫學裝置上的涂層和薄膜不易產生這樣的裂縫或剝離。
實施例3:
然后檢查高HFP含量的多氟共聚物。該系列的聚合物不是半晶體,而是作為彈性體上市的。一種這樣的共聚物是FluorelTMFC2261Q(得自Dyneon,a 3M-Hoechst Enterprise,Oakdale,MN),60.6/39.4(wt/wt)的二氟乙烯/HFP的共聚物。雖然這種共聚物具有完全低于室溫的Tg(Tg約-20℃)。其于室溫或甚至在60℃下也無粘性。當通過差示掃描量熱法(DSC)或通過廣角X-線衍射測量時,這種聚合物沒有可檢測的結晶度。當支架擴張時,如上所述的形成于支架上的薄膜是非-發粘的、透明和擴張的(無質量事故)。
重復上述涂層過程,這次用包含60.6/39.4(wt/wt)(二氟乙烯/HFP)和約9、30和50%重量的雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories,Philadelphia,PA)(分別基于涂層固體的總重量計)涂層。包含約9和30%重量的雷帕霉素的涂層提供在支架擴張時無質量事故的白色、粘附的、韌性薄膜。包含50%藥物,以相同的方式,在擴張時導致某些粘附力的喪失。
多氟共聚物的共聚用單體組成的改變也可影響固態涂層(一旦干燥)的性質。例如,半晶體共聚物,21508,含有與14.5%重量的HFP聚合的85.5%二氟乙烯,形成含約30%雷帕霉素(藥物重量除以總固體重量,例如藥物加共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中的均勻溶液。當薄膜干燥時(60℃/16小時,接著于60℃/在100mm Hg真空下3小時)獲得透明的涂層,表示藥物在聚合物中的固態溶液。相反地,當PDVF/HFP(60.6/39.5(wt/wt))的無定形共聚物,FluorelTMFC2261Q,形成類似的30%雷帕霉素在DMAc/MEK中的溶液并類似地進行干燥時, 獲得白色薄膜,表示藥物和聚合物的相分離。在體外試驗中,含有這種第二藥物的薄膜比晶體21508的先前的透明薄膜更慢地釋放藥物進入25%乙醇的水溶液中。兩種薄膜的X-線分析顯示該藥物以非-晶形存在。藥物在含有高HFP的共聚物中的差的或極低的溶解度導致藥物通過涂層薄膜的低滲透性。滲透性是擴散的物質(在這種情況下為藥物)通過薄膜(共聚物)的擴散速率和藥物在薄膜中的溶解度的乘積(product)。
實施例4:雷帕霉素從涂層體外釋放的結果。
圖3是85.5/14.5的二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數據曲線圖,表示無表面涂層時作為時間函數的藥物釋放的分數。圖4是在其上布置有表面涂層的相同多氟共聚物的數據曲線圖,表示對釋放速率的最大作用是使用透明的表面涂層。如在本文所示的,TC150指包含150微克表面涂層的裝置,TC235指235微克的表面涂層等。在表面涂層前支架具有平均750微克涂層(含有30%雷帕霉素)。圖5是60.6/39.4的二氟乙烯/HFP多氟共聚物的曲線圖,表示作為時間函數的藥物釋放的分數,顯示明顯控制從未使用表面涂層的涂層中釋放的速率。通過藥物在薄膜中的裝載量控制釋放。
實施例5:體內支架從聚(VDF/HFP)釋放雷帕霉素的動力學。
在手術前24小時給予正常喂食的9只新西蘭白兔(2.5-3.0kg)阿司匹林,臨進行手術前再次給予并用于其余的研究。手術時,對動物用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)進行術前用藥并用氯胺酮/甲苯噻嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)麻醉。給予動物單次手術中(intraprocedural)劑量的肝素(150IU/kg,i.v.)。
進行右頸總動脈的動脈切除術并將5F導管導入器(Cordis,Inc.)置于血管內,用結扎線固定。注入碘造影劑以顯現右頸總動脈、頭臂干(brachlocephalic trunk)和主動脈弓。通過導入器插入可操縱的導線 (0.014英寸/180em,Cordis,Inc.)并循序推進到每根骼動脈中的一定位置,在該位置使用先前進行的血管造影映像(angiographic mapping)顯示動脈具有最接近2mm的直徑。可行時,在每一動物中配置用由聚(VDF/HFP):(60.6/39.4)(含30%雷帕霉素)制得的薄膜涂覆的兩個支架,對每條骼動脈的支架,使用3.0mm球囊并擴張至8-10ATM經歷30秒鐘,然后經1分鐘的間隔,再第二次擴張至8-10ATM經歷30秒鐘。獲得對兩種骼動脈的血管造影照片肉眼觀察的隨訪,證實支架的合適的配置位置。
在手術結束后,結扎頸動脈,使用一層間斷的封閉物(closure),用3/0vicryl縫線縫合皮膚。給予動物布托非諾(butoropanol)(0.4mg/kg,s.c.)和慶大霉素(4mg/kg,i.m.)。恢復后,使動物返回它們的籠子并允許自由接近食物和水。
由于早期死亡和手術的難度,兩只動物未用于該分析。從剩余的7只動物在以下時間點切除使用支架的血管:植入后10分鐘1條血管(1只動物);植入后40分鐘-2小時之間(平均1.2小時)6條血管(3只動物);植入后3天兩條血管(兩只動物);和植入后7天兩條血管(1只動物)。在1只動物中,于2小時時,從主動脈而不是骼動脈回收支架。除去時,在支架的近端和遠端仔細修整動脈。然后小心地切割血管使之與支架分開,沖洗以除去任何殘留的血,立即冷凍支架和血管,分開用箔包裹,貼上標簽并于-80℃冷凍保存。當收集所有的樣品時,冷凍血管和支架,轉移,隨后分析組織中的雷帕霉素,結果示于圖4。
實施例6:聚合物的純化。
使FluorelTMFC2261Q共聚物以約10%重量溶于MEK并在乙醇/水的50/50混合物中,以14∶1的乙醇/水∶MEK的溶液比洗滌。沉淀出聚合物并通過離心從溶劑相中分離。使聚合物再次溶于MEK并重復洗滌程序。在每一洗滌步驟后于60℃在真空爐(<200mtorr)中干燥該聚合物過夜。
實施例7:經涂層的支架在豬冠狀動脈中的體內試驗
用“原始樣品(as received)”FluorelTMFC2261Q PVDF共聚物和用實施例6的純化的多氟共聚物,使用浸漬和涂抹方法涂覆支架(自Cordis,a Johnson&Johnson公司獲得)。使用環氧乙烷和標準循環將涂層的支架滅菌。將經涂層的支架和裸露的金屬支架(對照)植入豬的冠狀動脈,在那里將它們保持28天。
在植入時和在第28天,對豬進行血管造影術。血管造影術表明對照的未涂層支架顯示約21%的再狹窄。多氟共聚物“原始樣品”顯示約26%的再狹窄(與對照組相等),而洗滌的共聚物顯示約12.5%的再狹窄。
對于裸露的金屬對照組來說,未純化的共聚物和純化的共聚物的組織學結果報告在第28天的新生內膜面積分別為2.89±0.2,3.57±0.4和2.75±0.3。
由于雷帕霉素通過進入周圍組織起作用,優選它只附著于與一種組織接觸的支架表面。典型地,只有支架的外表面與組織接觸。因此,在一個示例性實施方案中,只有支架的外表面用雷帕霉素涂覆。
在正常狀態下,循環系統必須自身封口,否則從傷口繼續失血將是致命的。典型地,幾乎最不辛的出血是通過稱為止血法的方法開始停止的。止血通過幾個步驟的進行發生。在高的流速時,止血是涉及血小板聚集和纖維蛋白形成的事件的組合。血小板聚集因形成細胞塞子導致血流減少,而生物化學步驟的級聯導致纖維蛋白塞子的形成。
如上所述,對損傷的響應形成纖維蛋白凝塊。有這樣一些情況,其中特定區域的血凝或凝固可造成健康危險。例如,在經皮經腔內冠狀動脈成形術期間,動脈壁的內皮細胞通常受到傷害,從而暴露出下層-內皮細胞。血小板粘附于這些暴露的細胞。聚集的血小板和受損的組織進一步啟動導致血液凝固的生物化學過程。血小板和纖維蛋白血凝塊可防止正常的血流向重要的區域。因此,需要在各種醫學手術控 制血凝。使血液不凝固的化合物稱為抗-凝血劑。實質上,抗-凝血劑為凝血酶形成或功能的抑制劑。這些化合物包括諸如肝素和水蛭素的藥物。如在本文所用的,肝素包括凝血酶或因子Xa的所有直接或間接的抑制劑。
除了作為有效的抗-凝血劑外,還證實肝素可抑制體內平滑肌細胞生長。因此,肝素可與雷帕霉素組合有效用于治療血管疾病。實質上,雷帕霉素和肝素的組合可通過兩個不同的機理(除了肝素用作抗-凝血劑外)抑制平滑肌細胞生長。
由于其多功能的化學性質,可用眾多的方法將肝素固定或粘附于支架上。例如,可通過各種方法將肝素固定于各種各樣的表面上,包括在授權于Guire等的U.S.專利號3,959,078和4,722,906和授權于Cahalan等的U.S.專利號5,229,172;5,308,641;5,350,800和5,415,938中提出的光連接(photolink)方法。通過控制從聚合物基質中釋放也可獲得肝素化表面,所述聚合物基質為例如,如在授權于Ding等的U.S.專利號5,837,313;6,099,562和6,120,536中提出的硅橡膠。
與雷帕霉素不同,肝素作用于血液中的循環蛋白且肝素必須與血液接觸才是有效的。因此,如果與醫學裝置,如支架組合使用,優選使肝素只存在于接觸血液的側面。例如,如果肝素通過支架給予,它必須只能存在于支架的內表面上才是有效的。
在一個本發明的示例性實施方案中,支架可與雷帕霉素和肝素組合用于治療血管疾病。在該示例性實施方案中,將肝素固定于支架的內表面上,以使它與血液接觸,而將雷帕霉素固定于支架的外表面上,以使它與周圍組織接觸。圖7說明圖1中圖示的支架100的帶102的橫截面。如圖示說明的,帶102在其內表面110上用肝素108涂覆,而其外表面114上用雷帕霉素112涂覆。
在一備選的示例性實施方案中,支架可包含固定于其內表面上的肝素層和固定于其外表面上的雷帕霉素。使用當前的涂層技術,肝素趨向于與其要固定的表面形成比雷帕霉素更強的結合。因此,可能要 先將雷帕霉素固定于支架的外表面,然后將肝素層固定于雷帕霉素層上。在該實施方案中,可將雷帕霉素牢固地粘附于支架上,同時還能從其聚合物基質中有效流出,通過肝素而進入周圍組織。圖8說明圖1所示的支架100的帶102的橫截面。如圖示說明的,帶102在其內表面110上用肝素108涂覆,而其外表面114上用雷帕霉素112和肝素108涂覆。
有一些可能的方式將肝素層固定于雷帕霉素層,即截留或用易蝕的帶共價鍵連接。例如,可將肝素引入聚合物基質的表層。在其它實施方案中,可將不同形式的肝素直接固定于聚合物基質的表面涂層,例如,如在圖9中所示的。如圖所示,可將疏水性肝素層116固定于雷帕霉素層112的表面涂層118上。使用疏水形式的肝素是由于雷帕霉素和肝素涂層代表不相容的涂層應用技術。雷帕霉素為有機溶劑-基涂層,而以其天然形式存在的肝素是水-基涂層。
如上所述,雷帕霉素涂層可通過浸漬、噴霧或旋轉噴涂方法,和/或這些方法的任何組合施用于支架。可使用各種聚合物。例如,如上所述,可使用聚(乙烯-乙酸乙烯酯共聚物)和聚甲基丙烯酸丁基酯混合物。也可使用其它聚合物,但不限于,例如,聚二氟乙烯-六氟丙烯共聚物和聚甲基丙烯酸乙基丁基酯-聚甲基丙烯酸己基酯共聚物。也如同上述,也可應用屏障層或表面涂層以調節雷帕霉素從聚合物基質中的溶出。在如上所述的示例性實施方案中,將一薄層肝素施用于聚合物基質表面。由于這些聚合物系統為疏水性的且與親水性肝素不相容,可能需要進行合適的表面修飾。
將肝素施用于聚合物基質表面可用各種方法進行并可使用各種生物相容的材料。例如,在一個實施方案中,在水或醇溶液中,可將聚乙烯亞胺施用于支架,小心不要使雷帕霉素(例如,pH<7,低溫)降解,接著應用肝素鈉的水溶液或醇溶液。作為該表面修飾的擴展,使用酰胺-型化學(使用碳二亞胺(carbondiimide)激活劑,如EDC)或還原性胺化化學(使用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉用于偶聯),共價的肝素 可以連接于聚乙烯亞胺。在另一種示例性實施方案中,如果肝素用光引發劑部分進行合適的接枝,則可將肝素光連接于表面上。當將這種修飾肝素制劑應用于共價的支架表面時,曝光會引起肝素在所述涂層表面的交聯和固定。在還一種示例性實施方案中,肝素可與疏水性季胺鹽絡合,使得該分子溶于有機溶劑(如肝素苯甲烷銨、三(十二烷基甲基)肝素銨(troidodecylmethylammonium heparinate))。這樣的肝素制劑可與疏水性雷帕霉素涂層相容,并可直接應用于所述涂層表面,或應用于雷帕霉素/疏水性聚合物制劑中。
重要的是須注意,如上所述的支架,可由任何數目的材料,包括各種金屬、聚合物材料和陶瓷材料形成。因此,各種技術可用于將各種藥物、藥劑、化合物組合固定于其上。特別地,除了上述的聚合物材料(matricies)外,可使用生物聚合物。生物聚合物一般可被分類為天然聚合物,同時上述聚合物可被描述為合成聚合物。可以使用的示例性生物聚合物包括瓊脂糖、藻酸鹽、明膠、膠原和彈性蛋白。此外,藥物、藥劑或化合物可與其它經皮傳遞的醫學裝置如移植物和充氣(profusion)球囊組合使用。
除了使用抗-增殖和抗-凝血劑外,抗-炎藥也可與其組合使用。這樣的組合的一個實例應是加入抗-炎的皮質類固醇如具有抗-增殖性質的地塞米松,如雷帕霉素、克拉屈濱、長春新堿、紫杉酚,或一氧化氮供體和抗-凝血劑,如肝素。這樣的組合療法可產生更好的治療效果,即比單獨使用任一藥物更少的增殖以及更少的炎癥(對增殖的刺激)。包含抗增殖劑、抗-凝血劑和抗-炎藥的支架的傳遞給受損血管將提供限制局部平滑肌細胞增殖的程度,減輕對增殖的刺激,即炎癥和減輕凝血作用從而增強支架的再狹窄-限制作用的額外治療益處。
在本發明的其它示例性實施方案中,生長因子抑制劑或細胞因子信號轉導抑制劑,如ras抑制劑、R115777,或P38激酶抑制劑、RWJ67657,或酪氨酸激酶抑制劑,如酪氨酸磷酸化抑制劑,可與抗-增殖劑如紫杉酚、長春新堿或雷帕霉素組合使用,以使平滑肌細胞的 增殖可受不同的機理的抑制。或者,抗-增殖劑如紫杉酚、長春新堿或雷帕霉素可與細胞外基質合成抑制劑如鹵夫酮組合。在以上情況下,通過不同的機理作用的藥物可協同作用以減少平滑肌細胞增殖和血管增生。本發明也意欲覆蓋兩種或更多種此類藥物的其它組合。如上所述,這樣的藥物、藥劑或化合物可全身給予,通過藥物傳遞導管局部傳遞,或配制為從支架表面傳遞,或作為全身性和局部療法的組合給予。
除了抗-增殖劑、抗炎藥和抗-凝血劑外,其它藥物、藥劑或化合物也可與醫學裝置組合使用。例如,免疫抑制劑可單獨使用或與這些其它藥物、藥劑或化合物組合使用。另外,基因療法傳遞機理如在病毒載體和非病毒基因載體如質粒中的修飾的基因(核酸,包括重組體DNA)也可通過醫學裝置局部引入。此外,本發明可使用基于細胞的療法。
除了所有的藥物、藥劑、化合物和上述修飾的基因外,通常無治療學或生物學活性的化學劑也可與本發明組合使用。這些化學劑,通常稱為前藥,為在其被引入活有機體后通過一種或多種機理變成生物學活性的物質。這些機理包括通過有機體供給的化合物的加成或通過有機體供給的另一種物質引起的從多種物質裂解的化合物。典型地,前藥更易被有機體吸收。此外,前藥也可提供某些定時釋放的另外的調節。
如上所述,雷帕霉素可單獨使用或與一與種或多種藥物、藥劑和/或化合物組合使用以預防血管損傷后的再狹窄。
組蛋白蛋白質為有助于DNA包裝和基因轉錄的細胞染色質部分。存在幾種組蛋白蛋白質,每一種表達能夠與陰離子的DNA相互作用的凈陽性電荷。這些組蛋白蛋白質形成核小體亞單元,在其周圍的DNA受損。組蛋白經乙酰基轉移酶和脫乙酰基酶通過乙酰化/脫乙酰作用的化學修飾以及其它翻譯后修飾幫助調節組蛋白蛋白質的形狀,隨后可使DNA接近轉錄酶。在測試的細胞中,基因轉錄至少部分受 結合DNA的組蛋白蛋白質的乙酰化作用(轉錄ON)和脫乙酰作用(轉錄OFF)的平衡調節。因此,影響乙酰化作用和脫乙酰作用之間的平衡可最終影響基因轉錄,以及隨后的細胞增殖,因為增殖途徑取決于基因轉錄的顯著程度。組蛋白脫乙酰基酶具有兩大類,RPd3-樣蛋白和Hda1-樣蛋白。
可以使用的其它藥物、藥物和/或化合物包括其它組蛋白脫乙酰基酶抑制劑,其包括曲古抑菌素A、其類似物和衍生物以及類似的藥物。這些藥物包括短鏈脂肪酸,如丁酸鹽、苯基丁酸鹽和2-丙基戊酸鹽、羥肟酸(hydroxamic acids),如曲古抑菌素、SAHA及其衍生物、oxamflatin、ABHA、scriptaid,吡咯沙敏(pyroxamide)和丙烯酰胺類、含有環氧酮(epoxyketone)的環狀四肽如trapoxins、HC-毒素、chlamydocin、diheteropeptin、WF-3161和Cyl-1和Cyl-2、含有非環氧酮的環狀四肽如FR901228和apicidin,苯甲酰胺類如MS-275(MS-27-275)、CI-994和其它苯甲酰胺類似物,以及各種其它結構如depudecin和有機硫化合物。
曲古抑菌素A是組蛋白脫乙酰基酶抑制劑,其主要在細胞周期的G1和G2期抑制腫瘤細胞增殖。細胞周期的G1和G2期為以基因轉錄為特征的期。曲古抑菌素A的抗-增殖活性和細胞周期抑制模式的作用點的主要特征在于在非腫瘤細胞系中的抗-增殖IC50’s在低nM范圍內(Woo等,J.Med Chem,45:2877-2885,2002)。此外,曲古抑菌素A已顯示具有抗-血管生成活性(Deroanne等,Oncogene 21(3):427-436,2002)。
在體外細胞培養研究中,已顯示曲古抑菌素A完全抑制人冠狀動脈平滑肌細胞增殖并具有約6nM的抗-增殖IC50。圖51是在細胞培養研究中,曲古抑菌素A對冠狀動脈平滑肌細胞的抑制作用的圖。因此很可能局部傳遞的曲古抑菌素A可充分抑制血管損傷后的新生內膜形成。
如上所述的雷帕霉素是如在U.S.專利號3,929,992中公開的吸濕鏈霉菌產生的大環三烯抗生素。已發現雷帕霉素體內抑制血管平滑肌細胞的增殖。因此,雷帕霉素可用于治療哺乳動物的內膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管閉塞,特別是在生物學或者機械地介導的血管損傷之后,或使哺乳動物易患此類血管損傷的潰瘍疾病。雷帕霉素起抑制平滑肌細胞增殖的作用且不干擾血管壁的再-內皮化。
雷帕霉素的功能是通過多種機理抑制平滑肌細胞增殖。此外,雷帕霉素減少由血管損傷引起的其它作用,例如炎癥。雷帕霉素的作用機理和各種功能在下文詳細描述。本申請通篇使用的雷帕霉素應包括雷帕霉素、雷帕霉素類似物、衍生物和結合FKBP12的同系物(congeners)并具有與在下文詳細描述的雷帕霉素相同的藥理學特性。
雷帕霉素通過拮抗響應于促有絲分裂的信號的平滑肌增殖來減少血管增生,所述信號在血管成形術期間釋放。在細胞周期的較晚的G1期的生長因子和細胞因子介導的平滑肌增殖的抑制作用被認為是雷帕霉素的主要作用機理。然而,還已知雷帕霉素在全身給藥時預防T-細胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性及其預防植入物排斥反應的能力的基礎。
對雷帕霉素(一種已知的抗-增殖劑,其起減少新生內膜增生的幅度和持續時間的作用)作用負責的分子事件仍有待于解釋。然而,已知雷帕霉素進入細胞內并結合于高親和力的稱為FKBP12的胞質蛋白。雷帕霉素和FKPB12的復合物依次結合并抑制稱為“雷帕霉素的哺乳動物靶標”或TOR的磷酸肌酐(Pl)-3激酶。TOR是在調節平滑肌細胞和T淋巴細胞中與于促有絲分裂的生長因子和細胞因子有關的下游信號傳導事件中起關鍵作用的蛋白質激酶。這些事件包括p27的磷酸化、p70 s6激酶的磷酸化和4BP-1的磷酸化,一種蛋白翻譯的重要的調節劑。
已認識到雷帕霉素通過抑制新生內膜增生減少再狹窄。然而,有證據表明雷帕霉素也可抑制再狹窄的其它主要構成,即負面的重塑 (remodeling)。重塑是其機理尚不清楚理解,但其導致外部彈性薄層皺縮和內腔面積隨時間(通常在人類中為約3-6個月)的推移減少的過程。
負面的或收縮性的血管重塑可經血管造影術量化為在無支架堵塞該過程的損傷部位的直徑狹窄百分比。如果后來內腔損失在-損傷部位(in-lesion)停止,則可能推斷負面的重塑被抑制。另一種測定重塑程度的方法包括使用血管內超聲波(IVUS)測定在-損傷部位的外部彈性薄層面積。血管內超聲波是能使外部彈性薄層以及血管內腔成像的技術。從手術后的時間點(timepoint)至4個月,在離支架的外部彈性薄層面的近端和遠端的改變以及12個月的隨訪是重塑改變的反映。
雷帕霉素在重塑過程中起作用的證據來自使用雷帕霉素涂層的支架的人的植入物研究,該研究顯示極低程度的在損傷部位及在-支架內(in-stent)的再狹窄。在支架的兩端(即近端和遠端)的任一端測量的在-損傷部位的參數通常為約5毫米。由于支架在這些仍受球囊擴張影響的區域不能控制重塑,可以推斷雷帕霉素預防血管重塑。
下表1的數據說明在雷帕霉素治療組中,甚至在12月時,在損傷部位的直徑狹窄百分率保持低的水平。因此,這些結果支持雷帕霉素減少重塑的假設。
接受雷帕霉素-涂層的支架的患者中血管造影術顯示的在-損傷部位直徑狹窄的百分率(%,均值±SD和”n=”)

表1.0
支持使用雷帕霉素減少負面的重塑的其它證據來自血管內超聲波數據,該數據得自如在下表2中說明的第一次人體臨床方案。
接受雷帕霉素-涂層的支架的患者中的配對IVUS數據

表2.0
該數據說明近端或遠端的血管面積有最小的損失,這表明負面重塑的抑制作用發生在用雷帕霉素-涂層的支架處理的血管中。
除了支架本身外,對血管重塑的問題沒有有效的解決方案。因此,雷帕霉素可代表控制血管重塑現象的生物學途徑。
可以假定雷帕霉素的作用是以幾種方式減少負面重塑。通過特異性阻斷對損傷作出反應的血管壁的成纖維細胞增殖,雷帕霉素可減少血管疤痕組織的形成。雷帕霉素也可影響參與膠原形成或代謝的關鍵蛋白的翻譯。
本文所用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物及同系物,它們結合FKBP12并具有與雷帕霉素相同的藥理學特性。
在一優選的實施方案中,雷帕霉素經局部遞送裝置傳遞以控制球囊血管成形術后的動脈節段的負面重塑,作為減輕或預防再狹窄的手段。雖然可使用任何遞送裝置,優選遞送裝置包括包含流出或釋放雷帕霉素的涂層或鞘(sheath)的支架。用于這樣的裝置的傳遞系統可包含局部輸注導管,以便按照給藥者控制的速率傳遞雷帕霉素。在其它實施方案中,可使用注射針。
雷帕霉素也可使用口服劑量形式或或慢性可注射的貯庫形式或傳遞雷帕霉素約7-45天的時期的貼劑來全身傳遞,以達到足以抑制負面重塑的血管組織水平。當在用或不用支架的有選擇的血管成形術之前給藥數天時,這樣的治療將用于減輕或預防再狹窄。
在豬和兔模型中產生的數據顯示,從非易蝕的聚合物支架涂層將雷帕霉素以劑量范圍(35-430ug/15-18mm冠脈支架)釋放進入血管壁產生新生內膜增生的最大值為50-55%的減少,如在下表3中所示。這種減少在豬模型中涂層不會持續90-180天(最大在約28-30天),如在下表4中所示。
使用雷帕霉素-涂層的支架的動物研究.數值為均數±均數的標準誤

1支架命名:EVA/BMA 1X、2X,和3X分別表示約500μg、1000μg和1500μg總質量(聚合物+藥物)。TC、30μg、100μg或300μg無藥物的BMA的表面涂層;兩相的;2x 1X層雷帕霉素在EVA/BMA中,被100μg無藥物的BMA層分開。20.25mg/kg/d x 14d,在支架植入前,通過裝載劑量0.5mg/kg/d x 3d進行。
*p<0.05來自EVA/BMA對照組;**p<0.05來自金屬;
#炎癥范圍:(0=基本無內膜受累;1=<25%內膜受累;2=≥25%內膜受累;3=>50%內膜受累)。
表3.0
使用雷帕霉素-涂層的支架的對豬的180天研究數值為均值±均值的標準誤
表4.0

與如上所述的動物血管壁比較,從非易蝕的聚合物支架涂層將雷帕霉素釋放進入人的血管壁在支架內減少新生內膜增生的幅度和持續時間方面提供優越的結果。
用雷帕霉素涂層的支架(包含與在動物模型所研究的雷帕霉素相同的劑量范圍,使用如上所述的相同聚合物基質)植入人中,顯示新生 內膜增生比動物模型中所觀察到的有顯著意義上的減少(基于新生內膜增生的幅度和持續時間的減少)。人對雷帕霉素的臨床反應揭示,使用血管造影術和血管內超聲波兩者測量,支架內新生內膜的增生基本全部消失。如在下表5中所示,這些結果持續至少1年。
用雷帕霉素-涂層的支架治療的患者(N=45位患者)
QCA=定量冠狀血管造影術
SD=標準誤
IVUS=血管內超聲波
表5.0

當雷帕霉從支架傳遞時,在人中產生意想不到的益處,這種益處是通在-支架部位顯著減少新生內膜增生持續至少1年引起的。在人中這種益處的大小和持續時間是不能從動物模型的數據預測的。本文所用的雷帕霉素包括雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和同系物,其結合FKBP12并具有與雷帕霉素相同的藥理學特性。
這些結果可由眾多因素引起。例如,雷帕霉素在人體中的更大的有效性是由于其對人的血管損傷的病理生理學的作用機理比對動物模型血管成形術的病理生理學的作用機理更敏感。此外,應用于支架 的劑量和控制藥物釋放的聚合物涂層的組合在藥物的有效性方面是重要的。
如上所述,雷帕霉素通過拮抗響應于促有絲分裂的信號的平滑肌增殖來減少血管增生,所述信號在血管成形術期間釋放。此外,還已知雷帕霉素在全身給藥時預防T-細胞增殖和分化。還確定當從支架上以低劑量給予雷帕霉素持續的一段時間(約2-6周),雷帕霉素在血管壁上起局部炎性作用。局部抗-炎益處也是顯著和意想不到的。結合對平滑肌的抗-增殖作用,雷帕霉素的這種雙重作用方式可產生其特殊的效果。
因此,從局部裝置平臺傳遞的雷帕霉素,通過抗-炎和平滑肌抗-增殖作用的組合減少新生內膜增生。本文所用的雷帕霉素指雷帕霉素和所有的類似物、衍生物和同系物(congeners),其結合FKBP12并具有與雷帕霉素相同的藥理學特性。局部裝置平臺包括支架涂層、支架鞘(sheaths)、移植物和局部藥物輸注導管或多孔球囊或用于原位或局部傳遞藥物、藥劑或化合物的任何其它合適的裝置。
由表6所示的實驗數據,可以顯見雷帕霉素的抗炎作用,該實驗將從支架遞送的雷帕霉素與從支架遞送的地塞米松進行比較。地塞米松這種強效甾族抗炎劑用作參比標準。雖然地塞米松能夠減少炎癥評分,但雷帕霉素在減少炎癥評分上比地塞米松遠為有效。另外,與地塞米松不同的是,雷帕霉素能顯著降低新內膜增生。
表6.0

*=顯著水平P<0.05
還發現,雷帕霉素當從支架遞送時能減少血管組織中的細胞因子水平。圖1的數據說明,雷帕霉素能高度有效地減少血管壁中的單核細胞趨化蛋白(MCP-1)水平。(MCP-1)是血管損傷過程中產生的促炎/趨化細胞因子。MCP-1的減少說明了雷帕霉素在減少促炎介質的表達和在促進從支架局部遞送的雷帕霉素的抗炎作用上的有益作用。人們知道,響應損傷而引起的血管炎癥是發展新內膜增生的主要促進因素。
由于可證實雷帕霉素能抑制血管中的局部炎癥事件,故認為這可解釋雷帕霉素在抑制新內膜上的意想不到的優越性。
如上所述,雷帕霉素在多個水平上起作用,以產生諸如以下的所需作用:防止T細胞增殖、抑制負性重構(negative remodeling)、減少炎癥和防止平滑肌細胞增殖。雖然這些功能的準確機理不完全清楚,但可在已被鑒定的機理基礎上進行擴展。
用雷帕霉素進行的研究提示,通過阻斷細胞周期來防止平滑肌細胞增殖,是減少新內膜增生的有效策略。已在接受從支架局部遞送的雷帕霉素的患者中,觀察到晚期管腔丟失和新內膜斑塊體積的顯著和持續的減少。本發明在雷帕霉素的機理基礎上進行擴展,以包括據以抑制細胞周期和減少新內膜增生而又不產生毒性的另外方法。
細胞周期是調節細胞復制過程的各事件的嚴格控制生化級聯。當細胞被適當的生長因子刺激時,它們從細胞周期的G0期(靜止期)轉到G1期。在DNA復制(S期)之前的G1期對細胞周期進行選擇性抑制,與在細胞周期的后期即在S期、G2期或M期進行的治療相比可提供這樣的治療好處:使細胞得到保存和有生存能力,同時又保持抗增殖功效。
因此,身體中的血管和其他導管中的內膜增生的防止,可用選擇性作用于細胞周期的G1期的細胞周期抑制劑來實現。這些細胞周期G1期抑制劑可以是小分子、肽、蛋白質、寡核苷酸或DNA序列。更 具體的說,這些藥物或藥劑包括參與細胞周期前進通過G1期的細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)特別是cdk2和cdk4的抑制劑。
選擇性作用于細胞周期的G1期的藥物、藥劑或化合物的實例,包括已發現能通過拮抗細胞周期蛋白依賴性激酶來在后G1期中抑制細胞周期的小分子,如黃酮吡多及其結構類似物。可采用能升高稱為P27,有時也稱P27kip1的內源激酶抑制蛋白kip(kinase inhibitory proteinkip)的治療劑,能選擇性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶。這包括能阻斷P27的降解或者能提高P27的細胞產量的小分子、肽和蛋白質,包括能轉染基因以產生P27的基因載體。可采用能通過抑制蛋白激酶阻斷細胞周期的星孢素和相關小分子。也可采用能選擇性抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌中響應多種生長因子如PDGF和FGF所產生的信號轉導的蛋白激酶抑制劑,包括酪氨酸磷酸化抑制劑類。
任何上述藥物、藥劑或化合物都可進行系統給予,例如口服、靜脈內、肌肉內、皮下、鼻內或真皮內給予,或者進行局部給予,例如支架涂層、支架覆蓋或局部遞送插管。另外,上述藥物或藥劑可配制成用于快速釋放,或者用于緩釋,緩釋的目的是維持藥物或藥劑與靶標組織發生接觸達三天到八周的時間。
如上所述,雷帕霉素和FKPB12的復合物能結合和抑制稱為哺乳動物雷帕霉素靶標(TOR,Target of Rapamycin)的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR的催化活性的拮抗劑——作為活性位點抑制劑或者作為別構調節劑(即以別構方式進行調節的間接抑制劑)起作用——會模擬雷帕霉素的作用,但可避免要求FKBP12。TOR的直接抑制劑的潛在好處包括更好的組織穿透性和更好的物理/化學穩定性。另外,其他的潛在好處包括更高的作用選擇性和特異性(因為拮抗劑對在不同組織中可能存在的多種TOR同種型中的一種的特異性)和潛在不同的下游作用譜(導致更高的藥物功效和/或安全性)。
抑制劑可以是有機小分子(分子量大約<1000),這種分子可以是合成的產品或者是天然來源的產品。能抑制這類蛋白質的功能的藥劑可 以是渥曼青霉素。這種藥劑還可以是肽或寡核苷酸序列。抑制劑可進行系統給予(口服、靜脈內、肌肉內、皮下、鼻內或真皮內給予)或者進行局部給予(支架涂層、支架覆蓋、局部藥物遞送插管)。例如,抑制劑可從非易蝕聚合物支架涂層釋放到人的血管壁中。另外,抑制劑可配制成用于快速釋放,或者用于緩釋,緩釋的目的是維持雷帕霉素或其他藥物、藥劑或化合物與靶標組織發生接觸達三天到八周的時間。
如前所述,在進行球囊血管成形術時植入冠狀動脈支架,能高度有效地治療急性血管閉合和可減少再狹窄的風險。血管內超聲研究(Mintz等人,1996)提示,冠狀動脈支架術能有效地防止血管收縮,在支架植入后出現的晚期管腔丟失有一大部分因為大概與新內膜增生有關的斑塊生長所致。進行冠狀動脈支架術后出現的晚期管腔丟失,幾乎比進行常規的冠狀動脈支架術后觀察到的晚期管腔丟失高兩倍。因此,由于支架能防止至少一部分的再狹窄過程,將能防止炎癥和增生或者通過多種機理防止增生的藥物、藥劑或化合物與支架進行組合使用,可提供對血管成形術后再狹窄的最有效的治療。
此外,補充胰島素同時又接受雷帕霉素洗脫血管裝置(eluting vascular device)如支架的糖尿病患者,與正常的或非補充胰島素的糖尿病患者相比,可能顯示出更高的再狹窄發生率。因此,組合使用藥物可能是有利的。
藥物、藥劑或化合物從支架的局部遞送具有以下優點,即通過支架的腳手架作用(scaffolding action)和藥物、藥劑或化合物防止血管回縮(recoil)和重構(remodeling),和防止新內膜增生的多種成分。藥物、藥劑或化合物向帶支架冠狀動脈的這一局部給予,還可具有另外的治療好處。例如,能實現的組織濃度高于系統給予所能出現的組織濃度,系統毒性減少,可單次治療并易于給藥。藥物療法的另一好處可能是減少治療性化合物的劑量,從而限制它們的毒性,同時仍能實現再狹窄的減少。
由于雷帕霉素和曲古抑菌素A是通過不同的分子機理起作用而影響細胞增殖,很可能這些藥劑當結合在醫學裝置如藥物洗脫支架(drug eluting stent)上時,可通過截然不同的多種機理下調平滑肌和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)來加強相互的抗再狹窄活性。曲古抑菌素A對雷帕霉素抗增殖活性的這一加強,可轉變成血管再形成和其他血管手術程序過程中出現的血管損傷后抗再狹窄功效的增強,和任一種藥劑實現抗再狹窄作用所需的量的減少。
曲古抑菌素A可用本文所述的任何技術和材料貼附到本文所述的任何醫學裝置。例如,曲古抑菌素A可與或不與聚合物一起貼附到支架,或者可通過基于插管的遞送系統進行局部遞送。曲古抑菌素A憑借其對人冠狀動脈平滑肌細胞增殖的基本上完全和強效的阻斷,通過局部血管應用可基本上阻斷新內膜形成。雷帕霉素和曲古抑菌素A及其藥理類別當中的其他藥劑的組合,代表了可比單獨的雷帕霉素更有效地對抗再狹窄/新內膜增厚的新治療組合。另外,與雷帕霉素加曲古抑菌素A的簡單相加效應相比,不同劑量的該組合還可導致在新內膜生長抑制方面的額外獲益(additional gains)。雷帕霉素和曲古抑菌素A的組合可對其他心血管疾病如易損動脈粥樣硬化斑塊有效。
在又一個另選的示例性實施方案中,可將雷帕霉素與霉酚酸組合使用。和雷帕霉素一樣,霉酚酸是一種抗生素、抗炎劑和免疫抑制劑。如前所述,雷帕霉素通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶標使細胞停止在細胞周期的G1期,來起到減少淋巴細胞增殖的作用。雷帕霉素對哺乳動物雷帕霉素靶標的下游作用,能阻斷細胞周期相關蛋白激酶隨后的活性。與此對比,霉酚酸是通過抑制肌苷一磷酸脫氫酶這種嘌呤生物合成必需的酶,來抑制細胞周期的S期中的免疫細胞增殖。雷帕霉素和霉酚酸除了它們的免疫抑制作用和抗炎作用外,各自還是人冠狀動脈平滑肌細胞增殖的強效抑制劑。
由于雷帕霉素和霉酚酸是通過不同的分子機理起作用而影響細胞周期的不同時期的細胞增殖,很可能這些藥劑當結合在上文所定義 的藥物洗脫支架或任何其他醫學裝置上時,可通過不同的機理下調平滑肌和免疫細胞增殖來加強相互的抗再狹窄活性。
參考圖52,圖中示出了雷帕霉素與不同濃度的霉酚酸在用2%胎牛血清刺激的非同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增值活性。多個曲線代表不同濃度的霉酚酸,濃度從0到1000nM。在圖52中可見,向雷帕霉素處理的細胞加入霉酚酸,導致了抗增殖雷帕霉素劑量反應曲線的向左和向上的移動,這表明霉酚酸能加強雷帕霉素在冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。在培養的冠狀動脈平滑肌細胞中觀察到的這一加強,優選轉變成血管損傷后的抗再狹窄功效的增強和任一藥劑實現所需的抗再狹窄作用所要求的量的減少。
圖53圖示了在豬藥代動力學研究中雷帕霉素從雷帕霉素、霉酚酸和某聚合物的組合釋放的體內釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和霉酚酸摻入到EVA/BMA聚合物的底涂層中。底涂層的總重量是600微克,其中雷帕霉素和霉酚酸都占底涂層重量的30%(雷帕霉素180微克,霉酚酸180微克,EVA/BMA 240微克)。曲線5302代表當沒有使用表面涂層時雷帕霉素從底涂層的釋放。曲線5304代表當使用100微克BMA表面涂層時雷帕霉素從底涂層的釋放。曲線5306代表當使用200微克BMA表面涂層時雷帕霉素從底涂層的釋放。BMA表面涂層的確減慢了雷帕霉素從底涂層的釋放,這又為更大的藥物釋放控制提供了一個機理。
圖54圖示了在豬藥代動力學研究中霉酚酸從雷帕霉素、霉酚酸和某聚合物的組合釋放的體內釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和霉酚酸摻入到EVA/BMA聚合物的底涂層中。底涂層的總重量是600微克,其中雷帕霉素和霉酚酸分別占底涂層重量的30%(雷帕霉素180微克,霉酚酸180微克,EVA/BMA 240微克)。曲線5402代表當沒有使用表面涂層時霉酚酸從底涂層的釋放。曲線5404代表當使用100微克BMA表面涂層時霉酚酸從底涂層的釋放。曲線5406代表當使用200微克BMA表面涂層時霉酚酸從底涂層的釋放。與雷帕霉素 藥代動力學相似,BMA表面涂層的確減慢了霉酚酸從底涂層的釋放,這又為更大的藥物釋放控制提供了一個機理。但是,相比于雷帕霉素,霉酚酸在較短的時間內洗脫得更完全。
圖55圖示了雷帕霉素從雷帕霉素和霉酚酸的組合釋放的體外釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和霉酚酸摻入到EVA/BMA聚合物的底涂層中。底涂層的總重量是600微克,其中雷帕霉素和霉酚酸分別占底涂層重量的30%(雷帕霉素180微克,霉酚酸180微克,EVA/BMA 240微克)。對于每個涂層情形(scenario),運行體外試驗兩次。曲線5502代表當沒有使用表面涂層時雷帕霉素從底涂層的釋放。曲線5504代表當使用100微克BMA表面涂層時雷帕霉素從底涂層的釋放。曲線5506代表當使用200微克BMA表面涂層時雷帕霉素從底涂層的釋放。在體外試驗中,BMA表面涂層的確減慢了雷帕霉素從底涂層的釋放;但是,釋放速度比體內試驗要快。
圖56圖示了在豬藥代動力學研究中雷帕霉素和霉酚酸兩者的體內釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和霉酚酸與PVDF表面涂層一起摻入到PVDF聚合物底涂層中。底涂層的總重量是600微克,其中雷帕霉素和霉酚酸分別占底涂層重量的三分之一。表面涂層是200微克。曲線5602代表霉酚酸的釋放速度,曲線5604代表雷帕霉素的釋放速度。從圖中可容易看到,雷帕霉素的釋放速度比霉酚酸慢,這與EVA/BMA底涂層和BMA表面涂層所見的結果一致。但是,EVA/BMA底涂層加BMA表面涂層似乎減慢釋放速度,因此提供比PVDF底涂層和PVDF表面涂層提供更多的對釋放速度或洗脫速度的控制。
在又一個另選的示例性實施方案中,可將雷帕霉素與克拉屈濱組合使用。克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷或2-CdA)是腺苷這種嘌呤核苷的2-氯-2′-脫氧衍生物。克拉屈濱對腺苷脫氨酶降解有抗性,該酶是大多數細胞中發現的兩種胞內腺嘌呤核苷酸調節酶中的一種。另一種酶5′-核苷酸酶在不同的細胞類型中以不定的數量存在(Carson等人,1983)。 2-CdA先是通過胞內酶脫氧胞苷激酶磷酸化成一磷酸衍生物,然后轉化成5′-三磷酸(2-CdATP),后者的積累水平可比正常dATP水平高50倍。因此,在所含脫氧胞苷激酶與5′-核苷酸酶之比高(>0.04)的細胞如白細胞中,2-CdA及其隨后的代謝物會趨向于以藥理學濃度積累(Carson等人,1983)。這種高水平的核苷三磷酸已知能抑制快速分裂細胞中的核糖核苷酸還原酶,從而防止DNA合成所需的脫氧核苷酸的合成。
在靜息細胞中,2-CdATP摻入到DNA中,這導致單鏈斷裂。DNA的斷裂導致聚(ADP-核糖)聚合酶的激活,這一激活又導致NAD、ATP的損耗和細胞代謝的破壞(Carson等人,1986;Seto等人,1985)。Ca2+/Mg2+依賴性內切核酸酶的進一步激活導致受損的DNA被切割成片段,從而導致程序性細胞死亡(凋亡)。因此,2-CdA對靜息細胞和分裂細胞都會有細胞毒性(Beutler,1992)。在已知在伴隨再狹窄出現的炎癥過程中起到作用的其他細胞類型中,克拉屈濱也已顯示活性。另外,本文給出的數據證明,克拉屈濱還具有抑制平滑肌細胞增殖的能力,這是克拉屈濱之前未知的一種作用(參見“克拉屈濱實施例”)。已從,克拉屈濱可具有獨特的治療作用譜,包括防止已知會在動脈損傷和炎癥部位出現的白細胞積累,和防止血管成形術和支架植入所引起的平滑肌細胞增生。
克拉屈濱實施例
為評估克拉屈濱防止細胞增殖的能力,將人平滑肌細胞或內皮細胞(Clonetics,Walkersville,MD)以2000個細胞/cm2(大約3600個細胞/孔)的密度接種到12孔板的每個孔中,在含有5%胎牛血清的1.5ml生長培養基中進行培養。24小時后,更換生長培養基,加入含有10ng/ml血小板衍生生長因子AB(PDGF AB;LIFE Technologies)及不同濃度的克拉屈濱(0.001-10,000nM)的新鮮培養基,一式三份。3天后,將培養基用新鮮的含克拉屈濱培養基替代。在第6天,通過胰蛋白酶消化使細 胞解附以產生細胞懸浮液,稍加離心使其沉淀,然后用Neubauer血細胞計數器系統進行人工計數。細胞存活力通過臺盼藍排斥試驗進行評估。
表7提供了不同試驗濃度的克拉屈濱對培養中的人平滑肌和內皮細胞的抑制百分數。克拉屈濱造成這個模型系統中的平滑肌細胞和內皮細胞的增殖的濃度依賴性降低。平滑肌細胞和內皮細胞生長的抑制的IC50值(造成50%的介質處理細胞計數出現增殖減少所需的濃度)分別為23nM和40nM。因此,克拉屈濱作為平滑肌細胞的抑制劑的效力是它作為內皮細胞的效力的大約兩倍。兩個IC50值都在所報道的克拉屈濱對人單核細胞(Carrera等人,J.Clin.Invest.86:1480-1488,1990)和正常骨髓、淋巴細胞系和淋巴母細胞系(Carson,D.A.等人,Blood 62:737-743,1983)的抑制濃度的范圍內。因此,已知能有效抑制外周白血病血細胞增殖和骨髓細胞的克拉屈濱濃度,也能有效抑制血管平滑肌細胞和內皮細胞的增殖。克拉屈濱因此可在治療上用于抑制伴隨支架植入出現的內膜平滑肌細胞增殖。
表7.用克拉屈濱抑制人血管細胞增殖
克拉屈濱(nM)

數值代表PDGF刺激的細胞計數增加的%。每個%是三次重復測定的平均值。SMC,平滑肌細胞;EC,內皮細胞。
克拉屈濱或2-氯脫氧腺苷是嘌呤抗代謝物前體藥物,它會發生胞內磷酸化并摻入到增殖細胞的DNA中。這導致DNA鏈斷裂和DNA合成的抑制。克拉屈濱能夠在G1/S期交接點使細胞停止。因此,很 可能克拉屈濱可抑制血管平滑肌細胞增殖和抑制血管再形成手術后繼發的炎性細胞功能。
圖58圖示說明了克拉屈濱在用2%胎牛血清刺激的非同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。如圖所示,克拉屈濱完全抑制了人冠狀動脈平滑肌細胞增殖,抗增殖IC50大約為241nM。因此很可能局部遞送的克拉屈濱本身可基本上抑制血管損傷后出現的新內膜形成。
由于雷帕霉素和克拉屈濱是通過不同的分子機理起作用而在細胞周期的不同時期影響細胞增殖,很可能這些藥劑當結合在本文定義的藥物洗脫支架或任何其他醫學裝置上時,可通過不同的機理下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖來加強各自的抗再狹窄活性。在非同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞研究中,向雷帕霉素處理的細胞加入克拉屈濱,導致了抗增殖雷帕霉素劑量反應曲線的向左和向上的移動(下文有詳述),這表明克拉屈濱的確事實上能加強雷帕霉素在冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和克拉屈濱的組合可用來增強血管損傷后的抗再狹窄功效,減少任一種藥劑為實現抗再狹窄作用所需的量。對于抵抗單一藥物治療方案如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架的患者細分群體來說,該組合特別適合。
參考圖57,圖中示出了雷帕霉素與不同濃度的克拉屈濱在用2%胎牛血清刺激的非同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。多個曲線代表不同濃度的克拉屈濱,濃度從0到900nM。在圖57中可見,向雷帕霉素處理的細胞加入克拉屈濱提高了單獨的雷帕霉素的抑制百分數。曲線5702代表單獨雷帕霉素的響應。曲線5704代表與56.25nM濃度的克拉屈濱組合的雷帕霉素的響應。曲線5706代表與112.5nM濃度的克拉屈濱組合的雷帕霉素的響應。曲線5708代表與225nM濃度的克拉屈濱組合的雷帕霉素的響應。曲線5710代表與450nM濃度的克拉屈濱組合的雷帕霉素的響應。曲線5712代表與900nM 濃度的克拉屈濱組合的雷帕霉素的響應。如圖所示,隨著克拉屈濱劑量的增加,抑制百分數大大提高。
圖59示出了克拉屈濱從浸在室溫下25%乙醇/水釋放介質中的PVDF/HFP底涂層中的非無菌克拉屈濱涂層釋放的體外釋放動力學。底涂層包含PVDF/HFP(比例85/15)和克拉屈濱。克拉屈濱占底涂層的30%。表面涂層也包含85/15比例的PVDF和HFP,但沒有克拉屈濱。曲線5902代表重量為600微克(180微克克拉屈濱)的底涂層中的克拉屈濱的釋放動力學。曲線5904代表重量為1800微克(540微克克拉屈濱)的底涂層中的克拉屈濱的釋放動力學。曲線5906代表重量為600微克(180微克克拉屈濱)的底涂層和重量為100微克的表面涂層中的克拉屈濱的釋放動力學。曲線5908代表重量為1800微克(540微克克拉屈濱)的底涂層和重量為300微克的表面涂層中的克拉屈濱的釋放動力學。曲線5910代表重量為600微克(180微克克拉屈濱)的底涂層和重量為300微克的表面涂層中的克拉屈濱的釋放動力學。從各條曲線可見,表面涂層重量或厚度的增加導致克拉屈濱從涂層的釋放速度的下降。
圖60示出了克拉屈濱從浸在室溫下25%乙醇/水釋放介質中的無菌PVDF/HFP涂層釋放的體外釋放動力學。曲線6002代表沒有使用表面涂層時的釋放動力學,曲線6004代表使用表面涂層時的釋放動力學。從圖中可見,三次表面涂層導致了克拉屈濱釋放速度的急劇下降。
圖61示出了克拉屈濱從植入約克夏豬(Yorkshire pig)的Bx支架(獲自Cordis Corporation)上的聚合物涂層釋放的體內釋放動力學。底涂層包含85/15比例的PVDF和HFP及克拉屈濱,合起來總重量為1800微克(克拉屈濱占總重量的30%)。表面涂層包含85/15比例的PVDF/HFP,但沒有克拉屈濱。表面涂層的總重量為300微克。從曲線6102可見,在第一天后,克拉屈濱的洗脫明顯達到穩定。
圖62示出了豬藥代動力學研究中雷帕霉素從雷帕霉素、克拉屈 濱和某聚合物的組合釋放的體內釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和克拉屈濱摻入到EVA/BMA(50/50)聚合物底涂層中。將底涂層涂覆到Bx支架并植入到約克夏豬中。曲線6202代表雷帕霉素從600微克底涂層(包含180微克雷帕霉素、180微克克拉屈濱和240微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。曲線6204代表雷帕霉素從600微克底涂層(包含120微克雷帕霉素、120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。曲線6206代表雷帕霉素從600微克底涂層(包含180微克雷帕霉素、90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。雷帕霉素從聚合物涂層的各釋放速度相互間基本上是相似的。
圖63示出了豬藥代動力學研究中克拉屈濱從雷帕霉素、克拉屈濱和某聚合物的組合釋放的體內釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和克拉屈濱摻入到EVA/BMA聚合物底涂層中。將底涂層涂覆到Bx支架并植入到約克夏豬中。曲線6302代表克拉屈濱從600微克底涂層(包含180微克雷帕霉素、180微克克拉屈濱和240微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。曲線6304代表克拉屈濱從600微克底涂層(包含120微克雷帕霉素、120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。曲線6306代表克拉屈濱從600微克底涂層(包含180微克雷帕霉素、90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。曲線6308代表克拉屈濱從600微克底涂層(不包含雷帕霉素,包含180微克克拉屈濱和400微克EVA/BMA)與200微克BMA表面涂層釋放的釋放動力學。如圖63所示,克拉屈濱從聚合物支架涂層的洗脫似乎有一定程度的受控;但是可以大體斷定,克拉屈濱的洗脫比雷帕霉素更快,這從與圖62給出的結果的比較可以看出。一般來說,不管是哪種藥劑,似乎表面涂層越厚或越重,洗脫速度越慢。
在又一個另選的示例性實施方案中,可將托泊替康與雷帕霉素組合使用來防止血管損傷后出現再狹窄。雷帕霉素通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶標使細胞停止在細胞周期的G1期,來起到減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖的作用。與蛋白激酶有關的細胞周期后續活性,通過雷帕霉素對哺乳動物雷帕霉素靶標的下游作用來進行阻斷。托泊替康是喜樹堿的類似物,它通過抑制拓撲異構酶I來干擾DNA合成。這個抑制導致DNA雙鏈斷裂不斷積累和細胞分裂停止在細胞周期的S期。已證實托泊替康能抑制人冠狀動脈平滑肌(Brehm等人,2000)。
喜樹堿是基于喹啉的生物堿,存在于中國喜樹(camptotheca tree)和亞洲假柴龍樹(nothapodytes tree)的樹皮中。喜樹堿、氨基喜樹堿、amerogentin、CPT-11(伊立替康)、DX-8951f和托泊替康都是DNA拓撲異構酶I抑制劑。托泊替康、伊立替康和喜樹堿屬于通常被稱為抗腫瘤藥的藥物或藥劑類別,用來治療各種形式的癌癥,包括卵巢癌和某些類型的肺癌。喜樹堿由于其高脂質溶解性和弱水溶性,在局部遞送中特別有利。弱水溶性可有助于保持藥物在釋放部位的附近,使作用時間更長,隨著細胞經歷細胞周期可潛在地覆蓋更多的細胞。高脂質溶解性可導致藥物對脂質細胞膜的穿透增加,從而產生更好的功效。
由于雷帕霉素和托泊替康(及其類似物喜樹堿和伊立替康)是通過不同的分子機理起作用而在細胞周期的不同時期影響細胞增殖,很可能這些藥劑當結合在本文定義的藥物洗脫支架或任何其他醫學裝置上時,可通過截然不同的多種機理下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)來加強各自的抗再狹窄活性。在非同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞研究中,向雷帕霉素處理的細胞加入托泊替康,導致了抗增殖雷帕霉素劑量反應曲線的向左和向上的移動(下文有詳述),這表明托泊替康——推而廣之,拓撲異構酶I抑制劑類別中的其他藥劑——的確事實上能加強雷帕霉素在冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和托泊替康的組合可用來增強血管損傷后的抗再狹 窄功效,減少任一種藥劑為實現抗再狹窄作用所需的量。對于抵抗單一藥物治療方案如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架的患者細分群體來說,該組合特別適合。
參考圖64,圖中示出了雷帕霉素與不同濃度的托泊替康在用2%胎牛血清刺激的非同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。多個曲線代表不同濃度的托泊替康,濃度從0到300nM。在單獨的細胞存活率測定中發現,托泊替康直至1μM濃度都沒有細胞毒性。在圖64中可見,向雷帕霉素處理的細胞加入托泊替康提高了單獨的雷帕霉素的抑制百分數。曲線6402代表單獨雷帕霉素的響應。曲線6404代表與18.8nM濃度的托泊替康組合的雷帕霉素的響應。曲線6406代表與37.5nM濃度的托泊替康組合的雷帕霉素的響應。曲線6408代表與75nM濃度的托泊替康組合的雷帕霉素的響應。曲線6410代表與150nM濃度的托泊替康組合的雷帕霉素的響應。曲線6412代表與300nM濃度的托泊替康組合的雷帕霉素的響應。
雷帕霉素和托泊替康及其他拓撲異構酶I抑制劑的組合,可提供能比單獨雷帕霉素更有效地對抗再狹窄/新內膜增厚的新治療組合。與雷帕霉素和托泊替康的簡單相加效應相比,不同劑量的雷帕霉素和托泊替康及其他拓撲異構酶I抑制劑還可導致在新內膜生長抑制方面的額外獲益。另外,雷帕霉素和托泊替康及其他拓撲異構酶I抑制劑的組合,可在其他心血管疾病如易損動脈粥樣硬化斑塊的治療上有有效。
雷帕霉素和托泊替康及其他拓撲異構酶I抑制劑的組合,可通過包括支架和插管在內的多種方式遞送到靶標組織。藥物組合的遞送可以以不同的劑量速度實現,以獲得所需的效果,且如下文所詳述的,每種藥物可裝載到不同水平的聚合物基質(matrix)中。
在又一個另選的示例性實施方案中,可將依托泊苷與雷帕霉素組合使用來防止血管損傷后出現再狹窄。雷帕霉素通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶標使細胞停止在細胞周期的G1期,來起到減少平滑肌細胞 增殖和淋巴細胞增殖的作用。與蛋白激酶有關的細胞周期后續活性,通過雷帕霉素對哺乳動物雷帕霉素靶標的下游作用來進行阻斷。依托泊苷是鬼臼毒素的細胞生長抑制性(cytostatic)葡糖苷衍生物,它通過抑制拓撲異構酶II來干擾DNA合成。這一抑制導致DNA鏈斷裂和細胞在細胞周期G2/M其的堆積、G2/M節點調節異常(checkpoint dysregulation)和隨后的凋亡。
鬼臼毒素(普達非洛)及其衍生物依托泊苷和替尼泊苷都是細胞生長抑制性(抗有絲分裂性)葡糖苷。普達非洛是盾葉鬼臼的提取物。增殖細胞特別易受普達非洛攻擊。依托泊苷用來治療睪丸癌、肺癌和其他類型的癌癥。依托泊苷和替尼泊苷都在兩個特定的地方阻斷細胞周期。依托泊苷和替尼泊苷阻斷從最后一次分裂到DNA復制開始之間的周期,也阻斷DNA的復制。
由于雷帕霉素和依托泊苷是通過不同的分子機理起作用而在細胞周期的不同時期影響細胞增殖,很可能這些藥劑當結合在本文定義的藥物洗脫支架或任何其他醫學裝置上時,可通過截然不同的多種機理下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)來加強各自的抗再狹窄活性。在非同步培養的人冠狀動脈平滑肌細胞研究中,向雷帕霉素處理的細胞加入依托泊苷,導致了抗增殖雷帕霉素劑量反應曲線的向左和向上的移動(下文有詳述),這表明依托泊苷——推而廣之,拓撲異構酶II抑制劑類別中的其他藥劑一一能加強雷帕霉素在冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。雷帕霉素和依托泊苷的組合可用來增強血管損傷后的抗再狹窄功效,減少任一種藥劑為實現抗再狹窄作用所需的量。對于抵抗單一藥物治療方案如雷帕霉素或紫杉醇涂層支架的患者細分群體來說,該組合特別適合。
參考圖65,圖中示出了雷帕霉素與不同濃度的依托泊苷在用2%胎牛血清刺激的非同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。多個曲線代表不同濃度的依托泊苷,濃度從0到800nM。在單獨的細胞存活率測定中發現,依托泊苷直至10μM濃度都沒有細胞毒性。在 圖65中可見,向雷帕霉素處理的細胞加入依托泊苷提高了單獨的雷帕霉素的抑制百分數。曲線6502代表單獨雷帕霉素的響應。曲線6504代表與255.7nM濃度的依托泊苷組合的雷帕霉素的響應。曲線6506代表與340.04nM濃度的依托泊苷組合的雷帕霉素的響應。曲線6508代表與452.3nM濃度的依托泊苷組合的雷帕霉素的響應。曲線6510代表與601.5nM濃度的依托泊苷組合的雷帕霉素的響應。曲線6512代表與800nM濃度的依托泊苷組合的雷帕霉素的響應。
雷帕霉素和依托泊苷及其他細胞生長抑制性葡糖苷(包括鬼臼毒素、其衍生物和替尼泊苷)的組合,可提供能比單獨雷帕霉素更有效地對抗再狹窄/新內膜增厚的新治療組合。與雷帕霉素和依托泊苷的簡單相加效應相比,不同劑量的雷帕霉素和依托泊苷及其他細胞生長抑制性葡糖苷(包括鬼臼毒素、其衍生物和替尼泊苷),還可導致在新內膜生長抑制方面的額外獲益。另外,雷帕霉素和依托泊苷及其他細胞生長抑制性葡糖苷(包括鬼臼毒素、其衍生物和替尼泊苷)的組合,可在其他心血管疾病如易損動脈粥樣硬化斑塊的治療上有有效。
雷帕霉素和依托泊苷及其他細胞生長抑制性葡糖苷(包括鬼臼毒素、其衍生物和替尼泊苷)的組合,可通過包括支架和插管在內的多種方式遞送到靶標組織。藥物組合的遞送可以以不同的劑量速度實現,以獲得所需的效果,且如下文所詳述的,每種藥物可裝載到不同水平的聚合物基質(matrix)中。
在又一個另選的示例性實施方案中,可將單獨使用或與雷帕霉素組合使用來防止血管損傷后出現再狹窄。雷帕霉素或西羅莫司通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶標(mTOR)使細胞停止在細胞周期的G1期,來起到減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖的作用。雷帕霉素或西羅莫司當在使用藥物洗脫支架的血管再形成手術中給予時,顯示了優異的抗再狹窄作用。在最近的臨床試驗中,在聚合物涂層中含有雷帕霉素或西羅莫司的支架(獲自Cordis Corporation)與裸金屬支架相比,在植入后持續地(consistently)顯示優異的抗再狹窄功效。雖 然雷帕霉素從藥物洗脫支架或其他醫學裝置的局部遞送能有效減少再狹窄,但新內膜增生的進一步減少會有益于某些患者群體。因此,雷帕霉素與來自支架或其他醫學裝置的另一藥劑如另一抗增殖劑的組合,可進一步減少涉及血管損傷的手術所繼發的纖維增殖性血管響應。
或2-甲氧基雌二醇(2ME2)是內源雌激素的天然代謝物。它的許多特性為進行藥物遞送以治療多種適應癥提供了多種潛在的制劑。已證實在乳腺癌、前列腺癌和多發性骨髓瘤患者中顯示抗癌活性。是雌激素代謝的副產物,通常在身體中少量存在。但是的作用方式與激素不同。是血管發生的強效抑制劑,這是它成為有效抗腫瘤劑的原因。本質上說,能抑制向腫瘤細胞供應氧和營養物的新血管的形成。如上所簡述,似乎具有多種直接和間接的抗骨髓瘤作用。
2-甲氧基雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇如上所述是雌激素代謝的產物,目前正在臨床上針對多種癌癥適應癥對其進行評估。具有抗血管發生活性,能阻斷血管內皮生長因子的產生和直接抑制多種腫瘤細胞類型的生長。還對骨髓瘤細胞有促凋亡作用(程序性細胞死亡)。已發現能上調造成TRAIL介導凋亡(AACR,2003)的DR-5受體(屬TNF受體家族)數量,具有微管穩定化性質,能減少低氧可誘導因子1(AACR,2003)。另外,如下文所詳述,能減少人冠狀動脈平滑肌細胞增殖而又不負面影響冠狀動脈平滑肌細胞存活力。
參考圖66,圖中示出了在用2%胎牛血清刺激的同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。如曲線6600所示,是體外人冠狀動脈平滑肌細胞增殖的極其有效的抑制劑。圖67示出了雷帕霉素或西羅莫司在用2%胎牛血清刺激的同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。比較曲線6700和6600可見,兩種藥劑在體外研究中都有效。
由于雷帕霉素或西羅莫司和或其他雌激素受體調節劑是通過不同的分子機理而起到抑制細胞增殖的作用,很可能這些藥劑當結合在本文定義的藥物洗脫支架或任何其他醫學裝置上時,可通過截然不同的多種機理下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎性細胞增殖)來加強各自的抗再狹窄活性。圖68示出了對雷帕霉素在冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖作用的增強。和相關化合物對雷帕霉素抗增殖活性的這一加強,可轉變成血管再形成和其他血管手術程序過程中出現的血管損傷后抗再狹窄功效的增強,和任一種藥劑實現抗再狹窄作用所需的量的減少。另外,和相關化合物單獨或與雷帕霉素組合進行局部應用,在治療上可用于治療易損斑塊。
參考圖68,圖中示出了雷帕霉素與不同濃度的在用2%胎牛血清刺激的同步培養人冠狀動脈平滑肌細胞中的抗增殖活性。多個曲線代表不同濃度的濃度從0到100μM。在圖68中可見,向雷帕霉素處理的細胞加入提高了單獨的雷帕霉素的抑制百分數。曲線6802代表單獨雷帕霉素的響應。曲線6804代表與0.813μM濃度的組合的雷帕霉素的響應。曲線6806代表與2.71μM濃度的組合的雷帕霉素的響應。曲線6808代表與9.018μM濃度的組合的雷帕霉素的響應。曲線6810代表與30.03μM濃度的組合的雷帕霉素的響應。曲線6812代表與100μM濃度的組合的雷帕霉素的響應。
可采用體外細胞毒性試驗或測定來確定藥物、藥劑和/或化合物是否有潛在毒性和毒性水平。本質上,體外細胞毒性測定確定的是藥物引起直接細胞損害的急性壞死作用。這些測定背后的原理是,毒性化學品會影響所有細胞共有的細胞基本功能。通常,用對照來確定基線毒性。有多種不同的測定可以采用。在本發明中,所采用的細胞毒性測定是基于對細胞代謝活性的測量。代謝活性的下降是細胞損害的標志。可測量代謝功能的試驗是通過MTS代謝來測量細胞ATP水平或線粒體活性。圖69示出了的MTS測定的結果。如圖所示, 試驗了從6.6nM到30,000.00nM的濃度,未見細胞毒性有任何顯著波動。測定的結果表明,濃度直到30,000.00nM都不會降低人冠狀動脈平滑肌細胞存活力。
圖70示出了雷帕霉素或西羅莫司從雷帕霉素和的組合釋放的體外釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和摻入到聚合物涂層的不同層中。在這個研究中,將Bx Velocity支架涂布上400微克內層和300微克外層。內層包含45%和55%EVA/BMA(50/50)。外層包含40%雷帕霉素和60%EVA/BMA(50/50)。在這個研究中沒有僅含聚合物的表面涂層。曲線7000顯示了雷帕霉素從該組合釋放的釋放動力學。
圖71示出了從雷帕霉素或西羅莫司和的組合釋放的體外釋放動力學。在本研究中,將雷帕霉素和摻入到聚合物涂層的不同層中。在這個研究中,將Bx Velocity支架涂布上400微克內層和300微克外層。內層包含45%和55%EVA/BMA(50/50)。外層包含40%雷帕霉素和60%EVA/BMA(50/50)。在這個研究中沒有僅含聚合物的表面涂層。曲線7100顯示了從該涂層釋放的釋放動力學。比較圖70和71可見,在試驗條件下,雷帕霉素的洗脫比慢。
在又一個另選的示例性實施方案中,可將雷帕霉素與西洛他唑(cilostazol)組合使用。西洛他唑{6[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)-丁氧基]-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮}是III型(環GMP抑制的)磷酸二酯酶的抑制劑,具有抗血小板特性和血管舒張特性。西洛他唑原先是作為環核苷酸磷酸二酯酶3的選擇性抑制劑來開發。血小板和血管平滑肌細胞中的磷酸二酯酶3抑制預期能提供抗血小板作用和血管舒張;但是,最近的臨床前研究已證明西洛他唑還具有抑制多種細胞的腺苷攝取的能力,這一特性將西洛他唑與其他磷酸二酯酶3抑制劑如米力農區別開來。因此,已證實西洛他唑具有基于多種新作用機理的獨特抗血栓形成特性和血管舒張特性。
研究也已證實了西洛他唑在支架植入后減少再狹窄的功效。參見例如Matsutani M.,Ueda H.等人:“Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty(西洛他唑在經皮冠狀動脈內血管成形術后防止再狹窄的作用),Am.J.Cardiol 1997,79:1097-1099,Kunishima T.,Musha H.,Eto F.,等人:A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation(成功植入冠狀動脈支架后進行的阿司匹林療法與西洛他唑療法的隨機試驗),Clin Thor 1997,19:1058-1066和Tsuchikane E.FukuharaA.,Kobayashi T.,等人:Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty(西洛他唑對經皮冠狀動脈球囊血管成形術后的再狹窄的影響),Circulation 1999,100:21-26。
根據本發明,可將西洛他唑設置成從醫學裝置或醫學裝置涂層緩釋,以幫助減少醫學裝置表面上的血小板沉積和血栓形成。如本文所述,這種醫學裝置包括任何與血液一直保持接觸的短期和長期植入物,如心血管支架、外周血管支架和顱骨內支架。任選地,可將西洛他唑與雷帕霉素或其他強效抗再狹窄劑組合摻入到適當的聚合物涂層或基質中。
西洛他唑的摻入和隨后從醫學裝置或醫學裝置涂層的緩釋,會更好地減少醫學裝置表面上的血小板沉積和血栓形成。如上所述,有臨床前和臨床證據表明西洛他唑還具有抗再狹窄作用,這部分上是因為它的血管舒張作用。因此,西洛他唑對接觸血液的器械如藥物洗脫支架的至少兩個方面有效。因此,可采用西洛他唑與另一強效抗再狹窄劑的組合,來局部治療心血管疾病和減少醫學裝置表面上的血小板沉積和血栓形成,所述抗再狹窄劑包括雷帕霉素如西羅莫司、其類似物、衍生物、同類物(congener)和綴合物,或者紫杉醇(paclitoxel)、其類似物、衍生物、同類物和綴合物。雖然是針對支架進行描述,但要著重指出的是,針對這些示例性實施方案描述的藥物組合可在多種醫學裝置上使用,有些醫學裝置在本文中有描述。
圖75示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上的組合的第一示例性構 造(configuration)。在這個示例性實施方案中,支架是獲自Cordis Corporation的Bx支架。在這個具體的構造中,支架7500涂布有三個層。第一層或內層7502包含180微克(180μg)西羅莫司和聚乙烯-醋酸乙烯共聚物(polyethelene-co-vinylacetate)與聚甲基丙烯酸丁酯(EVA/BMA)的共聚物基質,其中西羅莫司相當于內層7502總重量的45%,共聚物基質相當于內層7502總重量的55%。第二層或外層7504包含100微克(100μg)西洛他唑和EVA/BMA的共聚物基質,其中西洛他唑相當于外層7504總重量的45%,共聚物基質相當于外層7504總重量的55%。第三層或擴散覆蓋層(diffusion overcoat)7506包含200微克(200μg)BMA。含量回收范圍對于西羅莫司為標示藥物含量的85%,對于西洛他唑為標示藥物含量的98%。西洛他唑和西羅莫司的體外釋放動力學在圖76中示出,并在下文中作更詳細的描述。
圖77示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上的組合的第二示例性構造。如上所述,支架是獲自Cordis Corporation的Bx支架。在這個示例性實施方案中,支架7700涂布有三個層。第一層或內層7702包含180微克(180μg)西羅莫司和EVA/BMA的共聚物基質,其中西羅莫司相當于內層7702總重量的45%,共聚物基質相當于內層7702總重量的55%。第二層或外層7704包含100微克(100μg)西洛他唑和EVA/BMA的共聚物基質,其中西洛他唑相當于外層7704總重量的45%,共聚物基質相當于外層7704總重量的55%。第三層或擴散覆蓋層7706包含100微克(100μg)BMA。同樣,含量回收范圍對于西羅莫司為標示藥物含量的85%,對于西洛他唑為標示藥物含量的98%。西洛他唑和西羅莫司的體外釋放動力學在圖78中示出,并在下文中作更詳細的描述。
比較圖76和78可容易看到,西羅莫司和西洛他唑從包含較厚的BMA擴散覆蓋層(即200微克)的構造的藥物釋放速度,比從包含100微克BMA擴散覆蓋層的構造的藥物釋放速度要慢。因此,通過擴散覆蓋層的選擇性使用,可實現對兩種藥物的藥物洗脫速度的額外控制 (additional control),這在本文中有更充分的描述。擴散覆蓋層的選擇性使用包括厚度及其他特征,包括化學不相容性(chemical incompatibility)在內。
圖79示出了西洛他唑和雷帕霉素在支架上的組合的第三示例性構造。這個構造在結構上與圖75的構造相同,但西洛他唑的量減少到50微克(50μg)。和前面的示例性實施方案一樣,存在著支架7900和三個另外的層7902、7904和7906。但是重量百分比保持相同。
上述三種構造的抗血栓形成功效在圖80中顯示。圖80示出上述西羅莫司/西洛他唑組合涂層在體外牛血液環路模型(bovine blood loop model)中的抗血栓形成特性。在體外牛血液環路模型中,將新鮮的牛血液肝素化以適合(adjust for)約200秒鐘的快速凝固時間(acute clotting time,ACT)。血液中的血小板含量用銦111進行標記。在本研究中,將支架布置在硅酮管中,硅酮管是供進行血液循環的閉合環路系統的一部分。用循環泵使肝素化的血液循環通過該閉合環路系統。隨著時間的推移會有血凝塊和血栓在支架表面上積累,從而降低血液通過帶支架的環路的流速。當流速降低到起始值的50%時,或者如果試驗的支架沒有一個降低流速達50%的話在90分鐘時,停止流動。用β射線計數器計數支架表面上的總放射性(In 111),用在圖表中設定為100%的對照裝置(control unit)歸一化。較小的數值表示表面上的血栓形成較少。所有三個西羅莫司/西洛他唑雙藥物涂層組,與沒有附加的西洛他唑化合物的對照藥物洗脫支架相比,減少支架表面上的血小板沉積和血栓形成達90%以上。柱條8002代表歸一化到100%的對照洗脫支架。對照藥物洗脫支架是獲自Cordis Corporation的西羅莫司洗脫冠狀動脈支架。柱條8004是涂布肝素的支架,獲自Cordis Corporation,為Bx冠狀動脈支架商標中的柱條8006是按圖75所示的構造設置的支架。柱條8008是按圖77所示的構造設置的支架。柱條8010是按圖79所示的構造設置的支架。從圖80可容易看到,西洛他唑顯著地減少了血栓形成。
涂布有西洛他唑的器械的抗血栓性能的另一個關鍵參數,是藥物從涂層釋放的持續時間。這在器械植入后的兩個星期里特別重要。在雙藥物洗脫涂層的豬藥物洗脫PK研究中,西洛他唑和西羅莫司都從涂層慢慢釋放,導致持續的藥物釋放曲線(drug release profile)。豬PK研究的目的是評估藥物洗脫支架在給定植入時間的局部藥代動力學。通常,將三個支架植入在豬的三條不同冠狀動脈中保持至給定的時間點,然后取回進行總藥物回收分析。各支架是在預定的時間點取回;即1天、3天和8天。將支架進行提取,用HPLC(高效液相色譜法)分析總藥物量,來確定剩余在支架上的藥物的總量。支架上的原始藥物量與在給定時間收回的藥物量之差,代表了在該時間里釋放的藥物量。藥物向周圍動脈組織的連續釋放,是防止冠狀動脈中的新內膜生長和再狹窄的原因。正態圖(normal plot)代表了總釋放藥物百分數(%,Y軸)與植入時間(天,X軸)的關系。如圖81所示,在植入8天后,兩種藥物大約有80%保持在藥物涂層中。另外,兩種藥物以相似的速度釋放,盡管它們各自的logP值和水溶性有相對較大的差異。曲線8102代表西洛他唑,曲線8104代表西羅莫司。它們各自的體外釋放曲線在圖82顯示。與體內釋放曲線相似,西羅莫司(用正方形表示)和西洛他唑(用菱形表示)都釋放得相當慢,這兩種藥物的釋放都僅為約35%。圖81和82分別代表從按照圖83的構造涂布的支架的體內和體外釋放速度,其中西羅莫司和西洛他唑在一個單一層中,而不是在兩個分開的層中。在這個示例性的構造中,支架8300涂布有兩個層。第一層8302包含西羅莫司、西洛他唑的組合和EVA/BMA共聚物基質。第二層或擴散覆蓋層8304只包含BMA。更具體的說,在這個實施方案中,第一層8302包含西羅莫司和西洛他唑的組合和EVA/BMA共聚物基質,其中該組合占第一層8302總重量的45%,EVA/BMA共聚物基質占第一層8302總重量的55%。擴散覆蓋層包含100微克(100μg)BMA。
圖84和85分別代表從按照圖75的構造涂布的支架的體內和體外釋放速度。比較圖84和81可容易看到,在相同的豬PK模型中,分層 的雙藥物洗脫涂層與雙藥物底涂層相比具有相對較快的釋放速度。在圖84中,曲線8402代表西洛他唑,曲線8404代表西羅莫司。但是,兩種藥物在每個時間點的釋放百分數是相當的。各自的體外釋放速度曲線在圖84中顯示,其中菱形代表西洛他唑,正方形代表西羅莫司。與雙藥物底涂層比較發現,兩種藥物都以快得多的速度釋放,這反應了體內PK研究中所顯示的快速釋放曲線。因此,將藥物組合在單一的層中,可導致對洗脫速度的更高程度的控制。
如上所述,雷帕霉素如西羅莫司和西洛他唑的組合在減少平滑肌細胞增殖和增殖方面,會比任一種單獨的藥物更有效。另外,如本文所示,西洛他唑從組合涂層的釋放可以以持續的方式控制,以實現對支架表面或其他接觸血液的醫學裝置的表面上的血小板沉積和血栓形成的長時間抵抗作用。西洛他唑在組合涂層中的摻入,可與西羅莫司一起安排在單一層中,或者安排在含西羅莫司的層外面的單獨層中。西洛他唑由于水溶性相對較低,在支架或其他醫學裝置植入體內后,西洛他唑具有得以在涂層中保持相對較長時間的潛在可能。與內層中的西羅莫司相比相對較慢的體外洗脫提示了這一可能性。西洛他唑穩定,可溶于普通的有機溶劑中,且與本文所述的各種涂層技術相容。還要著重指出的是,西羅莫司和西洛他唑都可摻入在非可吸收的聚合物基質中或者摻入到可吸收的基質中。
如下文所更詳細說明,可將不相容聚合物的組合與雷帕霉素和霉酚酸、雷帕霉素和曲古抑菌素A、雷帕霉素和克拉屈濱、雷帕霉素和托泊替康、雷帕霉素和依托泊苷、雷帕霉素和Panzem、雷帕霉素和西洛他唑和/或本文所述的任何藥物、藥劑和/或化合物進行組合使用,以使這些藥物、藥劑和/或化合物或它們的組合從醫學裝置得到控制局部遞送。另外,這些不相容聚合物可以以各種不同的組合進行使用,以控制各單個藥劑從藥劑組合的釋放速度。例如,從上述的試驗看出,霉酚酸的洗脫比雷帕霉素更快。因此,可采用恰當的不相容聚合物組合來確保兩種藥劑以相同的速度洗脫,如果期望這樣的話。
上述的涂層和藥物、藥劑或化合物可以與多種醫學裝置進行組合使用,特別是與可植入的醫學裝置如支架和支架-移植物(stent-graft)進行組合使用。其他的器械如腔靜脈濾器和吻合裝置(anastomosis device)也可帶上其中具有藥物、藥劑或化合物的涂層來使用。圖1和2所示的示例性支架是球囊擴張支架。球囊擴張支架可用于多種血管或導管,特別適用于冠狀動脈。另一方面,自擴張式支架特別適用于其中壓擠恢復(crush recovery)是關鍵因素的血管中,例如在頸動脈中。因此,要著重指出的是,任何上述的藥物、藥劑或化合物以及涂層都可與本領域公知的自擴張式支架進行組合使用。
手術吻合術是對各結構的手術接合,具體的說各管形器官的接合,以在它們之間造成互通。血管手術通常涉及在各血管之間或在血管和血管移植物之間造成或恢復向重要組織的血液流動通道。冠狀動脈搭橋手術(CABG)是一種恢復向局部缺血心肌的血液流動的手術程序,局部缺血心肌的血液供應因為一條或多條冠狀動脈的閉塞或再狹窄而受削弱。一種進行CABG手術的方法,涉及到從身體其他地方獲取隱靜脈或者其他靜脈管道或動脈管道,或者使用人造管道如用或管制成的人造管道,并將這個管道作為旁路移植物從可行的動脈如主動脈連接到阻塞或狹窄處下游的冠狀動脈。優選采用天然移植物而不是合成移植物。其近端和遠端分離的移植物稱為“游離移植物”。第二種方法涉及到將較不重要的動脈如內乳動脈從其天然位置改道(reroute),使得它可連接到閉塞處下游的冠狀動脈。移植血管的近端保持連接在其天然位置。這個類型的移植物稱為“蒂狀移植物”。在第一個情況中,旁路移植物必須通過端側吻合在移植物的近端和遠端處連接到天然動脈。在第二個技術中,必須在用作旁路的動脈的遠端處進行至少一個端側吻合。在下文給出的示例性實施方案的描述中,將提到在游離移植物上進行的吻合,作為近端吻合和遠端吻合。近端吻合是在移植血管的與血液源例如主動脈連接的末端上進行的吻合,遠端吻合是在移植血管的與其中流過的血液的目的地例如冠 狀動脈連接的末端上進行的吻合。吻合有時還會被稱為第一吻合或第二吻合,這是指吻合進行的順序,而不管吻合是在移植物的近端還是遠端進行。
目前,幾乎所有的血管吻合都是通過常規的手工縫合來進行。進行吻合縫合是一項費時且艱難的工作,要求手術醫生具有高超的技藝和豐富的實踐。重要的是,每次吻合都能給血液提供平滑開闊的流動通道,且連接完全沒有滲漏。并不總是能在第一次嘗試就獲得完全無滲漏的密封。因此,經常需要對吻合進行再縫合,以將任何檢測到的滲漏封閉。
出于幾個原因,手工縫合吻合的耗時性在CABG手術中特別值得關注。首先,患者在手術程序的大部分時間要求在心肺旁路(CPB)上進行維持,心臟必須從系統循環隔離開來(即“夾鉗(cross-clamped)”),且心臟必須經常被停搏,通常是通過輸注冷停搏液來停搏,使得心臟上的吻合部位在進行吻合縫合過程中靜止和無血液。心肺旁路、循環隔離和心搏停止本來就是非常創傷的,且發現某些手術后并發癥的頻率與心臟處于停搏的持續時間(常稱為“夾鉗時間”)成正比。其次,由于心臟手術室時間成本高,手術程序的任何延長都會給醫院和給患者顯著增加旁路手術的成本。因此,需要通過在不降低吻合的質量或有效性的同時加快吻合程序,來降低夾鉗時間和整個手術時間。
常規手工縫合吻合所要求的操作技能已經達很高的程度,而胸腔閉式(closed-chest)或洞穴式切口(port-access)胸腔鏡旁路手術所要求的程度更高,這種手術是設計來與標準的胸腔開式(open-chest)CABG手術相比減少CABG手術死亡率的新開發的手術程序。在胸腔閉式程序中,通過在患者胸腔的肋間隙中作出狹窄的洞穴式切口獲得通向心臟的手術入口,且該程序是在胸腔鏡觀察下進行。由于患者的胸腔沒有打開,必須使用通過洞穴式切口安置的伸長的儀器——該儀器用以接近組織和用以保持和操縱用來進行吻合的針和縫 線——來在一定的距離進行吻合的縫合。這要求的操作技能比胸腔開式CABG手術過程中已經很困難的縫合吻合程序還要高。
為了減少胸腔開式或胸腔閉式CABG手術過程中產生血管吻合的困難,要是能提供在旁路移植物或動脈和心臟的主動脈或天然血管之間產生可靠的端側吻合的快速方法,則是非常合乎需要的。第一種旨在加快和改進吻合程序的方法是采用釘扣(stapling)技術。釘扣技術已被成功應用在許多不同的手術領域以使組織連接更快和更可靠。釘扣技術的最大進步在于胃腸手術領域。已開發出各種手術用釘扣儀器,用于對中空或管狀器官如腸進行端端、側側和端側吻合。可惜的是,這些儀器不容易適應用于產生血管吻合。這部分上是因為難以使儀器小型化以使它們適合于更小的器官如血管。可能還更重要的是需要給血液提供平滑開闊的流動通道。已知的用以進行管狀器官的端側或端端吻合的胃腸釘扣儀器,是設計來產生內翻吻合(inverted anastomosis),即組織向內折入被連接的器官的內腔中。這在胃腸手術是可接受的,在這個手術中最重要的是接近腸道的外層(漿膜)。這是一起生長以形成牢固永久連接的組織。但是,在血管手術中,出于幾個原因,這一幾何構造(geometry)是不可接受的。首先,被內翻的血管壁會造成血液流動的中斷。這會造成中斷處下游的流動減少和局部缺血,或者情況更嚴重的是,所產生的流動中斷或漩渦會成為血栓位點,而血栓會脫落栓子或在吻合部位閉塞血管。其次,與腸道不同的是,血管的外表面(外膜)當被接近時不會一起生長。因此,要永久需要縫線、釘器(staple)或其他連接裝置來維持血管吻合的結構完整性。再次,為建立永久的無血栓形成的血管,最內層(內皮)應一起生長以使整個血管有連續、不間斷的襯里。因此,優選具有這樣的釘扣儀器,它會產生外翻的即向外折的血管吻合,或者它會產生直接的端端接合而沒有內翻。
至少已有一種釘扣儀器被應用于在CABG手術過程中進行血管吻合。這個裝置——首先由Vasilii I.Kolesov博士使其適用于CABG 手術,之后由Evgenii V.Kolesov博士(美國專利第4,350,160號)改進——被用來在內乳動脈(IMA)或靜脈移植物和一條冠狀動脈(主要是左前降冠狀動脈,LAD)之間產生端端吻合。由于該裝置僅能進行端端吻合,首先必須將冠狀動脈切斷和從周圍心肌解剖出來,并將暴露端外翻以進行連接。這個技術限制了該裝置對冠狀動脈完全閉塞的病例的適用性(indication),因此通過完全切斷阻斷處下游的冠狀動脈來產生吻合沒有血液流動的損失。因此,這個裝置在冠狀動脈僅部分閉塞的情況中不適用,并且完全不適用于在旁路移植物和主動脈之間產生近端側端吻合。
提供用于端側血管吻合的血管釘扣裝置一個嘗試,在授予Kaster等人的美國專利第5,234,447號(“側端血管吻合釘扣器械”)中有描述。Kaster等人提供的是環形釘器,其中從環的近端和遠端延伸出的釘器腳(staple leg)將端側吻合中的兩條血管連接在一起。但是,Kaster等人沒有提供快速和自動進行吻合的完整系統。Kaster等人公開的應用吻合用釘器的方法,涉及到對釘器的大量手工操作,在移植物連接之后和插入到在主動脈壁中作出的開口中之前,要使用手動操作的工具將釘器的遠端尖頭(tine)逐個變形。在應用Kaster等人的釘器時的一個更為困難的操作,涉及到小心地將移植血管外翻在釘器腳的削尖末端(sharpened end)上,然后用釘器腳刺穿血管的被弄平的邊緣(evened edge)。這個技術的實驗應用嘗試已證明非常有問題,因為難以操縱移植血管,且對移植血管壁有潛在損害。出于速度、可靠性和方便性考慮,優選在進行吻合的同時避免需要復雜的操作。然后還必須在釘器腳上進行進一步的彎折操作。一旦釘器的遠端尖頭已被變形,可能難以將釘器插入通過主動脈切開術開口。Kaster等人的裝置的另一個缺點在于,釘器的遠端尖頭會在移植血管的被弄平在釘器上的地方刺穿血管壁。移植血管管壁的刺穿,會潛在地引起吻合的泄漏,且可能損及移植血管管壁的結構完整性,充當切割乃至撕破的位點,而這會導致災難性破壞。由于Kaster等人的釘器腳僅在選定的地方施加壓力給 吻合,有在釘器腳之間發生泄漏的潛在可能。釘器遠端尖頭還在吻合位點處暴露于血液流動通道,而在這個位點最關鍵的就是要避免形成血栓的潛在可能。還有這樣的潛在可能,即釘器刺穿管壁的移植血管的中層的暴露,會成為內膜增生發作的位點,這會損及如上所述的移植物長期開發性(patency)。由于這些潛在的缺點,需要使與移植血管的連接盡可能對血管壁無創傷,和盡可能消除吻合位點當中或移植血管內腔當中的任何外來材料或平滑無間斷內膜層之外的任何血管層的暴露。
加快和改進吻合的第二個方法,是通過使用吻合配件(anastomotic fitting)將血管連接在一起。提供用于端側血管吻合的血管吻合接頭裝置的一個嘗試,在授予Kaster等人的美國專利第4,366,819號(“吻合配件”)中有描述。該裝置是具有如下四部分的吻合配件:管狀部件,移植血管被弄平在其上;環法蘭,其從主動脈內腔里邊接合(engage)主動脈壁;固定環;和鎖緊環,其接合主動脈壁的外部。另一種類似的吻合接頭在同樣授予Kaster的美國專利第4,368,736號中描述。這個裝置是管狀配件,其帶法蘭的遠端用連接環系接到主動脈壁,近端具有移植物固定圖(fixation collar)用以連接到移植血管。這些裝置具有多個缺點。首先,所述的吻合配件使吻合裝置的外來材料暴露于動脈中的血液流動通道。這是不合需要的,因為血液流動通量當中的外來材料會具有造成溶血、血小板沉積和血栓的傾向。當外來材料暴露于血流時,對該材料的免疫應答,如對該材料的排斥或者該材料的存在所引起的自身免疫應答,會趨向于變得更強。故此,優選的是,會暴露于血液流動通道的吻合配件內表面盡可能多地用來自靶標脈管或來自移植血管的血管組織進行覆蓋,使得會有平滑、連續、血液相容的內皮層呈現給血流。Kaster在′819號專利中描述的吻合配件還具有這樣的潛在缺點,將移植血管保持在吻合配件上的釘(spike)非常接近血液流動通道,這會潛在地對血管造成創傷,而創傷會導致吻合中出現滲漏或者導致血管的機械完整性削弱。因此,需要提供盡可能對移植 血管無創傷的吻合配件。任何鋒利部件(feature)如連接釘都應盡可能遠離血液流動通道和吻合部位放置,使得血管的吻合密封或結構完整性沒有受削弱。
另一種裝置——用于端端吻合的3M-Unilink裝置(美國專利第4,624,257號、第4,917,090號和第4,917,091號)設計用于微型手術,如用于意外切斷的血管的再連接。這個裝置提供具有兩個外翻環的吻合鉗(anastomosis clamp),這兩個外翻環通過在它們相對表面上的一系列刺釘(impaling spike)鎖定在一起。但是,這個裝置在端側吻合使用中笨拙,往往會使靶標脈管變形;因此目前在CABG手術中沒有使用。由于將血管插入到裝置中也需要精巧的過程,該裝置也不會適合洞穴式切口手術。
為了解決這些和其他的問題,需要提供能在各血管或其他中空器官和脈管之間進行端側吻合的吻合裝置。還需要提供這樣的吻合裝置:在進行吻合時對血管的創傷減至最低,使暴露于血管當中的血液流動通道的外來材料的量減至最低,避免泄漏問題和促進快速內皮化和愈合。還需要的是本發明提供以最少量的手工操作快速和自動進行吻合的完整系統。
吻合裝置可用來連接生物組織,更具體的說連接管狀器官以產生流體通道。各管狀器官或脈管之間的連接可以做成側側連接、端端連接和/或端側連接。通常,存在著移植脈管和靶標脈管。靶標脈管可以是動脈、靜脈或者任何其他導管或攜帶流體的脈管如冠狀動脈。移植脈管可包含合成材料、自體同源(autologus)脈管、同源(homologus)脈管或異種移植物(xenografi)。吻合裝置可包含任何合適的生物相容性材料,例如金屬、聚合物和彈性體。另外,取決于所要做的連接類型,吻合裝置有多種設計和構造。與支架相似,吻合裝置會對靶標脈管造成一定的損傷,從而引起身體應答。因此,與支架的情況一樣,存在著會導致閉塞連接(blocked connection)的平滑肌細胞增殖的潛在可能。因此,需要使吻合部位的平滑肌細胞增殖和炎癥減至最低或基本 上消除。雷帕霉素和/或其他藥物、藥劑或化合物可以以類似于上述支架的方式進行使用。換句話說,吻合裝置的至少一部分可涂布上雷帕霉素或其他藥物、藥劑和/或化合物。
圖10-13示出用于端側吻合的示例性吻合裝置200。示例性的吻合裝置200包括緊固法蘭202和連接的釘器構件204。如上所述,吻合裝置可包含任何合適的生物相容性材料。優選地,吻合裝置200包含可變形生物相容性金屬,如不銹鋼合金、鈦合金或鈷合金。同樣如上所述,可用表面涂層或包含藥物、藥劑或化合物的表面涂層,來改進裝置的生物相容性或其他材料特性,以及減少或基本上消除身體對裝置的置入的響應。
在該示例性實施方案中,當吻合完成時,緊固法蘭202位居于靶標脈管壁208的內表面206上。為了大大減少溶血、血栓形成或異物反應的風險,緊固法蘭202的總質量優選盡可能小,以減少靶標脈管內腔210當中外來材料的量。
緊固法蘭202為絲環的形式,其內徑當完全擴張時稍大于移植脈管壁214的外徑和和在靶標脈管壁208作出的開口216的外徑。最初,緊固法蘭202的絲環具有波浪狀形狀以減少環的直徑,使得它會容易地通過靶標脈管壁208中的開口216裝入。多個釘器構件204基本上朝近端方向從絲環垂直延伸。在該說明性的示例性實施方案中,有9個釘器構件204連接到絲環緊固法蘭202。吻合裝置200的其他變化方案可能典型地具有4個至12個釘器構件204,這取決于所要連接的脈管的大小和在具體應用中所要求的連接牢固性。釘器構件204可以與絲環緊固法蘭202形成為一個整體,或者釘器構件204可以通過焊接、銅焊或任何其他合適的連接方法連接到緊固法蘭202。釘器構件204的近端218是削尖的,以容易地刺穿靶標脈管壁208和移植脈管壁214。優選地,釘器構件204的近端218具有倒鉤220,以改進當布置吻合裝置200時的連接牢固性。吻合裝置200是通過將其安裝到應用器具222的遠端上來準備進行使用。緊固法蘭202安裝在連接應 用器具222的延伸軸226的遠端的砧座224上。釘器構件204被向內壓向連接到應用器具222的最接近砧座224的圓錐架228。釘器構件204被可滑動地安裝在延伸軸226上的帽蓋230緊壓在這個位置。帽蓋230向遠端移動而蓋住釘器構件204的削尖、帶倒鉤的近端218,將它們壓向圓錐架228。然后將應用器具222插入通過移植脈管214的內腔232。這可有兩種方式來進行:將應用器具222從移植脈管214的近端到遠端插入通過移植脈管內腔232,或者將應用器具222的延伸軸226從遠端到近端反向裝入到移植脈管內腔232中,哪個方式最方便就采用哪個方式。將應用器具222遠端的連接著吻合裝置200的砧座224和圓錐架228通過開口216伸入到靶標脈管的內腔210中。
接著,將移植脈管壁214的遠端234外翻壓向靶標脈管壁208的外表面236,移植脈管內腔232居中于靶標脈管壁208的開口216。將帽蓋230從釘器構件204的近端218回滑,讓釘器構件204向外彈到它們的擴張位置。然后將應用器具222朝近端方向拉,使得釘器構件刺穿開口216周圍的靶標脈管壁208和移植脈管214的外翻遠端234。
應用器具222具有圍繞著移植脈管214外部的環形釘扣形成器238。在刺穿步驟過程中,從環形釘扣形成器238對外翻的移植脈管壁稍微施加壓力,有助于使釘器構件204刺穿通過移植脈管壁214。應注意在該過程的這一點不要用環形釘扣形成器238施加太大的壓力,因為釘器構件204可能會在完全穿透脈管壁之前過早地變形。如果需要的話,可在應用器具222上提供用較柔軟的材料如彈性體制成的環形表面,以在釘器構件204刺穿脈管壁的過程中支持脈管壁。
一旦釘器構件204已完全穿透靶標脈管壁208和移植脈管壁214,在用砧座224支撐緊固法蘭202的同時用較大的力將釘扣形成器238往下壓。釘器構件204向外變形,使得削尖的帶倒鉤的末端218再翻轉刺穿外翻的遠端234并穿入靶標脈管壁208中,形成永久的連接。為完成吻合,將砧座224通過移植脈管內腔232抽出。隨著砧座224 經過絲環緊固法蘭202,它抹平后者的波浪形狀,使得絲環法蘭202呈現其完全擴張的直徑。或者,絲環緊固法蘭202可由有回彈力的材料制成,使得法蘭202在靶標脈管內腔210當中釋放之前被壓縮和保持在波浪狀或折疊的位置,而在被釋放時則會呈現其完全擴張的直徑。另一個可選的構造是移動形狀記憶合金制成的吻合裝置,使得緊固法蘭可被壓縮和插入通過靶標脈管的開口,此時通過加熱裝置200至形狀記憶轉變溫度以上的溫度,緊固法蘭會返回其完全擴張的直徑。
在上述的示例性實施方案中,釘器構件204和/或絲環緊固法蘭202可涂布上任何上述藥劑、藥物或化合物如雷帕霉素,以防止或大大減少平滑肌壁增殖。
圖14示出吻合裝置的另一個示例性實施方案。圖14是根據本發明另一個示例性實施方案的的用以將至少兩個解剖結構連接在一起的器械。器械300包括具有第一末端304和第二末端306的縫線302,縫線302構造成能以待在下文描述的方式穿過解剖結構。縫線302可由多種材料形成,例如具有最小記憶的單絲材料,包括聚丙烯或聚酰胺。任何適當的直徑大小都可使用,例如8-0。其他的縫線類型和大小當然也可能使用,它們同樣被本發明設想到。
針308優選是彎曲的,布置在縫線302的第一末端304。針308的銳尖端310使得能容易地穿透各種解剖結構,和使得針308和縫線302容易地跟著穿過。針308可以以各種方式連接到縫線302,例如通過鍛細(swedging)來連接,優選充分地使針308和縫線302的外徑盡可能緊密地匹配。
器械300還包括布置在縫線302的第二末端306的夾持裝置312。根據所示的示例性實施方案,夾持裝置312包括第一臂314和第二臂316,它們的硬度優選大于縫線302。第一臂314可以以多種方式連接到縫線302,例如通過鍛細(swedging)來連接,優選充分地使縫線302和夾持裝置312的外徑盡可能緊密地匹配。夾持裝置312包括包含可 彎曲材料的釘器結構,該材料優選具有足夠柔軟性和延展性,以發生卷曲和保持其卷曲位置在吻合的外部。這種材料可包括鈦或不銹鋼。根據所示的實施方案,夾持裝置312可稱為釘器,縫線302和針308是釘器312的遞送系統。
圖14示出夾持裝置312的許多可能的初始構造的一種,即夾持裝置312在初始穿過解剖結構和/或在更早的某個時間點時所處的構造。如將要描述的,夾持裝置312可從初始構造變動到固定構造,夾持裝置312在這個固定構造下將各解剖結構固定在一起。根據所示的示例性實施方案,夾持裝置312當彎曲或卷曲時呈現固定構造,如圖19所示(下文進一步描述)。
夾持裝置312優選如圖所示基本上為V形或基本上為U形,但可呈現多種形狀,以合適特定的手術情況和/或手術以上偏好。臂314和臂316中的一個可以是直的,另一個是彎曲的,或者臂314和臂316可以是共線的。夾持裝置312優選和針308一樣平滑,其截面和針308一樣圓。此外,針308、縫線302和夾持裝置312的直徑優選基本上相同,特別是針308和夾持裝置312,以避免在解剖結構中產生大于釘器312的直徑的孔。這樣的孔很可能會造成出血和/或泄漏。
圖15-19示出了使用器械300的一個方法。首先,如圖15所示,針308穿過解剖組織318、320,它們例如是血管結構。具體的說,根據所示的示例性實施方案,針308穿過血管結構318、320的邊緣322、324。然后,如圖16所示,針308拉動縫線302進入并穿過結構318、320。然后如圖17-19所示,釘器312被拉入到期望的與結構318、320接近程度,使得它接合在所示吻合和相關內腔326的兩側面上。根據一個示例性的實施方案,牽引縫線302以使釘器312就位鉤住。
如圖19所示和如前面所提到的,釘器312然后從其初始構造變動到固定或卷曲構造328,在這個構造下解剖結構318、320被連接在一起而實現它們之間的吻合。釘器312在吻合的邊緣產生基本上360度的環,其中彎曲部分330位于內腔321的外部。有多種工具和/或機 構可用來將釘器312卷曲成其固定構造,例如以血管夾(vascular clip)的關閉的方式。然后可用相同的工具或另外的工具來將釘器312與縫線302分離開來,例如通過切斷來分離。
因此,釘器312從血管結構318、320的內部將血管結構固定在一起,也可從外部將血管結構固定在一起,而許多現有技術下的釘器僅能從外部將相對的結構固定在一起。如上所述,這能達到多個好處。不僅可以產生更好的接近,而且彎曲釘器也比嘗試打一個或多個結更簡單,還有對組織的創傷沒那么大。用單個彎曲操作進行釘器閉合,例如與要求幾次推動(throw)的打結相比,對吻合的壓力較少。本發明的各實施方案在最小侵入性手術情形中特別有利,因為例如在最小侵入性情形中用推結器打結通過小孔口是特別令人厭煩的,會要求最多達四次或五次推動來防止滑移。如本發明各實施方案所示的,將釘器卷曲通過孔口要簡單得多,消除了許多困難。
根據一個示例性的實施方案,手術醫生用優選有限數量的釘器或其他夾持裝置實現血管或其他結構的精確接近,然后用生物膠水或激光技術完成吻合。例如數量為兩個或更多個的夾持裝置,可用來對各結構進行初始定向或排列,從而用作指導吻合的完成的“向導”。
在上述的示例性實施方案中,夾持裝置312可涂布上任何上述藥物、藥劑或化合物如雷帕霉素,以防止或大大減少平滑肌細胞增殖。
如上所述,各種藥物、藥劑或化合物可通過醫學裝置進行局部遞送。例如,雷帕霉素和肝素可通過支架遞送以減少再狹窄、炎癥和凝血。以上描述了各種用以固定化藥物、藥劑或化合物的技術,但是,在遞送和定位(positioning)過程中將藥物、藥劑或化合物保持在醫學裝置上,對于手術程序或治療的成功來說是至關重要的。例如,在支架的遞送過程中藥物、藥劑或化合物涂層的脫除會潛在地造成裝置的故障。對于自擴張式支架,限制護套(restraining sheath)的回縮會造成藥物、藥劑或化合物從支架上擦掉(rub off)。對于球囊擴張支架,球囊的擴張可造成藥物、藥劑或化合物僅通過與球囊的接觸或通過擴張就會 從支架上層離下來。因此,這個潛在問題的防止對于獲得成功的治療用醫學裝置如支架是重要的。
有多種方法可用來大大減少上述擔憂。在一個示例性的實施方案中,可使用潤滑劑或脫模劑。潤滑劑或脫模劑可包含任何合適的生物相容性潤滑涂料。示例性的潤滑涂料可包括硅酮(silicone)。在這個示例性的實施方案中,可將硅酮基涂料的溶液涂覆在球囊表面上、聚合物基質上和/或自擴張式支架遞送器械的護套(sheath)的內表面上,并讓其進行空氣熟化。或者,可將硅酮基涂料摻入到聚合物基質中。但是,要著重指出的是,有多種潤滑材料可使用,基本條件是該材料是生物相容性的,該材料不會干擾藥物、藥劑或化合物的作用/有效性,該材料不會干擾用來將藥物、藥劑或化合物固定化在醫學裝置上的材料。還要著重指出的是,可將一種或多種或全部的上述方法進行組合使用。
現參看圖20,圖中示出球囊導管的球囊400,它可用來原位擴張支架。如圖所示,球囊400包含潤滑涂層402。潤滑涂層402起到使球囊400和醫學裝置上的涂層之間的粘附減至最低或基本上消除的作用。在上述的示例性實施方案中,潤滑涂層402會使球囊400和肝素或雷帕霉素涂層之間的粘附減至最低或基本上消除。潤滑涂層402可以用多種方式連接到球囊400并維持在其上,包括但不限于將來自溶液或懸浮液的涂層材料進行浸涂、噴涂、刷涂或旋涂,然后按需進行熟化或溶劑去除步驟。
諸如以下的材料可用來制備這些涂層:合成蠟如二乙二醇單硬脂酸酯、氫化蓖麻油、油酸、硬脂酸、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、乙撐雙硬脂酰胺、天然產物如石蠟、鯨蠟、carnuba蠟、海藻酸鈉、抗壞血酸和粉(flour)、氟化化合物如全氟烷烴、全氟脂肪酸和醇、合成聚合物如硅酮如聚二甲基硅氧烷、聚四氟乙烯、聚氟醚、聚烷基乙二醇如聚乙二醇蠟,和無機材料如滑石粉、高嶺土、云母和二氧化硅。全氟烯烴 和全氟烷烴的氣相沉積聚合,例如聚對二甲苯(parylene)-C沉積或射頻等離子體聚合,也可用來制備這些潤滑涂層。
圖21示出圖1所示支架100的帶102的截面。在這個示例性的實施方案中,潤滑涂層500固定化在聚合物涂層的外表面上。如上所述,可將藥物、藥劑或化合物摻入到聚合物基質中。圖21所示的支架帶102包括包含聚合物和雷帕霉素的底涂層502和同樣包含聚合物的表面涂層504或擴散層504。潤滑涂層500通過任何合適的方式附接到表面涂層502,包括但不限于將來自溶液或懸浮液的涂層材料與或不與用以產生表面涂層的聚合物一起進行噴涂、刷涂、浸涂或旋涂,然后按需進行熟化或溶劑去除步驟。也可使用氣相沉積聚合和射頻等離子體聚合,來將適于這個沉積方法的潤滑涂層材料附接到表面涂層。在另一個示例性的實施方案中,可將潤滑涂料直接摻入到聚合物基質中。
如果使用自擴張式支架,可將潤滑涂層附接到限制護套的內表面。圖22示出了遞送器械護套14的內腔當中的自擴張式支架200的部分截面圖。如圖所示,潤滑涂層600附接到護套14的內表面。因此,當布置支架200時,潤滑涂層600優選使護套14和涂有藥物、藥劑或化合物的支架200之間的粘附減至最低基本上消除。
在另一個方法中,可應用物理和/或化學交聯方法,來改進含有藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層和醫學裝置表面之間或者含有藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層和底漆(primer)之間的結合強度。或者,也可使用其他通過傳統涂層方法如浸涂、噴涂或旋涂或者通過射頻等離子體聚合涂覆的底漆,來改進結合強度。例如如圖23所示,可如下改進結合強度:首先將底漆層700如氣相聚合的聚對二甲苯-C沉積在裝置表面,然后放置包含這樣的聚合物的第二層702,該聚合物在化學組成上與構成含藥物基質704的一種或多種聚合物相似,例如乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚甲基丙烯酸丁酯,但已被修飾成含有交聯部分。這個第二層702然后在暴露到紫外光后與底漆發生交聯。應指出的是, 熟悉本領域的人員會認識到,使用在活化劑存在或不存在下能被熱活化的交聯劑,可獲得類似的結果。然后用溶劑將含藥物的基質704層疊到第二層702,該溶劑會部分地或完全地使第二層702溶脹。這會促進聚合物鏈從基質連到第二層702和反過來從第二層連到含藥物基質704。從被涂布的各層除去溶劑后,在各層之間形成聚合物連的互相滲透或互相連鎖的網絡,從而增加它們之間的粘附強度。表面涂層706如上所述使用。
在醫學裝置如支架出現相關的困難。在藥物涂布支架彎曲狀態,一些支柱(strut)互相接觸,當支架擴張時,運動會造成包含藥物、藥劑或化合物的聚合物涂層粘結和伸展。這個作用會潛在地造成涂層與支架的某些區域分離。涂層自粘附的主要機理據認為是由于機械力所致。當聚合物與自己發生接觸時,它的鏈會纏結在一起造成機械聯結,類似于某些聚合物不會互相聯結在一起,例如含氟聚合物。但是,對于其他聚合物,可使用粉末。換句話說,可將粉末應用到醫學裝置表面上的一種或多種摻入藥物、藥劑或其他化合物的聚合物,以減少機械聯結。可使用任何合適的不會干擾藥物、藥劑、化合物或用來將藥物、藥劑或化合物固定化到醫學裝置上的材料的生物相容性材料。例如,拋撒(dusting)水溶性粉末可減少涂層表面的粘著性,這會防止聚合物自身粘結,從而降低分層的潛在可能。粉末應可溶于水,使得它不會帶來血栓風險。粉末可包含抗氧化劑如維生素C,或者它可包含抗凝血劑如阿司匹林或肝素。使用抗氧化劑的一個優點可在于這樣一個事實,即抗氧化劑可使其他藥物、藥劑或化合物得到更長時間保存。
要著重指出的是,結晶聚合物通常是沒有粘性的。因此,如果使用結晶聚合物而不是無定形聚合物,則另外的材料可能不是必要的。還要著重指出的是,沒有藥物、藥劑和/或化合物的聚合物涂層可改進醫學裝置的操作特性。例如,醫學裝置的機械性能可通過含有或不含藥物、藥劑和/或化合物的聚合物涂層來改進。被涂布的支架可具有改 進的彈性和提高的耐久性。另外,聚合物涂層可大大減少或消除構成醫學裝置的不同金屬之間的電化腐蝕。吻合裝置也一樣。
如上所述,對于自擴張式支架,限制護套的回縮會造成藥物、藥劑或化合物從支架擦掉。因此,在另一個示例性實施方案中,可對支架遞送裝置進行改進以減少擦掉涂層的潛在可能。這對于長的支架例如長的雷帕霉素涂布支架來說特別重要。另外,在支架布置過程中當遞送護套回縮時,也有損害支架自身的潛在可能。因此,可對支架遞送裝置進行改進,以通過使力分布到支架的更多區域來大大減少作用于支架某些區域上的力。本文所述的支架和支架遞送系統其本身僅出于說明的目的,本領域技術人員會認識到,可將所公開的設計結合到多種支架和支架遞送系統。
圖35和36示出了根據本發明的示例性自擴張式支架遞送器械5010。器械5010包括內外共軸管。內管稱為軸5012,外管稱為護套5014。自擴張式支架7000位于護套5014當中,其中支架7000與護套5014成摩擦接觸,軸5012在支架7000的內腔當中共軸放置。
軸5012具有近端5016和遠端5018。軸5012的近端5016連接有Luer導絲轂(guidewire hub)5020。從圖44最好地看到,軸5012的近端5016優選是打磨的不銹鋼海波管(hypotub)。在一個示例性的實施方案中,海波管是不銹鋼的,在其近端具有0.042英寸外徑,然后漸縮成遠端的0.036英寸外徑。海波管的內徑在整個長度上都是0.032英寸。漸縮的外徑是用來逐漸改變海波管沿其長度方向的硬度。海波管硬度的這一變化使得近端或把手端更加剛硬,這是支架布置過程中需要的。如果近端不夠硬,則隨著布置力的傳輸,延伸超出下文所述的Tuohy Borst閥的海波管區段會變彎曲。海波管的遠端具有較多撓性,這使得在曲折的脈管中有更好的跟蹤能力。海波管的遠端還需要有撓性來使海波管和下文所述的盤卷(coil)區段之間的過渡減至最低。
如在下文中更詳細描述的,軸5012具有主體部分5022,其中其至少一個區段是由撓性盤卷構件5024做成,看起來非常象壓縮的或 封閉的螺旋彈簧。軸5012還包括處于主體部分5022遠端的遠端部分5026,它優選從高密度聚乙烯和的共擠出制成。5022和5026兩個部分通過本領域普通技術人員公知的多種方式連接在一起,包括熱融合、粘合劑粘合、化學鍵合或機械連接。
從圖37最好地看出,軸5012的遠端部分5026連接有遠端尖端(distal tip)5028。遠端尖端5028可從本領域公知的多種合適材料制成,包括聚酰胺、聚氨酯、聚四氟乙烯和聚乙烯,包括多層或單層構造。遠端尖端5028具有近端5030,其直徑與緊緊接近它的護套5014的外徑基本上相同。遠端尖端5028從其近端5030到其遠端5032漸縮成更小的直徑,其中遠端尖端5028的遠端5032其直徑小于護套5014的內徑。
支架遞送器械5010在導航到支架布置位點過程中,在導絲8000(圖35中顯示)上滑行。本文所用的導絲還可指結合有遠端保護器械的類似引導裝置。一個優選的遠端保護裝置在國際申請日為1998年2月3日的已公布PCT申請98/33443中公開。如上所述,如果遠端尖端5028太硬,它會給導絲通道提供過大力而將導絲8000推向內腔壁,在一些非常曲折的環境中支架遞送器械5010會使絲線下垂。給絲線過大力和將器械推向內腔壁,會妨礙裝置達到靶標區域,因為導絲不能再引導裝置。而且,隨著器械前進和被推向內腔壁,損傷處的碎片會被逐出并向上游行進,從而對遠端脈管內腔造成并發癥。遠端尖端5028設計成具有極端撓性的前導邊緣和向撓性較低部分的逐漸過渡。遠端尖端5028可以是中空的,且可以由多種合適的材料制成,包括40D它的撓性可通過逐漸增加它的截面直徑的厚度來改變,由此在其遠端直徑最薄,在其近端直徑最厚。也就是說,隨著你沿著近端方向移動,遠端尖端5028截面直徑和壁厚增加。這使得遠端尖端5028的遠端5032能夠在遠端尖端5028的較大直徑和較厚壁厚的撓性較低部分給導絲施加過大力之前被導絲所引導。如上所述的對絲 線施加過大力,是在器械由于其硬度的緣故支配裝置的方向使其不沿著絲線的時候出現。
導絲內腔5034具有匹配以集合推薦大小的導絲的直徑,使得導絲8000和遠端尖端5028的導絲內腔5034之間有輕微的摩擦接合。遠端尖端5028在其遠端部分5032和其近端部分5030具有圓形區段5036。這能幫助防止護套5014沿遠端尖端5028的遠端滑動而將護套5014的四方邊緣暴露于脈管,因為這會給脈管造成損害。這能改進裝置的“可推動性”。由于遠端尖端5028遇到阻力,它不會讓護套5014越過它而暴露出護套5014的四方邊緣。相反,護套5014接觸到遠端尖端5028的圓形區段5036,因此傳輸施加到遠端尖端5028的力。遠端尖端5028還具有從近端漸縮的區段5038,它有助于引導遠端尖端5028通過布置的支架7000,而又沒有提供會抓住或掛住支架支柱末端或內腔內徑中的其他不規則物的銳利邊緣。
連接到軸5012的遠端部分5026的是擋塊5040,它在遠端尖端5028和支架7000的近端。擋塊5040可從本領域公知的多種合適的材料制成,包括不銹鋼在內,甚至更優選從高度不透X線的材料如鉑、金、鉭或不透X線的填充聚合物。擋塊5040通過任何合適的方式連接到軸5012,包括機械連接或粘合劑粘合,或者通過任何其他本領域技術人員公知的方式。優選地,擋塊5040的直徑足夠大,以與裝載的支架7000發生充分的接觸,而又不與護套5014發生摩擦接觸。如后面將要解釋的,擋塊5040有助于在布置過程中“推動”支架7000或者保持其相對位置,這是通過防止支架7000在護套5014回縮以進行支架布置過程中在護套5014當中從近端移動來實現。不透X線的擋塊5040還有助于在脈管當中布置過程中將支架7000定位在靶標損傷區域當中,這在下文中有描述。
支架座5042定義為軸5012的遠端尖端5028和擋塊5040之間的那部分(圖36)。支架座5042and支架7000共軸,使得軸5012的包括支架座5042的遠端部分5026位于支架7000的內腔當中。由于軸5012 和護套5014之間存在的空間,支架座5042與支架7000發生最小的接觸。支架7000在奧氏體相變時經歷溫度,它會通過在護套5014當中徑向向外移動來嘗試恢復到其程序安排的形狀。護套5014則約束支架7000,這在下文中將詳細解釋。處于連接到軸5012的被裝載支架7000遠端的遠端的是不透X線的標記5044,它可由鉑、包銥的鉑、金、鉭、鉭、不銹鋼填充聚合物或任何其他本領域公知的合適材料制成。
從圖36、37和44可見,軸5012的主體部分5022從撓性盤卷構件5024制成,類似于密封線圈或壓縮彈簧。在支架7000的布置過程中,壓縮力從擋塊5040向Luer導絲轂5020的傳輸是布置準確性的重要因素。壓縮性較大的軸5012導致準確性較低的布置,因為當在熒光鏡顯像下觀察支架7000時沒有把軸5012的壓縮考慮進去。但是,壓縮性較低的軸5012通常意味著較低的撓性,這會降低器械5010導航通過曲折脈管的能力。盤卷構件既獲得撓性,也獲得對壓縮的抗性。當器械5010被導航通過動脈時,軸5012不處于壓縮狀態,因此盤卷構件5024能自由地跟著遞送通道彎曲。在布置支架7000時,隨著護套5014回縮在被包住的支架7000上,壓力被施加到護套5014。由于支架7000是自擴張的,它與護套5014發生接觸,因此力沿著支架7000轉移到軸5012的擋塊5040。這導致軸5012處于壓縮力下。當發生這種情況時,撓性盤卷構件5024在各線圈之間沒有空隙,因此將壓縮力從一個線圈轉移到另一個線圈。
撓性盤卷構件5024還包括蓋5046,它配合在撓性盤卷構件5024上,幫助抵抗盤卷構件5024在彎曲和壓縮模式下發生翹曲。蓋5046是擠出的聚合物管,優選是這樣的柔軟材料:它能稍微伸長以適應撓性盤卷構件5024的彎曲,但不會讓各線圈互相跨越。蓋5046可從多種合適的材料制成,包括和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯等的共擠出。該擠出物還連接到擋塊5040。撓性盤卷構件5024可由本領域公知的多種材料制成,包括不銹鋼、鎳鈦記憶合金和 剛性聚合物。在一個示例性的實施方案中,撓性盤卷構件5024從厚0.003英寸寬0.010英寸的不銹鋼絲帶(ribbon wire)制成。絲帶可以是圓的,或者更優選是平的,以減少撓性盤卷構件5024的外形(profile)。
護套5014優選是聚合物插管,具有終止于護套轂(sheath hub)5050的近端5048(圖35)。當支架7000處在未布置位置時,如圖36所示,護套5014還具有終止于軸5012的遠端尖端5028的近端5030的遠端5052。護套5014的遠端5052包括沿著其外表面配置的不透X線的標記帶5054(圖35)。如下文將要解釋的,當標記帶5054處在不透X線的擋塊5040的近端時,支架7000得到充分布置,從而提示醫生現在可安全地將遞送器械5010從身體移去。
如圖36所詳細顯示,護套5014的遠端5052包括擴大區段5056。擴大區段5056的內徑和外徑大于最接近擴大區段5056的護套5014的內徑和外徑。擴大區段5056容納著裝載前支架7000、擋塊5040和支架座5042。外護套5014在擴大區段5056的近端漸縮到較小的直徑。這個設計在1999年2月3日提交的共同待審的美國申請系列號09/243,750中有更充分的說明,該專利申請通過引用結合到本文中。最接近擴大區段5056的護套5014的外徑大小的減少,其一個特別的優點在于遞送器械5010和遞送器械5010被放置通過的引導插管或護套之間的間隙增加。使用熒光鏡,醫生通過在遞送器械5010放置在引導插管當中情況下,將不透X線的溶液注射通入引導插管或護套,在支架的布置之前和之后可觀察到脈管當中的靶標位點的圖像。由于護套5014和引導插管之間的間隙通過漸縮或減少最接近擴大區段5056的護套5014的外徑得到增加,可實現更高的注射速度,讓醫生獲得更好的靶標位點圖像。護套5014的漸縮能使在支架放置之前和之后不透X線的流體的注射速度更高。
之前的自擴張式支架遞送系統碰到的問題是,支架嵌在它所放置的護套當中。參見圖45,圖中示出的護套構造可有效地用來大大防止支架嵌在護套中,且還可提供其他的優點,在下文中詳細描述。如圖 所示,護套5014包含至少兩層、優選三層的復合結構。外層5060可從任何合適的生物相容性材料形成。優選地,外層5060從潤滑材料形成,以便護套5014容易插入和去除。在一個優選的實施方案中,外層5060包含聚合物材料如內層5062也可從任何合適的生物相容性材料形成。例如,內層5062可從多種聚合物形成,包括聚乙烯、聚酰胺或聚西氟乙烯在內。在一個優選的實施方案中,內層5062包含聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是潤滑材料,能使支架遞送更容易,從而防止對支架7000的損害。內層5062也可涂布上另一材料,以增加其潤滑性,促進支架布置。有多種合適的生物相容性材料可使用。在一個示例性的實施方案中,可使用硅酮基涂料。簡要的說,可將硅酮基涂料的溶液注射通過器械,讓其在室溫下熟化。所用的硅酮基涂料的量應減至最低,以防止涂料轉移到支架7000。夾在外層5060和內層5062之間的是絲線加固層5064。絲線加固層5064可采取多種構造。在本示例性的實施方案中,絲線加固層5064包含簡單的上下編排或編織模式。用來形成絲線加固層5064的絲線可包含任何合適的材料和任何合適的截面形狀。在本說明性示例性實施方案中,形成絲線加固層5064的絲線包含不銹鋼和基本上圓形的截面。為了為其預定目的起作用,如下文詳細描述的,絲線的直徑為0.002英寸。
構成護套5014三個層5060、5062和5064共同地增強支架布置。外層5060能促進整個器械5010的插入和去除。內層5062和絲線加固層5064起到防止支架7000嵌在護套5014中的作用。自擴張式支架如本發明的支架7000在給定的溫度下會趨向于擴張到它們的程序安排直徑。由于支架會努力發生擴張,它會施加徑向向外傳遞的力,可嵌在限制其擴張的護套5014中。因此,絲線加固層5064給內層5062提高徑向或箍(hoop)強度,從而對護套5014當中的支架7000的外向傳遞徑向力產生足夠的抵抗。內層5062同樣如上所述提供較低的摩擦系數表面,以減少布置支架7000所需的力(通常從越5磅至8磅)。絲線加固層5064還給護套5014提供拉伸強度。換句話說,絲線加固 層5064給護套5014提供更好的可推動性,即將醫生在護套5014上的近端位置施加的力傳輸到遠端尖端5028,這有助于導航通過脈管系統當中的緊密狹窄傷口。絲線加固層5064還給護套5014提供對護套回縮以進行支架布置過程中的拉伸負荷所致的伸長和頸縮(necking)的抵抗。
護套5014可在其整個長度上包括所有三個層,或者僅在某些區段中,例如沿著支架7000的長度包括所有三個層。在一個優選的實施方案中,護套5014沿著其整個長度包括所有三個層。
現有技術下的自擴張式支架遞送系統不采用絲線加固層。由于典型的自擴張式支架與球囊可擴張冠狀動脈支架相比其大小相對較大,因此遞送裝置的直徑或外形(profile)也不得不跟著大。但是,具有盡可能小的遞送系統總是有利的。需要這一點,使得裝置能伸進更小的脈管,和使得對患者造成的創傷較少。但是,如上所述,支架遞送器械中的薄加固層的優點超過稍微增加的外形的缺點。
為了使絲線加固層對器械5010的外形的影響減至最低,可對絲線加固層5064的構造進行改進。例如,這可通過多種方式來實現,包括改變編織的間距,改變絲線的形狀,改變絲線直徑和/或改變所用絲線的數量。在一個優選的實施方案中,用來形成絲線加入層的絲線包括如圖46所示的基本上長方形的截面。采用基本上長方形的截面絲線,加固層5064的強度特征可在顯著減少遞送器械的外形情況下也得到保持。在這個優選的實施方案中,長方形截面絲線的寬度為0.003英寸,高度為0.001英寸。因此,按類似于圖45的方式編織絲線,導致了絲線加固層5064的厚度降低50%,同時保持與0.002圓絲線相同的有利特征。扁平絲線可包含任何合適的材料,優選包含不銹鋼。
在另一個另選的示例性實施方案中,遞送系統的護套可在其內表面包含內層或涂層,這個內層或涂層能大大防止支架嵌在護套中,同時增加護套的潤滑性。這個內層或涂層可用于圖45和46所示的護套, 或者用作另選的手段來降低支架布置力。鑒于涂層較薄,如下文所更詳細描述的,遞送系統的總體外形即使受到影響,那影響也是最小的。除了增加護套的強度和使它更潤滑外,涂料的生物相容性還非常高,這是很重要的,因為它的確接觸到血液,雖然至少是暫時接觸到。
簡要的說,在本示例性實施方案中,將硬且潤滑的涂層涂覆或粘附到自擴張式遞送系統的護套的內表面。涂層提供了多個優于現今使用的自擴張式支架遞送系統的優點。例如,涂層提供了硬表面,支架對其施加徑向向外傳遞的力。如上所述,自擴張式支架當裝載在遞送系統中時,具有恒定的向外的擴張力。這個恒定且相對較高的徑向向外傳遞的力,可迫使構成遞送系統的護套的聚合物材料變形(creep),使支架嵌到聚合物表面中。由于支架平臺用較大直徑的支架開發,徑向向外傳遞力也跟著更高,所以這種現象的出現會增加。因此,嵌入現象會增加布置支架所需的力,因為它會對遞送系統內部的支架的運動造成機械阻力,從而妨礙精確布置和對支架造成潛在損害。另外,涂層是潤滑的,即它的摩擦系數低。如上所述,潤滑的涂層起到進一步減少布置支架所需的力的作用,從而提高醫生遞送和布置支架的簡易性。這對于較新的較大直徑支架設計和/或藥物/聚合物涂層支架設計來說特別重要,這些設計具有增加的徑向力、增加的外形或增加的總直徑。潤滑涂層對于藥物/聚合物涂層的支架特別有利。因此,涂層起到防止支架在布置前嵌在遞送系統的護套中和減少護套和支架之間的摩擦的作用,這兩方面都會減少布置力。
各種藥物、藥劑或化合物可通過醫學裝置如支架進行局部遞送。例如,雷帕霉素和/或肝素可通過支架遞送以減少再狹窄、炎癥和凝血。各種用以將藥物、藥劑或化合物固定化到支架上的技術是公知的;但是,在遞送和定位過程中保持藥物、藥劑或化合物在支架上,對于手術程序或治療的成功是至關重要的。例如,在支架的遞送過程中藥物、藥劑或化合物的脫落會潛在的造成裝置的故障。對于自擴張式支架,限制護套(restraining sheath)的回縮會造成藥物、藥劑或化合物從支架 上擦掉(rub off)。因此,這個潛在問題的防止對于獲得成功的治療用醫學裝置如支架是重要的。
圖47示出了根據本發明一個示例性實施方案的支架遞送系統的周和改進護套的部分截面圖。如圖所示,材料涂層或層5070粘附或以別的方式連接到護套5014的內圓周。如上所述,材料涂層或層5070包含硬且潤滑的物質。在一個優選的實施方案中,涂層5070包含熱解碳。熱解碳是用于多種可植入醫療假體的公知物質,最常用于心臟瓣膜,因為它將高強度與良好的組織和血液相容性結合在一起。
熱解碳在可植入醫學裝置區域中的有用性,是其物理和化學特性的獨特組合的結果,這些特性包括化學惰性、各向同性、低重量、緊湊性和彈性。熱解碳屬于類似于石墨的結構的亂層結構碳(turbostratic carbon)的特定家族。在石墨中,碳原子以平面六角排列共價鍵合,堆積成多層,各層之間的鍵合力相對較弱。在亂層結構碳中,堆積順序是混亂的,在每個層當中可存在變形(distortion)。各層中的這些結構變形是熱解碳的優越展延性和耐久性的原因。簡要的說,熱解碳的微觀結構使得它耐久、堅固和耐磨。另外,熱解碳具有高度抗血栓(thromboresistant),具有與血液和軟組織的固有細胞生物相容性。
熱解碳層5070可沿著護套5014的整個長度沉積,或者只沉積在靠近支架座5042處,如圖36和37所示。在一個優選的實施方案中,熱解碳層5070附接到支架座5042區域中的護套5014。熱解碳層5070可用多種公知的與構成護套5014的聚合物材料相容或可用于該聚合物材料的技術,來沉積或附接到內圓周。選定熱解碳層5070的厚度,使得它能防止或大大減少支架嵌在護套5014中的可能性,而又不降低護套5014的撓性或增加自擴張式支架遞送系統的外形。如上所述,重要的是護套既有撓性又有可推動性,以在身體當中的曲折通道中導航。另外,總是希望減少經皮遞送裝置的外形。
如上所述,熱解碳表面被認為是生物相容性的,特別是就血液接觸應用而言。但是,這僅是支架遞送應用方面的一個次要好處,因為 熱解碳層5070在護套5014中的位置僅最低程度地暴露于血液,且在身體中的時間僅為足以遞送支架的時間。
熱解碳層5070可以用多種上述方式附接到護套的內腔。在一個示例性的實施方案中,可將熱解碳層5070直接附接到護套5014的內腔。在另一個示例性實施方案中,可通過同樣采用多種公知的技術,將熱解碳層5070首先涂覆到多個底材,來間接涂覆到護套5014的內腔。不管是將熱解碳層5070直接沉積在護套5014上還是首先沉積在基材上,有多種公知的技術可使用,例如化學氣相沉積。在化學氣相沉積中,碳材料是在約1000K到約2500K的溫度下,從氣態烴化合物沉積在合適的下方基材上,例如碳材料、金屬、陶瓷及其他材料。在這些溫度下,可以理解為什么可能需要使用底材。任何合適的生物相容性的、耐久的和撓性的基材都可采用,然后用本領域公知的技術如粘合劑附接到護套5014的內腔。如上所述,外形和撓性是重要的設計特征;因此,應考慮所選的基材材料類型和/或其厚度。要著重指出的是,在熱解碳中可存在多種微觀結構,例如各向同性、薄層、基材-核形,和不同含量的剩余氫,這取決于沉積條件,包括溫度、源氣體的類型、濃度和流速以及下方基材的表面積。
其他可用來將熱解碳層5070直接附接到護套5014上或基材上的技術,包括脈沖激光燒蝕沉積、射頻等離子改性、物理氣相沉積以及其他的公知技術。除了熱解碳之外,其他可能有利于提供相似特性的材料,包括金剛石樣碳涂層、硅烷/硅酮玻璃樣表面和薄陶瓷涂層如氧化鋁、羥基磷灰石和二氧化鈦。
在另一個示例性的實施方案中,熱解碳涂層可以以如上簡述的控制有限多孔性來涂覆。這個控制有限多孔性提供兩個獨特的好處。首先,多孔性可有助于降低支架與熱解碳涂層5070的接觸表面積,從而減少支架和護套5014內腔之間的摩擦。其次,潤滑材料如生物相容性油、蠟和粉末可浸漬或注入在涂層的多孔表面當中,從而提供潤滑材料庫,進一步減少摩擦系數。
圖35和36顯示了處于完全未布置位置的支架7000。這是當器械5010被插入到脈管系統中和它的遠端被導航到靶標位點時支架所處的位置。支架7000被放置在支架座5042周圍和在護套5014的遠端5052。軸5012的遠端尖端5028處于護套5014的遠端5052的遠端。支架7000處于壓縮狀態,與護套5014的內表面發生摩擦接觸。
護套5014和軸5012當被插入到患者體內時,它們通過TuohyBorst閥5058在它們的近端連鎖在一起。這能防止軸5012和護套5014之間的任何滑動運動,這個運動會導致支架7000的過早布置或部分布置。當支架100達到其靶標位點和準備好進行布置時,Tuohy Borst閥5058打開,使得護套5014和軸5012不再連鎖在一起。
參見圖39-43可最好地描述遞送器械5010布置支架7000的方法。在圖39中,遞送器械5010已被插入到脈管9000中,使得支架座5042處在靶標病變位點。一旦醫生確定軸5012上的指示支架7000兩末端的不透X線的標記帶5054和擋塊5040被充分地放在靶標病變位點周圍,醫生會打開Tuohy Borst閥5058。醫生然后會抓住軸5012的Luer導絲轂5020,以將軸5012保持在固定位置。之后,醫生會抓住近端連接護套5014的Tuohy Borst閥5058,并將它相對于軸5012向近端滑動,如圖40和41所示。擋塊5040防止支架7000隨護套5014向后滑動,使得隨著護套5014向后移動,支架7000被有效地“推”出護套5014的遠端5052,或者相對于靶標位點被保持在位置上。支架7000應以從遠端到近端的方向布置,以使病變血管9000產生血栓的潛在可能減至最低。當護套5014上的不透X線的帶5054在不透X線的擋塊5040的近端時,支架布置完成,如圖42所示。器械5010現在可抽出通過支架7000,從患者中取出。
圖36和43顯示可用于本發明的支架7000的一個優選實施方案。在圖36中,支架7000是以布置前的未擴張的壓縮狀態顯示。支架7000優選從超彈性合金如鎳鈦記憶合金制成。最優選地,支架7000由包含約50.5%(本文所用的百分比指原子百分比)Ni至約60%Ni、最優 選約55%Ni、其余為合金Ti的合金制成。優選地,支架7000是這樣的:在體溫下具有超彈性,且優選其Af在約21℃至約27℃的范圍。支架的超彈性設計使得它是壓擠可恢復的(crush recoverable),這如上所述可為用于不同應用的多種血管裝置用作支架或框架。
支架7000是具有前后開口端的管狀構件,縱軸在它們之間延伸。管狀構件具有第一較小直徑(圖30)以供插入到患者體內和導航通過脈管,和第二較大直徑供布置到脈管的靶標區域。管狀構件從多個在前端和后端之間延伸的鄰接的箍7002構成。箍7002包括多個縱向支柱7004和連接鄰接支柱的多個箍7006,其中鄰接支柱在相對的末端連接,以形成基本上S形或Z形的圖案。支架7000此外還包括多個彎曲的橋7008,它連接鄰接的箍7002。橋7008在橋到環連接點將各鄰接支柱連接在一起,所述連接點從環的中央偏移。
上述幾何構造有助于更好地將張力分布在整個支架,防止當支架彎曲時發生金屬間接觸,和使部件(feature)、支柱、環和橋之間的空缺大小減至最低。當確定支架的工作性質和疲勞壽命性質時,支柱、環和橋的數量和設計性質是重要的因素。優選地,每個箍具有24-36個或更多個支柱。優選地,支架的每箍支柱數與支柱長度(英寸)之比大于200。支柱的長度是在與支架縱軸平行的壓縮狀態下測量。
為試圖使各部件經受的最大張力減至最低,支架使用能將張力分布到支架的比其他區域不易發生故障的區域的結構幾何形狀。例如,支架的一個脆弱區域是連接環的內半徑。在所有的支架部件中,連接環發生最多的變形。環的內半徑通常會是支架上具有最高水平的張力的區域。這個區域還因為它是支架上的最小半徑而非常重要。應力集中通常是通過維持最大的可能半徑來控制或最小化。同樣,我們想使橋和橋-環連接點上的局部張力集中減至最低。實現這一點的一個方法是使用最大可能的半徑,同時保持與所施加力一致的部件寬度。另一個考慮是使支架的最大開放區域減至最低。對從中切出支架的原始管子的有效利用,能增加支架強度和支架捕捉血栓材料的能力。
如上所述,涂布有聚合物和藥物、藥劑和/或化合物的組合的支架可潛在地增加在支架布置過程中施加在支架上的力。力的這一增加又會損害到支架。例如,如上所述,在布置過程中,將支架迫向擋塊以克服使外護套回滑的力。在較長的支架例如大約200mm的情況下,在護套回縮過程中施加在支架末端上的力可能是過度的,會潛在地造成對支架末端或對支架的其他區段的損害。因此,能將力分布在支架的更大區域的支架遞送裝置會是有利的。
圖48示出了支架遞送區段的改進的軸5012。在這個示例性實施方案中,軸5012包括多個凸起的區段5200。凸起區段5200可包括任何合適的大小和幾何形狀,可以以任何合適的方式形成。凸起區段5200可包括任何合適的材料,包括形成軸5012的材料在內。凸起區段5200的數量也可變化。簡要的說,凸起區段5200可占據各支架7000構件之間的開放空間。所有的空間可被填充,或者精選的空間可被填充。換句話說,凸起區段5200的圖案和數量優選由支架設計來決定。在所示的實施方案中,將凸起區段或突起(protrusion)5200進行排列,使得占據鄰接箍7002上的各鄰接環7006之間和各橋7008之間形成的空間。
凸起區段5200可通過多種方式形成。例如,凸起區段5200可用加熱蛤殼模(heated clamshell mold)或對開式鐵心加熱模(waffle iron heated die)方法來形成。兩種方法都可低成本地大量生產構成突起的內軸。
可對凸起區段5200的大小、形狀和圖案進行改進,以適應任何支架設計。每個凸起區段5200的高度優選足夠大,以補償在內軸5012和外護套5014之間存在的微笑間隙。軸5012上的凸起區段或突起5200的高度H,應優選最少大于軸5012的外徑IM(r)和護套5014的內徑OM(r)的半徑差減去裝置或支架7000的壁厚WT。以下方程表示了這個關系:
H>(OM(r)-IM(r))-WT。
例如,如果軸5012具有0.08英寸的外徑,護套5014具有0.1英寸的內徑,支架7000的壁厚是0.008英寸,則凸起區段或突起5200的高度是
H>(0.1002-0.0802)-0.008,]]>
H>0.002英寸
要著重指出的是,凸起區段5200的高度應優選小于護套半徑和軸半徑之差,除非突起5200是可壓縮的。
雖然每個凸起區段5200是小的,但凸起區段5200的數量可能很大,每個凸起區段5200都施加少量的力到支架7002的不同部分,從而分布力以布置支架7000和防止對支架7000的損害,特別是在其近端。凸起區段5200還能在將支架7000裝載到遞送系統中的過程中保護支架7000。簡要的說,在布置過程中施加在支架7000上的相同的力在裝載過程中施加在支架7000上。支架的縱向撓性要求在支架的釋放或布置中有盡可能小的力施加在其上,以確保可重復的垂直變形(foreshortening)和準確放置。簡要的說,優選的是在布置過程中支架7000的縱向運動被消除或大大減少,從而消除或大大減少支架的壓縮。沒有凸起區段5200的話,隨著支架7000的布置,壓縮力會壓縮遞送系統及支架7000。這個壓縮能量在布置后會被釋放,從而減少支架的準確放置的機會,促成支架“蹦跳”的可能性。在有凸起區段5200的情況下,支架7000不太可能移動,從而消除或大大減少壓縮。
在另一個示例性的實施方案中,一旦支架被放置在遞送裝置的軸上,可對支架進行加熱或外部施壓,以在遞送系統的內軸上產生鏡子樣的印記。該印記提供三維表面,這個表面能讓支架在護套回縮時保持在其位置上。該三維印記可單獨用熱、單獨用壓力或者用另外的裝置來作出。
任何上述醫學裝置可用于將藥物、藥劑和/或化合物局部遞送到不在器械鄰近周圍的其他區域。為了避免系統藥物遞送所伴隨出現的潛在并發癥,本發明的醫學裝置可用來將治療劑遞送到鄰近醫學裝置的區域。例如,雷帕霉素涂布的支架可將雷帕霉素遞送到支架周圍的組織以及支架上游和支架下游的區域。組織的滲透程度取決于多種因素,包括藥物、藥劑或化合物,藥物的濃度和藥劑的釋放速度。涂布的吻合裝置也一樣。
上述的藥物、藥劑和/或化合物/載體或介質組合物可用多種方式配制。例如,它們可用包括多種賦形劑和/或配方成分在內的另外成分或組分進行配制,以影響可制造性、涂布完整性、可滅菌性、藥物穩定性和藥物釋放速度。在本發明的示例性實施方案中,可加入賦形劑和/或配方成分以實現快釋和緩釋藥物洗脫譜。這種賦形劑可包括鹽和/或無機化合物如酸/堿或緩沖成分、抗氧化劑、表面活性劑、多肽、蛋白質、碳水化合物(包括蔗糖、葡萄糖或右旋糖)、螯合劑如EDTA、谷胱甘肽或其他賦形劑或物質。
要著重指出的是,任何上述醫學裝置可涂布上包含藥物、藥劑或化合物的涂層,或者僅僅涂布上不含藥物、藥劑或化合物的涂層。另外,整個醫學裝置可被涂布,或者僅有其中一部分被涂布。涂層可以是均勻的或非均勻的。涂層可以是不連續的。
如上所述,多種藥物、藥劑和/或化合物可通過多種醫學裝置進行局部遞送。例如,如上文所詳細描述的,支架和吻合裝置可結合上包含藥物、藥劑和/或化合物的涂層,以治療身體的各種疾病狀態和反應。其他可涂布上或以別的方式結合上治療劑量的藥物、藥劑和/或化合物的裝置,包括支架-移植物(上文有簡述)和使用支架-移植物的裝置,如用以治療腹大動脈瘤及其他動脈瘤如胸大動脈瘤的裝置。
支架-移植物顧名思義包括支架和與其連接的移植物材料。圖24示出示例性的支架-移植物800。支架-移植物800可包括任何類型的支架和任何類型的移植物材料,這在下文作詳細描述。在說明性的示例 性實施方案中,支架802是自擴張式裝置。典型的自擴張式支架包括互相連接的支柱的可擴張網格或網絡。在本發明的優選實施方案中,網格從一整體管子的材料制成,例如激光切成。
根據本發明,可將支架裝配成各種構型。例如,可將支架裝配成具有形成重復幾何形狀的支柱等。本領域技術人員將容易地認識到,可裝配或改裝支架使其包含某些特征和/或執行某些功能,而且可用其它設計促進該特征或功能。
在圖24中所示本發明示例性實施方案中,可將支架800的基質或支柱裝配在至少兩個箍804中,各804箍具有形成菱形形狀的許多支柱806;具有約9個菱形。支架800還可包含使相鄰箍互相連接的z形環808。可由許多交錯支柱810形成z形環808,其中各環具有54個支柱。
可用移植物材料覆蓋支架800的內表面或外表面,或支架800的內表面或外表面可支撐移植物材料。可由本領域技術人員已知的任何數目的材料制備移植物材料812,包括以下材料的織造或其它構型:聚酯、、、聚氨酯多孔聚氨酯、聚硅氧烷、聚乙烯、對苯二甲酸酯、增鏈的聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的摻混物。
可將移植物材料812裝配成各種構型,優選達到預定機械性質。例如,可將移植物材料摻入單一或多種編織和/或折疊圖案中,或可折疊或不折疊。例如,可將移植物材料裝配成平織、緞紋織,包括縱向褶狀物、斷續褶狀物、環形或螺旋狀褶狀物、放射狀取向褶狀物或其組合。或者,可針織或編織移植物材料。在其中將移植物材料折疊的本發明實施方案中,褶狀物可連續或不連續。褶狀物的取向也可以為縱向、圓周或其組合。
如圖24所示,移植物材料812可包括沿著其表面延伸的多個縱向褶狀物814,它們通常與支架-移植物800的縱軸平行。褶狀物814允許支架-移植物800圍繞其中心塌陷,與其遞送到患者時非常相似。這可提供相對低特性的遞送系統,由此提供控制和一致的展開。相信, 該構型使皺紋和其它幾何不規則形狀最少。隨后擴張后,支架-移植物800采取其自然圓柱形,而褶狀物814呈現均一和對稱開放形式。
另外,褶狀物814還幫助促進支架-移植物的制備,因為它們導向與縱軸平行的方向,讓支架與移植物沿著這些線路附接,從而抑制附接后移植物相對于支架意外扭曲。也可減少推動支架-移植物800離開遞送系統的所需要的作用力,因為移植物的折疊邊緣僅與遞送系統的內表面摩擦性接觸。褶狀物814的另一個優點是血液趨向在褶狀物814的槽中通常均勻凝固,避免在移植物表面形成不對稱或大凝塊,從而減少栓塞風險。
如圖24所示,移植物材料812也可包括一種或多種,優選多種放射狀取向的打褶中斷物(pleat interruption)816。打褶中斷物816通常基本上為圓形,取向與縱軸垂直。打褶中斷物816讓移植物和支架在選擇點更好彎曲。該設計提供具有良好卷曲性和改善的扭轉阻力的移植物材料。
可編織、針織或織造前述移植物材料,并可經編或緯編。如果將材料經編,可提供絲絨或毛巾樣表面;據信該表面加速血液凝塊形成,從而促進將支架-移植物或支架-移植物組件整合到周圍細胞結構中。
可通過本領域技術人員已知的任何數量的結構或方法將移植物材料附接到支架或另一種移植物材料,包括粘合劑例如聚氨酯膠水;聚偏二氟乙烯、聚丙烯、或任何其它合適的材料的多種常規縫合線;超聲焊接;機械干涉配合;和U形釘。
可用任何上述藥物、試劑和/或化合物涂布在支架800和/或移植物材料812上。在一個示例性實施方案中,可用任何上述材料和方法,將雷帕霉素固定在至少一部分移植物材料812中。在另一個示例性實施方案中,可將雷帕霉素固定在至少一部分移植物材料812中,可將肝素或其它抗血栓藥固定在支架800的至少一部分中。因為具有該構型,可用涂布雷帕霉素的移植物材料812基本上消除或使平滑肌細胞高增殖最小化,涂布肝素的支架可基本上減少血栓形成的機會。
使用的具體聚合物取決于將其固定的具體材料。另外,具體藥物、試劑和/或化合物也可影響聚合物的選擇。如上所述,可用上述聚合物和方法將雷帕霉素固定在至少一部分移植物材料812上。在另一個備選的示例性實施方案中,可用任何數量的已知技術將雷帕霉素或任何其它藥物、試劑和/或化合物直接浸漬在移植物材料812中。
在又另一個備選的示例性實施方案中,可由兩個支架和夾在其中的移植物材料形成支架-移植物。圖25是由內支架902、外支架904和夾在其中的移植物材料906形成的支架-移植物900的簡單說明。可由與上述相同的材料形成支架902、904和移植物材料906。如前所述,可用抗血栓藥物或抗凝血藥物例如肝素涂布內支架902,而可用抗增殖藥物例如雷帕霉素涂布外支架904。或者,可用任何上述藥物、試劑和/或化合物及其組合涂布移植物材料906,或可用相同或不同藥物、試劑和/或化合物涂布所有3種元件。
在又另一個備選的示例性實施方案中,可改進支架-移植物設計,使含有移植物封套(cuff)。如圖26所示,可使移植物材料906圍繞外支架904折疊,形成封套908。在該示例性實施方案中,封套908可負載各種藥物、試劑和/或化合物,包括雷帕霉素和肝素。可用上述方法和材料或通過其它方法,將藥物、試劑和/或化合物固定在封套908上。例如,可將藥物、試劑和/或化合物捕集在含移植物材料906的封套908中,移植物材料906起擴散屏障的作用,藥物、試劑和/或化合物通過該擴散屏障流出。選擇的具體材料及其物理特性決定流出速度。或者,可用一種或多種聚合物涂布形成封套908的移植物材料906,以控制上述流出速度。
可用支架-移植物治療動脈瘤。動脈瘤是通常由全身膠原合成或結構缺陷造成的動脈壁的一層或多層異常擴張。腹主動脈瘤是位于大動脈的腹部分的動脈瘤,它通常位于或接近一條或兩條髂動脈或接近腎動脈。動脈瘤通常發生在腎下部分例如在腎下的患病主動脈。胸主 動脈瘤是位于胸部分的動脈瘤。如果不治療,動脈瘤可破裂,通常造成快速致命性出血。
可按它們位置和一簇中的動脈瘤的數目將動脈瘤分類或定型。通常,腹主動脈瘤可劃分為5種。I型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單一擴張。通常,在I型動脈瘤中,主動脈在腎動脈和動脈瘤之間和在動脈瘤和髂動脈之間是健康的。
II A型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單一擴張。在II A型動脈瘤中,主動脈在腎動脈和動脈瘤之間是健康的,但在動脈瘤和髂動脈之間不健康。換言之,該擴張延伸至主動脈杈。II B型動脈瘤包括3種擴張。一種擴張位于腎動脈和髂動脈之間。如同II A型動脈瘤,主動脈在動脈瘤和腎動脈之間是健康的,但在動脈瘤和髂動脈之間不健康。其它兩種擴張位于在主動脈杈和分枝點之間的髂動脈,分枝點位于外髂和內髂之間。髂動脈在髂杈和動脈瘤之間是健康的。II C型動脈瘤也包括3種擴張。但是,在II C型動脈瘤中,髂動脈擴張延伸至髂杈。
III型動脈瘤是位于腎動脈和髂動脈之間的單一擴張。在III型動脈瘤中,主動脈在腎動脈和動脈瘤之間不健康。換言之,擴張延伸至腎動脈。
目前在美國,破裂的腹主動脈瘤是死亡的第13位主要原因。腹主動脈瘤的常規治療為外科分流術,將移植物置于涉及的或擴張的部分。盡管通過經腹膜或腹膜后方法用合成移植物切除己為標準治療方法,但該治療與顯著的風險相關。例如,并發癥包括手術期間心肌缺血、腎衰竭、勃起不能、腸缺血、感染、下肢缺血、伴有癱瘓的脊髓損傷、主動脈-腸瘺和死亡。腹主動脈瘤的外科治療與無癥狀患者5%、癥狀患者16-19%的總死亡率有關,且在具有破裂腹主動脈瘤的患者中高達50%。
除高死亡率外,與常規外科手術有關的缺點包括與大手術切口和腹腔開口有關的恢復期長、難以將移植物縫合到主動脈、失去支撐和 加固移植物的已有的血栓形成、許多腹主動脈瘤患者不適合外科手術,和與在動脈瘤破裂后急診情況下進行手術有關的問題。另外,典型的恢復期為住院1-2周,家庭康復期為2-3月,如果隨之發生并發癥或更長。因為許多腹主動脈瘤患者患有其他慢性疾病例如心臟、肺、肝和/或腎病,伴有其中許多患者年齡較大,他們不是理想的外科手術對象的事實。
動脈瘤的發生不限于腹部區域。雖然腹主動脈瘤通常最常見,但在主動脈或其支脈之一的其它區域中也可能存在動脈瘤。例如,動脈瘤可發生在胸主動脈。通常腹主動脈瘤就是這樣,廣泛公認的治療胸主動脈中動脈瘤的方法是外科手術修復,涉及用假體裝置代替動脈瘤部分。如上所述,該外科手術是一項有較大風險的工作,與高風險和顯著的死亡率和發病率相關。
在過去5年中,針對開發較小侵襲性經皮例如導管引導的治療動脈瘤,尤其腹主動脈瘤的技術進行了大量研究。血管支架的開發促進了該研究,血管支架可以并已與標準或薄壁移植物材料聯用,以建立支架-移植物或內部移植物。較小侵襲性治療的潛在優點包括減少的外科手術死亡率和發病率同時縮短住院和加護病房的逗留時間。
FDA已批準支架-移植物或內部假體并有市售。遞送方法通常涉及先進的血管造影技術,實施該技術需通過對由遠端動脈例如普通股動脈或臂動脈的外科手術靜脈造口術得到的血管入口。經由導線,將適當大小的導入器置于。使導管和導線穿過動脈瘤,并用適當大小的導入器安置支架-移植物,支架-移植物將沿著導線向適當位置前進。支架-移植物裝置的典型展開需要收回外鞘,同時用內穩定裝置維持支架-移植物的位置。大多數支架-移植物自擴張;但是,可能需要其它血管成形術手術例如球囊血管成形術以固定支架-移植物的位置。支架-移植物放置后,可得到標準血管造影圖象。
由于上述裝置的大直徑,通常大于20弗倫奇(3F=1mm),故動脈切開術閉合需要外科手術修復。某些方法可能需要其它外科手術技 術例如下腹部動脈栓塞、血管結扎或外科手術分流,以適當治療動脈瘤或維持向兩邊下肢的流動。同樣,某些方法需要其它先進的導管引導技術例如血管成形術、支架放置和栓塞,以便成功去除動脈瘤和有效控制滲漏。
雖然上述內部假體代表優于常規外科手術技術的重大改進,但是需要改進內部假體、它們的使用方法和它們對各種生物環境的適應性。因此,為提供安全和有效的治療包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤在內的動脈瘤的備選方法,必須克服與目前已知的內部假體和它們的遞送系統有關的許多難點。對于使用內部假體的一個考慮是防止內滲漏和脈管系統的正常流體動力學混亂。使用任何技術的裝置應優選簡單地安置和按需要重新安置;應優選提供快速流體緊密封閉;和應優選在不干擾動脈瘤血管和分支血管中的正常血流動的前提下被固定,防止移動。另外,使用該技術的裝置應優選可在分枝血管、彎曲血管、高度角狀血管、部分患病血管、鈣化血管、古怪形狀血管、短血管和長血管中固定、封閉和維持。為實現這一點,內部假體應優選為可延長和可再裝配,同時保持短期和長期流體緊密封閉和固定位置。
內部假體還應優選可用導管、導線和基本上避免開放式手術介入的需要的其它裝置經皮遞送。因此,導管中內部假體的直徑是一個重要因素。這對較大血管例如胸主動脈中動脈瘤尤其適用。
如上所述,可用一種或多種支架-移植物治療動脈瘤。這些支架-移植物或內部假體可包含任何數量的材料和構型。圖27顯示了治療腹主動脈瘤的示例性系統。系統1000包括第一種假體1002和2個第二種假體1004和1006,組合在一起的這些假體繞開動脈瘤1008。在該所示示例性實施方案中,系統1000的近端部分可位于動脈瘤1008的動脈上游的部分1010,系統1000的遠端部分可位于動脈或不同動脈例如髂1012和1014的下游部分。
用于本發明系統的假體通常包括支撐物、支架或限定內部空間的互連支柱的網絡結構或具有近端開口和遠端開口的腔。網絡結構還限 定內表面和外表面。可用至少一種襯墊材料或移植物材料覆蓋網絡結構的內和/或外表面或部分網絡結構,網絡結構的內和/或外表面或部分網絡結構可支撐至少一種襯墊材料或移植物材料。
在優選的本發明實施方案中,假體可在擴張或膨脹位置和未擴張或縮小位置之間和其中任何位置之間移動。在本發明某些示例性實施方案中,可能需要提供僅從完全塌陷的位置移至完全擴張的位置的假體。在本發明其它示例性實施方案中,可能需要使假體擴張,然后使假體塌陷或部分塌陷。這種性能有利于外科醫生恰當放置或再放置假體。根據本發明,假體可自擴張,或可用可膨脹裝置例如球囊等使其擴張。
再回到圖27,可將系統1000在腹主動脈的腎下頸1010展開,該位置位于其中動脈分為第一和第二總髂動脈1012、1014的上游。圖27顯示位于腎下頸1010的第一種假體或支架襯墊1002;兩個第二種假體1004、1006;其近端匹配性嚙合支架襯墊1002的近端部分,和其遠端延伸至總髂動脈1012或1014中。如所示,每個第2種假體的主體形成通過動脈瘤1008的位置的通道或流體流動通路。在優選的本發明實施方案中,系統1000的元件限定流體流動通路,該通路繞過其中動脈瘤位于的動脈部分。
第一種假體包括支撐密封材料或泡沫的支撐物基質或支架,其中的至少一部分穿越生物流體流動通路,例如穿越血流通路放置。在優選的本發明實施方案中,第一種假體、支架和密封材料可放射狀擴張,并限定假體的近端部分和假體的遠端部分之間的中空空間。第一種假體還可包括用于將假體放置和固定在動脈中的一種或多種結構,和用于將至少一個第二種假體嚙合和固定在位置例如分流術假體的一種或多種結構。
可用各種材料形成第一種假體的支撐物基質或支架,可將支撐物基質或支架裝配成各種形狀,在本領域中熟知它們的形狀和用法。在美國專利4,733,665(Palmaz);美國專利4,739,762(Palmaz);和美國專 利4,776,337(Palmaz)中公開了示例性現有技術支架,前述專利各自通過引用結合到本文中。
在優選的本發明實施方案中,第一種假體的支架是由金屬或金屬合金例如鎳鈦諾或不銹鋼形成的可塌陷、柔韌性和自擴張網絡結構或基質。可通過按預定方式裝配不銹鋼例如通過將其扭成麻花狀構型,使由不銹鋼形成的結構自擴張。更優選,支架為支撐密封材料的管狀框架。本文中使用的術語管狀是指具有限定中空空間或在其中延伸的腔的一個或多個側壁的任何形狀;截面形狀通常可以為圓柱形、橢圓形、卵形、長方形、三角形或任何其它形狀。另外,由于存在可作用于支架或假體的各種力,形狀可改變或可變形。
可用各種材料形成通過支架支撐的密封材料或襯墊元件,可裝配成各種形狀,在本領域中熟知它們的形狀和用法。在美國專利4,739,762(Palmaz)和美國專利4,776,337(Palmaz)中公開了用于本發明該方面的示例性材料,所述專利均通過引用結合到本文中。
密封材料或襯墊元件可包括任何合適材料。示例性材料優選包括生物持久和生物相容材料,包括但不限于開放單元泡沫材料和閉合單元泡沫材料。示例性材料包括聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯;和其它各種聚合物材料,優選織造或針織的提供柔韌結構的材料例如。尤其優選高度可壓縮泡沫,優選保持小波紋形態,以更好遞送。當處于壓縮狀態時,優選密封材料或泡沫基本上不滲透血液。
密封材料可覆蓋支架的一個或多個表面,即可位于壁的內部或外部或二者,優選穿越支架的近端或近端部分延伸。當將它們在第一種假體的腔內展開后(以下更詳細描述),密封材料幫助阻止試圖圍繞第一種假體例如在第一種假體和動脈壁之間和圍繞一個或多個分流術假體流動的任何血液。
在優選的本發明實施方案中,密封材料延伸至支架近端的一部分或將其覆蓋,并沿著支架外壁的至少一部分延伸。
在本發明某些實施方案中,可能需要部分密封材料覆蓋支架的近端部分,以包括一個或多個孔、縫隙、尖端、裂縫、套管、垂下物、弱化斑點、導向裝置等,用于定位導線、定位系統元件例如第二種假體和/或用于嚙合,優選匹配嚙合一個或多個系統元件例如第二種假體。例如,裝配為蓋子等并具有孔的密封材料可部分阻塞支架腔。
可將這些開口裝配成各種構型,主要與其用途相一致。這些結構有助于將一個或多個,優選多個假體適當的并排放置在第一種假體內,在本發明某些實施方案中,可裝配密封材料或使其適合幫助維持完全展開的系統或元件的某種形狀。另外,這些開口可在展開假體之前就已存在,或可作為展開過程的一部分在假體中形成。根據以下所述,開口的各種功能將會顯而易見。在本發明示例性實施方案中,密封材料為具有單孔的泡沫蓋。
可通過各種連接器中的任一連接器將密封材料附接到支架上,包括許多聚偏二氟乙烯、聚丙烯、或任何其它合適材料的常規縫合線和其中的附接物。將密封材料附接到支架的其它方法包括粘合劑、超聲焊接、機械干涉配合和U形釘。
可任選在近端和遠端之間的支架之中或之上放置一個或多個標記。優選,將兩個或多個標記按大小排列和/或定位,以識別相對于解剖特征或另一個系統元件的假體上的位置,或識別假體或其的一部分的位置。
通常將第一種假體在動脈瘤的動脈出入口上游展開,其作用是打開和/或使動脈擴張,使系統的各種元件正確定位和固定,和與其它元件組合,將系統或其各部分封閉以阻止流體滲漏。例如,可將封閉的假體在位于患者的腹主動脈瘤和腎動脈之間的腎下頸內展開,幫助修復腹主動脈瘤。
圖27-29顯示本發明示例性密封假體。密封假體1002包括圓柱形或卵形自擴張的網絡結構、支撐物或支架1016,通常由許多互聯支柱1018制成。支架1016限定內空間或具有兩個開放末端的腔1020、 近端1022和遠端1024。可任選在近端1022和遠端1024之間的支架之中或之上放置一個或多個標記1026。
支架1016還可包括至少2個但優選8個(如圖28所示)間隔的縱向腿1028。優選,有從由支柱1018形成的菱形的各頂點1030伸出的腿。至少一條腿,但優選每條腿包括與其遠端相鄰的凸緣(flange)1032,在其部分或接近完全展開后,該凸緣可使支架1016收縮到其遞送裝置中,以使它可轉動,或者為適當對準將其再定位。
圖29顯示覆蓋支架襯墊1002的近端1022的密封材料1034。在圖29所示示例性實施方案中,密封假體1002包括具有第一個開口或孔1036和第二個開口或裂縫1038的密封材料1034。襯墊材料覆蓋支架的至少一部分內部或外部,最優選基本上覆蓋支架的所有外部。例如,可裝配襯墊材料1034,以在近端1022至遠端1024范圍內覆蓋支架1016,但優選不覆蓋縱向腿1028。
將它們展開后(如圖27所示),密封材料1034幫助阻止任何血液試圖圍繞分流術假體1004和1006流動和圍繞支架襯墊1002本身流動。對于該實施方案、密封材料1034是位于支架1016外部和支架1016的至少部分內部的可壓縮元件或襯墊。
第二種假體1004和1006可包含支架-移植物,例如圖24中所述支架-移植物,并可用上述任何藥物、試劑和/或化合物涂布。換言之,可利用任何上述聚合物和方法,用任何上述藥物、試劑和/或化合物涂布支架和/或移植物材料。也可用任何上述藥物、試劑和/或化合物涂布支架襯墊1002。換言之,可利用任何上述聚合物和方法,用任何上述藥物、試劑和/或化合物涂布支架和/或密封材料。尤其是,雷帕霉素和肝素可具有防止平滑肌細胞高增殖和血栓形成的重要性。也可使用其它藥物、試劑和/或化合物。例如,可利用促進重新內皮化的藥物、試劑和/或化合物促使假體與活生物體結合。也可將栓塞材料摻入支架-移植物,減少內滲漏的可能性。
注意,修復腹主動脈瘤的上述系統是這種系統的一個實例很重要。可用適當藥物、試劑和/或化合物及其組合涂布任何數量的動脈瘤修復系統包含支架-移植物。例如,可按相似方法修復胸主動脈動脈瘤。不管動脈瘤的類型或其在活生物體中的位置,均可用上述與支架-移植物有關的適當藥物、試劑和/或化合物涂布包含組件的修復系統。
與動脈瘤,尤其腹主動脈瘤治療有關的難點是內滲漏。內滲漏通常定義為在支架-移植物的腔外,但在用支架-移植物處理的動脈瘤囊或相鄰血管段內的持續血流。內滲漏基本上由兩個主要機制之一造成,其中各機制具有許多可能的特征。第一種機制涉及不完全封閉或動脈瘤囊或血管段的排除。第二種機制涉及倒流。在該類型的內滲漏中,由于從患者并行管,尤其腰動脈或腸系膜下動脈倒流,流入動脈瘤囊的血液被反轉。甚至當支架-移植物周圍實現完全封閉,也可能發生該類型的內滲漏。由于支架-移植物故障,例如移植物織物中的破縫,也可發生內滲漏。
可按類型將內滲漏分類。I型內滲漏是在支架-移植物的鄰近或遠側附接部位發生的移植物周圍滲漏。當由于支架-移植物末端的無效或不充分封閉出現血流的持久移植物周圍通道時,基本上發生該類型內滲漏。有許多發生I型內滲漏的可能原因,包括支架-移植物的尺寸不合適、支架-移植物移動、不完全支架-移植物擴張和動脈腔的不規則形狀。II型內滲漏是持續的并行血液從主動脈的擴散分支流入動脈瘤囊。動脈瘤囊中壓力基本上低于并行分支,從而造成逆行血流。II型內滲漏的來源包括副腎動脈、睪丸動脈、腰動脈、中骶骨動脈、腸系膜下動脈和脊柱動脈。腹主動脈瘤修復系統或其元件例如支架-移植物的結構故障可造成III型內滲漏。使用模塊組件的系統的接合故障也可造成III型內滲漏。III型內滲漏的來源包括支架-移植物的織物中的破縫、裂縫或孔;模塊組件的尺寸不合適和模塊組件的有限重疊。IV型內滲漏是通過移植物材料本身的血流。血液通過移植物材料的小孔或通過織物的小孔的流動,使移植物材料附接到支架的U形釘或縫合 線造成小孔。通過小孔的血液流動通常發生在高度多孔性移植物織物中。V型內滲漏或內部緊張是動脈瘤囊的持續或復發性增壓但無任何可放射性檢測的內滲漏。V型內滲漏的可能原因包括通過血栓、高度多孔性移植物材料或相鄰主動脈腔的壓力傳輸。
對上述各種內滲漏有許多可行的治療選擇。具體的治療選擇主要取決于內滲漏的原因,但選擇不總是成功的。本發明涉及對現有血管內腹主動脈瘤修復系統或裝置的改進,例如本文中所述示例性裝置,其用于消除或基本上減少內滲漏的發生率。
所述改進包括按下述用促進傷口愈合的藥物、試劑和/或化合物涂布包括各種組件的腹主動脈瘤修復系統的至少一部分。例如,可用引起或促進傷口愈合過程的一種或多種藥物、試劑和/或化合物涂布圖27所示示例性系統1000的部分,從而減少或基本上減少內滲漏的風險。將2個第二種假體1004和1006的末端和整個第一種假體1002涂布可能尤其有利,因為這些地方是最可能發生內滲漏的區域。但是,根據內滲漏的類型,將整個支架-移植物即移植物材料和支架涂布可證明有益。因為用現有方法制止內滲漏不總是可行,但按本發明使用創傷愈合藥物、局部遞送可用于有效制止或阻止急性和慢性內滲漏。注意,本發明可與任何腹主動脈瘤修復系統,或與其中滲漏是潛在問題的任何其它類型移植物元件聯用很重要。本發明可同時用于I、III、IV和V型內滲漏。
正常創傷愈合基本上經過三階段或三期發生,它們具有一定程度的重疊。第一期是細胞遷移和發炎。該期持續幾天。第二期是纖維原細胞增殖2-4周,并且新膠原合成。第三期是疤痕重建,通常持續1月-一年。該第三期包括膠原交聯和活性膠原翻轉。
如上所述,有可通過修復系統局部遞送至修復部位的某些藥物、試劑和/或化合物,修復系統促進創傷愈合,而創傷愈合又可消除或基本上減少內滲漏發生率。例如,在創傷愈合早期增加的膠原產量導致較大創傷強度。因此,可使膠原與修復系統結合,以增加創傷強度, 促進血小板凝集和纖維蛋白形成。另外,還可使某些生長因子與修復系統結合,以促進血小板凝集和纖維蛋白形成以及增加創傷強度。
血小板衍生生長因子誘導有絲分裂,是血清中主要的有絲分裂原,用于結締組織生長。血小板因子4是血小板釋放的蛋白,該蛋白通過中和肝素促進血液凝固。血小板衍生生長因子和血小板因子4在炎癥和修復中很重要。它們對人單核細胞、嗜中性粒細胞、平滑肌細胞、纖維原細胞和炎性細胞有活性。轉化生長因子-β是多肽激素復合物家族或生物因子的一部分,生物因子由身體產生,用于控制骨髓產生血細胞的生長、分化和成熟。發現轉化生長因子-β存在于組織和血小板,已知它刺激移植在體內的創傷室中的總蛋白、膠原和DNA含量。已顯示轉化生長因子-β與膠原的組合在創傷愈合中極有效。
每當血液凝塊開始形成,即在體內發生一系列反應。這些反應的主要引發劑是稱為組織因子/VIIa復合物的酶系統。因此,可用組織因子/VIIa促進血液凝塊形成,從而促使創傷愈合。已知引發血栓形成的其它試劑包括凝血酶、纖維蛋白、纖溶酶原激活物引發劑、二磷酸腺苷和膠原。
在血液凝塊形成和創傷愈合期間,這些藥物、試劑和/或化合物與修復系統的各種元件聯用可用于消除或基本上減少內滲漏的發生率。
可用任何上述藥物、試劑和/或化合物涂布含系統1000的元件的支架和/或移植物材料。可用上述任何材料和方法,將上述藥物、試劑和/或化合物固定在一部分元件或所有元件上。例如,可將藥物、試劑和/或化合物摻入聚合物基質或將它們直接固定在系統元件的各部分上。
使用的具體聚合物取決于固定在其上的具體材料。另外,具體藥物、試劑和/或化合物也可影響聚合物的選擇。
如上所述,可用各種藥物、試劑和/或化合物涂布的其它可植入醫療裝置包括外科U形釘和縫合線。可用任何上述藥物、試劑和/或化 合物涂布這些醫療裝置,用于治療各種病癥和/或基本上減少或使有機體對移植裝置的反應最小。
圖30顯示未涂布的或裸露外科U型釘3000。可由任何合適的生物相容材料形成U型釘3000,合適的生物相容材料對于給定應用符合必備的強度要求。通常,外科U形釘含不銹鋼。圖31顯示含多個穿孔(through-holes)3002的外科U型釘3000的示例性實施方案,穿孔3002優選含上述一種或多種藥物、試劑和/或化合物。可用或不用聚合物混合物,將一種或多種藥物、試劑和/或化合物注射到穿孔3002。例如,在一個示例性實施方案中,可將穿孔3002制成合適的大小,以便可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物直接注射到其中,并按穿孔3002的大小以特定速度流出。在另一個示例性實施方案中,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物與適當聚合物混合,聚合物控制流出速度,將混合物注射到或加載到穿孔3002。在又另一個備選的示例性實施方案中,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物注射到或加載到穿孔3002,然后用聚合物覆蓋,以控制流出速度。
圖32顯示外科U型釘3000的示例性實施方案,該U型釘含基本上覆蓋其整個表面的涂層3004。在該實施方案中,可用包括噴霧或浸漬在內的任何數量的已知技術,將一種或多種藥物、試劑和/或化合物直接固定在U型釘3000上,或可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物與聚合物基質混合或將其摻入聚合物基質,然后固定在U型釘3000上。或者,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物直接固定在U型釘3000的表面,然后可將擴散屏障施加在一種或多種藥物、試劑和/或化合物層上。
盡管任何數量的藥物、試劑和/或化合物可與外科U型釘3000聯用,以治療各種病癥和/或基本上消除有機體對U型釘3000移植的反應或使反應最小,在優選的實施方案中,用抗增殖藥物涂布外科U型釘3000。這種裝置的優點是抗增殖藥物涂層的作用是預防性防止新內膜增生。上述新內膜增生通常發生在身體感知的損傷部位,例如,組 織與組織或組織與移植物的吻合部位通常是增生事件的部位。通過使用含抗增殖藥物的U型釘,可基本上減少或消除新內膜增生的發生率。
雷帕霉素是可在外科U型釘3000之上或之中使用的已知抗增殖藥物,可將其摻入任何上述聚合物材料。使用雷帕霉素的另一個益處是其抗炎作用。這種雙重作用不僅具有減少新內膜增生的作用而且還有抗炎作用。本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司和所有類似物、衍生物和與FKBP12結合的綴合物;和其它免疫結合蛋白和具有包括抑制MTOR在內的與雷帕霉素相同的藥理性質。
在又另一個備選的示例性實施方案中,可由材料例如聚合物材料制備外科U型釘3000,可將聚合物材料摻入一種或多種藥物、試劑和/或化合物。不考慮具體實施方案,如上所述,可控制一種或多種藥物、試劑和/或化合物的流出速度。
現在參考圖33,其中顯示縫合材料4000的截面。縫合線4000可含有通常用于可吸收或不可吸收的縫合線制備的任何合適材料。如所示,縫合線4000含一種或多種藥物、試劑和/或化合物的涂層4002。與在外科U型釘3000上的涂層中那樣,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物直接施加在縫合線4000,或將它們與聚合物基質混合或將其摻入聚合物基質,然后固定到縫合線4000。也按上述,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物固定到縫合線4000,然后可將擴散屏障或頂部涂層固定在一種或多種藥物、試劑和/或化合物上,控制流出或釋放速度。
圖34顯示用一種或多種藥物、試劑和/或化合物4004浸漬的縫合材料4000的截面。可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物直接浸漬在縫合材料4000中,摻入聚合物基質,然后浸漬在縫合材料4000中。或者,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物浸漬在縫合材料4000中,然后用聚合物材料覆蓋。
在又另一個備選的示例性實施方案中,可由材料例如摻入一種或多種藥物、試劑和/或化合物的聚合物材料形成縫合線4000。例如,可將一種或多種藥物、試劑和/或化合物與聚合物基質混合,然后擠出和/或通過浸漬法形成,形成縫合材料。
使用的具體聚合物取決于固定在其上的具體材料。另外,具體的藥物、試劑和/或化合物也可影響聚合物的選擇。雷帕霉素可與聚偏二氟乙烯/六氟丙烯一起使用。
將醫療裝置引入活有機體,更具體地說引入活有機體的脈管系統會激起活有機體的反應。通常,醫療裝置提供的益處遠大于與活有機體的反應有關的任何并發癥。內皮化是使由合成材料制備的裝置與血液更相容的一種優選的方式或方法。內皮是形成所有血管襯里的內皮細胞的單層。內皮調節血液與周圍組織之間的交換,它被基片即將上皮細胞層與其它細胞類型分離的細胞外基質包圍,其它細胞類型包括結締組織中的脂肪和肌肉細胞。
內皮細胞覆蓋或順著整個脈管系統的內表面排列,包括心臟、動脈、靜脈、毛細管和其間的一切。內皮細胞控制物質的通道和使白血細胞進入和離開血流的轉運。雖然較大血管包含多層的不同組織,但最小的血管基本上由內皮細胞和基片組成。內皮細胞具有高度的改變或調節它們的數目和協調適應局部需要的能力。如果沒有內皮細胞增殖和重建,血管網絡/組織生長和修復基本上不可能存在。
即使在成年活有機體中,整個脈管系統中的內皮細胞保留了使細胞分裂和移動的能力。例如,如果經過損傷或疾病,靜脈或動脈的一部分失去內皮細胞,則鄰近內皮細胞增殖并遷移到受影響的區域,以覆蓋暴露的表面。內皮細胞不僅修復喪失內皮細胞的區域,它們還可建立新血管。另外,且直接與本發明有關,新形成的內皮細胞將覆蓋包括支架和其它類似裝置在內的可植入的醫療裝置。
如上所述,內皮化是使由合成材料制備的裝置與血液更相容的一種方法,因此對活有機體而言更可接受。對于引入脈管系統中的任何 地方的某種醫療裝置,一個目標是減少醫療裝置的致血栓性(thrombogenicity)。這是裝置特異性,例如,某些醫療裝置需要血栓形成,以使愈合和固定。因此,優選這些特殊的醫療裝置的內皮化。自體同源內皮細胞的來源很重要,因此不管醫療裝置的設計的復雜程度,優選擴增步驟,以得到足夠細胞以覆蓋醫療裝置的整個暴露表面。因此,優選涂布醫療裝置或提供某些局部方法以引入化學品、試劑、藥物、化合物和/或生物元件,以促進或使內皮細胞在植入物的部位增殖。
根據一個示例性實施方案,可按任何上述方法,使可植入的官腔內醫療裝置例如支架與血管內皮生長因子VEGF粘合,VEGF選擇性作用于內皮細胞。可通過任何本文中所述方法,將血管內皮生長因子及其各種有關同工型直接固定在本文中顯示和描述的任何醫療裝置上。例如,可將VEGF摻入聚合物基質或直接固定在醫療裝置上。
促進內皮細胞刺激的其它因子包括成纖維細胞生長因子家族的成員。加速細胞遷移的各種試劑可增加內皮化,包括上調整聯蛋白的試劑。氧化氮可促進內皮化。另外,促血管生成的試劑可刺激內皮化。
或者,可由通過其物理材料特性促使內皮細胞向裝置遷移的材料制備醫療裝置。因為活有機體基本上生成內皮細胞,所以優選吸引內皮細胞的任何材料或涂層。
在本領域中,通常已知生物相容材料的頂部涂層的應用,例如,可用聚合物控制治療劑量的藥物、試劑和/或化合物或其組合從醫療裝置底涂層例如支架底涂層中流出。底涂層通常含一種或多種藥物、試劑和/或化合物和生物相容材料例如聚合物的基質。通過由頂部涂料提供的物理屏障、化學屏障或物理和化學屏障的組合達到對流出的控制。當頂部涂料起物理屏障的作用時,通過改變頂部涂層的厚度從而改變藥物、試劑和/或化合物從底涂層基質中擴散的擴散通路長度,控制流出。底涂層基質中的藥物、試劑和/或化合物基本上通過頂部涂層中的空隙空間擴散。因此,頂部涂層越厚,擴散通路越長;反之,頂 部涂層越薄,擴散通路越短。注意,底涂層和頂部涂層的厚度可受需要的醫療裝置的整體特性的限制很重要。為用作化學屏障,頂部涂層優選含與藥物、試劑和/或化合物較少相容的材料,以基本上阻止或延緩擴散,或與底涂層基質較少相容,以提供在釋放前藥物、試劑和/或化合物必須跨越的化學屏障。注意,藥物、試劑和/或化合物的濃度可影響擴散速度很重要;但是,藥物、試劑和/或化合物的濃度在某種程度上取決于本文中所述需要的治療劑量。
在一個示例性實施方案中,醫療裝置例如支架可使用聚合物材料,該材料主要起控制雷帕霉素從支架流出的化學屏障的作用。本文中使用的雷帕霉素包括雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司和所有類似物、衍生物和與FKBP12結合的綴合物;和其它免疫結合蛋白和具有包括抑制mTOR在內的與雷帕霉素相同的藥理性質。在該示例性實施方案中,涂層包含底涂層藥物、試劑和/或化合物和含頂部涂層的聚合物基質,頂部涂層僅含聚合物。頂部涂層聚合物和底涂層聚合物不混溶或不相容,從而形成化學屏障。但對含完全相同聚合物,或具有含不同比例的相同成分的聚合物的底涂層和頂部涂層進行了對比。盡管主要的控制機制是化學屏障,但頂部涂層也提供有限的下述物理屏障。
在該示例性實施方案中,底涂層可含任何合適的含氟聚合物,頂部涂層可含任何合適的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在優選的實施方案中,底涂層藥物、試劑和/或化合物/聚合物基質含以上詳述的共聚物聚偏二氟乙烯-六氟丙烯(PVDF/HFP)。用于該示例性底涂層實施方案的共聚物含按偏二氟乙烯與六氟丙烯的重量比為60%重量∶40%重量與六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯。如上所述,頂部涂層聚合物可含任何合適的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在優選的實施方案中,頂部涂層聚合物含聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不混溶或不相容聚合物,當用已知技術混合和從溶液中析出時,它們將經歷相分離。正是該不相容性使丙烯酸聚合物頂部涂層對藥物、試劑和/或化合物例如雷帕霉素從底涂層基質 中釋放起化學屏障(主要機制)和物理屏障(次級機制)的兩種作用。
PVDF/HFP底涂層和BMA頂部涂層的組合提供超過其它組合的多種優點,這些優點包括增加的耐久性、增加的光滑性和提高的流出速度控制。PVDF/HFP是柔韌性聚合物。柔韌性聚合物導致更持久的醫療裝置涂層,因為當支架或其它裝置經歷變形時,它們易于移動或彎曲。聚(甲基丙烯酸正丁酯)或BMA是更高熱塑性聚合物而非更強彈性聚合物,因此比PVDF/HFP更有剛性。更有剛性的聚合物等同于更堅硬表面,更堅硬表面為更光滑表面。在按本文中詳述的裝置遞送和展開期間,聚合物頂部涂層的光滑性很重要。潤滑涂層尤其有利于遞送自擴張支架,該遞送通常需要縮回遞送鞘。如果涂層不光滑,縮回遞送鞘可能需要除去涂層包括包含在其中的藥物、試劑和/或化合物的位置。潤滑涂層也有利于球囊可擴張支架,其中在展開期間支架/球囊分離也可能要除去涂層。與含氟聚合物聯用的丙烯酸聚合物是優良的上述化學和物理屏障,因此提供增加流出速度控制。
盡管在該示例性實施方案中的涂層可在任何數量的本文中所述可植入醫療裝置上使用,但下述示例性涂料實施方案可與鎳-鈦自擴張支架聯用。
現在參考圖49,其中顯示了許多含氟聚合物/含氟聚合物和含氟聚合物/丙烯酸涂料制劑在體內的藥物釋放曲線。該體內方法涉及評價流出支架的雷帕霉素的流出特性,該支架的底涂層和頂部涂層中含有許多聚合物涂料制劑。豬是公認的用于血管內支架研究的動物種類,并且有關管理機關接受其用于此類研究。該體內研究使用Sus Scrofa種和Yoorkshire種豬的雄性豬。將由Cordis Corporation提供的S.M.A.R.T.TM支架置于髂和股動脈,將由Cordis Corporation提供的GENESISTM支架置于腎動脈,和將由Cordis Corporation提供的CYPHERTM支架置于冠狀動脈。一旦在第2、4和8天,分別將1/3的豬無痛處死,將支架和周圍血管分離,分析藥物含量。
圖49中給出的數據代表在體內從涂層S.M.A.R.T.TM支架中釋放 的雷帕霉素,該支架是本文中所述長20毫米的鎳-鈦支架。在各PVDF/HFP底涂層中,雷帕霉素與聚合物的重量比為30/70;在聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物/聚(甲基丙烯酸正丁酯)(EVA/BMA)底涂層中,雷帕霉素與聚合物的重量比為33/67。曲線4902代表涂布PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂層和167微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)頂部涂層的支架的流出釋放速度。曲線4904代表涂布PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂層和350微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的85/15重量比)頂部涂層的支架的流出釋放速度。曲線4906代表涂布EVA/BMA和雷帕霉素底涂層(33%EVA,33%BMA和33%雷帕霉素)和350微克BMA頂部涂層的支架的流出釋放速度。曲線4908代表涂布PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂層和150微克BMA頂部涂層的支架的流出釋放速度。曲線4910代表涂布PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂層和350微克BMA頂部涂層的支架的流出釋放速度。曲線4912代表涂布PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)和雷帕霉素底涂層和490微克BMA頂部涂層的支架的流出釋放速度。
圖49中提供的數據提供對各種涂料組合中的雷帕霉素流出速度的理解。PVDF/HFP底涂層和PVDF/HFP頂部涂層提供阻止藥物流出的較小物理屏障和最小化學屏障,因為該底涂層和頂部涂層化學上相同。在EVA/BMA底涂層上的BMA頂部涂層提供物理屏障,因為EVA/BMA藥物基質和BMA頂部涂層化學相容性。BMA頂部涂層提供阻止流出的略微更有效的屏障,因為底涂層基質(EVA/BMA)和頂部涂層(僅BMA)的化學差異。但是,發現阻止雷帕霉素流出的最主要的屏障是PVDF/HFP底涂層基質和BMA頂部涂層,因為由不相容聚合物化學得到該化學屏障。但是,即使在該化學屏障內,頂部涂層厚度或密度改變仍提供阻止藥物流出的其它水平的物理屏障,導致如曲線4908、4910和4912所示的提供控制藥用化合物釋放的化學和物理屏障的涂層系統。
根據本發明,利用不相容聚合物化學并改變頂部涂層厚度的想法利用通常可能視為化學不相容性的負性方面達到需要的效果。如曲線4912所示,3日峰流出釋放基本上小于50%,而對于PVDF/HFP底涂層和PVDF/HFP頂部涂層,如曲線4902所示,3日峰流出釋放基本上大于75%。
盡管在此通過PVDF/HFP(VDF∶HFP的60-40重量比)共聚物和BMA聚合物的特定實例證明,但該概念應適用于含氟聚合物家族中任何聚合物和丙烯酸樹脂家族中任何聚合物(聚(烷基)丙烯酸酯和聚(烷基)甲基)丙烯酸酯)組合。
參考圖50,其中顯示了與上述圖49相同的含氟聚合物/丙烯酸涂料制劑的體外藥物釋放曲線。按體外試驗方法,使支架暴露于持續流動的表面活性劑介質中,保持24小時。該介質的暴露造成藥物、試劑和/或化合物(在該情況中為雷帕霉素)從支架流出。通過紫外/可見分光光度計引導介質流動,測得從支架流出的雷帕霉素的濃度為時間的函數。根據相對于總藥物含量的釋放的雷帕霉素分數進行計算,釋放的雷帕霉素通過對同一批支架上的藥物含量測定測得。
體外試驗的結果與體內試驗結果相似。5002、5004、5006、5008、5010和5012的總結基本上再次表明,發現阻止雷帕霉素流出的最重要的屏障是如曲線5012所示PVDF/HFP底涂層基質和BMA頂部涂層,因為由不相容聚合物化學得到的化學屏障和通過較厚頂部涂層提供的物理屏障。
注意,用PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)底涂層基質和BMA頂部涂層涂布的支架比用PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)底涂層基質和PVDF/HFP(VDF∶HFP的60/40重量比)頂部涂層涂布的支架更耐用很有意義。
流出治療藥物、試劑和/或化合物的涂覆可植入醫療裝置的設計需要權衡多種設計因素。例如,將涂料加入可植入醫療裝置將改變裝置的特性,這又可影響裝置遞送。更尤其是,在支架上加入涂層增加支 架的直徑,這又可使遞送更困難。因此,可優選使涂層的厚度最小,同時增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度可增加其進入周圍組織或血流的流出速度。提高流出速度又可過早排出藥物、試劑和/或化合物。因此,本發明提供機制,通過該機制可增加藥物、試劑和/或化合物濃度,同時保持對流出速度的控制和保持較低特性。由頂部涂層按雙層法提供的化學和物理屏障基本上提供增加藥物、試劑和/或化合物濃度的方法,如果優選,則保持低特性;如果優選,則保持對流出速度的更準確控制。
另外,強調多層很重要;多聚合物方法提供持久性、柔韌性和光滑性的優點,單層方法可能不能提供這些優點。
血管病包括影響含血管區域的疾病。例如,狹窄是通常由于動脈粥樣硬化/冠心病(CHD)而使活有機體(例如人)中動脈腔縮小或收縮。再狹窄是經皮介入例如血管成形術和支架植入后狹窄復發。再狹窄的主要機制包括血管彈回、負性血管重建、血栓形成和新內膜增生的聯合作用。發現,球囊血管成形術后再狹窄主要是由于血管重建和新內膜增生,而支架植入后再狹窄主要是由于新內膜增生。
治療狹窄和再狹窄的方法不同。CHD造成的狹窄可影響生活質量,并可導致中風、心臟病發作、猝死和源自狹窄的肢體或肢體功能喪失。還可能需要血管再通,治療患狹窄和再狹窄的個體。可利用冠脈分流術替換心臟血管和恢復正常血液流動。在其他情況,可進行球囊血管成形術來增加影響區域的腔大小。總之,這些治療針對與狹窄有關的問題,但它們也可導致再狹窄的問題,再狹窄可導致心臟癥狀復發和死亡。此外,這些治療本質上不是藥物,因此通常不使用它們直至發生顯著的疾病發展。
一種狹窄類型是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化影響介質和大動脈,它的特征在于蠶食動脈腔的斑、壁內增厚,在最嚴重形式中,造成梗塞。動脈粥樣硬化斑塊由細胞內和細胞外脂質、平滑肌細胞和結締組織基質的聚集物組成。動脈粥樣硬化的早期損害是脂肪劃痕,脂 肪劃痕發展為覆蓋動脈的纖維斑塊。動脈粥樣硬化血管具有減少的收縮期心臟膨脹和異常波增加。動脈粥樣硬化治療通常涉及其并發癥,例如心律失常、心臟衰竭、腎衰竭、中風、和外周動脈閉塞。
更具體地說,動脈粥樣硬化是動脈的增厚和硬化,通常相信由脂肪物質例如動脈內村里或內膜中的膽固醇、細胞碎片、炎性細胞、鈣和其它物質的進行性蓄積所致。而這些物質的蓄積又可刺激受影響的動脈壁中的細胞產生導致細胞進一步募集的其它物質。
動脈粥樣硬化是緩慢復雜疾病過程,該過程通常從童年開始,隨著個體年齡增長發展。發展速度可受許多因素影響,包括血膽固醇水平、糖尿病、肥胖癥、身體不活動、高血壓和吸煙。這種蓄積通常稱為斑塊,可生長足夠大以致顯著減少通過受影響動脈的血流。
一般而言,上述各種物質的沉積和由此造成其它細胞物質或成分的增殖基本上擴大內膜,而內膜又減少受影響的動脈的腔橫截面積,這又減少對一個或多個器官的供氧。沉積物或斑塊也可破裂,形成血栓癥可完全阻塞受影響的動脈中的血液流動,或不破裂并在身體的另一部分發生栓塞。如果發生其中任一事件,如果受影響的動脈灌注心臟,個體可患心肌梗塞,或如果受影響的動脈給腦供血,個體可中風。如果受影響的動脈給肢體或附屬肢體供血,可導致壞疽。
常規知識認為心肌梗塞起源于動脈粥樣硬化造成的嚴重阻塞。動脈中脂質沉積增加和隨后組織反應導致受影響的一條或多條動脈變窄,由此又可導致絞痛和最終冠脈栓塞、心臟病猝死或血栓形成性中風。但最新研究導致對動脈粥樣硬化理解的轉變。研究人員現在相信至少某些冠狀動脈疾病是炎性過程,其中炎癥造成斑塊積累或發展和破裂。易于破裂的這些斑塊通常稱為脆弱斑塊,它們本身不阻塞受影響的一條或多條動脈中的流動,但更象膿腫,它們可能在動脈壁中根深蒂固,以致它們難以檢測。一般而言,不能通過常規血管造影術和/或熒光透視法看到這些脆弱斑塊,它們通常不造成局部缺血癥狀。但是,如隨后所討論,測定脆弱斑塊的存在的技術正在提高。
由于多種原因,這些所謂的脆弱斑塊更可能侵蝕或破裂,形成栓子和高度形成血栓的暴露的組織表面。因此現公認,大多數急性心肌梗塞、心臟病猝死和血栓形成性中風病例源于導致血栓形成的脆弱動脈硬化斑塊破裂。因此,這些脆弱斑塊比其它斑塊更威脅生命,在所有心肌梗塞中,多達60-80%可能與此有關。
更具體地說,不穩定或脆弱斑塊是在動脈硬化血管中發展的炎性血管損害。脆弱斑塊的特征在于主動發炎、細胞增生和不同程度的內腔梗塞。根據形態學特征,脆弱斑塊包含與血管內腔接觸的纖維帽,脂質核和細胞物質位于血管內腔之上。與產生缺血癥狀的長期穩定斑塊相比,脆弱斑塊損害通常是非阻塞性。因為該原因,它們不易檢測。
脆弱斑塊的特點是具有顯著炎性細胞浸潤主要為T-淋巴細胞和巨噬細胞的主動性炎癥,導致蛋白水解酶產生,蛋白水解酶基本上消化纖維帽的壁從而引發斑塊不穩定性和最終斑塊破裂。斑塊破裂使脂質核中的高度血栓形成物質暴露于流動的血液,導致閉塞性血栓迅速發展。如上所述,破裂的脆弱斑塊是急性冠脈和腦綜合征的主要原因。這些包括心絞痛、心肌梗塞、Q-波和非Q-波心肌梗塞、腦中風和一過性腦缺血。換言之,破裂的脆弱斑塊占據心血管發病率和死亡率的主要百分率。
鑒于目前缺乏檢測脆弱斑塊的可利用的有效技術,斑塊破裂且出現臨床癥狀后,通常僅啟動脆弱斑塊治療。面前正在研究的檢測技術包括精確核磁共振成像;測量動脈壁溫度的熱傳感器,前提是炎性過程產生熱量;彈性傳感器、血管內超聲波、光相干X射線斷層掃描照相術、造影劑和近紅外和遠紅外光。隨著在它們破裂前鑒定脆弱斑塊損害的更好的診斷方法的發展,在危險的臨床癥狀出現前治療各別的損害變為可能。但優選按下述治療脆弱斑塊。
有兩個基本生理過程在主動性脆弱斑塊中運行,發炎和脂質蓄積和代謝。發炎是包括纖維帽發炎和形成易于破裂的帽的運行過程。脂質代謝是活性脂質池或含容易破裂的柔軟的膽固醇血脂物質的核的 形成。發炎過程是脆弱斑塊病的急性期,脂質代謝是脆弱斑塊病的慢性期。
設計用于維持血管開放性并包含多層涂層結構的支架或其它支架結構可用于有效治療脆弱斑塊,其中多層涂層結構包括治療發炎和脂質代謝過程的一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物。在一個示例性實施方案中,可用包含具有雙層釋放特性的涂層的支架治療急性和慢性期的脆弱斑塊。例如,對于針對急性期脆弱斑塊病的“速釋”和較短總持續時間,可將抗炎治療藥物例如皮質類固醇、非甾體抗炎藥、乙酰水楊酸、醋氨酚和布洛芬摻入涂層結構,對于針對慢性期脆弱斑塊病的“緩釋”和較長總持續時間,可將降脂藥或脂質調節劑摻入涂層結構。支架/藥物結構可使用各種非再吸收或再吸收聚合物,以控制、調節和/或優化遞藥特性,以期達到最佳生理效果。換言之,特定的治療藥物和/或化合物遞藥特性可與支架聯合使用,來治療脆弱斑塊的所有方面,例如針對纖維帽炎性破裂的速釋抗炎藥、試劑和/或化合物,和影響脆弱斑塊脂質池的大小和組成的緩釋降脂藥或脂質調節藥物、試劑和/或化合物。
支架可包含任何合適的支架結構,包括由不銹鋼或其它金屬合金構建的球囊可擴張支架,和/或由鎳鈦諾或其它形狀記憶金屬合金構建的自擴張支架。或者,可由非金屬材料例如陶瓷和/或可生物降解的聚合物制備支架。可生物降解的支架將用作臨時支架,經過從數天或數周至數月和數年的一段時間后最終溶解。支架應安裝在遞藥導管之上,按以上有關治療再狹窄的詳述,通過血管內腔經皮遞藥至脆弱斑塊損害的部位。按照上述,設計為保持血管開放性并為被削弱的或潛在被削弱的纖維帽提供結構支撐物和阻止纖維帽破裂的支架。支架還提供防止損害的進一步侵蝕的方法。
最新研究發現,對血管功能不同性激素可具有不同作用。例如,心血管病中的性別差異在婦女中很大程度上與雌激素保護作用有關;經期前婦女的冠心病發生率較低。尤其是,雌激素具有對脂質特性的 熟知的有益作用。更重要的是,雌激素可直接影響血管反應性,它是動脈粥樣硬化的重要成分。最新流行病學研究提示,激素補充療法(HRT)可在絕經婦女中減少冠狀動脈病風險。更尤其是,許多流行病學研究提示,雌激素補充療法(ERT)可能在絕經婦女中具有心臟保護作用。這些激素療法的有益作用也可應用于男性。遺憾的是,全身使用雌激素有局限性,因為雌激素對婦女的子宮和乳腺可能有增生作用,對男性可能有女性化作用。
這些有益作用的機制很可能是多因子機制。已知雌激素有利于改善致動脈粥樣硬化脂質特性,還可能對血管壁具有直接作用。雌激素可能對脈管系統具有快速和長期作用,包括凝集和纖維蛋白溶解因子、抗氧化劑的局部產生和其它血管活性分子例如氧化氮和前列腺素的產生,已知它們均影響血管病的發展。
實驗工作提示,雌激素在男人和婦女中也可直接或通過雌激素受體作用于內皮和平滑肌細胞。這似乎對動脈硬化過程中多個步驟有抑制作用。至于介入心臟病學,雌激素似乎抑制對球囊損傷血管壁的反應。雌激素可體外和體內修復和加速內皮細胞生長。內皮細胞完整性的早期恢復可能是通過增加氧化氮的利用度對損傷的反應減輕的原因。這又可直接抑制平滑肌細胞的增殖。在實驗研究中,雌激素顯示抑制響應球囊損傷的平滑肌細胞增殖和遷移。雌激素還證明抑制外膜成纖維細胞遷移,這又可對負重建有作用。
因此,除本文中所述藥物外,可用局部或區域給予雌激素、雷帕霉素和/或其組合治療或使脆弱斑塊損害穩定。本文中使用的雌激素將包括17β-雌二醇(具有化學分子式C18H24O2的化學名為1,3,5(10)-雌二烯-3,17β-二醇)、具有雌激素活性的17β-雌二醇的合成或天然類似物或衍生物,或17β-雌二醇的生物活性代謝物例如2甲氧基雌二醇。17β-雌二醇是身體本身產生的天然雌激素。因此,當局部、區域或全身給予17β-雌二醇時,應該不存在生物相容性問題。
通常認為17β-雌二醇是最有效的雌性激素。通常已知經期前婦女 的冠心病發生率比其它個體低,而且這些婦女產生較高水平的17β-雌二醇。17β-雌二醇被稱為天然血管保護劑,該保護劑提供通過許多細胞機制介導的血管保護作用。已明確,17β-雌二醇可抑制平滑肌細胞增殖和遷移、促進重新內皮化和血管損傷后恢復正常內皮功能。另外,還已知17β-雌二醇具有多晶性質即產生不同形式的能力、抗致動脈粥樣硬化性質、抗炎性質和抗氧化性質。
因此,可將17β-雌二醇與雷帕霉素聯合,用于治療脆弱斑塊。可通過兩種治療藥物的聯合作用完成脆弱斑塊治療,兩種治療藥物通過不同機制發揮減少平滑肌增殖、發炎和動脈粥樣硬化的協同作用。
與支架聯用的一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物優選阻止新內膜增生,經常在支架植入中遭遇該增生,它可導致以上詳述的再狹窄和裝置故障。另外,相同的或另外的治療藥物、試劑和/或化合物優選通過減少局部發炎和阻止纖維帽進一步侵蝕使損害穩定或鈍化。可通過涂布在支架支柱上或埋入形成支架本身的材料中的聚合物基質涂層遞送一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物,藥物將在預定時間內,優選用以上簡述的雙重特性釋放速度釋放到血管壁中。
在治療血管損傷后再狹窄和治療脆弱斑塊時,除按本文中所述局部遞送各種藥物、試劑和/或化合物外,提供區域遞送各種藥物、試劑和/或化合物可能最好。區域遞送藥物、試劑和/或化合物可與局部遞送的那些相同,或它們可不同。本文中所述區域遞送將表示遞送的區域大于通過局部遞送裝置例如包括支架和其它可植入醫療裝置在內的本文中公開的那些覆蓋的區域。例如,可用輸注導管給予與疾病部位例如狹窄或脆弱斑塊損害鄰近的許多部位預定治療劑量或劑量范圍的一種或多種藥物、試劑和/或化合物。基本上,可將一種或多種藥物給予與損害鄰近的部位、離損害遠的部位、直接給予損害部位或其任何組合。可按包括外膜注射在內的任何數量方式給予一種或多種藥物。注射部位的劑量和數目取決于許多因素,包括藥物、試劑和/或化合物的類型;藥物、試劑和/或化合物的擴散特性和欲治療的身體區域。 實際上,將藥物、試劑和/或化合物注射到離損害近和/或遠的外膜組織內和損害周圍的外膜組織內,然后從注射部位橫向和縱向擴散開。
如本文中所述,涂布藥物的支架可用于治療和/或預防再狹窄和脆弱斑塊。可用任何數目的藥物或本文中所述藥物組合涂布支架。例如,可從支架或其它可植入醫療裝置中將單獨或組合的雷帕霉素局部遞送。在該示例性實施方案中,也可通過基于導管的裝置,將相同或不同藥物區域遞送。可基本上用基于導管的裝置遞送其它量的與局部遞送裝置有關的一種或多種藥物或完全不同藥物。有許多理由可以認為區域遞送藥物有利,包括較高劑量量和較寬覆蓋區域。另外,不是溶于或懸浮于聚合物涂料的注射形式的某些藥物可更有效。也可根據個體患者的情況調整藥物療法。
除雷帕霉素外,可區域釋放治療脆弱斑塊的其它藥物包括非甾體抗炎藥例如阿司匹林和塞來考昔;甾體藥物例如雌激素、代謝藥物例如曲格列酮;和抗凝血藥物例如依諾肝素、普羅布考、水蛭素和apo-AlMILANO。因此,這些藥物可單獨使用或與雷帕霉素聯用。
可用任何數量的基于導管的裝置進行區域遞藥。在一個示例性實施方案中,遞藥裝置包含用于介入方法的微觀制備的手術裝置或顯微針。該裝置是EndoBionics,Inc.,San Leandros California的EndoBionics MicroSyringeTM輸注導管,一般可表征如下。
將顯微針基本上正常插入血管(動脈或靜脈)壁,盡量消除對患者造成的創傷。直至顯微針位于注射部位,將它不擋道放置以避免其尖端擦傷動脈或靜脈壁。具體地說,使顯微針保持被與導管附接的傳動裝置或鞘的壁包裹的狀態,在介入期間或醫師處理期間避免其損傷患者。當到達注射部位時,使沿著血管的傳動裝置的運動終止,控制傳動裝置,造成顯微針向外推出,基本上與血管的中心軸垂直,例如其中導管插入。
如圖72A-73B所示,微觀制備的手術裝置7210包括傳動裝置7212,該裝置具有傳動裝置體7212a和中心縱軸7212b。傳動裝置體 或多或少形成具有基本上沿著其長度延伸的開口或裂縫7212d的C-形的輪廓。當傳動裝置處于如圖72B所示未開動狀態(卷起狀態)時,顯微針7214位于以下詳述的開動裝置體內。當傳動裝置運行至圖73B所示開動狀態(展開狀態)時,顯微針被移至傳動裝置體外。
可在傳動裝置的近端7212e和遠端7212f,分別用治療導管7220的前端7216和尖端7218將傳動裝置蓋上。利用不透射線的涂層或標記物,導管尖端用作將傳動裝置置于血管內的工具。導管尖還在傳動裝置的遠端7212f形成密封。導管的前端在傳動裝置的近端7212e提供必需的互連(液體、機械、電或光學)。
將固定環7222a和7222b分別安置在傳動裝置的遠端和近端。將導管尖端與固定環7222a連接,同時將導管導線與固定環7222b連接。固定環由薄的大約10-100微米基本上剛性的材料例如聚對二甲苯(C,D或N型)或金屬例如鋁、不銹鋼、金、鈦或鎢制成。固定環在傳動裝置各末端形成基本上剛性的C-形結構。可通過例如對縫焊接、超聲焊接、整體聚合物封裝或粘合劑例如環氧樹脂將導管與固定環連接。
傳動裝置體還包含位于固定環7222a和7222b之間的中心可擴張部件7224。可擴張部件7224包括當活化流體供應到該區域時為快速擴張設計的內開放區域7226。中心部件7224由薄的半剛性或剛性可可膨脹材料例如聚合物例如聚對二甲苯(C,D或N型)、聚硅氧烷、聚氨酯或聚亞酰胺制成。當傳動后,中心部件7224有些像球囊-裝置一樣擴張。
當活化流體施用在開放區域7226后,中心部件可承受高達約100大氣壓的壓力。制備中心部件的材料是剛性或半剛性,因為當將活化流體從開放區域7226除去時中心部件基本上恢復其原始構型和取向(未被傳動狀態)。因此,在該意義上,中心部件很不象無內在穩定結構的球囊。
傳動裝置的開放區域7226與遞藥導管、管或從導管的前端延伸至傳動裝置的近端的流體通路7228連接。通過遞藥管使活化流體供 應給開放區域。可用特氟綸或其它惰性塑料構建遞藥管。活化流體可以是鹽水溶液或不透射線的染料。
可將顯微針7214置于接近中心部件7224的中間位置。但如下所述,不需要這樣做,尤其當使用多個顯微針時。將顯微針固定在中心部件的外表面7224a上。用粘合劑例如氰基丙烯酸酯將顯微針固定在表面7224a。或者,可通過金屬或聚合物網樣結構7230將顯微針與表面7224a連接,金屬或聚合物網樣結構7230本身通過粘合劑固定在表面7224a上。網樣結構可由例如鋼或尼龍制成。
顯微針包括銳利尖端7214a和軸7214b。顯微針尖可提供插入邊或點。軸7214b可為中空,尖可具有排出口7214c,讓藥物或藥劑注射到患者。但是,顯微針不必中空,因為可將它裝配地象神經探針一樣,以完成其它任務。如所示,顯微針按與表面7224a大約垂直的方向延伸。因此,如所述,顯微針將按與血管或動脈的軸基本上垂直的方向移動到將它插入的位置,以使直接刺破或破壞血管壁。
顯微針還包括藥劑或藥物供應導管、管或流體通路7214d,它們使顯微針在導管前端與適當流體互連通道流體連通。可用軸7214b整體形成該供應管,或可將它形成獨立部分,隨后通過例如粘合劑例如環氧樹脂將它與軸連接。
針7214可以是30-號或更小鋼針。或者,可由聚合物、其它金屬、金屬合金或半導體材料微觀制備顯微針。例如可用聚二對甲苯、硅或玻璃制備針。
使用中,如圖74所示,使導管7220插入通過動脈或靜脈,然后在患者的脈管系統例如靜脈7232內移動,直至到達特定靶區域7234。如在基于導管的介入方法中熟知的那樣,導管7220可跟隨已插入患者的導線7236。任選,導管7220也可沿著已插入的含導線的導向導管(未顯示)的通路運行。在任一情況下,傳動裝置是中空的,具有低特性,安裝在導線上。
在導管7220移動期間,可用熟知的熒光透視法或核磁共振成像(MRI)法使導管顯像并幫助傳動裝置7212和顯微針7214在靶區域定位。因為導管被引導到患者身體內,顯微針仍然打開或保持在傳動裝置體內,所以對血管壁沒有造成創傷。
安置在靶區域7234后,終止導管的運動,向傳動裝置的開放區域7226供應活化流體,造成可擴張部件7224快速打開,使顯微針7214按與傳動裝置體7212a的縱向中心軸7212b基本上垂直的方向移動,將血管壁7232a刺破。使顯微針從卷起狀態變為打開狀態可能只用約100毫秒-2秒。
在固定環7222a和7222b上的傳動裝置的末端保持剛性固定在導管7220上。因此在傳動期間,它們不變形。因為傳動裝置以卷起結構開始,其所謂的永久形狀以不穩定的扣住模式存在。傳動后,該不穩定性導致顯微針按基本上與傳動裝置體的中心軸垂直的方向大規模運動,造成快速刺破血管壁而無大的沖力傳遞。因此,產生微尺度開口,且對周圍組織造成的損傷極小。又因為沖力傳遞相對小,在傳動和刺破期間,只需要可忽略的偏向力保持導管和傳動裝置在適當的位置。
事實上,顯微針移動太快,用這種力它可進入血管周組織7232b和血管組織。另外,因為傳動裝置在傳動前被“停放”或停止,所以得到更準確的放置和對血管壁刺穿的控制。
顯微針傳動和通過顯微針遞送藥物至靶區域后,傳動裝置的開放區域7226中的活化流體耗盡,造成可擴張部件7224恢復到其原始卷起狀態。這也造成顯微針從血管壁縮回。縮回的顯微針被傳動裝置再次入鞘。
如上所述,可用顯微針或其它基于導管的遞藥系統遞送包括雷帕霉素在內的一種或多種藥物、試劑和/或化合物至動脈硬化斑塊部位。這種區域遞藥可單獨使用或與含固定在其中的相同或不同藥物的可 植入醫療裝置聯合使用。優選將一種或多種藥物、試劑和/或化合物遞送至離損害近的外膜空間。
如本文中所述,通過非或除由可植入醫療裝置遞藥外的方法,局部或區域遞送某些藥物、試劑和/或化合物有許多優點。但是,藥物、試劑和/或化合物的效力可能在一定程度上取決于其制劑。
通常若不利用大量表面活性劑、共溶劑等,則極難以制備水不溶性和親脂性(具有脂質親和力和/或易于與脂質結合)藥物例如雷帕霉素的溶液劑型。時常,這些賦形劑(用作溶媒的惰性物質)例如吐溫20和80、Cremophor和聚乙二醇(PEG)對周圍組織具有不同程度的毒性。因此,需要盡可能少的使用有機共溶劑例如二甲亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇,以減少溶劑毒性。水不溶性藥物的液體制劑的關鍵基本上是尋找賦形劑和共溶劑的良好組合,和在最終劑型中的添加劑的最佳范圍,以平衡藥物溶解度的提高和必需的安全邊際問題。
如最新藥物流出支架例如和藥物流出支架的臨床試驗的優異結果證明的那樣,從支架涂層釋放的活性抗炎和抗癌藥物的長時期局部高濃度和組織滯留可基本上消除血管成形術手術后新內膜生長。從支架釋放的雷帕霉素始終證明在支架植入后其抗再狹窄的效力優于裸金屬支架。但是,有其中用于局部遞藥或區域遞藥的非支架方法可能有利的臨床情況,包括分叉接合、小動脈和已植入支架的再狹窄。因此,可能存在對只需要局部或區域沉積且藥物主要通過其良好的親脂性質和長期組織滯留性質發揮其藥理功能的有效治療的需要。
與全身遞送藥物或通過可植入醫療裝置遞送藥物相比,局部或區域遞送有效治療藥物例如雷帕霉素的溶液可提供許多益處。例如,可通過使藥物直接沉積在動脈壁達到相對高的組織濃度。根據沉積的位置,可得到與通過藥物流出支架的不同的藥物濃度曲線。另外,有了局部或區域遞送溶液后,就不需要永久植入裝置例如支架,從而消除 了潛在與其相關的副反應,例如炎性反應和長期組織損傷。但注意,局部或區域遞送溶液可與藥物流出支架或其它涂覆的可植入醫療裝置聯用很重要。溶液或液體制劑的另一個優點是調整液體制劑中的賦形劑將容易的改變藥物分布和滯留特性的事實。另外在臨注射前,可通過改善貯存和劑型有效期的預包裝多室注射裝置將液體制劑混合。
按照本發明示例性實施方案,已開發出通過滲漏球囊和導管注射針的局部或區域遞送水不溶性化合物例如西羅莫司及其包括CCI-779、ABT-578和依維莫司在內的類似物的系列液體制劑。西羅莫司及其類似物是雷帕霉素和本文中使用的雷帕霉素,包括雷帕霉素和與FKBP12結合并具有與雷帕霉素相同的藥理性質的所有類似物、衍生物和同源物。與化合物在水中的溶解度限度相比,這些液體制劑使具有藥理活性的水不溶性化合物的表觀溶解度增加2-4個數量級。這些液體制劑依靠使用極少量有機溶劑例如乙醇和較大量的安全的兩親性(與具有與非極性水不溶性水化鏈連接的極性水溶性基團的分子的或與其有關的)賦形劑例如聚乙二醇(PEG 200,PEG 400)和維生素E TPGS,增加化合物的溶解性。高度水不溶性化合物的這些液體制劑在室溫下穩定且易于流動。可用某些賦形劑例如維生素E TPGS和BHT通過它們的抗氧化性質增加西羅莫司類化合物的貯存穩定性。
以下所示表9總結了在本發明示例性實施方案的4種不同液體制劑中的賦形劑、共溶劑和藥物的濃度。通過液相色譜測定各組分濃度,按重量/體積數表達。可從表9看到,用2%乙醇濃度、25%水濃度和75%PEG 200濃度得到4mg/ml的西羅莫司濃度。
表9
 制劑B1制劑A1西羅莫司濃度(mg/mL)1.791.0EtOH濃度(%)3.832H2O濃度(%)7.725PEG 200濃度(%)88.573
  制劑B1制劑A1西羅莫司濃度(mg/mL)2.04EtOH濃度(%)2.02.0H2O濃度(%)2525PEG 200濃度(%)7575
如上所示,可用PEG 200作為賦形劑和用乙醇和水作為共溶劑,得到含4mg/ml西羅莫司的液體制劑。西羅莫司的該濃度比西羅莫司在水中的溶解度高約400-約1000倍。加入有效的共溶劑PEG 200可確保高濃度的西羅莫司不從溶液中開始析出,直至用水稀釋5-10倍。高濃度的西羅莫司對于遞送至部位后保持有效和高局部濃度的西羅莫司是必需的。液體制劑在室溫下可流動,且與許多遞藥裝置相容。尤其是,在豬研究中,通過由隨后更詳細描述的Cordis Corporation,Miami,Florida的商標名CRESCENDOTM代表的輸注導管和以上更詳細描述的EndoBionics,Inc.,San Leandros,California的EndoBionics微量注射器TM輸注導管,成功地注射這些制劑中的每一種。
在另一個示例性實施方案中,西羅莫司的液體制劑含水和作為共溶劑的乙醇和作為賦形劑的維生素E TPGS。用以下方法制備該液體制劑。將200毫克西羅莫司和2克乙醇加入預稱量的20毫升閃爍瓶。使該瓶振搖,超聲直至西羅莫司完全溶解。然后將約600毫克維生素E TPGS加入乙醇和西羅莫司的溶液中。將瓶再次振搖直至得到透明黃色溶液。然后用氮氣減少瓶中的乙醇量至約229毫克。在另一個瓶中,振搖下,將300毫克維生素E TPGS溶于11毫升純化水。然后將維生素E TPGS和水溶液加入含西羅莫司、維生素E TPGS和乙醇的第一個瓶中。然后將第一個瓶劇烈和持續振搖3分鐘。得到的西羅莫司溶液為透明,上層有泡沫。在室溫下放置后。泡沫逐漸消失。西羅莫司的HPLC測定表明,在最終溶液中的西羅莫司濃度為15mg/ml。 最終溶液中乙醇濃度小于2%,如上所述,這對保持乙醇作為非活性成分很重要。因此,用維生素E TPGS而非PEG作賦形劑在最終制劑中得到較高濃度的西羅莫司。
如下所示,表10總結了使用不同比例的乙醇、維生素E TPGS和水的西羅莫司含水制劑的組成和目視觀測結果。用與上述基本上相同的方法制備由表10中數據代表的溶液,不同之處在于改變西羅莫司與維生素E TPGS的比例。
表10

除編號5外的所有以上制劑在室溫和冷凍條件下均為穩定溶液。表10中結果表明,可使用寬范圍濃度的維生素E TPGS,以增加西羅莫司在水溶液中的溶解度。
在另一個示例性實施方案中,用乙醇、維生素E TPGS和水制備CCI-779的液體制劑,CCI-779為西羅莫司類似物。在與上述類似的條件下制備該液體制劑。由于其在乙醇中的較好溶解性,相對于2克西羅莫司,僅用0.8克乙醇溶解200毫克CCI-779。當乙醇量減至約230毫克后,將11毫升含300毫克維生素E TPGS的純化水加入乙醇和CCI-779的小瓶中。將混合溶液振搖3分鐘,得到透明溶液。CCI-779的HPLC測定表明,在最終溶液中CCI-779的濃度為15mg/ml。最終溶液中乙醇濃度小于2%。因此,結果基本上與由西羅莫司得到的相同。
如上所述,可用許多基于導管的遞藥系統遞送上述液體制劑。這種基于導管的系統中的一種是CRESCENDOTM輸注導管。CRESCENDOTM輸注導管被指定用于遞送溶液,例如選擇性作用于冠狀脈管系統的肝素化鹽水和溶栓藥。也可用輸注導管遞送包括本文中所述西羅莫司的液體溶液在內的液體制劑。輸注區域包括由兩個可擴張球囊和在導管的遠端尖端的多個孔組成的區域。輸注區域是連續的,具有延伸通過導管并在近端輪軸中的Luer端口終止的腔。通過手注射,經輸注端口完成溶液輸注。導管還包含導線腔和不透射線的標記帶,標記帶位于輸注區域的中心,以使其在熒光透視下標記其相對位置。
實驗部分
較大量的安全的兩親性賦形劑例如維生素E TPGS、PEG 200和PEG 400可單獨使用或組合使用,以在制備制劑期間增加藥物的溶解性和穩定性。維生素E TPGS也可在醫療裝置展開期間促進藥物轉運到局部組織內和與血管組織接觸。藥物從外表面促進的轉運和藥物在局部組織中隨后沉積提供長期藥物作用和陽性效力例如血管成形術手術或支架植入后減少的新內膜形成。除在制劑制備期間提高水不溶性藥物的溶解度外,當水基本上弄干時,這些賦形劑還可幫助在裝置表面上形成非結晶藥物制劑;和當與局部組織接觸時,促進藥物制劑與醫療裝置的涂層快速分離。
高度水不溶性化合物的這些液體制劑是穩定的,并準備用于涂布醫療裝置例如PTCA球囊的外表面。
或者,可用類似增溶劑形成水不溶性化合物的穩定懸浮液或乳液,得到用于涂布醫療裝置的外表面的較高藥物濃度。可調節這些懸浮液或乳液的pH值,以提高藥物制劑的穩定性。
按照本發明示例性實施方案,已開發出通過滲漏球囊和導管注射針的局部或區域遞送水不溶性化合物例如西羅莫司及其包括 CCI-779、ABT-578和依維莫司在內的類似物的系列液體制劑。西羅莫司及其類似物是雷帕霉素和本文中使用的雷帕霉素,包括雷帕霉素和與FKBP12結合并具有與雷帕霉素相同藥理性質的所有類似物、衍生物和同源物。與化合物在水中的溶解度限度相比,這些液體制劑使具有藥理活性的水不溶性化合物的表觀溶解度增加2-4個數量級。這些液體制劑依靠使用極少量有機溶劑例如乙醇(通常少于2%)和較大量的安全的兩親性(具有與非極性水不溶性水化鏈連接的極性水溶性基團的分子的或與其有關的)賦形劑例如聚乙二醇(PEG 200,PEG 400)和維生素E TPGS,增加化合物的溶解性。高度水不溶性化合物的這些液體制劑在室溫下穩定且易于流動。可用某些賦形劑例如維生素ETPGS和BHT通過它們的抗氧化性質增加西羅莫司類化合物的貯存穩定性。
以下實驗顯示如何制備雷帕霉素的這些液體制劑和如何用它們涂布醫療裝置。
實驗1
上述表9總結了在本發明示例性實施方案的4種不同液體制劑中的賦形劑、共溶劑和藥物的濃度。通過液相色譜測定各組分濃度,按重量/體積數表達。可從表9看到,用2%乙醇濃度、25%水濃度和75%PEG 200濃度得到4mg/ml的西羅莫司濃度。
更優選的本分明實施方案可包括在溶解步驟期間較高濃度的乙醇,隨后在干燥過程期間將乙醇除去
實驗2
在另一個示例性實施方案中,西羅莫司的液體制劑含水和作為共溶劑的乙醇和作為賦形劑的維生素E TPGS。用以下方法制備液體制劑。
將200毫克西羅莫司和2克乙醇加入預稱量的20-mL閃爍瓶。使該瓶振搖,超聲直至西羅莫司完全溶解。然后將約600毫克維生素ETPGS加入乙醇和西羅莫司的溶液中。將瓶再次振搖直至得到透明黃色溶液。然后用氮氣減少瓶中的乙醇量至約229毫克。在另一個瓶中,振搖下,將300毫克維生素E TPGS溶于11毫升純化水。然后將維生素E TPGS和水溶液加入含西羅莫司、維生素E TPGS和乙醇的第一個瓶中。然后將第一個瓶劇烈和持續振搖3分鐘。得到的西羅莫司溶液為透明,上層有泡沫。在室溫下放置后,泡沫逐漸消失。
西羅莫司的HPLC測定表明,在最終溶液中西羅莫司濃度為15mg/ml。因此,用維生素E TPGS而非PEG作賦形劑在最終制劑中得到較高濃度的西羅莫司。
上述表10總結了在該試驗中,使用不同比例的乙醇、維生素ETPGS和水的西羅莫司含水制劑的組成和目視觀測結果。用與上述基本上相同的方法制備由表10中數據代表的溶液,不同之處在于改變西羅莫司與維生素E TPGS的比例。
實驗3
在另一個示例性實施方案中,用乙醇、維生素E TPGS和水制備CCI-779的液體制劑,CCI-779為西羅莫司類似物。在與上述類似的條件下制備該液體制劑。相對于2克西羅莫司,由于其在乙醇中的較好溶解性,僅用0.8克乙醇溶解200毫克CCI-779。當將乙醇量減至約230毫克后,將11毫升含300毫克維生素E TPGS的純化水加入乙醇和CCI-779的小瓶中。將混合溶液振搖3分鐘,得到透明溶液。CCI-779的HPLC測定表明,在最終溶液中CCI-779的濃度為15mg/ml。最終溶液中的乙醇濃度小于2%。因此,結果基本上與由西羅莫司得到的相同。
可通過改變PEG和維生素E TPGS的混合比例,調節液體制劑的粘度。也可加入其它賦形劑,基本上不影響最終涂料溶液的粘度但提高制劑和涂層中的藥物穩定性。
實驗4
在此描述用實驗1中制備的雷帕霉素液體制劑涂布PTCA球囊。具體地說,將10-mL制劑A1置于10-mL閃爍瓶。用Endoflator使4.5mm×20mm Chassis Rx PTCA球囊擴張,然后浸在小瓶中溶液中。在涂料溶液中浸漬30秒后,然后將球囊拔出,讓其在室溫下干燥過夜,任選在真空下干燥。然后通過HPLC分析球囊表面上雷帕霉素的量。圖114A舉例說明浸在小瓶11406中溶液11404的球囊11402,圖114B舉例說明涂覆的球囊11408。可將該方法重復多次,以得到需要的藥物濃度。
實驗5
對于實驗4中的某些涂覆的球囊,將球囊再進一步涂覆一次或多次,以增加表面上雷帕霉素的量。然后通過HPLC分析多涂層的球囊表面上雷帕霉素的量。
實驗6
對于實驗4和5中的某些涂覆的球囊,在真空下,將球囊在55℃下進一步干燥過夜,以除去溶劑和揮發物。然后通過HPLC分析多涂層的球囊表面上雷帕霉素的量。通過GC測量殘余溶劑。
實驗7
在此描述用實驗1中制備的雷帕霉素液體制劑涂布PTCA球囊。具體地說,將10-mL制劑B1置于10-mL閃爍瓶。用Endoflator使4.5mm×20mm Chassis Rx PTCA球囊擴張,然后浸在瓶中溶液中。在涂料溶液中浸漬30秒后,然后將球囊拔出,讓其在室溫下干燥過夜,任選在真空下干燥。然后通過HPLC分析球囊表面上雷帕霉素的量。
在又另一個備選的示例性實施方案中,普羅布考可單獨使用或與其它藥物例如雷帕霉素聯合使用,來治療再狹窄、脆弱斑塊、腹主動脈瘤和中風。已證實雷帕霉素、其類似物、衍生物和綴合物治療血管 成形術后再狹窄非常有效。雷帕霉素也可對其它血管疾病過程例如脆弱斑塊和動脈瘤具有有效作用。通過抑制雷帕霉素的哺乳動物靶,通過抑制處于細胞周期的G1期細胞,雷帕霉素用于減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖。細胞周期-相關蛋白激酶的繼發活性被在雷帕霉素的哺乳動物靶上的雷帕霉素的下游作用抑制。盡管局部遞送雷帕霉素減少再狹窄非常有效,但另外減少新內膜增生將有利于某些患者群體。因此,雷帕霉素與支架涂層中的另一種抗增殖藥物聯合,或通過其它局部遞藥技術可進一步減少涉及血管損傷手術的繼發性纖維增生性血管反應。
普羅布考對血管重建發揮積極作用。根據本發明,通過用普羅布考促進血管重建,在治療此類疾病和病癥如經腔冠狀動脈血管成形術后再狹窄、內膜平滑肌細胞增生、血管閉塞,或經腔血管成形術或對冠狀動脈、髂股動脈、腎或頸動脈進行粥樣硬化斑塊切除術后再狹窄中,可得到滿意結果。
普羅布考基本上仍然是減少冠狀動脈血管成形術后再狹窄的唯一常規藥物。它具有弱降膽固醇作用和抗氧化性質。最新研究表明,普羅布考通過促進功能性重新內皮化發揮其抗再狹窄作用。主要預計普羅布考的抗氧化作用,因為它的結構相當于2分子的公認抗氧化劑;即如圖89a和b所示丁基化羥基甲苯(BHT)。普羅布考的抗氧化性質可潛在的對其中涉及氧化過程的各種血管疾病有效。此類氧化過程包括脆弱斑塊、心肌梗塞、中風和動脈瘤。
根據“氧化學說”,動脈中LDL氧化是早期起動事件,引起動脈粥樣化形成。普羅布考可通過其獨立于降膽固醇的抗氧化活性發揮其保護功能。一些研究證實,普羅布考抑制動脈粥樣硬化和銅誘導的非人靈長類動物中LDL離體氧化,和在膽固醇-強加的(clamped)病癥的渡邊高脂血兔中LDL離體氧化。普羅布考還可減少血管過氧化物的產生,導致改善的內皮功能。
另外,普羅布考還在體內和體外抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)增 殖,且它在體外促進內皮細胞增殖。普羅布考還通過下調粘著分子的內皮表達顯示抗炎,并減少組織巨噬細胞、巨噬細胞分泌白介素-1和血管壁中腫瘤壞死因子-α表達。
所有這些性質使普羅布考成為用于各種血管疾病的潛在理想的候選藥物。優選當將它長時間局部遞送時。因為雷帕霉素和普羅布考通過分散的抗增生機制起作用,當結合在單一遞藥機制例如藥物流出支架上時,有可能這些藥物可加強彼此的抗再狹窄活性。普羅布考也可通過其強抗氧化作用提高雷帕霉素在貯存和體內使用期間的穩定性。
本發明涉及促進血管重建的方法和裝置。按照本發明,通過全身或局部給予單獨的或與一種或多種其它治療藥物聯合的藥物普羅布考;4,4′-([1-甲基乙叉基)二(硫代)]二-[2,6-二(1,1-二甲基乙基)苯酚],實現血管重建。在美國專利號3,576,883中描述了普羅布考的制備,在美國專利號3,862,332中還描述了其作為降膽固醇藥物的用途。其抑制血管造影性和臨床再狹窄即心臟原因死亡、急性心肌梗塞、心絞痛復發或惡化和通過促進正性血管重建的血管再形成(冠狀動脈分流術或血管再成形術)冠狀動脈血管成形術后的需要的用途以前尚未報道。通過本發明方法,使用普羅布考促進血管重建,在治療疾病和病癥例如球囊血管成形術、定向或旋轉動脈粥樣硬化斑塊切除術、激光血管成形術和支架移植后的再狹窄中,可得到滿意結果。促進正性血管重建不僅對冠狀動脈介入有利而且對當在任何血管結構即周圍血管(髂、股動脈等)、腎、腸系膜或頸動脈等中進行這些方法也有利。另外,促進正性血管重建對冠狀動脈疾病中出現的局部缺血綜合征、周圍血管疾病、腸系膜血管疾病、腦血管疾病等患者的長期治療中將有利。治療病癥例如慢性動脈高血壓、心臟移植后、分流術后等也需要正性血管重建藥物的益處。
5個小規模臨床研究提示,在血管成形術前開始使用普羅布考可預防再狹窄(Circulation 1991;84:II-299(摘要),Clin Ther 1993; 15:374-382,Jpn Heart J 1996;37:327-32,Am Heart J 1996;132:23-29,J Am Coll Cardiol 1997;30:855-62)。近來,我們在多維生素和普羅布考(MVP)隨機臨床試驗中證實,與安慰劑相比,具有強抗氧化性質的藥物普羅布考單獨給出減少血管造影腔損失68%、減少再狹窄速度/段47%和減少在6個月內重復血管成形術的需要58%。最近報道了這些結果(在預防冠狀動脈血管成形術后再狹窄中的多維生素和普羅布考:MVP隨機試驗結果.N Engl J Med 1997;365-372),該報道通過引用結合到本文中。無論普羅布考通過抑制組織增生還是改善血管重建起作用,不可能用血管造影術單獨測定。根據本發明教授,需要確定該機理問題,以幫助鑒別周圍血管成形術期中的適當靶,并導致預防再狹窄的更有效策略。另外,如果認為合適,本發明還使有經驗從業者將普羅布考和其它經皮冠狀動脈介入例如支架植入聯合使用。
對參與MVP試驗的順序系列患者進行了連續血管內超聲(IVUS)檢查。通過提供冠狀動脈的高分辨X線斷層影像,可通過IVUS定量評價動脈腔和壁尺寸的變化。因此在該研究中,我們可在全身經歷跟蹤IVUS檢查的患者中測定球囊血管成形術后冠狀動脈再狹窄的病理生理學和測定普羅布考對冠狀動脈血管成形術后組織增生和血管重建的作用。
研究設計和群體
本發明涉及MVP再狹窄試驗中的IVUS子研究。MVP為雙盲空白對照隨機臨床試驗,分4個研究組。試驗方案由蒙特利爾心臟學會倫理委員會批準。MVP研究設計、納入和排除標準已有論述(N Engl J Med 1997;365-372)。簡而言之,在計劃進行手術至少30天前,評價參與選擇性冠狀動脈血管成形術的患者。請合格患者提供書面知情同意書。如果患者在至少一條自身冠狀動脈上預定進行標準球囊血管成形術并具有至少一個再次靶損害和通過卡尺測得腔變窄50%或更多,則認為是合格患者。
從預定血管成形術前30天開始,將患者隨機分配到接受單獨的普羅布考組、單獨的多維生素組、普羅布考和多維生素聯合組或安慰劑組。每天給予普羅布考500mg或匹配安慰劑兩次。每天還給予一片由維生素E 700IU、維生素C 500mg和β-胡羅卜素30,000IU組成的多維生素復合物或匹配安慰劑兩次。在血管成形術前12小時,根據隨機分配原則,給予所有患者額外劑量的普羅布考1000mg和/或維生素E2000IU和/或匹配安慰劑。血管成形術后,保持所有成功擴張的未出現圍手術期并發癥的患者繼續他們的規定的研究方案,直至進行隨訪血管成形術。手術前至少30日,開始每日給予所有患者阿司匹林325mg,繼續給予至研究結束。按標準技術進行球囊血管成形術。冠狀動脈內給予進行擴張前和擴張后血管造影術和隨訪的各靶動脈硝酸甘油(0.3mg)。記錄對比注射的順序和確切的角度,用于每張血管造影片。用已報道的冠狀動脈測量系統(CMS)將冠狀動脈X光照片(手術前、后和最后隨訪)一起分析。患者隨訪包括臨床評價、執行踏車試驗、血液化學、藥丸計數和藥物水平測量、食物量評價和介入。將患者重新招回,以在5-7個月內進行后繼冠狀動脈血管造影術。讓在第5個月前因臨床原因進行動脈X線攝影的患者返回,如果在至少一個擴張部位無明確血管造影再狹窄存在,讓其在5-7個月內進行重復血管造影檢查。在隨訪期間,根據臨床需要,用醫學療法或血管的再形成法(血管再成形術或冠狀動脈分流術)治療具有心絞痛癥狀復發或惡化的患者。不對血管造影再狹窄無局部缺血的臨床證據的患者(損害>50%,在隨訪期)進行進一步介入手術。
317名患者進入試驗后,獨立監督委員會提前終止了MVP研究,因為一個治療對主要(血管造影)效力終點有顯著作用。最后球囊在基線擴張后,111名患者接受了血管成形術部位的IVUS檢查,構成進行IVUS研究的初始群體。
IVUS器械用法和檢查
用30MHZ,3.5弗倫奇機械(1800rpm)超聲導管(Boston Scientific,Natick,Mass.)和專用成像儀表板(Hewlett Packard,Andover,Mass.)進行IVUS檢查(Curr Opin Cardiol 1994;9:627-633)。在6名患者中,用20MHZ,3.5弗倫奇64-元件IVUS導管(Endosonics,Pleasanton,Calif.)進行兩種檢查。先在冠狀動脈血管成形術后(最后球囊擴張后)進行IVUS研究,然后在后續血管造影術后(在任何隨后介入前)進行IVUS研究,每當研究前均冠狀動脈內給予硝酸甘油(0.3mg)。由有經驗的心臟病技術人員監視IVUS成像,但不讓血管成形術操作員知道超聲結果,以避免改變標準球囊血管成形術實踐。使遠離擴張部位的IVUS導管前進至易于識別的界標,大多數時候為側支脈,將它標記,然后用于后續IVUS檢查。在開始拉回IVUS導管前,在錄象帶上記錄一幅血管造影圖象。進行緩慢人工拉回(約0.5mm/秒)直至到定向導管,將超聲圖象記錄在0.5英寸S-VHS錄像帶上,用描述正在進行的IVUS探詢的位置包括血管成形術部位的詳細的不斷的音頻實況報導進行離線分析。在拉回期間,在IVUS成像屏上記錄同時出現的高分辨熒光透視圖象,以連續的知道IVUS傳感器的位置。讓操作員在目的部位(例如血管成形術部位、側支脈)停頓,當必需鑒別主要的和選擇的次要側支脈時,進行對比注射,以準確界定IVUS導管相對于血管成形術部位的位置和改善腔-內膜界面的描繪。在初始評價期間,小心優化回饋設置并僅當因不甚滿意的圖片質量有需要時才做改變。
定量IVUS測量
在不知道治療分組情況的心臟病專家指導下,由有經驗的技術人員解釋所有IVUS圖像。同時分析血管成形術后和隨訪研究。非常小心以確保在兩種IVUS研究中測量相同和正確的解剖切片。用熒光透視和血管造影圖像和音頻實況報導測定超聲傳感器和IVUS界標相對于血管成形術部位和側支脈的軸向位置。使用IVUS界標(側支脈、靜脈、鈣化、纖維沉積),使在使用連續畫面評價圖像的兩個研究中的解剖切 片匹配。為系列分析選擇的解剖橫截面是在具有隨訪時最小腔面積的血管成形術部位中的橫截面。然后在血管成形術后研究中鑒定相應的解剖切片。用開發的用于幾何計算個性化軟件(NIH圖像1.59)對圖像進行數字化處理并進行定量分析。定量分析包括腔面積和在外彈性膜(EEM)內的面積的測量值(圖90)。外彈性膜定義為弱回聲介質區與周圍較強回聲(echobright)外膜之間的邊界。按EEM和腔面積之間的差計算壁面積。當斑塊包圍IVUS導管時,認為腔面積為導管的大小。
在廣泛鈣化存在下,因為更深結構的聲音屏蔽,可能難以測量EEM面積。用兩種策略避開該問題(J Am Coll Cardiol 1997;29:268-274)。鑒于冠狀動脈橫截面為相對圓形,當在選擇的部位上的每個鈣化弧遮擋的外膜圓周不大于60度時,直接進行EEM水平外推。另外,當必需避開遮擋和正確鑒別EEM時,還進行了對離選擇的鈣化部位恰好最近和恰好最遠的解剖切片研究。
統計學方法
對經過基線和隨訪檢查的所有患者進行統計學分析。僅對依從患者進行相同分析(效力分析)。按平均值±1SD報道測量結果。用最小二乘法線性回歸分析和Pearson氏相關系數檢驗研究組內的腔、壁與EEM面積變化之間的關系。用協方差雙側分析分析組間IVUS測量結果(Fleiss JL.The design and analysis of clinical experiments(臨床試驗的設計和分析).New York:John Wiley and Sons,1986;186-194),這些測量結果是對隨訪區域、控制血管成形術后區域和潛在預后因子和提取治療作用和相互作用的測量。通過泛化估算方程(GEE)技術(Biometrika 1986;73:13-22)分析每段的IVUS測量結果,該技術分析考慮了在相同患者中各段之間的潛在的相關性。
結果
在介入后立即對血管成形術位置進行IVUS檢測的107名患者中,11人因不同原因未隨訪研究。兩名患者同時進行了兩項IVUS研究,但廣泛鈣化妨礙在所選血管成形術位置進行定量IVUS測定。因此,我們的研究對象是94名患者,如下分為4組:21人只接受普羅布考,25人只接受多種維生素,20人接受普羅布考加多種維生素,28人只接受安慰劑。4組患者的所選人口統計學、臨床和血管造影特征顯示于下文顯示的表11。研究組之間無統計學顯著性基線差異。6名患者對研究藥物不能充分依從(普羅布考、維生素、聯合治療和安慰劑組分別為1、2、2和1人)。當只評估依從患者時各組之間也沒有基線差異。
再狹窄的自然歷史:安慰劑組的IVUS結果
下文所示表12概括單用安慰劑組和3種積極治療組的IVUS結果。在安慰劑組的基線(血管成形后即時)處,管腔、管壁和EEM面積分別是4.52±1.39mm.sup.2、8.85±3.01mm.sup.2和13.37±3.45mm.sup.2。隨訪時,這些數值是3.31±1.44mm.sup.2、10.35±3.95mm.sup.2和13.66±4.18mm.sup.2。因此,隨訪時管腔面積減少-1.21±1.88mm.sup.2,管壁和EEM面積增加1.50±2.50mm.sup.2和0.29±2.93mm.sup.2。管腔面積的改變與EEM面積的改變的相關性(r=0.53,p=0.002)比與管壁面積的改變的相關性(r=-0.13,p=0.49)更強。
普羅布考和維生素對組織增生和血管重塑的作用:
4組研究組的IVUS結果:
隨訪的管腔面積在安慰劑組為3.31±1.44mm2,單用維生素組為3.24±1.58mm2,聯合治療組為3.85±1.39mm2,單用普羅布考組為4.47±1.93mm2(普羅布考組相對無普羅布考組p=0.002;維生素組相對無維生素組p=0.84)。隨訪的管壁面積在安慰劑組為10.35±3.95mm2,單用維生素組為10.02±3.40mm2,聯合治療組為8.52±3.49mm2,單用普羅布考組為9.46±4.36mm2(普羅布考組相對無普羅布考組p=0.27,維生素組相對無維生素組p=0.18)。隨訪的EEM面積在只接受安慰劑的患者為13.66±4.18mm2,單用維生素的患者為13.26±3.80mm2,聯合治 療的患者為12.37±3.70mm2,單用普羅布考治療的患者為13.93±4.74mm2(普羅布考組相對無普羅布考組p=0.005;維生素組相對無維生素組p=0.36)。圖88代表所有研究組中IVUS檢測的管腔和EEM面積的累積頻數曲線。
管腔丟失(lumen loss)在安慰劑組為1.21±1.88mm2,單用維生素組為0.83±1.22mm2,聯合治療組為0.25±1.17mm2,只接受普羅布考的患者為0.15±1.70mm2(普羅布考組相對無普羅布考組p=0.002,維生素組相對無維生素組p=0.84)。管壁面積的改變分別為1.50±2.50mm2、0.93±2.26mm2、1.41±1.45mm2和1.89±1.87mm.sub.2(p=NS)。隨訪時增加的EEM面積在安慰劑組為0.29±2.93mm2,單用維生素組為0.09±2.33mm.sub.2,聯合治療組為1.17±1.61mm2,單用普羅布考組為1.74±1.80mm2(普羅布考組相對無普羅布考組p=0.005,維生素組相對無維生素組p=0.36)。隨訪時EEM面積至少增加1mm2的情況出現于38.7%單獨給予安慰劑的患者,23.3%單用維生素組的患者,44.0%聯合治療組的患者,72.0%使用普羅布考的患者(圖89)。表13只顯示依從患者管腔、管壁和EEM面積的改變。
表11
4組研究組的基線人口統計學、臨床和血管造影特征


CABG:冠狀動脈旁路搭橋術
MI:心肌梗死
PTCA:經皮穿刺冠狀動脈成形術
根據卡方檢驗*p=0.042
表12
連續的血管內超聲結果*


*通過使用GEE技術的段分析
表13
依從患者的功效分析

析因設計中沒有統計學顯著性藥物相互作用。但是,考慮到有可能沒有足夠能力發現這種相互作用,所以進行單獨比較各組并且經調整適用于可能的相互作用的post-hoc分析。結果在單用普羅布考組與安慰劑組之間所有超聲終點仍有顯著性。
普羅布考是最早顯示可預防球囊血管成形術后冠脈再狹窄的介入藥物之一。然而,從未研究其作用機制及其作為血管重塑劑的功效。在MVP研究中,血管成形術前30天啟動普羅布考療法,術后單獨給藥6個月,與安慰劑相比,減少68%血管造影管腔丟失、47%每段再狹窄率和58%對重復血管成形術的需要。血管造影不能充分說明普羅布考 通過預防組織增生發揮作用還是通過改善血管重塑發揮作用(或者兩者均有),需要使用IVUS說明。希望確定普羅布考的作用機制以研制防止再狹窄的更好策略。毫無疑問需要這些策略。的確,雖然在MVP研究中普羅布考明顯減少血管造影管腔丟失,但是超過20%單獨給予普羅布考的患者仍然發生再狹窄。而且,支架(stent)的正性結果主要發生在大冠狀動脈(即直徑3.0mm或3.0mm以上)的患者(N Engl J Med 1994;331:489-495,N Engl J Med 1994;331:496-5)。在對BENESTENT試驗中隨機抽取且對小血管(<3.0mm)進行介入的患者的小組分析中,未出現可見于較大血管(>3.0mm)患者的益處(Semin Intervent Cardiol 1996;1:255-262)。在放置支架的人群中,血管越小,支架/血管比值越高,相對增益越大,后續丟失指數越大,在6個月內發生不良心臟事件的風險越高。
在學習普羅布考在MVP研究中如何發揮作用之前,首先需要明確安慰劑組中球囊血管成形術后管腔丟失和再狹窄的機制。在這些對照患者中,管壁面積的增加(均數:1.50mm2)大于管腔面積的減少(-1.21mm2),EEM面積稍增加(0.29mm2)。但是,管腔面積改變與EEM面積改變的相關性比與管壁面積改變的相關性更好。總之,這些結果提示響應球囊血管成形術后發生的組織增生的血管重塑的方向(擴大[正性]或收縮[負性])和程度(如不足或充分的代償性擴大)決定隨訪時管腔丟失的程度。動物研究在再狹窄病因學中重塑和組織增生的相對重要性方面已經得到多種結果。但是,動物模型對動脈損傷具有不同的增殖和血栓形成反應,斑塊量通常與需要血管成形術的人動脈粥樣硬化再狹窄的明顯不同。另外一個限制是決不可能在指定動物動脈內用相同方法連續測量管壁和EEM(或彈性內膜)面積。
雖然臨床研究已揭示在不同介入后發生在人的重塑,管壁和EEM面積的相對改變是不同的。Mintz等提出用EEM面積減少解釋介入后73%遲發管腔丟失(Circulation 1996;94:35-43)。但是,就作者所知,該研究混雜了原發性和再狹窄的損傷,對其進行不同介入。對小部分患 者單獨進行球囊血管成形術,大部分因為存在癥狀才進行隨訪檢查。還可能低估斑塊面積的增加,因為用于該研究的導管的聲學大小(acoustic size)(即物理導管大小+中央偽影)較大。SURE研究的初步試驗數據目前顯示在球囊血管成形術后即時至6個月出現的大部分管腔丟失(-1.51mm2)并非由EEM面積減少(-0.46mm2)導致(J Am Coll Cardiol 1996;27:41A)。
但是該研究及其它研究的數據支持的結論是球囊血管成形術后管腔丟失由不充分或有害的血管重塑和組織增生聯合引起,MVP研究中普羅布考通過改善血管重塑明顯減少管腔丟失,但不改變血管成形術后管壁面積的增加。與非普羅布考治療患者相比,用IVUS評估時,接受普羅布考的患者管腔丟失減少80%或0.79mm2。與僅給安慰劑組相比,單獨給予普羅布考的患者管腔丟失減少88%或1.06mm2。代償性血管擴大的顯著改善由普羅布考對管腔丟失的有利作用所致。與單獨給予安慰劑的患者(0.29mm2)相比,單用普羅布考治療的患者在血管成形術后即時至隨訪時EEM面積擴大(1.74mm2)。這表示在單獨給予普羅布考的患者中血管擴大增加730%。5個小于MVP的其它臨床研究也已用血管造影發現普羅布考的抗再狹窄作用(Circulation 1991;84:II-299(摘要),Clin Ther 1993;15:374-382,Jpn Heart J 1996;37:327-32,Am Heart J 1996;132:23-29,J Am Coll Cardiol 1997;30:855-62)。另外,動物研究已證明用普羅布考獲得更好的球囊損傷后動脈反應(Circulation 1993;88:628-637,Proc Natl Acad Sci 1992;89:11312-11316)。其它抗氧化劑也明確顯示在動物中改善血管成形術后血管重塑(Arterioscle Thromb Vasc Biol 1995;15:156-165)。因此,MVP試驗和這些其它研究的結果非常支持氧化過程在再狹窄病理生理學中的中心作用。在血管成形術位置受損內皮、活化血小板和中性粒細胞產生的氧自由基(Mayo Clin Proc 1988;63:381-389)可誘發鏈式反應,導致內皮功能障礙(Nature 1990;344:160-162)和LDL氧化(N Engl J Med 1989;320:915-924)。氧化的LDL和功能障礙的內皮激活的巨噬 細胞然后可釋放幾種細胞因子和生長因子,促使基質重塑和平滑肌細胞增殖。金屬蛋白酶降解基質先于或伴隨血管成形術后早期形成新的細胞外基質(Circ Res 1994;75:650-658),也是平滑肌細胞遷移和增殖的關鍵步驟(Circ Res 1994;75:539-545,Biochem J 1992;288:93-99)。有趣的是,最近發現氧自由基可通過激活金屬蛋白酶調節基質重塑(J Clin Invest 1996;98:2572-2579)。引起血管成形術后管壁面積增加的相同事件,即基質形成和平滑肌細胞增殖可能參與血管重塑過程。平滑肌細胞收縮(Crit Care Med 1988;16:899-908)與膠原纖維交聯一起(J Am Coll Cardiol 1995;25:516-520),可限制組織增生引起的代償性血管擴大,甚至可導致血管收縮。而且,膠原的非酶性交聯通常涉及氧化過程(FASEB J 1992;6:2439-2449)。另外,血管大小的長期流量依賴性的改變可被內皮功能障礙限制(Science 1986;231:405-407)。
并非受任何理論的約束,MVP研究中普羅布考強大的斷鏈抗氧化劑作用(,Am J Cardiol 1986;57:16H-21)可預防內皮功能障礙(J Lipid Res 1991;32:197-204,N Engl J Med 1995;332:488-493)、LDL氧化(J Clin Invest 1986;77:641-644)及巨噬細胞和金屬蛋白酶活化。這可限制平滑肌細胞活化、遷移、增殖和收縮,和基質降解和新膠原及其它纖維的沉積。通過最終通過其抗氧化作用限制平滑肌細胞收縮、膠原形成和交聯以及內皮功能障礙,普羅布考可調節血管重塑,允許血管擴張更大。普羅布考的降膽固醇作用微弱,不可能依靠其自身產生正性MVP結果。但是,普羅布考對白介素-1分泌的特異性抑制(Am J Cardiol 1988;62:77B-81B)可降低金屬蛋白酶的分泌(Circ Res 1994;75:181-189)和調節基質重塑。
類似于臨床和血管造影所見,多種維生素對IVUS終點無顯著作用。不清楚為何多種維生素不預防再狹窄但普羅布考可以預防。所有各組具有類似的膳食干預和吸煙習慣。普羅布考可能只是比維生素組合更強的抗氧化劑。在這方面,將銅離子加入MVP患者分離的離體脂蛋白后用分光光度法連續監測LDL中二烯軛合物的初步試驗結果是值 得注意的(Free Radic Res Commun 1989;6:67-75)。圖90顯示在基線、治療開始后1個月和7個月所有4個治療組的LDL過氧化反應停滯期。雖然與簡單建立的氧化抵抗測定相比,陷閉在動脈內膜的LDL經受非常復雜的環境,但是我們的結果提示普羅布考治療1個月比單用維生素或用普羅布考和維生素聯合可提供明顯更強的抗LDL氧化的保護作用。雖然所述(Science 1984;224:569-73)高劑量多種維生素的離體促氧化作用在單用維生素組不明顯,但不排除它可能在體內發揮作用的可能性。或者,普羅布考對白介素-1和逆向膽固醇轉移的作用可能促成這種結果。
已顯示球囊血管成形術后管腔丟失是由于組織增生引起不適當的血管重塑。我們已經用IVUS顯示普羅布考通過改善血管成形術后的血管重塑發揮其對人的抗再狹窄作用。該公開內容用球囊血管成形過程為例描述普羅布考的正性血管重塑作用。普羅布考,第一種證明具有正性血管重塑能力的藥物,或者未來將被描述的任何其它類似藥物,將可用于與動脈壁損傷有關的各種臨床疾病。此類疾病可以是自然產生或醫源性的。更具體來講,自然疾病可包括高血壓病,影響冠脈、外周動脈、腦動脈、肺動脈、供應腎臟的血管及任何其它腹腔器官等的血管疾病等。普羅布考或正性血管重塑劑可能有效的醫源性情況可包括例如以下情況,如冠脈介入即球囊血管成形術后、定向或旋轉冠狀動脈旋切術、激光輔助血管成形術、放療后或冠脈支架術或者任何其它可能與血管損傷有關的介入,血管損傷將導致內膜增殖或負性血管重塑(收縮)。正性血管重塑劑的潛在有利作用將不限于冠脈樹。此類藥物也有利于腎、頸動脈、脊椎、腸系膜、外周血管床的類似血管損傷。在其它情況如分流術后,血管重塑劑也有利于用于分流的導管(靜脈或動脈)。此類藥物可有利于剛剛術后的移植物的產生(生長)和/或預防其由于內膜增生或動脈粥樣硬化過程引起的閉塞。通過動靜脈瘺用血液透析治療的腎衰患者通常顯示內膜增殖及其分流的進行性疾病,最終將閉塞。血管重塑劑可能是有益的,延長分流的壽命。 器官移植后,可導致血管阻塞和移植物損傷的血管損傷和內膜增殖,是常見問題,也可用血管重塑劑解決。此外,血管重塑劑可在治療如原發性肺動脈高壓患者時發揮作用。
至此為止,僅從血管系統方面描述本發明及其申請。這些權利要求意欲包括此類藥物在任何疾病中的用途,在所述疾病中被肌肉壁包圍的結構將受益于其壁的重塑(擴張)以產生更大管道或管腔。
普羅布考或具有正性血管重塑特性的藥物可以全身或局部給藥。全身給藥可用靜脈內/動脈內注射(快速注射或較久的輸注)、口服(任何口服遞藥系統形式)、皮下(注射、pallet、緩釋等)、經皮(貼劑、霜劑、凝膠劑等)以短效或長效(緩慢釋放)遞藥方式完成。局部遞藥系統可包括意欲局部遞送普羅布考或類似藥物的任何裝置(即局部遞藥導管、涂層或浸漬支架、局部輸注裝置等)。
普羅布考單獨或與本文描述的任何藥物或試劑聯合可用于本文描述的任何裝置。
糖尿病是其中機體不能提供足夠胰島素(1型糖尿病)或不能正確利用其產生的胰島素(2型糖尿病)的疾病。胰島素是需要用于將糖、淀粉及其它食物轉化為能量用于正常細胞活性或功能的激素。在健康個體中,攝入食物和/或飲料后,從位于胰腺內的胰島β細胞內釋放或分泌胰島素,它向機體的胰島素敏感性組織例如肌肉發出信號,以吸收葡萄糖,從而降低血中血糖水平。
大約5-10%診斷糖尿病的人群患有1型糖尿病。如上文簡述和醫學領域已知,1型糖尿病源自機體不能產生足夠或甚至任何胰島素。因此,沒有足量胰島素,葡萄糖不能進入機體細胞內提供所需代謝燃料。其余90-95%診斷糖尿病的人群患有2型糖尿病。如上文簡述和醫學領域已知,2型糖尿病源自胰島素抵抗合并相對胰島素缺乏。胰島素抵抗是其中正常量胰島素不足以在機體的肌肉、肝臟和脂肪細胞中產生正常胰島素反應的疾病。肌肉細胞中胰島素抵抗減少葡萄糖攝取,肝細胞中胰島素抵抗減少葡萄糖貯備,其聯合作用導致血糖水平 提高,產生各種有害作用,包括代謝性疾病。脂肪細胞中胰島素抵抗導致貯備的甘油三酯水解,提高血中游離脂肪酸,進而引起其它有害作用。
致動脈粥樣硬化性血脂異常或糖尿病性血脂異常是與胰島素抵抗有關的疾病,其特征在于高水平甘油三酯、高水平低密度脂蛋白和低水平高密度脂蛋白。有證據表明高水平甘油三酯、高水平低密度脂蛋白和低水平高密度脂蛋白促成動脈粥樣硬化,即動脈壁中脂肪聚集。基本上,動脈粥樣硬化從動脈內層或內皮損傷開始,接著形成斑塊,進而可刺激構成動脈的細胞產生可導致進一步斑塊形成的物質。最初的損傷至少部分由上文描述的脂類失調引起。該過程明顯增加內皮厚度,最終可發展至斑塊聚集破裂的點。一旦斑塊破裂,則有可能形成血塊,阻斷通過病變動脈的血流。通往重要器官如心臟的血流缺乏,從而導致心肌梗死,或者發生在腦則導致中風。
在細胞生物學,過氧化物酶體增殖物激活受體或PPAR是一組核轉錄因子同種型,與細胞代謝和細胞分化密切相關。迄今為止,已鑒定3種PPAR類型。PPAR-α表達于某些組織,包括肝、腎、心、肌肉和脂肪。PPAR-γ雖然由同一基因轉錄,但存在3種形式。PPAR-γ1表達于幾乎所有組織,包括心臟、肌肉、結腸、腎臟、胰腺和脾臟。PPAR-γ2主要表達于脂肪組織。PPAR-γ3表達于巨噬細胞、大腸和白色脂肪組織。PPAR-δ表達于各種組織,包括腦、脂肪和皮膚。
PPAR-γ是目前用于治療糖尿病及其它由胰島素抵抗引起或與其相關的疾病的噻唑烷二酮或TZD類藥物的目標。格列酮類是一類噻唑烷二酮化學藥品,包括曲格列酮、吡格列酮和羅格列酮,激活機體組織的PPAR-γ受體以發揮多種代謝作用,最熟知的是增加胰島素敏感度;但是,格列酮類通過激活位于血管組織包括內皮細胞(EC)、平滑肌細胞(SMC)和炎癥細胞中的PPAR-γ受體在血管組織中也具有直接抗炎和抗增殖作用。
過去10年收集的實驗和臨床數據提示PPAR-γ激活劑如噻唑烷二酮(胰島素增敏劑)除了它們已知和目前有效利用的代謝作用之外,還可在血管系統中發揮直接調節功能。PPAR-γ表達于所有血管細胞中,如上文簡述,其中其激活劑表現抗炎和抗動脈粥樣硬化特性,從而提示PPAR-γ配體可影響動脈粥樣硬化所有階段的關鍵過程。例如,噻唑烷二酮可通過抑制血管SMC的細胞周期(G1-S)抑制新生內膜形成。噻唑烷二酮可抑制金屬蛋白酶(MMP)產生,特別是可導致脆弱斑塊侵蝕的MMP 9。噻唑烷二酮可改善血管血流。噻唑烷二酮可通過抑制粘附分子上調(ICAM和VCAM)減輕炎癥。噻唑烷二酮還可上調內皮細胞(EC)中一氧化氮(eNOS)的產生。一氧化氮預防血栓形成,是血管舒張劑。噻唑烷二酮還可通過脂肪細胞增加產生脂連蛋白,改善胰島素作用。
因此,根據另一個示例性實施方案,噻唑烷二酮可單獨或與一種或多種藥物包括mTOR抑制劑聯合用于局部治療血管疾病。這個示例性實施方案治療由2型糖尿病引起或促成的血管疾病的患者可能特別有效。目前噻唑烷二酮通過減少外周胰島素抵抗從而降低血糖水平用于治療2型糖尿病。這種治療形式包括全身給予噻唑烷二酮。但是,根據提示對血管系統的直接調節作用或功能的臨床數據,可局部遞送劑量低很多的噻唑烷二酮用于治療血管疾病,包括再狹窄和脆弱性斑塊。通過低劑量局部用藥可避免與大劑量和反復給予噻唑烷二酮有關的全身毒性。
在這個示例性實施方案中,可用植入式醫學裝置如支架將噻唑烷二酮直接遞送至接近支架或其它植入式醫學裝置的局部區域。優選可聯合給予噻唑烷二酮和mTOR抑制劑,如雷帕霉素。如本文詳細描述,雷帕霉素可用于有效治療再狹窄。如本文描述,可將雷帕霉素應用于支架或其它植入式裝置用于局部遞藥。可使雷帕霉素以任何方式附著支架,包括直接用于支架、包裝在貯庫中或混合在聚合物中然后用于 支架。還如本文描述,可使雷帕霉素與一種或多種通過相同或不同機制發揮作用的其它藥物合并以獲得協同作用。
通過支架或其它植入式醫學裝置局部遞送噻唑烷二酮具有優于全身遞藥的多種優點。通過從支架直接局部給予持續低劑量的噻唑烷二酮可消除全身給藥的潛在毒性,同時維持治療效益。此外,已顯示噻唑烷二酮可通過抑制血管平滑肌細胞中細胞周期的G1-S期抑制新生內膜形成,抑制金屬蛋白酶(MMP)特別是可引起脆弱斑塊侵蝕的MMP-9產生,改善微血管血流,通過抑制粘附分子上調減輕炎癥,上調內皮細胞中一氧化氮的產生,直接增加脂肪細胞產生改善胰島素作用的脂連蛋白。因此,局部遞送mTOR抑制劑和噻唑烷二酮的組合將在治療2型糖尿病患者血管疾病時提供協同作用。
在這個示例性實施方案中,應優選將兩種治療劑的遞藥機制設計為在不同時間段釋放兩種治療劑。在優選示例性實施方案中,由于本文所述原因,將顯著部分的mTOR抑制劑安排在小于或等于60天的時間段釋放。釋放持續時間或曲線可通過任何方式控制,包括本文列出的那些方式,例如藥物濃度和/或聚合物構造,包括用本文描述的表面涂層(topcoat)和不相容性聚合物。在一個示例性實施方案中,可將聚合物載體設計為通過從含載體的聚合物材料中洗脫mTOR抑制劑來釋放mTOR抑制劑。在另一個備選示例性實施方案中,可用生物降解聚合物載體。在這個示例性實施方案中,聚合物材料降解時釋放mTOR抑制劑。在還有另一個備選示例性實施方案中,可用含相同或不同聚合物材料的表面涂層獲得所需洗脫率。
因為噻唑烷二酮與mTOR抑制劑的作用不同,所以通過設計血管組織中的最佳釋放持續時間和釋放率可以最好地利用它們多種治療效應。例如,優選將噻唑烷二酮的釋放率設計為不同于mTOR抑制劑的釋放率。由于噻唑烷二酮通過調節細胞功能和細胞代謝起效,所以噻唑烷二酮將有利于治療血管疾病的急性和慢性期。因此,噻唑烷二酮的釋放持續時間和釋放率應大于60天,更優選大于90天,甚至更 優選大于180天。優選裝置中盡可能久地保留顯著量的噻唑烷二酮以治療血管疾病的慢性期和急性期。同樣,這種釋放率可通過任何方式獲得,包括藥物濃度和聚合物材料構造。例如,可將噻唑烷二酮和mTOR抑制劑摻入同一聚合物材料的不同層內,或者分層疊放的不同聚合物內。在另一個備選示例性實施方案中,可將一種或多種附加治療劑附著在裝置上作為藥物洗脫的附加阻擋層。例如,肝素或其它抗凝劑可用作控制機制并發揮其治療作用。可用本文描述的各種聚合物和物質產生允許所需釋放曲線的釋放構造。在還有另一個備選示例性實施方案中,可用包含相同或不同聚合物材料的表面涂層獲得所需洗脫率。或者,可用不相容性聚合物通過本文詳細描述的化學和物理阻擋層提供控制洗脫率的方式。
圖91至95說明一些基本的示例性遞藥構造。例如,圖91表示將mTOR抑制劑9402和噻唑烷二酮9404混合在單層9406中的相同聚合物材料內,通過本文所述方法和材料附著于支架9400或其它醫學裝置。圖92表示mTOR抑制劑9502和噻唑烷二酮9504處于不同的層9506和9508中的相同聚合物材料內,通過本文所述方法和材料附著于支架9500或其它醫學裝置。在這個示例性實施方案中,噻唑烷二酮9504位于內層9508,該層位于含有mTOR抑制劑9502的外層9506下方,以便有可能幫助控制噻唑烷二酮9504的洗脫率。圖93表示在不同層9606和9608(各層包含不同的聚合物材料)中的mTOR抑制劑9602和噻唑烷二酮9604,通過本文所述方法和材料附著于支架9600或其它醫學裝置。同樣,包含mTOR抑制劑的層9606是外層,從而有可能幫助控制由內層9608洗脫噻唑烷二酮9604。圖94表示在相同聚合物材料但在不同層9706和9708中的mTOR抑制劑9702和噻唑烷二酮9704,所述層具有一種或多種附加物質或另一種聚合物材料的表面涂層9710,通過本文所述方法和材料附著于支架9700或其它醫學裝置。表面涂層9710可發揮多種功能,包括洗脫控制、藥物保護、遞藥能力和/或治療效益。表面涂層9710可包含任何生物相容 性材料或治療劑。圖95表示在不同層9806和9808中的mTOR抑制劑9802和噻唑烷二酮9804,所述層含有不同聚合物且具有一種或多種附加物質或另一種聚合物材料9810的表面涂層,通過本文所述方法和材料附著于支架9800或其它醫學裝置。重要的是指出圖解只是多種可能構型的舉例說明。
設計洗脫治療藥物、試劑和/或化合物的涂層植入式醫學裝置時需要協調多種設計因素。例如,將涂層加至植入式醫學裝置會改變裝置的外形,轉而可能影響裝置遞藥。更具體來講,將涂層加在支架上增加支架的直徑,轉而可能更難遞送。因此,優選使涂層厚度最小,同時增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度可增加其向周圍組織或血流中的洗脫率。增加洗脫率可能轉而過早消耗藥物、試劑和/或化合物。因此,利用本文公開的各種設計,可獲得產生適當治療釋放曲線的平衡。上述原則還用于設計洗脫多種藥物(包括噻唑烷二酮化合物和mTOR抑制劑組合)的醫學裝置。另外,設計此類組合藥物裝置時需要考慮更多因素,例如潛在的藥物-藥物相互作用、藥物在裝置中的穩定性等。
所用具體聚合物取決于上面附著聚合物的具體材料。另外,具體藥物、試劑和/或化合物也影響聚合物的選擇。
本文詳細描述mTOR抑制劑西羅莫司的濃度。通常,對于標準18毫米長支架,西羅莫司的量是約50-約150微克。對于噻唑烷二酮,標準18毫米長支架的所需負荷量是50-約1毫克。根據多種因素包括裝置的整體大小和裝置的遞藥能力可使用更大的量。此外,通過其它途徑如本文所述灌注導管可局部遞送更大的量。
支架可包含任何合適的框架結構,包括球囊可擴張性支架,由不銹鋼或其它金屬合金如鈷鉻合金構成,和/或自可擴張性支架,由鎳鈦合金或其它形狀記憶金屬合金構成。或者,支架可用生物降解的鎂或鐵基金屬合金制備。或者,支架可用非金屬材料如陶瓷和/或聚合物制備,可以是可生物降解的。生物降解支架將充當臨時框架,經過幾天 或幾周至幾個月和幾年的時間最后融解。將支架安裝在遞送導管上,通過血管管腔經皮遞送至病變位置。此外,構成的支架中可具有大量透孔(through hole),其中可裝載一種或多種治療劑或其組合。因此,下文描述此類支架的示例性實施方案。
圖96表示具有大量孔的可擴張性醫學裝置,所述孔內裝有由可擴張性醫學裝置遞送至組織的有益藥物。圖96中的可擴張性醫學裝置9900切自用于形成圓筒狀可擴張性裝置的材料管。可擴張性醫學裝置9900包括通過多個橋接元件9904互相連接的多個圓筒狀節段9902。橋接元件9904允許該組織支持裝置在通過血管系統迂回曲折的路徑到達利用位置時軸向彎曲,并允許該裝置在必須配合被支持管腔的曲率時可軸向彎曲。每個圓筒管9902由伸長支柱9908的網狀結構形成,所述網狀結構通過延性鉸鏈9910和圓周支柱9912相互連接。在醫學裝置9900擴張時,延性鉸鏈9910變形,但支柱9908不變形。關于一個可擴張性醫學裝置實例的更多細節描述于美國專利號6,241,762,其通過引用全部結合到本文中。
如圖96顯示,伸長支柱9908和圓周支柱9912包括開口9914,其中一些裝有遞送至植入可擴張性醫學裝置的管腔內的有益藥物。另外,裝置9900的其它部分,如橋接元件9904可包括開口,如下文關于圖100的討論。優選將開口9914提供在裝置9900的不變形部分,如支柱9908,以便開口不變形,裝置擴張遞送有益藥物時沒有折斷、排出或者損傷的危險。其中可將有益藥物裝在開口9914內的一種方法實例的更多說明描述于2001年9月7日提交的美國專利申請序列號09/948,987,其通過引用全部結合到本文中。
用有限元素分析及其它技術可進一步精簡圖解說明的本發明示例性實施方案,以優化在開口9914內的有益藥物的利用。基本上,可調節開口9914的形狀和位置,使空隙體積最大,同時保持就延性鉸鏈9910而言相對高的支柱強度和硬度。根據本發明的一個優選示例性實施方案,開口具有的面積至少為5×10-6平方英寸,優選至少 7×10-6平方英寸。通常,開口約50%-約95%裝有有益藥物。
本文所述本發明的各種示例性實施方案將不同有益藥物提供在可擴張性裝置的不同開口內,或者在一些開口提供而其它開口不提供。可以不脫離本發明的主題改變可擴張性醫學裝置的具體結構。因為每個開口都是獨立填充的,所以各孔內的有益藥物可具有獨特的化學組成和藥代學特性。
在可擴張性醫學裝置的不同開口中使用不同有益藥物或者在一些開口使用但在其它開口不用有益藥物的一個實例是解決邊緣效應再狹窄。如上討論,現有涂層支架可能具有的問題是邊緣效應再狹窄或者只發生在支架邊緣且在支架周圍發展并侵入管腔內部的再狹窄。
第一代藥物遞送支架中邊緣效應再狹窄的原因目前尚未清楚。可能是血管成形術和/或支架植入引起的組織損傷區域擴展超過現有有益藥物如紫杉醇和雷帕霉素的擴散范圍,所述有益藥物容易在組織中明顯分配。類似現象可見于放射治療,其中存在損傷時支架邊緣低劑量放射已被證明是刺激性的。在這種情況下,照射更長長度直至照射到未損傷組織可解決該問題。在藥物遞送支架的情況下,沿支架邊緣放置更高劑量或更高濃度的有益劑,在支架邊緣放置更容易擴散通過組織的不同藥物,或者在裝置邊緣放置不同有益劑或有益劑組合,可幫助解決邊緣效應再狹窄問題。
圖96表示可擴張性醫學裝置9900,在裝置末端開口9914a中提供“熱末端(hot end)”或有益藥物,以便處理和減輕邊緣效應再狹窄。裝置中央部分的其余開口9914b可能是空的(如圖所示)或者可裝有較低濃度的有益藥物。
邊緣效應再狹窄的其它機制可能與具體藥物或藥物組合的細胞毒性有關。此類機制可包括類似于表皮疤痕組織形成的組織的物理或機械收縮,支架可預防其自身邊界范圍內的收縮反應,但不超過其邊緣。而且,后一種再狹窄形式的機制可能與持續或局部藥物遞送至動脈壁的后遺癥有關,甚至在藥物本身不再存在于動脈壁內之后更明 顯。也就是說,再狹窄可能是對與藥物和/或藥物載體有關的有害損傷的反應。在這種情況下,優選裝置邊緣不包括某些藥物。
圖97說明具有多個開口10230的可擴張性醫學裝置10200的備選示例性實施方案,其中裝置中央部分的開口10230b裝滿有益藥物,裝置邊緣的開口10230a仍是空的。圖97的裝置稱為具有“冷末端(cool end)”。
除了用于減少邊緣效應再狹窄之外,當必須用附加支架補充最初的支架術時,可聯合使用圖97的可擴張性醫學裝置10200與圖96的可擴張性醫學裝置9900或另一種藥物遞送支架。例如,在一些情況下,可能不適當地植入具有“熱末端”的圖96的裝置9900或者具有均勻分布藥物的裝置。如果醫生認為裝置沒有充分覆蓋管腔部分,可在現有裝置一端加入補充裝置,并稍與現有裝置重疊。當植入補充裝置時,使用圖2的裝置10200以便醫學裝置10200的“冷末端”防止有益藥物在裝置9900、10200的重疊部分重復給藥。
圖98說明本發明又一個備選示例性實施方案,其中不同的有益藥物位于可擴張性醫學裝置11300的不同孔內。將第一種有益藥物提供在裝置末端的孔11330a中,將第二種有益藥物提供在裝置中央部分的孔11330b中。有益藥物可包含不同藥物、不同濃度的相同藥物,或者相同藥物的不同形式。圖98的示例性實施方案可用于提供具有“熱末端”或“冷末端”的可擴張性醫學裝置11300。
優選裝置11300的每個末端部分(包括裝有第一種有益藥物的孔11330a)從邊緣延伸至少一個孔至約15個孔。這個距離相當于離未擴張裝置邊緣約0.005-約0.1英寸。裝有第一種有益藥物的離裝置11300邊緣的距離優選約1個節段,其中節段限定為橋接元件之間的距離。
可將包括不同藥物的不同有益藥物排列在支架的不同開口內。這允許以任何所需遞送方式從單個支架中遞送兩種或多種有益藥物。或者,可將含有不同濃度的相同藥物的不同有益藥物排列在不同開口內。這允許用不均勻的裝置結構將藥物均勻地分配在組織中。
提供在本文所述裝置中的兩種或多種不同的有益藥物可包含(1)不同藥物;(2)不同濃度的相同藥物;(3)具有不同釋放動力學即不同基質侵蝕率的相同藥物;或者(4)不同形式的相同藥物。用具有不同釋放動力學的相同藥物配制的不同有益藥物實例可使用不同載體以獲得不同形狀的洗脫曲線。相同藥物的不同形式的一些實例包括具有各種親水性或親油性的藥物形式。
在圖98裝置11300的一個實例中,裝置末端的孔11330a裝有包含高親油性藥物的第一種有益藥物,而曲線中央部分的孔11330b裝有包含低親油性藥物的第二種有益藥物。在“熱末端”的第一種高親油性有益藥物將更容易擴散入周圍組織內,減少邊緣效應再狹窄。
裝置11300可具有急劇轉變線,在此處有益藥物從第一種物改為第二種物。例如,裝置末端0.05英寸內的所有開口可裝有第一種物,而其余開口裝有第二種物。或者,裝置內第一種物和第二種物之間逐漸轉變。例如,開口內的藥物濃度向裝置末端可逐漸增加(或降低)。在另一個實例中,開口內第一種藥物的量增加,而開口內第二種藥物的量向裝置末端方向逐漸降低。
圖99說明又一個備選示例性實施方案可擴張性醫學裝置12400,其中不同的有益藥物以交替或分散的方式位于裝置中不同的開口12430a、12430b內。這樣,可將多種有益藥物遞送至裝置支持的全部區域或部分區域上的組織內。這種示例性實施方案將可用于遞送多種有益藥物,其中由于有益藥物之間的相互作用或穩定性問題所以不可能將多種有益藥物組合為單一組合物裝在裝置內。
除了在不同開口使用不同有益藥物以便在不同的指定組織區域獲得不同的藥物濃度之外,在可擴張性醫學裝置在擴張的結構中具有不均勻分布的開口的情況下,可在不同開口裝載不同的有益藥物使遞送的有益藥物更均勻地空間分布。
以分散或交替方式在不同開口使用不同藥物允許遞送兩種不同藥物,所述藥物如果合并在相同聚合物/藥物基質組合物中可能無法遞 送。例如,藥物自身可能以不良方式相互作用。或者,兩種藥物可能與形成基質的相同聚合物不相容,或者與將聚合物/藥物基質遞送入開口內的相同溶劑不相容。
而且,圖99的示例性實施方案以分散排列方式在不同開口中具有不同藥物,具有從相同醫學裝置或支架中遞送所需釋放動力學很不同的不同藥物的能力,和根據具體藥物的作用機制和性能優化釋放動力學的能力。例如,藥物的水溶性明顯影響藥物從聚合物或其它基質中的釋放。聚合物基質通常將非常迅速地遞送高水溶性化合物,但是相同基質卻要經過較長時間遞送親脂藥物。因此,如果將從醫學裝置中遞送作為雙重藥物組合的親水性藥物和親脂性藥物,則很難獲得這兩種藥物從相同聚合物基質遞送的所需釋放曲線。
圖99的系統允許從相同支架很容易遞送親水性和親脂性藥物。而且,圖99的系統允許以兩種不同的釋放動力學和/或給藥時期遞送兩種藥物。可獨立控制兩種藥物各自前24小時的初始釋放、前24小時后的釋放率、總給藥時期和任何其它釋放特征。例如可將第一種有益藥物的釋放率安排為在前24小時遞送至少40%(優選至少50%)藥物,將第二種有益藥物安排在前24小時遞送少于20%(優選少于10%)藥物。第一種有益藥物的給藥時期可為約3周或3周以下(優選2周或2周以下),第二種有益藥物的給藥時期可為約4周或4周以下。
介入后再狹窄或再發閉塞包括組合的或一系列生物學過程。這些過程包括血小板和巨噬細胞的活化。細胞因子和生長因子促使平滑肌細胞增殖及基因上調,金屬蛋白酶導致細胞生長、細胞外基質重塑和平滑肌細胞遷移。用藥物組合針對多個這些過程的藥物療法可能是最成功的抗再狹窄療法。本發明提供獲得這樣一種成功的組合藥物療法的途徑。
下文討論的實例說明具有釋放不同的孔或開口內不同藥物的能力的一些組合藥物系統。遞送分散或交替的孔內兩種藥物的有益系統的一個實例是遞送與抗增殖劑或抗遷移劑組合的抗炎劑或免疫抑制 劑。這些藥物的其它組合也可用于針對參與再狹窄的多種生物學過程。抗炎劑減輕血管對血管成形術和支架植入術的初始炎癥反應,最初高速遞送,然后較慢遞送約2周時間,以配合刺激炎癥反應的巨噬細胞出現的峰值。抗增殖劑以相對平穩的速率遞送較長時間以減少平滑肌細胞遷移和增殖。
除了下文給定的實施例之外,下表說明可通過將藥物置于醫學裝置中不同開口內獲得的一些有用的兩種藥物組合療法。

將藥物置于不同開口內允許定制具體藥物的釋放動力學,不管藥物的親水性或親脂性如何。關于以基本恒定或線性釋放率遞送親脂性藥物的一些設置的實例描述于2004年12月23日公開的WO 04/110302,其通過引用全部結合到本文中。關于遞送親水性藥物的一些設置的實例描述于2004年5月27日公開的WO 04/043510,其通過引用全部結合到本文中。上文列出的親水性藥物包括CdA、Gleevec、VIP、胰島素和ApoA-1 milano。上文列出的親脂性藥物包括紫杉醇、埃博霉素D、雷帕霉素、吡美莫司、PKC-412和地塞米松。法格立他扎是部分親脂性和部分親水性的。
除了遞送多種藥物以針對參與再狹窄的不同生物學過程之外,本發明可由相同支架遞送治療不同疾病的兩種不同的藥物。例如,支架可從一組開口遞送抗增殖劑,如紫杉醇或limus藥物治療再狹窄,從其它開口遞送心肌保護藥如胰島素治療急性心肌梗死。
在許多已知的可擴張性裝置和圖100的裝置中,裝置13500的覆蓋度在裝置的圓筒管部分13512大于橋接元件13514。覆蓋度的定義是裝置表面積與利用該裝置的管腔面積之比。當用不同覆蓋度的裝置遞送裝在裝置開口內的有益藥物時,遞送至圓筒管部分13512附近組織的有益藥物濃度大于遞送至橋接元件13514附近組織的有益藥物濃度。為了解決導致不均勻的有益藥物遞送濃度的這種裝置結構的縱向差異及裝置覆蓋度的其它差異問題,可在裝置部分開口改變有益藥物的濃度,以便有益藥物更均勻地遍布組織各處。在圖100所示示例性實施方案的情況下,管部分13512的開口13530a容納有益藥物的藥物濃度低于橋接元件13514中開口13530b的藥物濃度。均勻地遞送藥物可通過多種方式實現,包括改變藥物濃度、開口直徑或形狀、開口中藥物的量(即開口填充百分數)、基質材料或藥物形式。
將不同有益藥物用于不同開口的另一種應用實例是在血管分叉使用的可擴張性醫學裝置14600,如圖101顯示。分叉裝置包括允許血流通過血管側支的側孔14610。分叉裝置的一種實例描述于美國專利號6,293,967,其通過引用結合到本文中。分叉裝置14600包括側孔特征14610,將形成該裝置其余部分的柱的常規圖案中斷,因為分叉周圍的區域特別容易出現再狹窄問題,所以可增加裝置14600側孔14610周圍區域開口14630a中抗增殖藥物的濃度,根據需要遞送濃度增加的藥物。遠離側開口區域的其余開口14630b容納較低抗增殖劑濃度的有益藥物。通過含有不同藥物的不同有益藥物或者含有較高濃度相同藥物的不同有益藥物,可將增加的抗增殖作用遞送至分叉孔周圍的區域。
除了將不同的有益藥物遞送至可擴張性醫學裝置的腔壁側或近腔側(abluminal side)治療血管壁之外,可將有益藥物遞送至可擴張性醫學裝置的管腔側,以防止或減少血栓形成。從裝置管腔側遞送入血流的藥物可位于裝置的近端或裝置的遠端。
將不同有益藥物裝入可擴張性醫學裝置中不同開口內的方法包括已知技術如浸漬和涂層,還有已知的壓電微噴技術。微噴裝置可以是電腦控制將精確量的兩種或多種液體有益藥物以已知方式遞送至可擴張性醫學裝置上的精確位置。例如,雙重藥物噴射裝置可將兩種藥物同時或按順序遞送入開口內。當有益藥物裝入可擴張性醫學裝置的通口時,可在裝載時用彈性心軸阻斷通口的管腔側,讓有益藥物采用液體形式如用溶劑的形式遞送。也可用人工注射裝置裝載有益藥物。
實施例8
圖102表示雙重藥物支架15700,從支架的不同孔內遞送抗炎劑和抗增殖劑,提供兩種藥物獨立的釋放動力學,特別設計用于配合再狹窄的生物學過程。根據本實施例,雙重藥物支架包括在第一組開口15710中的抗炎劑吡美莫司,與其組合的是在第二組開口15720中的抗增殖劑紫杉醇。將每種藥物以特定的嵌入安置方式提供在支架的孔內的基質材料中,該特定的嵌入安置方式用以獲得圖103顯示的釋放動力學。每種藥物主要以管壁遞送,用于治療再狹窄。
如圖102顯示,通過在孔的管腔側使用阻擋層15712將吡美莫司提供在支架中用于定向遞送至支架管壁側。阻擋層15712由生物降解聚合物形成。將吡美莫司以產生雙相釋放動力學的方式裝在孔內。通過基質管壁區15716提供吡美莫司的第一相釋放,所述基質含有包括吡美莫司和生物降解聚合物(PLGA)在內的快速釋放制劑,藥物百分數高,如約90%藥物∶約10%聚合物。通過基質中心區15714提供釋放的第二相,所述基質含有吡美莫司和生物降解聚合物(PLGA),比例為約50%藥物∶50%聚合物。如圖103的圖顯示,吡美莫司釋放的第一相在約前24小時內遞送約50%負荷的藥物。釋放的第二相在約2周內遞送其余50%。這種釋放特別設計用于配合血管成形術和支架植入術后炎癥過程的發展。連同或替代改變兩種區域之間的藥物濃度以獲得兩 相釋放這種方式,可在兩種藥物不同的區域使用不同聚合物或者相同聚合物的不同共聚單體比例以獲得兩種不同的釋放率。
將紫杉醇裝在開口15720內,使其產生的釋放動力學在大約前24小時后呈基本線性釋放,如圖103顯示。紫杉醇開口15720有3個裝載區域,包括在孔的管腔側以聚合物為主并含最少量藥物的基本區15722,具有以梯度濃度提供的紫杉醇和聚合物(PLGA)的中心區15724,和控制釋放紫杉醇的以聚合物為主的帽區15726。第一天開始釋放紫杉醇約5-約15%總藥物負荷量,然后基本線性釋放約20-90天。用濃度梯度排列孔內紫杉醇的其它實例描述于上文列出的WO 04/110302。
為便于說明,圖102將藥物、阻擋層和帽區表示為開口內的不同區域。應理解這些區域界限不清,不同區域之間會混雜。因此,雖然阻擋層主要為聚合物不含藥物,但根據使用的制備過程,后續區域的一些小量藥物可能混在阻擋區內。
遞送的藥物量根據支架大小而改變。對于3mm×6mm支架,吡美莫司的量為約50-約300微克,優選約100-約250微克。該支架遞送的紫杉醇量為約5-約50微克,優選約10-約30微克。在一個實例中,遞送約200微克吡美莫司和約20微克紫杉醇。藥物可以位于支架中的交替孔內。但是,考慮到將遞送的兩種藥物劑量差異大,可能優選支架中每4個孔的第3個孔放置紫杉醇。或者,遞送低劑量藥物(紫杉醇)的孔小于高劑量藥物的孔。
聚合物/藥物嵌體由電腦控制壓電噴射技術形成,如描述于2004年4月1日公開的WO 04/026182,其通過引用全部結合到本文中。可用壓電噴射器首先形成第一種藥物嵌體,接著形成第二種藥物嵌體。或者,WO 04/02182的系統可配備雙壓電分配器用于同時分配兩種藥物。
實施例9
根據本實施例,雙藥物支架包括在第一組開口15710內的Gleevec,與其組合的是第二組開口15720中的抗增殖劑紫杉醇。將每種藥物以特定的嵌入安置方式提供在支架的孔內的基質材料中,該特定的嵌入安置方式用以獲得圖103顯示的釋放動力學。
以兩相釋放形式遞送Gleevec,包括第一天快速的開始釋放,然后緩慢釋放1-2周。第一相Gleevec釋放在約前24小時內遞送約50%負荷藥物。第二相釋放在約1-2周內遞送其余50%。將紫杉醇裝在開口15720內,其裝載方式使大約前24小時后具有基本線性釋放的釋放動力學,如圖103顯示,如上文實施例8描述。
遞送的藥物量取決于支架大小。對于3mm×6mm支架,Gleevec的量為約200-約500微克,優選約300-約400微克。從該支架遞送的紫杉醇量為約5-約50微克,優選約10-約30微克。如實施例8,藥物可位于支架中的交替孔內或者以非交替方式分散。聚合物/藥物嵌體按照描述于實施例8的方法形成。
實施例10
根據本實施例,雙藥物支架包括在第一組開口中的PKC-412(細胞生長調節劑),與其組合的是在第二組開口中的抗增殖劑紫杉醇。將每種藥物以特定的嵌入安置方式提供在支架的孔內的基質材料中,該特定的嵌入安置方式用以獲得下文討論的釋放動力學。
在大約前24小時后以基本恒定的釋放率遞送PKC-412,釋放約4-16周,優選約6-12周。將紫杉醇裝在開口內,其裝載方式使大約前24小時后具有基本線性釋放的釋放動力學,釋放約4-16周,優選約6-12周。
遞送的藥物量取決于支架大小。對于3mm×6mm支架,PKC-412的量為約100-約400微克,優選約150-約250微克。從該支架遞送的紫杉醇量為約5-約50微克,優選約10-約30微克。如實施例8,藥物可位于支架中的交替孔內或者以非交替方式分散。聚合物/藥物嵌體按照描述于實施例8的方法形成。
治療劑
本發明涉及抗再狹窄藥物包括紫杉醇、雷帕霉素、克拉屈濱(CdA)及其衍生物,以及其它細胞毒性或細胞抑制劑和微管穩定劑的遞藥。雖然本文主要描述抗再狹窄劑,但本發明也可用于單獨遞送其它藥物或與抗再狹窄劑組合的其它藥物。用于本發明的一些治療劑(可以主要是管腔傳遞、主要是管壁傳遞或者兩者皆有,可單獨或聯合遞送)包括但不限于抗增殖劑、抗凝血酶、免疫抑制劑(包括西羅莫司)、抗脂劑、抗炎劑、抗腫瘤劑、抗血小板劑、血管生成劑、抗血管生成劑、維生素、抗有絲分裂劑、金屬蛋白酶抑制劑、NO供體、雌二醇、抗硬化劑、和血管活性物質、內皮生長因子、雌激素、β阻滯劑、AZ阻滯劑、激素、他汀類、胰島素生長因子、抗氧化劑、膜穩定劑、鈣拮抗劑、retenoid、比伐盧定、phenoxodiol、依托泊苷、噻氯匹啶、雙嘧達莫和曲匹地爾,單獨或與本文提到的任何治療劑聯合使用。治療劑還包括肽、脂蛋白、多肽、編碼多肽的多核苷酸、脂類、蛋白藥物、蛋白共軛藥物、酶、寡核苷酸及其衍生物、核酶、其它遺傳物質、細胞、反義寡核苷酸、單克隆抗體、血小板、朊病毒、病毒、細菌和真核細胞如內皮細胞、干細胞、ACE抑制劑、單核細胞/巨噬細胞或血管平滑肌細胞,以上僅為舉例說明。治療劑也可以是前藥,給予宿主后代謝為所需藥物。此外,在摻入治療層之前可以將治療劑預配制為微囊、微球、微泡、脂質體、niosomes、乳劑、分散體等。治療劑還可以是放射性同位素或由一些其它形式的能量如光能或超聲能量激活,或者由可以全身給藥的其它循環分子激活的藥物。治療劑可發揮多種功能包括調節血管生成、再狹窄、細胞增殖、血栓形成、血小板聚集、凝血和血管舒張。
抗炎劑包括但不限于非甾體抗炎劑(NSAID),如芳基乙酸衍生物,如雙氯芬酸;芳基丙酸衍生物,如萘普生;和水楊酸衍生物,如雙氟尼酸。抗炎劑還包括糖皮質激素(甾體),如地塞米松、阿司匹林、潑 尼松龍和曲安西龍、吡非尼酮、甲氯芬那酸、曲尼司特和非甾體抗炎劑。抗炎劑可與抗增殖劑聯合使用以緩解組織對抗增殖劑的反應。
藥物還可包括抗淋巴細胞物質,抗巨噬細胞物質;免疫調節劑;環氧合酶抑制劑;抗氧化劑;膽固醇降低劑;他汀類和血管緊張素轉化酶(ACE);纖溶劑;內源性凝血級聯抑制劑;抗高脂蛋白血癥藥;和抗血小板劑;抗代謝劑,如2-氯脫氧腺苷(2-CdA或克拉屈濱);免疫抑制劑,包括西羅莫司、依維莫司、他克莫司、依托泊苷和米托蒽醌;抗中性粒細胞劑,如2-CdA、IL-1抑制劑、抗-CD116/CD18單克隆抗體、對VCAM或ICAM的單克隆抗體、鋅原卟啉;抗巨噬細胞物質,如提高NO的藥物;對胰島素的細胞增敏劑,包括格列酮類;高密度脂蛋白(HDL)及其衍生物;和HDL的合成復制體,如立普妥、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和他汀衍生物;血管舒張劑,如腺苷和雙嘧達莫;一氧化氮供體;前列腺素及其衍生物;抗-TNF化合物;高血壓藥,包括β阻滯劑、ACE抑制劑和鈣通道阻滯劑;血管活性物質,包括血管活性腸多肽(VIP);胰島素;對胰島素的細胞增敏劑,包括格列酮類、P par激動劑和二甲雙胍;蛋白激酶;反義寡核苷酸,包括resten-NG;抗血小板劑,包括替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗;心臟保護劑,包括VIP、垂體腺苷酸環化酶激活肽(PACAP)、apoA-I milano、氨氯地平、尼可地爾、西洛他唑和噻吩并吡啶;環氧合酶抑制劑,包括COX-1和COX-2抑制劑;和增加glycolitic代謝的petidose抑制劑,包括omnipatrilat。可用于治療炎癥的其它藥物包括降脂劑、雌激素和孕酮、內皮素受體激動劑和白介素-6拮抗劑,和Adiponectin。
還可用可擴張性醫學裝置合并以基因療法為基礎的方法遞送藥物。基因療法指將外原性基因遞送至細胞或組織,從而導致靶細胞表達外源基因產物。通常用機械或載體介導的方法遞送基因。
本文描述的一些藥物可與保護它們活性的添加劑組合。例如可用添加劑(包括表面活性劑、制酸劑、抗氧化劑和去污劑)使蛋白藥物最 小程度地變性和聚集。可使用陰離子、陽離子或非離子表面活性劑。非離子賦形劑的實例包括但不限于糖,包括山梨醇、蔗糖、海藻糖;葡聚糖類,包括葡聚糖、羧甲基(CM)葡聚糖、二乙基氨基乙基(DEAE)葡聚糖;糖衍生物,包括D-氨基葡糖酸和D-葡萄糖二乙基縮硫醛;合成聚醚,包括聚乙二醇(PEO)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);羧酸,包括D-乳酸、乙醇酸和丙酸;對疏水界面有親和力的表面活性劑,包括n-十二烷基-β-D-麥芽苷、n-辛基-β-D-葡糖苷、PEO-脂肪酸酯(如硬脂酸酯(myrj 59)或油酸酯)、PEO-脫水山梨醇-脂肪酸酯(如Tween 80,PEO-20脫水山梨醇單油酸酯)、脫水山梨醇-脂肪酸酯(如SPAN 60,脫水山梨醇單硬脂酸酯)、PEO-甘油基-脂肪酸酯;甘油基脂肪酸酯(如甘油基單硬脂酸酯)、PEO-碳氫-醚(如PEO-10油醚;triton X-100;和Lubrol。離子型去污劑的實例包括但不限于脂肪酸鹽,包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋅;磷脂,包括卵磷脂和磷脂酰膽堿;(PC)CM-PEG;膽酸;十二烷基硫酸鈉(SDS);多庫酯(AOT);和taumocholic acid。
根據另一個示例性實施方案,除了位于孔或開口內的一種或多種治療劑之外,可用抗血栓形成劑涂布本文所述支架或腔內框架。在一個示例性實施方案中,支架中可具有開口,可在向開口中加入或沉積入其它治療劑之前,使抗血栓形成劑(包括或不包括載體介質(聚合物或聚合物基質))附著于支架或其部分。在本示例性實施方案中,可將支架的管腔表面或近腔表面以及開口壁的表面用抗血栓形成劑或涂層涂布。在備選示例性實施方案中,可以先用抗血栓形成劑或涂層涂布支架,然后制造開口。在這個示例性實施方案中,只有管腔和近腔表面具有抗血栓形成劑或涂層,開口的壁則沒有。在各種這些實施方案中,可使任何抗血栓形成劑附著于全部或部分支架。此外,可用任何已知技術使抗血栓形成劑附著于支架,如將HEPACOATTM用在購自Cordis Corporation的BxCoronary Stent上的技術。或者,不依賴于抗血栓形成涂層或除此之外,制備的支架可具有粗糙的表面 結構或具有微結構以增強細胞粘附和內皮化。此外,可使任何治療劑沉積在開口內,不同的藥物可以用于支架的不同區域。
如上所述,重要的是任何藥物和或試劑可用于本發明,包括:抗增殖/抗有絲分裂劑,包括天然產物如長春花堿類(即長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、鬼臼毒素類(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放線菌素D)柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)、蒽環類、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-天冬酰胺酶,全身代謝L-天冬酰胺,消除不能合成其自身天冬酰胺的細胞);抗血小板劑,如G(GP)IIbIIIa抑制劑和玻連蛋白受體拮抗劑;抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(雙氯乙基甲胺、環磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和塞替哌)、烷基磺酸鹽-白消安、硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和類似物、鏈佐星)、trazenes-達卡巴嗪(DTIC);抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物,如葉酸類似物(甲氨蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脫氧核苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{克拉屈濱});鉑配位絡合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特;激素(即雌激素);抗凝劑(肝素、合成肝素鹽及其它凝血酶抑制劑);纖溶劑(如組織纖溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔單抗;抗遷移劑;抗分泌劑(breveldin);抗炎劑,如腎上腺皮質類固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲基潑尼松龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非類固醇藥物(水楊酸衍生物,即阿司匹林;對氨基酚衍生物,即乙酰氨基酚;吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、雜芳基乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉);免疫抑制劑:(環胞菌素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯); 血管生成劑:血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細胞生成素;血管緊張素受體阻滯劑;一氧化氮供體;反義寡核苷酸及其組合;細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑,和生長因子信號轉導激酶抑制劑。
現在參考圖104A、104B和104C,圖解說明支架的一部分。
如圖104A顯示,支架17900包含多個基本圓形的開口17902。在這個示例性實施方案中,多個基本圓形的開口17902延伸通過支架17900的壁。換言之,多個基本圓形的開口17902從支架17904的近腔表面延伸至支架17906的近腔表面,其中將壁厚限定為管腔表面與近腔表面的距離。但是,在其它實施方案中,開口不需要延伸通過支架17900的壁。例如,開口或貯庫可以從管腔表面或近腔表面(或兩者)部分延伸。圖104A的支架17900具有未處理表面17904和17906和空的開口17902。
在圖104B中,至少一個表面涂布有治療劑17908。治療劑優選包含抗血栓形成劑如肝素;但是,可使用任何抗血栓形成劑。可用上文簡述的任何技術附著抗血栓形成劑。在這個示例性實施方案中,近腔表面和管腔表面都具有抗血栓形成劑附著其上。此外,盡管在此接合處多個基本圓形的開口17902是空的,開口17902的壁還可有一些抗血栓形成劑附著其上。抗血栓形成劑附著于開口910的壁的量取決于藥物如何附著。例如,如果藥物通過浸漬涂層附著,則開口的壁將比藥物用噴霧涂層技術附著時有更多藥物附著其上。如本文描述,在這個示例性實施方案中,所有暴露表面都具有明顯的抗血栓形成涂層附著其上;但是,在備選示例性實施方案中,只有指定表面可具有抗血栓形成劑附著其上。例如,在一個示例性實施方案中,只有接觸血液的表面可用抗血栓形成劑處理。在還有另一個備選示例性實施方案中,可將一個或兩個表面用抗血栓形成劑涂布,但開口的壁不涂布。這可通過多種方式完成,包括在涂布之前填塞開口或者在抗血栓形成劑附著后建立開口。
圖104C表示這個示例性實施方案的完整支架。如圖所示,將多個基本圓形的開口17902用一種或多種治療劑填充用于治療血管疾病如再狹窄和炎癥或本文描述的任何其它疾病。可將每個開口17902用上文詳細描述的相同治療劑或不同藥物填充。如圖所示,以特定方式使用這些不同的藥物17912、17914和17916;但是,如上詳述,任何組合都是可能的,也可使用不同濃度的單種藥物。可使藥物如雷帕霉素以任何合適方式沉積在開口17902內。沉積藥物的技術包括micro-pippetting和/或噴墨填充法。在一個示例性實施方案中,可填充藥物以便在開口中藥物和/或藥物/聚合物基質將低于支架表面的水平,以便不接觸周圍組織。或者,可填充開口以便藥物和/或藥物/聚合物基質可接觸周圍組織。另外,如果使用多種藥物時,可以最大靈活性地設計各種藥物的總劑量。另外,可具體控制各種藥物的釋放率。例如,靠近末端的開口可裝載更多藥物以治療邊緣再狹窄。
根據這個示例性實施方案,可將孔或開口配置為不僅用于最有效的藥物治療,還用于產生不同藥物之間的物理分離。這種物理分離可幫助防止藥物相互作用。
用于本文時,雷帕霉素包括雷帕霉素及所有類似物、衍生物和與FKBP12結合的共軛物及其它抑免蛋白,具有與雷帕霉素相同的藥理學特性,包括抑制TOR。此外,本文描述的所有藥物和試劑采用其類似物、衍生物和共軛物形式。
根據另一個示例性實施方案,包括分層排列的立體定向聚合物的聚合物構造可用作藥物或治療劑貯庫載體或涂層結合醫學裝置使用。本文所用醫學裝置指用于局部或區域性藥物遞送的本文描述的任何裝置。基本上,這種聚合物構造可用于本文描述的任何治療劑或其組合、本文描述的任何藥物遞送裝置和本文描述的任何植入式醫學裝置。此外,如上所述,可將聚合物構造作為涂層用于涂布植入式醫學裝置的一些或所有表面,或者作為載體用于填充植入式醫學裝置中的貯庫。聚合物構造可采用下文詳述的任何形式。
在一個示例性實施方案中,所述構造用不同旋光度的化學上相同、生物可降解聚合物的交替多層形成。在這個示例性實施方案中,生物降解聚合物是聚(D-乳酸)(PDLA)和聚(L-乳酸)(PLLA)。聚(D-乳酸)用立體定向的RR-丙交酯二聚體合成,所用催化劑在開環聚合(ROP)過程中維持手性構型。相反,聚(L-乳酸)用ROP過程由SS-丙交酯二聚體合成。ROP條件為相關領域的技術人員所知。這些交替層相互靠近形成立體復合物,在局部和區域性藥物和/或治療劑遞送方面產生良好效果。換言之,具有不同物理性質的兩種立體定向聚合物相同的化學性質使多種治療劑穩定和釋放控制成為可能。此外,這些立體復合生物降解聚合物的流變學性質的改變使這些材料密度更高,導致使用的涂層厚度更薄和聚合物分子量可能更低,同時獲得與非立體復合聚合物等同或更好的結果。這些更薄的涂層優選應改善涂層的長期生物相容性,縮短再吸收時間。事實上,分層的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)原位產生立體復合物,更好地控制治療劑釋放藥代動力學,藥物載體基質的量更小。
可在合適條件下通過混合不同化學組成的聚合物形成聚合物-聚合物復合物。這些復合物包括聚陽離子和聚陰離子之間的聚電解質復合物,聚(羧酸)和聚醚或多元醇之間的氫鍵復合物,和聚合供體與受體之間的電荷轉移復合物。但是,只知道有限的實例,其中復合物形成可發生在組成相同但立體結構不同的聚合物之間。第一種此類復合物由Ikada,Y.等在1987提出,Sterocomplex formation Between Enantiomeric poly(lactides),Marcomolecter,1987,20,904-906,所述復合物在聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)之間形成。已知用D,L-丙交酯制備的聚合物是非晶形和非旋光性的,但用L-丙交酯和D-丙交酯制備的聚合物是部分結晶和旋光性的。L-丙交酯聚合物比基于D-丙交酯的聚合物結晶度更高,疏水性可能更高,因此降解更緩慢。Ikada的研究還證明當等摩爾聚(L-乳酸)和聚(D-乳酸)混合時,聚合物摻合物具有230攝氏度的單一熔點,高于約180攝氏度的個自熔點。用SS-丙交酯制 備的聚(L-丙交酯)的結晶結構如圖105A顯示,由左手螺旋鏈組成,用RR-丙交酯制備的聚(D-丙交酯)的結晶結構如圖105B顯示,具有右手螺旋結晶結構。圖105C表示內消旋-丙交酯,聚合時產生非晶形、外消旋聚合物。
當用這些丙交酯二聚體合成如圖106聚(L-丙交酯)和107聚(D-丙交酯)顯示的立體定向聚丙交酯時,Ikada等的觀察結果可能有重要意義。正是因為本文所述原因,聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之間形成的立體復合物可能在控制藥物洗脫方面更有效,相對而言載體量更小或涂層更薄或者任選更低的分子量。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)之間形成的立體復合物可能產生更大的物理穩定性,因為其產生更高的熔化溫度,還可更好地貯存其中容納的治療劑或藥物。此外,用于立體復合物的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的分子量較低,可能縮短再吸收時間,與較高分子量的各種聚合物相比具有更好的生物相容性。
利用此類聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)立體復合物的示例性過程包括使一種立體定向和旋光純的聚乳酸與治療劑或藥物組合混合,用常用涂布法如噴霧涂布涂在醫學裝置的至少一部分表面上。可使用任何涂布法類型如本文所述的那些方法。下一步包括使另一種具有相反旋光性的立體定向和旋光純的聚乳酸與治療劑或藥物組合混合,涂在前一層之上,任選這時前一層仍是“濕的”。這些立體定向性相反的聚合物將原位結合以形成立體復合物,將治療劑或治療劑組合適當固定,用于局部或區域藥物遞送。可將上述過程重復多次,直至達到適當水平的治療劑或治療劑組合。可用任何兩種旋光性聚合物或其組合的表層或涂層進一步調節治療劑或藥物組合從涂層中的釋放率。
該過程可應用在本文所述任何醫學裝置表面或多個表面的至少一部分上,利用本文所述任何治療劑或其組合,利用本文所述的任何涂布方法。此外,可在包含或不包含治療劑的情況下使用上述過程。
在備選示例性實施方案中,可在各層涂在裝置上后加入治療劑,而不是與聚合物層混合。
在還有另一個備選示例性實施方案中,可將上述旋光純的聚丙交酯和/或治療劑的組合混合并沉積在醫學裝置內部的貯器例如孔內,以獲得產生分層治療劑的構造。
參考圖108A、108B和108C,顯示用聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)交替層疊的示例性涂布或沉積物圖,其間任選分散治療劑。具體來講,圖108A顯示其上涂有層疊立體復合物涂層的醫學裝置的節段11102。在這個示例性實施方案中,使一種或多種第一治療劑11104與聚(D-乳酸)11106混合,附著于醫學裝置的節段11102的表面。使含有聚(L-乳酸)11108的第二層附著于第一層,從而形成層疊構造的基本結構單元。重要的是指出可使用包含相同或不同治療劑1110的其它層,只要使用化學上相同但物理上不同的聚合物。如圖所示,使一種或多種附加治療劑11110附著于聚合物結構單元層,然后其上附著含有聚(D-乳酸)11106和聚(L-乳酸)11108的第二聚合物結構單元層。
圖108B表示在醫學裝置的節段11114中的貯庫11112,其中沉積有層疊的立體復合物涂層。在這個示例性實施方案中,用標準沉積法如噴墨法形成由聚(D-乳酸)11116和聚(L-乳酸)11118組成的第一層底部阻擋層。可使聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)在常用溶劑中預混合,沉積在貯庫內,連續沉積以形成立體復合阻擋層。聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸的量優選基本相同。接著使與治療劑11120或治療劑11120組合混合的聚(D-乳酸)11116沉積于貯庫內,然后沉積聚(D-乳酸)11118以原位形成立體復合物和藥物聚合物基質。可使任選與相同或不同治療劑11122混合的第二層聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的立體復合物沉積在第一層上,再次形成層疊構造。這樣交替各層可重復多次。可沉積包含聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸)的任選表面阻擋層11118以調節從貯庫頂端藥物的釋放。
如上所述,可使治療劑或藥物與聚合物混合,或者僅沉積或涂布在聚合物之間。
圖108C表示聚(D-乳酸)11130和聚(L-乳酸)11132的層疊沉積,在醫學裝置的節段11126表面用作治療劑或藥物組合11128的藥物擴散阻擋層。
圖109A和109B表示利用聚合物溶液11202的涂層或沉積物圖,所述溶液包含基本為1∶1摩爾比的聚(D-乳酸)和聚(L-乳酸),溶液內任選分散治療劑或藥物11204,附著于裝置表面11206或者沉積在裝置貯庫11208中。
根據本發明的另一個示例性實施方案,研制一系列注射用制劑用于局部或區域性遞送紫杉烷類以治療冠狀動脈病。紫杉烷包括紫杉醇和多西紫杉醇。在本發明的一個優選實施方案中,治療劑是紫杉醇,一種通過與微管蛋白結合形成異常有絲分裂紡錘體以破壞微管形成的化合物。簡言之,紫杉醇是高度衍生的二萜類化合物(Wani等,J.Am.Chem.Soc.93:2325,1971),從Taxus brevifolia(Pacific Yew)果實和干皮以及Pacific Yew的Taxomyces Andreanae和Endophytic Fungus中獲取(Stierle等,Science 60:214-216,-1993)。“紫杉醇”(在這里應理解為包括前藥、類似物和衍生物如TAXOL.RTM.,TAXOTERE.RTM.,多西紫杉醇,紫杉醇的10-去乙酰類似物和紫杉醇的3′N-desbenzoyl-3′N-叔丁氧基羰基類似物)很容易用本領域技術人員已知的方法制備(參閱如Schiff等,Nature 277:665-667,1979;Long和Fairchild,Cancer Research 54:4355-4361,1994;Ringel和Horwitz,J.Natl.Cancer Inst.83(4):288-291,1991;Pazdur等,Cancer Treat.Rev.19(4):351-386,1993;WO 94/07882;WO 94/07881;WO 94/07880;WO 94/07876;WO 93/23555;WO 93/10076;WO94/00156;WO 93/24476;EP 590267;WO 94/20089;U.S.Pat.Nos.5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5,202,448;5,200,534;5,229,529;5,254,580;5,412,092;5,395,850;5,380,751;5,350,866;4,857,653;5,272,171;5,411,984;5,248,796;5,248,796;5,422,364;5,300,638;5,294,637;5,362,831;5,440,056;4,814,470;5,278,324;5,352,805;5,411,984;5,059,699;4,942,184;Tetrahedron Letters 35(52):9709-9712,1994;J.Med.Chem. 35:4230-4237,1992;J.Med.Chem.34:992-998,1991;J.Natural Prod.57(10):1404-1410,1994;J.Natural Prod.57(11):1580-1583,1994;J.Am.Chem.Soc.110:6558-6560,1988),或者購自各公司,包括例如Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.(T7402--from Taxus brevifolia)。
此類紫杉醇衍生物或類似物的代表性實例包括7-脫氧-多西紫杉醇,7,8-cyclopropataxanes,N-取代的2-氮雜環丁酮,6,7-環氧紫杉醇,6,7-改性紫杉醇,10-脫乙酰氧基紫杉醇,10-脫乙酰基紫杉醇(來自10-脫乙酰基巴卡丁III),紫杉醇的膦酰基氧基和碳酸酯衍生物,紫杉醇2′,7-二(鈉1,2-苯二羧酸酯,10-脫乙酰氧基-11,12-二氫紫杉醇-10,12(18)-二烯衍生物,10-脫乙酰氧基紫杉醇,Protaxol(2′-和/或7-O-酯衍生物),(2′-和/或7-O-碳酸酯衍生物),不對稱合成的紫杉醇側鏈,氟代紫杉醇,9-脫氧代紫杉烷,(13-乙酰基-9-脫氧代巴卡丁III,9-脫氧代紫杉醇,7-脫氧-9-脫氧代紫杉醇,10-脫乙酰氧基-7-脫氧-9-脫氧代紫杉醇,包含氫或乙酰基和羥基和叔丁氧基羰基氨基的衍生物,磺酸化2′-酰氧基紫杉醇和磺酸化2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物,琥珀酰基紫杉醇,2′-γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯,2′-乙酰基紫杉醇,7-乙酰基紫杉醇,7-甘氨酸氨基甲酸紫杉醇,2′-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸紫杉醇,2′-苯甲酰基和2′,7-二苯甲酰基紫杉醇衍生物,其它前藥(2′-乙酰基紫杉醇;2′,7-二乙酰基紫杉醇;2′琥珀酰基紫杉醇;2′-(β-丙氨酰)-紫杉醇);2′γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯;2′-琥珀酰基紫杉醇的乙二醇衍生物;2′-戊二酰紫杉醇;2′-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇;2′-(2-(N,N-二甲氨基)丙酰基)紫杉醇;2′鄰羧基苯甲酰基紫杉醇;紫杉醇的2′脂族羧酸衍生物,前藥{2′(N,N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇,2′(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇,7(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇,2′,7-二-(N,N-二甲基甘氨酰)紫杉醇,7(N,N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇,2′,7-二(N,N-二乙氨基丙酰基)紫杉醇,2′-(L-甘氨酰)紫杉醇,7-(L-甘氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-甘氨酰)紫杉醇,2′-(L-丙氨酰)紫杉醇,7-(L-丙氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-丙氨酰)紫杉醇,2′-(L-亮氨酰)紫杉醇,7-(L-亮氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-亮氨酰)紫杉醇,2′-(L-異亮氨酰)紫杉醇, 7-(L-異亮氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-異亮氨酰)紫杉醇,2′-(L-纈氨酰)紫杉醇,7-(L-纈氨酰)紫杉醇,2′7-二(L-纈氨酰)紫杉醇,2′-(L-苯丙氨酰)紫杉醇,7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇,2′-(L-脯氨酰)紫杉醇,7-(L-脯氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-脯氨酰)紫杉醇,2′-(L-賴氨酰)紫杉醇,7-(L-賴氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-賴氨酰)紫杉醇,2′-(L-谷氨酰)紫杉醇,7-(L-谷氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-谷氨酰)紫杉醇,2′-(L-精氨酰)紫杉醇,7-(L-精氨酰)紫杉醇,2′,7-二(L-精氨酰)紫杉醇},具有改性苯基異絲氨酸側鏈的紫杉醇類似物,多西紫杉醇,(N-脫苯甲酰基-N-叔-(丁氧羰基)-10-脫乙酰基紫杉醇,和紫杉烷類(如巴卡丁III,三尖杉寧堿,10-脫乙酰基巴卡丁III,短葉老鸛草素(brevifoliol),yunantaxusin和紫杉素)。
如上所述,如果不使用大量的表面活性劑、共溶劑等,通常很難產生水不溶性和親脂性藥物如紫杉醇(包括類似物和衍生物)的溶液制劑。通常,賦形劑如Tween 20、Tween 80、cremaphor和聚乙二醇相對于周圍組織具有不同程度的毒性。因此,需要最小限度地使用這些試劑和有機共溶劑如DMSO、NMP和乙醇,以減小溶液對周圍組織的毒性。事實上,成功制備水不溶性化合物的注射劑的關鍵是發現賦形劑和共溶劑的優良組合或平衡和最終劑型中添加劑的最佳范圍以平衡藥物溶解度的改善和必要的安全限度。
本文公開一系列紫杉醇注射劑用于通過本文描述的分泌球囊(weeping balloon)、導管注射針及其它以導管為基礎的遞藥系統局部或區域性遞藥。此類注射劑使具有藥學活性但不溶于水的化合物能夠通過基于導管的裝置遞送。注射劑可以是溶液或混懸液,取決于劑量。在這些制劑中,可使藥物的溶解度比所述化合物在水中的溶解度極限增加幾個數量級。
這些注射劑依賴于使用非常小量的有機溶劑,如乙醇(通常小于2%),和較大量安全的兩親性賦形劑,如PEG 200、PEG 400和維生素E TPGS,以增強藥物的溶解度。這些極不溶于水的化合物的注射劑是穩定的,在室溫下很容易流動。一些賦形劑,包括維生素E、維生素 E TPGS和BHT,也可通過其抗氧化性質(如本文更詳細地描述)用于增強紫杉醇或其它紫杉烷化合物的貯存穩定性。或者,水不溶性化合物的穩定的混懸液或乳液可用類似的溶解度增強劑形成,以獲得局部或區域注射的更高藥物濃度。可調節這些混懸液或乳液的pH值以改善制劑的穩定性。這些混懸液制劑可能比溶液制劑更能維持藥物在注射位置更持續的釋放。
下文顯示的表14概括用乙醇、PEG 400和水組合而成的紫杉醇的多種注射液體制劑。具體來講,制備表14列出的制劑,對其各種組分的濃度進行分析。用液相層析測定濃度,以單位體積的重量表示。紫杉醇濃度為0.5mg/ml和PEG 400濃度為50%時,終溶液具有中等粘度。PEG 400和紫杉醇濃度越高,得到越粘稠的溶液。當紫杉醇濃度大于1mg/ml且用純水稀釋溶液時,紫杉醇從溶液中沉淀。各種這些制劑可成功地用Cordis CRESCENDOTM輸注導管和EndoBionics Micro SyringeTM輸注導管注射。

表14
在另一個示例性實施方案中,用乙醇、PEG 400和水,以及乙醇、維生素E TPGS、PEG400和水制備紫杉醇液體或注射制劑。在制備第一種制劑時,將100mg紫杉醇加入預稱重的20ml閃爍瓶中400μl乙醇內。使紫杉醇和乙醇的混合物渦旋,在60攝氏度浴中加熱10分鐘。一旦藥物完全溶解,則加入20ml PEG 400以得到終紫杉醇濃度為5mg/ml。該溶液保持澄清。在單獨的實驗中,將裝有維生素E TPGS的一組20ml閃爍瓶在50攝氏度水浴中加熱或加溫10分鐘。同時, 也在50攝氏度水浴中加溫蒸餾水。一旦各瓶內維生素E TPGS熔化,則將蒸餾水加入維生素E TPGS瓶內,渦旋1分鐘,在水浴中靜置2小時。維生素E TPGS在水中的終濃度為1%、5%和15%。然后使本文所述紫杉醇貯備液(5mg/ml)與維生素E TPGS溶液混合以制備終紫杉醇制劑。結果在下文表15列出。在優選實施方案中,溶液包含1.25mg/ml紫杉醇、3.75%維生素E TPGS、0.5%乙醇和25%PEG 400。該溶液澄清,低粘度,因此用基于導管的系統很容易使用。

表15
在還有另一個示例性實施方案中,以乙醇、維生素E TPGS和水制備不同比例的紫杉醇的含水制劑。用如上描述的相同方法制備制劑,但制劑不包含PEG 400。終溶液的組成和表現在下文表16列出。在混合和渦旋之后,表16列出的所有制劑都是澄清溶液。一旦溶液溫度逐漸冷卻至室溫,則除了第1組之外所有制劑都變成紫杉醇和維生素E TPGS的渾濁混懸液。

表16
此類注射紫杉醇混懸液的用途是它可通過EndoBionics Micro SyringeTM輸注導管注射,有可能從注射位置更持續地釋放紫杉醇。在沉淀的維生素E TPGS的存在下,很可能減小紫杉醇的毒性。也可將其它賦形劑如其它抗氧化劑和穩定劑加入制劑內以增加存放期,同時不明顯改變制劑的性能。
或者,可用優良的溶劑如乙醇或丙酮,添加或不添加其它冷凍保護的賦形劑如甘露醇、蔗糖等,制備紫杉醇及其類似物的溶液。可通過程序性冷卻操作如商業冷凍干燥器中的操作凍干所得藥物溶液。可用凍干處理消除紫杉醇/維生素E TPGS溶液中的乙醇或丙酮以制備多孔凍干塊。
如以上數據顯示,公開了至多2.5mg/ml濃度的紫杉醇的真液體制劑,其濃度約為紫杉醇在水中溶解度的1000倍。包含有效的共溶劑PEG 200/PEG 400,用于預防這樣高濃度的紫杉醇從溶液中沉淀,直至稀釋5-10倍。優選這樣高的濃度以便用小注射體積遞送至局部位置后保持有效和高局部濃度的紫杉醇。在室溫下溶液制劑可流動,如本文描述,與任何導管基遞藥系統相容。通過改變PEG與維生素E TPGS的混合物比例可調節注射劑的粘度。而且,可包含其它賦形劑,而不顯著影響終注射溶液的粘度。粘度是使注射位置動脈壁潛在損傷最小化的關鍵。
重要的是指出注射劑的概念可針對其它紫杉烷化合物。例如,可用公開的試劑和方法配制任何紫杉醇類似物。根據化合物的水溶性,可選擇多種安全溶劑和賦形劑及其量,如丙酮、環糊精,以優化制劑。可用抗氧化化合物如維生素E混合物、維生素E TPGS和BHT增加液體制劑的存放期。可用一定量的制劑賦形劑如甘露醇、蔗糖、海藻糖制備穩定的凍干制劑。可調節兩親性化合物如維生素E TPGS的量以調節局部遞送后藥物的組織擴散和停留。
如上所述,臨床上可能有優選用非支架方法局部遞藥的情況,如 分叉接合處、小動脈和先前放置支架再狹窄的情況。可能需要只要求局部沉積的有效治療劑,所述藥物將主要通過其良好的親脂性能和長時間組織停留的特性發揮其藥學功能。典型實例包括西羅莫司和紫杉醇,有可能是其它紫杉烷化合物。與藥物洗脫支架相比,有效治療劑的局部遞藥溶液可具有多種優點,如下列出。通過使藥物直接沉積于動脈壁可獲得相對高的組織濃度。根據沉積的位置,可獲得不同于藥物洗脫支架的藥物濃度曲線。不需要永久性植入裝置如支架,避免其它可能的副作用如炎癥反應和長期組織損傷。調節液體制劑中的賦形劑將很容易改變藥物分布和停留曲線。可在通過預包裝多腔注射針注射之前即時混合液體制劑,以改善劑型的貯存和存放期。此類液體制劑還可成為治療脆弱斑塊(VP)和預防性治療中風的有效方法。根據使用的藥物,此類液體制劑在劑量穩定性、避免使用大內徑的針和出現針孔堵塞等方面也可具有明顯優于局部遞送微球和納米球的優點。
實驗部分
可單獨或聯合使用較大量的安全的兩親性賦形劑如維生素E TPGS、PEG-200和PEG-400以增強制備制劑時藥物的溶解度和穩定性。維生素E TPGS還可在利用醫學裝置并接觸血管組織時促使將藥物轉運入局部組織內。外表面轉運藥物的增強和接著藥物在局部組織中沉積的增強提供長期藥物作用和正性功效,如在血管成形術或支架植入術后減少新生內膜形成。除了在制備制劑時改善水不溶性藥物的溶解度之外,這些賦形劑還有助于當水基本變干時,在裝置表面形成非結晶藥物制劑,在接觸局部組織時,促使藥物制劑從醫學裝置如球囊涂層中快速分離。
可用于產生醫學裝置的液體制劑和涂層的其它賦形劑包括:未改性環糊精、β-環糊精、ω-3脂肪酸、維生素E混合物、BHT、BHA、甘露醇、蔗糖、海藻糖。
極不溶于水的化合物的這些液體制劑是穩定的,很容易用于涂布醫學裝置如PTCA球囊的外表面。
或者,水不溶性化合物的穩定混懸液或乳液可用類似的溶解增強劑形成,以獲得更高的藥物濃度用于涂布醫學裝置的外表面。可調節這些混懸液或乳液的pH值以改善藥物制劑的穩定性。
下列實驗顯示如何制備這些紫杉醇液體制劑和如何用它們涂布醫學裝置。
實驗1
在制備第一種制劑時,將100mg紫杉醇加入預稱重的20ml閃爍瓶中的400μl乙醇內。使紫杉醇和乙醇的混合物渦旋,在60攝氏度浴中加熱10分鐘。一旦藥物完全溶解,則加入20ml PEG 400使紫杉醇終濃度為5mg/ml。該溶液保持澄清。
另外,將一組裝有維生素E TPGS的20ml閃爍瓶在50攝氏度水浴中加熱或加溫10分鐘。同時,將蒸餾水也在50攝氏度水浴中加溫。一旦各瓶內維生素E TPGS熔化,則將蒸餾水加入維生素E TPGS瓶內,渦旋1分鐘,在水浴中靜置2小時。維生素E TPGS在水中的終濃度為1(1%)、5(5%)和15%(15%)。然后使本文描述的紫杉醇貯備液(5mg/ml)與維生素E TPGS溶液混合以制備終紫杉醇制劑。
結果在上文表15列出。
優選實施方案應包括終溶液中高濃度的紫杉醇以便涂布操作的次數最小。
實驗2
用乙醇、維生素E TPGS和水制備不同比例的紫杉醇的水制劑。用上文實驗1描述的相同操作制備制劑,但該制劑不包含PEG 400。終溶液的組成和表現在表16列出。在混合和渦旋之后,表16列出的所有制劑都是澄清溶液。一旦溶液溫度逐漸冷卻至室溫,則除了第1 組之外所有制劑都變成紫杉醇和維生素E TPGS的渾濁混懸液。這些制劑很容易用于涂布球囊。
如以上數據顯示,公開了至多2.5mg/ml的紫杉醇的真液體制劑,其濃度比紫杉醇在水中溶解度高約1000倍。用于涂布現有醫學裝置時,紫杉醇在混合溶劑系統中的均勻混懸液也適用于在裝置表面產生非晶形紫杉烷制劑。包含有效的共溶劑,PEG 200/PEG 400,可預防這樣高濃度的紫杉醇從溶液中沉淀出,直至稀釋5-10倍。優選這樣高的濃度,以便涂在醫學裝置外表面時增加這些制劑的負荷量,減少在指定球囊表面獲得某一水平藥物需要的涂布步驟數。或者,可增加揮發性溶劑乙醇的量以便制劑完全均勻和可流動,同時保持非揮發性賦形劑維生素E TPGS保留在涂層上。
通過改變PEG與維生素E TPGS的混合比可調節注射劑的粘度。而且,可包含其它賦形劑,而不顯著影響終涂層溶液的粘度,但改善藥物在制劑和涂層中的穩定性。
實驗3
這里描述用在實施例1制備的紫杉醇液體制劑涂布PTCA球囊。具體來講將10-mL表15的4組制劑置于10-mL閃爍瓶內。將4.5mm×20mm Chassis Rx PTCA球囊用Endofiator充氣,浸泡在瓶中溶液內。在涂層溶液中浸漬30秒后,拉出球囊,在室溫下干燥過夜,任選真空干燥。然后用HPLC分析球囊表面上紫杉醇的量。圖111A表示球囊11402浸入瓶11406中的溶液11404內,圖111B表示涂層球囊11408。該過程可重復多次以獲得所需藥物濃度。
實驗4
對于實驗3的一些涂層球囊,再一次或多次涂布球囊以增加表面上紫杉醇的量。然后用HPLC分析多涂層球囊表面上紫杉醇的量。
實驗5
對于實驗3和4的一些涂層球囊,將球囊在真空和55攝氏度進一步干燥過夜以除去溶劑和揮發物。然后用HPLC分析多涂層球囊表 面上紫杉醇的量。用GC法測定殘留溶劑。可用任何抗氧化劑防止藥物降解。抗氧化劑的選擇取決于多種因素,例如氧敏感性藥品化學、聚合物涂層系統(如果使用)和抗氧化劑濃度的差異,以獲得預防氧化的所需效果和減少藥物降解。抗氧化劑的實例包括抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、丁羥甲苯(BHT)、生育酚、抗壞血酸異構體和/或衍生物、亞硫酸鹽、硫醇衍生物、丁羥茴醚(BHA)、去甲二氫愈創木酸和沒食子酸丙酯。其它可能的抗氧化劑包括乙酰半胱氨酸、己二酸、檸檬酸、半胱氨酸、依地酸二鈉(EDTA)、富馬酸、谷氨酸、蘋果酸、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、酒石酸、硫代甘油、硫脲和甲苯磺酸。
抗氧化劑可與任何藥物包括本文描述的所有藥物使用,描述的本發明示例性實施方案是關于雷帕霉素,更具體來講是含雷帕霉素的藥物洗脫植入式醫學裝置。如上簡述,分子或分子的特定部分可能對氧化特別敏感。在雷帕霉素,分子共軛的三烯部分對氧化特別敏感。事實上,氧中斷共軛三烯部分的碳鏈,雷帕霉素的生物活性下降。此外,如典型氧化過程,藥物分解為一種或多種不同的化合物。因此,可能特別優選抗氧化劑與雷帕霉素混合或共混。具體來講,為了獲得最佳結果,使抗氧化劑與藥物盡可能最大程度地共混很重要。更重要的是,抗氧化劑接近藥物的物理位置是成功的關鍵。抗氧化劑優選保持自由與氧結合,以便氧不中斷所述部分并最終分解藥物。由于可將雷帕霉素摻入聚合物涂層或基質內,尤為重要的是抗氧化劑保持靠近藥物而不是靠近聚合物。影響這方面的因素包括聚合物基質的組分、藥物、和聚合物/藥物涂層如何應用于植入式醫學裝置。因此,為了獲得所需結果,優選針對具體應用專門選擇合適的抗氧化劑、混合所有成分的方法和混合物的施用。
根據示例性實施方案,檢測多種抗氧化劑以確定它們防止雷帕霉素,特別是西羅莫司降解的功效。進行篩選實驗以評估各種抗氧化劑在含西羅莫司的四氫呋喃(THF)溶液中的溶解度,和防止單獨的西羅 莫司和在底層聚合物基質中的西羅莫司氧化需要的抗氧化劑的百分數。THF是西羅莫司可溶于其中的溶劑。重要的是指出可使用其它溶劑。使用兩組對照。對照#1包含沒有抗氧化劑的THF和西羅莫司和/或聚合物的溶液,對照#2包含THF和西羅莫司和/或聚合物的溶液,其中THF包含標示量為250ppm的BHT作為穩定劑,得自THF供應商。換言之,BHT是加入THF溶劑的組分以防止溶劑氧化。以下顯示的表17是各種混合物的基質。所有百分數都以重量/體積表示。

表17
以下顯示的表18顯示供評估的樣品。所有百分數都以重量/體積表示。表18的樣品不含聚合物。以下還顯示的表19顯示供評估樣品,現在溶液包含聚合物,包括本文所述PBMA和PEVA。
樣品ID#實際%抗氧化劑AA1A0.026抗壞血酸AA2A0.50抗壞血酸AP1A0.01抗壞血酸棕櫚酸酯AP2A0.02抗壞血酸棕櫚酸酯BHT1A0.006BHT
BHT2A0.02BHTC2A對照#2-250ppm BHTTP1A0.048生育酚TP2A0.082生育酚C1A對照#1
表18-只含西羅莫司不含聚合物的溶液
樣品ID#實際%抗氧化劑AA1B0.022抗壞血酸AA2B0.508抗壞血酸AP1B0.01抗壞血酸棕櫚酸酯AP2B0.02抗壞血酸棕櫚酸酯BHT1B0.006BHTBHT2B0.02BHTC2B對照#2-250ppm BHTTP1B0.054生育酚TP2B0.102生育酚C1B對照#1
表19-含西羅莫司和聚合物的溶液
如上所述,測試表18和19的每種樣品以確定各種抗氧化劑的溶解度以及它們預防藥物降解的有效性。所有抗氧化劑都溶于西羅莫司溶液的溶劑以及西羅莫司和聚合物溶液的溶劑。通過目測測試樣品確定每種抗氧化劑的溶解度。
如下所示表20顯示在60攝氏度(60℃)的溫度下在烤箱中5(5)天后評估藥物含量(%標示量或%LC)的選擇樣品。用西羅莫司藥物檢測方法在5(5)天后評估樣品。在示例性實施方案中,用HPLC測定。重要數字是溶液的%標示量(%LC),表示殘留或回收多少藥物。抗氧 化劑BHT、生育酚和/或抗壞血酸明顯防御苛刻的測試環境條件。在不含抗氧化劑的溶液樣品中顯然%LC數較低。
樣品ID#實際%抗氧化劑%LCAA2B0.508抗壞血酸96.4AP2B0.02抗壞血酸棕櫚酸酯82.5BHT2B0.02BHT94.8TP2B0.102生育酚97.3C2B對照#2-250ppm BHT99.5C1B對照#170.0C1B對照#169.2
表20-在60℃貯存5天后含西羅莫司和聚合物的溶液
如下顯示,表21提供在60攝氏度(60℃)4(4)周后不含聚合物的樣品的%LC結果,表15提供在60攝氏度(60℃)4(4)周后含聚合物的樣品的%LC結果。

C2A#21794.671669.2107.5
表21
樣品ID#計算結果(μg/ml)理論濃度(μg/ml)%LCAA1B884.951669.253.0AA2B1489.701669.289.2AP1B743.981669.244.6AP2B906.761669.254.3BHT1B595.181669.235.7BHT2B1396.551669.283.7TP1B1177.301669.270.5TP2B1695.451669.2101.6C1B#1490.561669.229.4C1B#2470.151669.228.2C2B#11807.441669.2108.3C2B#21810.411669.2108.5
表22
如表21和22列舉的%LC或藥物回收率所示,較高百分濃度的生育酚、BHT和/或抗壞血酸明顯防御苛刻的測試環境條件。但是,在含250ppm BHT的所有對照中%LC數都明顯更高,因為可能在60℃貯存條件下從樣品疏松的帽上樣品溶液蒸發。
用相同組成,在環境條件而不是60℃測試其它樣品;但是,測試時間延長至7周。結果在表23給出,如下顯示。


表23
如表23的結果所示,結果基本類似于在60攝氏度(60℃)5(5)天和4(4)周后獲得的%LC數據。因此,在優選示例性實施方案中,可用生育酚、BHT和/或抗壞血酸顯著減少由氧化引起的藥物降解。
參考圖110,顯示圖表,將溶液用于鈷-鉻18mm支架后,如上所述相同藥物篩選的結果。在該測試中,用兩組溶液樣品,一種為包含抗氧化劑的西羅莫司和聚合物溶液,一種為不含抗氧化劑的西羅莫司和聚合物溶液。所用抗氧化劑是0.02重量%BHT/總底層固體。用測試確定在兩種條件下經過0-12周時間藥物含量改變的百分數;兩種條件即40℃和75%相對濕度,和環境條件(25℃)。如圖所示,將BHT加入溶液內減少了在環境條件下8周和12周的藥物降解。因此,如果不穩定化底層溶液,則必須使用其它加工方法;即冷藏和/或真空干燥。
根據另一個示例性實施方案,可將球囊或其它充氣式或可擴張性裝置暫時裝在機體內以遞送治療劑和/或治療劑組合,然后取出。治療劑可包括雷帕霉素和紫杉烷的液體制劑。這種類型的遞藥裝置可特別 適用于可能不適合使用支架的血管系統,例如,在外周血管系統的較大血管和在血管系統分叉點處。
使用時,可將球囊或其它充氣式或可擴張性裝置用一種或多種治療劑液體制劑涂布并遞送至治療位置。充氣或擴張的作用將迫使治療劑進入周圍組織內。裝置可保持在適當位置10秒-約5分鐘時間,取決于位置。如果在心臟使用,則需要比其它區域如腿相對更短的時間。
可用任何合適的方式包括上文描述的浸漬和噴霧法涂布球囊或其它充氣式裝置。此外,也可用各種干燥步驟。如果特殊劑量需要多次涂布,則在涂布之間附加干燥步驟。
雖然顯示和描述的是我們認為最實際和優選的實施方案,但本領域技術人員將清楚可偏離所描述和顯示的具體設計和方法,而不脫離本發明的主題和范圍。本發明不限于描述和圖解的具體構造,而應包含符合落在附屬權利要求范圍內的所有變更。

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采用 治療 液體 制劑 局部 區域 遞送 裝置
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