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用于治療眼瞼疾病的含有氯倍他索的貼劑.pdf

摘要
申請專利號:

CN201380066264.0

申請日:

2013.12.17

公開號:

CN104955426A

公開日:

2015.09.30

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61F 13/02申請日:20131217|||公開
IPC分類號: A61F13/02 主分類號: A61F13/02
申請人: 千壽美國公司; 日絆株式會社
發明人: 小河貴裕; 礒脅明治; 川原康慈; 平岡孝夫; 田中麻里子; 劍持千尋
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 13/719,406 2012.12.19 US
專利代理機構: 北京市中咨律師事務所11247 代理人: 沈曉書; 黃革生
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380066264.0

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2019.01.11|||2016.01.06|||2015.09.30

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

用于治療眼疾病例如眼瞼疾病的貼劑,其依次包括支持物、壓敏粘合層和釋放層,其中(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa;以及制備治療眼疾病例如眼瞼疾病的貼劑的方法包括:在釋放層的上表面形成壓敏粘合層。

權利要求書

權利要求書
1.  用于治療眼瞼疾病的貼劑,其依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層,其中
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa。

2.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中苯乙烯含量為15%質量或更多,并且二嵌段含量為30%質量或更少。

3.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
壓敏粘合層還包括下列(a-2’)和(a-3’):
(a-2’)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和增粘樹脂的比例(質量比)為1:2.4至1:3.5;和
(a-3’)軟化劑的含量為40%至55%質量。

4.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
增粘樹脂是萜烯樹脂。

5.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
軟化劑在室溫為液體。

6.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
軟化劑是液體石蠟。

7.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
支持物是厚度為1至80μm的聚乙烯膜。

8.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
在支持物的壓敏粘合層側的對側的表面上提供載體膜。

9.  權利要求8的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
載體膜是聚酯膜。

10.  權利要求8或9的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
載體膜的支持物側的表面是無光處理的。

11.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
每張的應用面積為0.5至10cm2。

12.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
形狀是長方形、橢圓形、新月形、圓形、馬蹄形或環形。

13.  權利要求1的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
在使用無毛小鼠皮膚的體外經皮滲透性試驗中24小時內氯倍他索或其酯滲入皮膚的累積量為1.0至3.0μg/cm2。

14.  用于治療眼疾病的貼劑,其依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層,其中
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa。

15.  制備權利要求1至13任一項的用于治療眼瞼疾病的貼劑的方法,包括:
在釋放層的上表面上形成壓敏粘合層。

16.  權利要求14的制備用于治療眼疾病的貼劑的方法,包括:
在釋放層的上表面上形成壓敏粘合層。

說明書

說明書用于治療眼瞼疾病的含有氯倍他索的貼劑
[技術領域]
本發明涉及用于治療眼瞼疾病的含有氯倍他索或其酯的貼劑。
[背景技術]
應用于皮膚的貼劑具有層結構,包括支持物和支持物的至少一個表面提供的壓敏粘合層。此外,為了保護壓敏粘合層的上表面,設置一個釋放層,或者例如當支持物非常薄時,通常提供其中載體薄膜的載體層在支持物上的層結構。
貼劑應用于皮膚上,然后除去,因此,在很多情況下應用新的貼劑,從而需要在預期的時間內不從皮膚脫落,可以易于除去并且美觀,并且不會強烈刺激皮膚的貼劑。此外,當貼劑每天應用于皮膚暴露區域時,可能要求所應用的部位不明顯。
換言之,需要貼劑具有適當的粘合力。當粘合力太弱時,貼劑可以很容易地從皮膚表面脫落,或者貼劑不能沿著細微不規則的皮膚表面、例如凹槽皮膚應用。當粘合力太強時,貼劑可能引起皮膚刺激,或者應用后除去可能變得困難。
相比手臂、肩部等,面部是皮脂大量分泌的區域。當貼劑應用于皮脂大量分泌的面部表面時,特別是當貼劑應用于眼瞼時,壓敏粘合層的壓敏粘合劑吸收由眼瞼皮膚分泌的皮脂,從而壓敏粘合劑的粘合力降低,從而貼劑可能易于脫落。因此,為了當吸收大量皮脂后貼劑不會從皮膚上脫落,應當考慮壓敏粘合層的厚度需要足夠厚。
在面部表面,眼瞼是不僅特別吸引其他人注意力的面部表面區域,而且隨著運動而伸展和收縮很多次,例如一直重復眨眼。因此,對于應用于眼瞼的貼劑,眼瞼是非常需要粘性和更少皮膚刺激的區域。
此外,瞼板腺囊腫、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、變應性結膜炎、春季結膜炎、特應性結膜炎等是已知的眼瞼和瞼結膜炎癥引起的疾病。例如, 瞼板腺囊腫是位于眼瞼組織的眼瞼背面的瞼板腺腫大,作為治療方法,除了切開并且削去之外,可以進行類固醇治療。
作為類固醇治療,進行內部損傷類固醇注射。然而,在類固醇注射時,注射時會疼,在注射部位會形成白色皮下(類固醇)沉積,并且在類固醇注射后會出現并發癥,例如脫色和皮膚萎縮,并且在極少數情況下,類固醇注射后可能引起視網膜和脈絡膜血管閉塞。因此,可以進行手術除去治療來完全治療,然而對患者增加沉重負擔。
因此,為了解決這些問題,需要包含類固醇的貼劑用于治療眼瞼疾病。根據專利文獻1(WO 2004/064817),已知其中混合腎上腺皮質激素的療法用于眼瞼疾病的貼劑。相比其它眼滴制劑例如滴眼劑,用于治療眼瞼疾病的貼劑很少進入眼(眼淚),并且具有降低類固醇誘導的眼高壓或白內障風險的優勢。而且,在這種貼劑中,沒有伴隨注射或手術的疼痛,藥物的持久性得以保持,并且預期是短期治療。
通過類固醇療法治療眼瞼疾病所用的眼瞼貼劑通常包含在壓敏粘合層中的類固醇。在專利文獻2(日本專利申請公布No.S63-230635)中,公開了包含在壓敏粘合層中的皮質類固醇例如氯倍他索的透皮貼劑,即治療貼劑,然而,沒有特別表明用于治療眼瞼疾病的貼劑。下文氯倍他索或其酯可以簡單統稱為“氯倍他索”。
因此,需要治療眼瞼疾病的貼劑,其包含含有氯倍他索的壓敏粘合層,能長期應用于眼瞼皮膚,并且具有較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和。此外,還需要治療眼瞼疾病的貼劑,其在應用狀態時不明顯。
在上述專利文獻1中,已經描述了貼劑,其中混合用于眼瞼疾病的藥物例如腎上腺皮質類固醇,即治療眼疾病的透皮藥物遞送系統,并且作為壓敏粘合層,公開了由基于橡膠的壓敏粘合劑、丙烯酸壓敏粘合劑或基于硅酮的壓敏粘合劑組成的壓敏粘合層。
而且,在專利文獻3(日本專利申請書公布No.H05-17346)中,公開了醫用貼劑,其中在支持物的一個表面包含壓敏粘合層,該壓敏粘合層包含含有石蠟烴和/或環烷烴和脂肪烴樹脂以及苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘附基質,并且作為支持物,已經提及了合成樹脂膜,例如聚酯、 聚乙烯、聚氯乙烯、聚偏1,1-二氯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚氨基甲酸酯;無紡布;布;鋁箔等,并且特別公開了使用厚度135μm的軟氯乙烯膜。此外,在專利文獻4(WO 2006/092829)中,已經公開了用壓敏粘合層壓制而成的外用貼劑,其中在支持物上混合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑作為必需組分,并且混合氟比洛芬作為活性組分,并且作為支持物,已經提及了無紡布和織物。
然而,常規貼劑還不具備足夠功效作為治療眼瞼疾病的貼劑,仍需要改善治療眼瞼疾病的貼劑,所述的貼劑包含含有氯倍他索的壓敏粘合層。此外,需要將藥物例如類固醇的量保持在最小,并且實現高的透皮滲透性。因此,需要支持物和壓敏粘合層的組合,適用于治療眼瞼疾病的貼劑,其包含含有少量氯倍他索的壓敏粘合層,能長時間應用于眼瞼皮膚,并且存在較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和。
[引用列表]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO 2004/064817
[專利文獻2]日本專利申請公布No.S63-230635
[專利文獻3]日本專利申請公布No.H05-17346
[專利文獻4]WO 2006/092829
[發明概述]
[技術問題]
本發明的目的是提供用于治療眼瞼疾病的貼劑,其包含含有氯倍他索的壓敏粘合層,能長時間應用于眼瞼皮膚,并且存在較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和。
[解決問題的方法]
為了實現上述目標,本發明人已經進行了大量研究。因此,本發明人發現以上目標可以通過應用壓敏粘合層和支持物的優選組合而實現。
本發明提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,所述貼劑依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層,其中
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa。
此外,根據本發明,作為一個實施方案,提供了下列(1)至(12)的用于治療眼瞼疾病的貼劑。
(1)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物具有15%質量或更多的苯乙烯含量,以及30%質量或更少的二嵌段含量。
(2)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中壓敏粘合層還包括下列(a-2’)和(a-3’):
(a-2’)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和增粘樹脂的比例(質量比)為1:2.4至1:3.5;和
(a-3’)軟化劑的含量為40%至55%質量。
(3)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中增粘樹脂是萜烯樹脂。
(4)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中軟化劑在室溫為液體。
(5)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中軟化劑是液體石蠟。
(6)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中支持物是厚度為1至80μm的聚乙烯膜。
(7)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中載體膜在支持物的壓敏粘合層的對側表面上。
(8)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中載體膜是聚酯膜。
(9)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中載體膜的支持側的表面是無光處理的(matt finished)。
(10)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中每片應用面積為0.5至10cm2。
(11)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中形狀是長方形、橢圓形、月 牙形、圓形、馬蹄形或環形。
(12)上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中在使用無毛小鼠皮膚的體外經皮滲透試驗中24小時內滲透進入皮膚的氯倍他索或其酯的累積量是1.0至3.0μg/cm2。
此外,根據本發明,提供了制備上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的方法,該方法包括:在釋放層的上表面形成壓敏粘合層。
[本發明的有利作用]
根據本發明,提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,該貼劑依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層,其中
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa;
所述的貼劑發揮治療眼瞼疾病作用,所述的貼劑能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚,并且具有較少的殘留粘合劑,對皮膚溫和并且在低濃度下具有很好的藥物滲透性。此外,根據本發明,發揮了易于制備上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的作用。
[實施方案的描述]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是用于治療眼瞼疾病的貼劑,其依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層,并且具有支持物和壓敏粘合層的組合特征。
1.支持物
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含具有彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa的支持物作為支持物。
作為根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑,所述的貼劑包含彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa的支持物作為支持物,用于治療眼瞼疾病 的貼劑可以緊密地粘附在眼瞼皮膚上,并且可以具有一定程度的柔韌性,能跟隨眼瞼的運動。因此,提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,其可以長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上,并且具有較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和。此外,如下面所描述的,作為支持物,在很多情況下,使用具有很高透明度的塑料膜,從而可以提供在應用狀態下不易察覺的用于治療眼瞼疾病的貼劑。當支持物的Young模量太低時,用于治療眼瞼疾病的貼劑的強度不足,因此,當用于治療眼瞼疾病的貼劑應用于眼瞼或在所需時間后除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,貼劑可能破裂。當Young模量太高時,用于治療眼瞼疾病的貼劑不能緊密粘附在眼瞼皮膚上或不能跟隨眼瞼運動,從而用于治療眼瞼疾病的貼劑可能不能長時間應用。
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含的支持物沒有特別限制,只要支持物的Young模量為0.01至0.5GPa,優選0.03至0.48GPa,并且更優選0.05至0.45GPa,作為彈性模量,然而,在很多情況下,適合使用具有彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa的塑料膜。塑料膜的Young模量是根據ASTM-D-882測量的,并且根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含的支持物在膜的MD(在膜形成時的擠壓方向)和TD(與在膜形成時的擠壓方向垂直的方向)兩個方向都具有Young模量為0.01至0.5GPa的彈性模量。
作為用作塑料膜材料的塑料用作貼劑的支持物,可以是合成樹脂,包括聚烯烴例如聚乙烯和聚丙烯;聚酯例如聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯;聚苯乙烯;聚酰胺例如nylon 6、nylon 66和MXD6;聚乙烯醇;乙烯-乙酸乙烯酯共聚物;聚氨基甲酸酯例如聚氨基甲酸丙烯酸酯、聚酯型聚氨基甲酸酯和聚醚型聚氨基甲酸酯;合成橡膠例如苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-丁二烯橡膠等;并且塑料膜是通過使用合成樹脂組合物形成的,其中在上述合成樹脂中單獨或組合包含多種有機添加劑(可以是樹脂)或無機添加劑,以形成塑料膜,并且進一步形成塑料膜的層狀體。作為這些塑料膜,可以選擇無方向性膜、單向膜、雙向膜等。
適合用作本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的支持物的塑料膜(具有彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa)可以通過選擇材料組成或選擇形成條件而制備,從而通過使用塑料獲得具有所需Young模量的彈性模量的塑料膜,例如上述合成樹脂用作主材料。
具體而言,根據易于調節Young模量等的觀點,作為材料,優選使用聚烯烴例如聚乙烯(低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯等)和聚丙烯;以及聚酰胺例如nylon6,特別是,聚乙烯膜、聚丙烯無方向性膜、無方向性聚酰胺膜等是合適的。而且,在聚酯膜等中,當單獨使用聚酯時,Young模量可能不是0.01至0.5GPa作為彈性模量,然而,根據樹脂混合物、添加劑配方等,Young模量0.01至0.5GPa作為彈性模量是可以的。
作為形成根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的支持物的材料,合成樹脂的分子量、熔點、玻璃轉換溫度、熔化粘度等的優選特性沒有特別限制,并且可以在一定范圍內選擇,使得獲得的塑料膜具有彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa,這是支持物所需的。
[支持物厚度]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含的支持物的厚度沒有特別限制,然而,通常范圍為1至80μm,優選3至70μm,更優選5至60μm。因此,最優選的支持物是厚度為5至60μm的聚乙烯膜。根據在使用過程中用于治療眼瞼疾病的貼劑的不可察覺性或減輕不適的觀點,支持物的厚度可以降至范圍為2至20μm,并且優選5至20μm的程度。當支持物的厚度太薄時,支持物的強度不足,從而當用于治療眼瞼疾病的貼劑應用于眼瞼或從面部表面除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,支持物可能破裂,而且制備支持物會變得困難。當支持物的厚度太厚時,用于治療眼瞼疾病的貼劑的厚度變厚,從而用于治療眼瞼疾病的貼劑難以沿著細微不規則的眼瞼皮膚表面例如凹槽皮膚粘附,并且應用狀態變得可察覺,易增加不適感,并且去除時的疼痛感也會增加。支持物的厚度是通過使用撥測厚計(dial thickness gage)測量的。此外,用于治療眼瞼疾病的貼劑的其它層厚度是以上述相同方法測量的。
[添加劑]
在用于形成塑料膜(其成為支持物)的合成樹脂組合物中,如果需要,可以添加多種有機添加劑或無機添加劑,包括著色劑例如顏料和染料、穩定劑、紫外線吸收劑、潤滑劑等。這些添加劑的含量可以根據添加劑的類型在最佳范圍內選擇,然而,相比100份質量組成塑料膜的合成樹脂,添加劑的含量范圍通常為0.001至30份質量,優選0.01至25份質量,更優選0.1至20份質量。
[無光處理]
當用于治療眼瞼疾病的貼劑應用于眼瞼皮膚表面時,為了改善用于治療眼瞼疾病的貼劑的觸覺、滑度、外觀等,優選在支持物的背面形成細微的不規則物(這意味著表面位于支持物的壓敏粘合層側的對側),其構成用于治療眼瞼疾病的貼劑。即,貼劑可以是其中支持物的壓敏粘合層側的對側表面是無光處理的貼劑。通過進行無光處理,支持物表面的動力摩擦系數可以降低至小于1.0。而且,如下面所描述的,當制備用于治療眼瞼疾病的貼劑時,通過進行無光處理,在載體膜表面上形成細微不規則物,然后在細微不規則物上形成支持物,從而細微不規則物可以轉移到塑料膜支持物的表面(背面)。
此外,支持物可以進行表面處理,例如在一個表面或兩個表面進行噴沙處理和電暈(corona)處理,目的是為了改善與壓敏粘合劑的錨定。而且,為了易于從包裝中取出貼劑,可以通過非噴沙的方法在支持物的一個表面或兩個表面包含不規則物。
2.壓敏粘合層
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的特征在于壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯。
[壓敏粘合劑]
貼劑的壓敏粘合層通常是由壓敏粘合劑形成,在常溫下其表現出壓敏粘合,例如可以使用具有較弱皮膚刺激的壓敏粘合劑,例如丙烯酸壓敏粘合劑、基于天然橡膠的壓敏粘合劑、基于合成橡膠的壓敏粘合劑、硅酮壓敏粘合劑、基于乙烯酯的壓敏粘合劑、乙烯醚壓敏粘合劑、氨基甲酸乙酯壓敏粘合劑等。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含的壓敏粘合劑形成的壓敏粘合層屬于基于合成橡膠的壓敏粘合劑。
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是基于合成橡膠的壓敏粘合劑,其中作為合成橡膠,還包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑對皮膚溫和,并且延不規則的皮膚表面粘附,從而應用部位是不明顯的,并且粘著性易于控制,從而應用可以維持很長時間,即使應用于分泌皮脂的區域。因此,壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4)的特別的組成:
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯。
[苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物]
在根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑中,壓敏粘合層包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物沒有特別限制,只要它是在貼劑中用于基于合成橡膠的壓敏粘合劑的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,例如其中苯乙烯含量為約5%質量或更多。然而,苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物優選包含其中苯乙烯含量為15%質量或更多并且二嵌段含量為30%質量或更少的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中苯乙烯含量更優選為17%質量或更多,并且進一步優選20%質量或更多。苯乙烯含量沒有特別的上限,然而,根據作為壓敏粘合劑的彈粘性的觀點,其含量通常為30%質量。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中二嵌段含量更優選為25%質量或更 少,并且進一步優選20%質量或更少。二嵌段含量沒有特別的下限,然而,從合成問題的角度,其含量通常為5%質量。在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中苯乙烯含量太低或二嵌段含量太高的情況下,當除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,粘合劑會被帶走或由于增加皮膚刺激而導致潮紅。通過聚合單體苯乙烯和異戊二烯同時調節聚合條件可以制備優選使用的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(其中苯乙烯含量為15%質量或更多并且二嵌段含量為30%質量或更少),或者可以選擇使用商品化產品。作為商品化產品,例如JSR公司生產的JSR SIS5002(苯乙烯含量為22%質量并且二嵌段含量為15%質量)和JSR SIS5000(苯乙烯含量為14%質量并且二嵌段含量為26%質量)等是已知的。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物可以單獨一種使用或多種組合使用。
作為在根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中包含的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,可以單獨使用上述的苯乙烯苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(其中苯乙烯含量為15%質量或更多并且二嵌段含量為30%質量或更少),或只要上述的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(其中苯乙烯含量為15%質量或更多并且二嵌段含量為30%質量或更少)以苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的50%質量或更多,更優選70%質量或更多,進一步優選90%質量或更多包含其中,可以組合使用其它苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的苯乙烯含量可以通過紅外光譜測定,并且二嵌段含量可以通過凝膠滲透色譜(GPC)方法測定。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的重量平均分子量范圍通常為50,000至1,500,000,優選80,000至1,000,000,更優選100,000至400,000。通過在上述范圍內設定苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的重量平均分子重量,粘著性、粘合力、與其它組分的混合活性以及與其它組分的親和力可以在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中很好地平衡。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的重量平均分子量是根據標準聚苯乙烯的值通過GPC方法測定的值。
[增粘樹脂]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑,并且苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂比例(質量比)為1:2至1:4。即,通過在根據本發明的用于治療眼瞼疾病的壓敏粘合層中包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的量(質量比)的2至4倍的增粘樹脂,提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,其可以長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上,并且具有較少殘留粘合劑并且對皮膚溫和。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)優選為1:2.2至1:3.8,更優選1:2.4至1:3.5。當增粘樹脂與苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的比例太低時,貼劑可能無法長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上。當增粘樹脂的比例太高時,在除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時粘合劑可能會移動,或者由于增加皮膚刺激而可能導致潮紅。
作為增粘樹脂,增粘樹脂沒有特別限制,只要它是通常用于基于橡膠的壓敏粘合劑的增粘樹脂,并且可以混合一種或多種類型。例如,包括萜烯樹脂[例如,Yasuhara Chemical Co.Ltd.生產的YS RESIN PX和CLEARON P(氫化萜烯樹脂)等]、松香樹脂[例如Arakawa ChemicalIndustries,Ltd.生產的KE-311、KE-100和SUPER ESTER S-100(松香酯),Pinova Inc.生產的FORAL 105(氫化松香酯)等]、苯并呋喃-茚樹脂、石油樹脂、脂環族飽和烴樹脂[例如Arakawa Chemical Industries,Ltd.生產的ARKON(注冊商標)P-100等]、氫化脂環族烴[例如Tonex Co.Ltd.生產的ESCOREZ 5300等]。根據粘合力的觀點,優選萜烯樹脂。
[軟化劑]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑,并且軟化劑的含量為40%至60%質量。即,通過在根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中包含40%至60%質量的量的軟化劑,改善了用于治療眼瞼疾病的貼劑隨皮膚的跟隨性,進一步調節了粘合力并且可以降低皮膚刺激,從而提供了能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上,并且具有較少殘留粘合劑并且對皮膚溫和的用于治療眼瞼疾病的貼劑。軟化劑的含量優選為40%至58%質量,并且更優選40%至55%質量。當軟化劑比例太低時,用于治療 眼瞼疾病的貼劑隨眼瞼皮膚的跟隨性會降低,從而在除去時會增加疼痛。當軟化劑比例太高時,在除去時粘合劑會轉移。
軟化劑沒有特別限制,只要它是通常用于基于橡膠的壓敏粘合劑的軟化劑。例如,軟化劑的實例包括液體石蠟、液體聚丁烯、液體聚異丁烯、蓖麻油、棉籽油、棕櫚油、椰子油、硅油和加工油。根據表現出有效軟化作用的觀點,優選在室溫為液體的軟化作用。此外,根據安全性和與苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的相容性觀點,特別優選液體石蠟。
[氯倍他索或其酯]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層的特征在于包含預定量和預定比例的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑,并且還包含0.005%至0.5%質量的量的氯倍他索或其酯。氯倍他索或其酯的含量優選0.05%至0.3%質量,并且更優選0.1%至0.2%質量。當氯倍他索或其酯的含量太高時,存在導致副作用的風險,所述的副作用例如接觸性皮炎、皮膚萎縮和毛細血管擴張。用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中可以包含的氯倍他索或其酯表示選自氯倍他索和氯倍他索的酯的至少一種。作為氯倍他索或其酯,除了氯倍他索,可以使用例如氯倍他索的丁酸酯、乙酸酯、甲酸酯、丙酸酯或二丙酸酯等。其中,優選使用氯倍他索丙酸酯、氯倍他索丁酸酯和氯倍他索戊酸酯。
[其它藥物]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層包含預定量和預定比例的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑,還包含氯倍他索或其酯,并且此外如果需要可以包含多種添加劑,特別是可以包含除了氯倍他索或其酯之外的藥物。作為其它藥物,所述的藥物沒有特別限制,只要它是用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中包含的藥物。例如,提及抗炎藥(二辛酸吡哆醇、甘草酸二鉀、二棕櫚酸吡哆醇、甘草酸、鹽酸苯海拉明、軟木樹皮提取物、硬脂酸甘草亭、氯化溶菌酶、氨基己酸、靈芝提取物、薏苡仁提取物、草木犀提取物、牡丹提取物、當歸(dong quai)提取物、當歸根提取物、蛇床根莖提取物、天竺葵草提取物、尿囊素、山金車提取物等)、抗菌劑(紫草素、扁柏酚、雪松醇、苯扎氯銨、芐索氯銨、 光敏元素201、己二酸等)、皮脂分泌抑制劑(雌二醇、維生素B2、維生素B6、蜂王漿提取物、核黃素等)、吸油多孔粉末(多孔尼龍粉末、多孔纖維素粉末等)、皮脂吸收劑(高嶺土、滑石粉、粘土、氧化鋅等)、角蛋白去除劑(水楊酸、硫磺、膨潤土、環糊精等)、抗氧化劑(二丁基羥基甲苯、乙酸生育酚、抗壞血酸、苯甲酸、對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、芐索氯銨等)、皮膚粗糙改善劑(山金車提取物、甘草提取物、視黃醇、甘草酸二鉀、牡丹提取物、鼠尾草葉提取物、枇杷葉提取物、迷迭香提取物等)、抗氧化劑(維生素、丁基羥基甲苯等)、多種非甾體類抗炎藥、抗組胺劑、濕潤劑、維生素、香味成分、美容組分等;并且可以包含其它類固醇。
[其它添加劑]
此外,如果需要的話,根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層可以包含其它添加劑。作為其它添加劑,所述的添加劑沒有特別限制,只要它是用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層通常包含的添加劑。例如,提及經皮吸收增強劑、填充劑、紫外線吸收劑、增溶劑、著色劑、增塑劑等。特別優選包含經皮吸收增強劑,并且可以使用脂肪族更高級醇例如月桂醇;脂肪酸例如異硬脂酸;醇胺例如二異丙醇胺;脂肪酸酯例如肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯;聚氧烯烷基醚例如聚氧乙烯油基醚等。
[壓敏粘合層的厚度]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層的厚度范圍為1至50μm,優選3至45μm,并且更優選5至40μm。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層包括上述的下面(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;從而具有適合的粘著性,因此提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,其可以長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚,并且具有較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層還包括下列(a-2’)和(a-3’):
(a-2’)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2.4至1:3.5;和
(a-3’)軟化劑的含量為40%至55%質量;從而可以發揮更優異的功效。
[支持物和壓敏粘合層的厚度]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的支持物和壓敏粘合層的總厚度范圍為2至120μm,并且優選范圍為6至100μm,并且更優選10至80μm。當支持物和壓敏粘合層的總厚度太薄時,用于治療眼瞼疾病的貼劑的強度將不夠,從而在眼瞼皮膚上應用用于治療眼瞼疾病的貼劑時或在從眼瞼皮膚上除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,貼劑可能會破裂,并且與眼瞼皮膚的粘著性變得不夠,從而與大量分泌皮脂的面部表面的粘合性變得不夠。另一方面,當支持物和壓敏粘合層的總厚度太厚時,用于治療眼瞼疾病的貼劑難以沿著細微不規則的皮膚表面、例如凹槽皮膚粘附,并且應用狀態變得明顯,易于增加不舒適感,并且在從眼瞼皮膚上除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,皮膚可能損傷或感到疼痛。
3.釋放層
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層的用于治療眼瞼疾病的貼劑。即,根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑在臨近壓敏粘合層處包含釋放層,以保護壓敏粘合層,直至用于治療眼瞼疾病的貼劑,特別是壓敏粘合層應用于皮膚上。
作為本發明的釋放層,所述的釋放層沒有特別限制,在用于治療眼瞼疾病的貼劑和其它貼劑(壓敏膠帶)的技術領域中,通常可以使用稱為釋放紙、模具釋放模、釋放紙、釋放膜、釋放襯里等的釋放層。具體而言,例如,提及聚對苯二甲酸乙二酯膜,其表面進行硅酮處理;聚乙烯的層狀體,其表面進行硅酮處理,和紙等。釋放層可以保護壓敏粘合層,例如具有相同厚度或彼此不同厚度的兩層或多層。此外,釋放層可以具有間隔,以便改善處理(即,與壓敏粘合層可拆離),或可以形成比用于治療眼瞼疾病的貼劑的面積更大,從而在其外圍提供可抓的部分。此外,為了改善處理、改善印刷性等的目的,通過在面對壓敏粘合層的釋放層表面或在壓敏粘合層側面的對面的表面進行噴沙處理等,可以使得釋放層具有不規則。此外, 釋放層以一大張提供,在其上面安排多個壓敏粘合層、支持物和載體膜的組合,在這種情況下,釋放層被多個貼劑共享。
此外,如下面所描述的,釋放層在用于制備根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的方法中可以用于容易地形成壓敏粘合層。即,在先前制備的釋放層表面上,通過應用粘合組合物的方法,所述的粘合組合物包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑,其用于形成壓敏粘合層等,制備包含壓敏粘合層的分層膜和釋放層,然后支持物層積在壓敏粘合層表面上,從而可以獲得用于治療眼瞼疾病的貼劑,其依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層。
釋放層的厚度可以適當地測定,并且沒有特別限制,然而,通常為20μm或更多,并且優選40μm或更多,并且上限為約500μm。
4.載體膜
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層的用于治療眼瞼疾病的貼劑。而且,通過提供靠近支持物的載體膜,在支持物的壓敏粘合層側的對側表面上,用于治療眼瞼疾病的貼劑的處理以及對皮膚所施加的特性可以得到改善。即,當應用用于治療眼瞼疾病的貼劑時,在支持物上可能形成皺褶,或用于治療眼瞼疾病的貼劑可能折轉,壓敏粘合層可能互相粘合,但是,通過提供靠近用于治療眼瞼疾病的貼劑的支持物的載體膜,當用于治療眼瞼疾病的貼劑依次包含載體膜、支持物、壓敏粘合層和釋放層時,用于治療眼瞼疾病的貼劑的形狀保持性得到改善,從而可以防止這類問題。使用載體膜以便首先從支持物上除去載體膜,從上述用于治療眼瞼疾病的貼劑上除去釋放層,并且應用用于治療眼瞼疾病的貼劑,同時將壓敏粘合層按壓在眼瞼皮膚上。
形成載體膜的材料沒有特別限制,并且可以使用類似于形成上述釋放層的材料。例如,載體膜可以用由不同熱塑性樹脂組成的膜形成,例如使用由聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、離子交聯聚合物、聚酰胺、聚氯乙烯、聚偏1,1-二氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、熱塑性聚酯、聚四氟乙烯等組成的膜。此外,可以使用這些膜的層狀體和紙。依據處理或改善對皮膚施加的特性的觀點,載體膜優選是聚酯膜。此外,為了易于在應用用 于治療眼瞼疾病的貼劑后從支持物上除去載體膜,無光處理優選在支持物側的表面上進行。載體膜和支持物是通過熱壓接合、粘合等可釋放地形成。為了調節載體膜和支持物的剝離力,壓敏粘合劑、液體增塑劑、模釋放劑等可以應用在載體膜的表面上,其面對支持物,或可以進行其它表面處理。
載體膜的厚度可以適當地測定,并且沒有特別限制,然而,通常為20μm或更多,并且優選40μm或更多,并且上限為約500μm。
[載體膜的尺寸]
當根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑包含載體膜時,載體膜的尺寸可以與支持物尺寸一樣,或者可以大于支持物的尺寸。當載體膜大于支持物時,通過使用載體膜作為貼劑的柄部,用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層可以易于從釋放層除去,此外,無需用手指接觸壓敏粘合劑,用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層可以應用于皮膚上。本文“載體膜大于支持物”表示這樣一種情況,載體膜的整個面積沒有覆蓋支持物,換言之,載體膜的一部分面積沒有覆蓋支持物。例如,除了載體膜的面積大于支持物的面積的情況(在這種情況下,載體膜的部分覆蓋支持物)之外,可以提供這樣一種情況,載體膜形成一種模式,例如網格模式,并且網格的邊緣從支持物上突出,另一種情況是載體膜覆蓋支持物,以便支持物的邊緣部分從支持物上突出等。可以提供載體膜來覆蓋,以便支持物分成多層,或者是部分重疊的狀態。此外,在載體膜的上表面上(在支持物側的對側表面上),可以安排包含引導(leading)或刻痕的薄片,從而進一步改善可操作性。
[釋放層的剝離力和載體膜的剝離力]
從用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層除去釋放層所需的力(釋放層的剝離力)被設置弱于從用于治療眼瞼疾病的貼劑的支持物上除去載體膜所需的力(載體膜的剝離力)。通過設置上述強度,從用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層除去釋放層后,載體膜完整地留在支持物上,因此,直到用于治療眼瞼疾病的貼劑應用于皮膚上,用于治療眼瞼疾病的貼劑具有一定程度的強度,從而可以便于操作。
5.用于治療眼瞼疾病的貼劑
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑可以發揮如下作用:用于治療眼瞼疾病的貼劑可以長期應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上,通過特別組合包含上述組成的壓敏粘合層和支持物,所述的貼劑具有較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和,并且在低濃度下具有優異的藥物滲透性。特別是,當上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物包括其中苯乙烯含量為15%質量或更多并且二嵌段含量為30%質量或更少的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物,可以發揮更優異的作用。
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是通過應用于眼瞼皮膚表面上使用的,以便將氯倍他索或其酯經皮施用于眼局部組織,所述的氯倍他索或其酯包含在壓敏粘合層中而用于治療眼病。眼瞼皮膚表面表示上眼瞼、下眼瞼或上下眼瞼的正面(皮膚表面)或這些眼瞼的皮膚表面和周圍皮膚表面。因此,根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑優選具有能夠延上眼瞼、下眼瞼或上下眼瞼的皮膚表面應用的形狀和大小。這種形狀的具體實例包括例如長方形、橢圓形、新月形、圓形、馬蹄形、沿著眼瞼正面形式的環形的形狀。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的厚度(支持物、壓敏粘合層和釋放層的總厚度)通常范圍為22至400μm,并且在很多情況下為40至300μm。
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑具有很好的粘合性和柔韌性,在除去時幾乎不疼并且除去后殘留粘合劑較少。此外,更具體而言,根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑可以通過預定方法測定的粘合力、探針 粘性(probe tack)、除去的角層細胞(corneocyte)面積和氯倍他索或其酯的經皮滲透試驗確認其功效。
[粘合性]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑在粘合性方面非常優異,所述的粘合性通過下列方法評價。即,將根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑切成尺寸為寬10mm×長20mm的試驗樣品(面積為2cm2的長方形)應用于個體的下眼瞼,所述的個體為兩個性別的7名成年人,在洗臉后擦干下眼瞼的水,放置12小時后(下文稱為“應用后12小時”)進行粘合性評價。根據下列標準,評價用于治療眼瞼疾病的貼劑的粘合性。如果評價為AA或A,用于治療眼瞼疾病的貼劑的粘合性可以說是非常優異。
<粘合性評價標準>
AA:評價為粘合性強的有6至7名個體
A:評價為粘合性強的有4至5名個體
B:評價為粘合性強的有2至3名個體
C:評價為粘合性強的有1或0名個體
[柔韌性]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑在柔韌性方面非常優異,所述的柔韌性通過下列方法評價。即,應用后12小時的柔韌性評價是采集于7名個體,上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗樣品被應用于所述的個體。根據下列標準,評價用于治療眼瞼疾病的貼劑的柔韌性。如果評價為AA或A,用于治療眼瞼疾病的貼劑的柔韌性可以說是非常優異。
<柔韌性評價標準>
AA:評價為具有柔韌性的有6至7名個體
A:評價為具有柔韌性的有4至5名個體
B:評價為具有柔韌性的有2至3名個體
C:評價為具有柔韌性的有1或0名個體
[除去時的疼痛]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑就除去時的疼痛很小而言非常優異,所述的疼痛通過下列方法評價。即,應用后12小時除去時是否存在 疼痛的評價是采集于7名個體,上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗物質被應用于所述的個體。除去時的疼痛根據下列4點量表評價:0(沒有疼痛感),1(感覺到一點疼痛),2(感覺到比1更強的疼痛),3(感覺到非常疼痛),并且計算7名個體的平均值。根據下列標準,評價除去貼劑時的疼痛。如果評價為AA或A,除去時的疼痛很小,并且可以說是非常優異。
<除去時的疼痛評價標準>
AA:4點量表的平均值為0
A:4點量表的平均值為1
B:4點量表的平均值為2
C:4點量表的平均值為3
[除去后的殘留粘合劑]
應用用于治療眼瞼疾病的貼劑后12小時除去用于治療眼瞼疾病的貼劑后,肉眼觀察應用上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的7名個體的下眼瞼上殘留粘合劑的情況(下文可以簡單稱為“殘留粘合劑”),將用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗樣品應用于所述的個體。除去后的殘留粘合劑是根據下列4點量表評價:0(沒有殘留粘合劑),1(觀察到微量的殘留粘合劑),2(觀察到比1更多的殘留粘合劑),3(經常觀察到殘留粘合劑),并且計算7名個體的平均值。根據下列標準,評價用于治療眼瞼疾病的貼劑的殘留粘合劑。如果殘留粘合劑的評價為AA或A,那么用于治療眼瞼疾病的貼劑的可用性可以說非常優異。
<殘留粘合劑的評價標準>
AA:4點量表的平均值為0
A:4點量表的平均值為1
B:4點量表的平均值為2
C:4點量表的平均值為3
[粘合力]
根據日本工業標準(JIS)Z0237在抗BA-SUS板(光亮的退火不銹鋼)的180-度剝離試驗中根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的粘合力范圍為0.5至3N/15mm,優選0.5至2.7N/15mm,更優選0.6至2.5N/15mm。 根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑抗BA-SUS板的粘合力在上述范圍內,因此當用于治療眼瞼疾病的貼劑應用于眼瞼皮膚時,用于治療眼瞼疾病的貼劑不易被外力(例如眼瞼運動)剝離,同時,當用于治療眼瞼疾病的貼劑從眼瞼皮膚表面除去時,不會感覺到阻力或疼痛。當抗BA-SUS板的粘合力太高時,在從眼瞼皮膚表面除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時會感覺到阻力或疼痛。抗BA-SUS板的180-度剝離試驗通過Instron型張力試驗儀測量剝離試驗樣品時的粘合力,所述的試驗樣品是由用于治療眼瞼疾病的貼劑切成寬15mm,并且粘附在BA-SUS板上,并且在板上用2kg橡皮輥以300mm/分鐘的速度來回進行兩次,在一分鐘內在180度方向上以300mm/分鐘的剝離速度條件下進行(n=3的平均值)。
[探針粘性]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層的探針粘性范圍優選為1.5至5N/5mmф,并且更優選1.6至4N/5mmф。當用于治療眼瞼疾病的貼劑應用于眼瞼皮膚上時,壓敏粘合層的探針粘性在上述范圍內,用于治療眼瞼疾病的貼劑不易被外力例如眼瞼運動剝離,并且在從皮膚上除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,不存在感覺到抵抗或疼痛的風險。上述探針粘性是通過使用Nichiban Co.,Ltd.生產的探針粘性試驗儀測量的,根據作為參考的JIS Z0237(1996版)中描述的探針粘性試驗方法,并且測量從粘合面的垂直方向撕下直徑5mm的圓柱形探針所需的強度(n=3的平均值)。
[除去的角層細胞的面積]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑可以長時間應用于眼瞼皮膚上,并且具有較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和,并且在從應用用于治療眼瞼疾病的貼劑的眼瞼皮膚上除去用于治療眼瞼疾病的貼劑時,除去的角層細胞的面積是45%或更低,優選40%或更低,并且更優選35%或更低。用于治療眼瞼疾病的貼劑的除去的角層細胞面積是通過下列方法測量的。即,將根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑切成寬10mm×長20mm尺寸的測試樣品應用于下眼瞼,所述的下眼瞼是兩個性別的7名成年人在洗臉后擦去水,并且試驗樣品在放置12小時后除去,然后測量除去后粘附在 用于治療眼瞼疾病的貼劑(的壓敏粘合層)上的除去的角層細胞總面積,并且計算與貼劑的面積比(單位:%)。
[氯倍他索或其酯的經皮滲透試驗]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是在氯倍他索或其酯的經皮滲透性方面非常優異的貼劑。氯倍他索或其酯滲透進入皮膚的量是通過下列方法測量的。即,使用無毛小鼠皮膚體外經皮滲透性試驗,滲透進入皮膚的氯倍他索或其酯的累積量在24小時內為1.0至3.0μg/cm2。在使用無毛小鼠皮膚體外經皮滲透性試驗中,滲透進入皮膚的氯倍他索或其酯的累積量在24小時內優選為1.1至2.8μg/cm2,并且更優選1.2至2.5μg/cm2。使用無毛小鼠皮膚體外經皮滲透性試驗是通過下列方法完成的。即,將無毛小鼠(雄性,7周齡)的腹部皮膚放置在水平擴散池上,直徑20mmф,接收層側為真皮側。在雙結構的池中循環溫度為32℃的溫水,并且池的內側維持在一定溫度條件下。在皮膚的角質層側,應用沖孔成15mmф的用于治療眼瞼疾病的貼劑。在接收側,浸漬接收溶液(20%質量的聚乙二醇/純化水),同時用攪拌棒攪拌,從應用開始每6小時從接收溶液中取樣1.0mL,并且向每個采集的接收溶液樣品中加入0.5mL甲醇,將產物攪拌并且離心以去蛋白質。去蛋白質的溶液通過HPLC(高效液相色譜法)定量,并且測量氯倍他索或其酯的濃度,從而在6、12和24小時測定滲入皮膚的氯倍他索或其酯的累積量(μg/cm2),并且測定每個平均值(n=3)。此外,采樣后在水平擴散池中,重新裝入等量的接收溶液。
[貼劑的形狀和尺寸]
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是依次包含支持物、壓敏粘合層、釋放層的用于治療眼瞼疾病的貼劑,只要用于治療眼瞼疾病的貼劑具有上述特征,其形狀和尺寸沒有特別限制,并且貼劑可以是具有預定形狀的用于治療眼瞼疾病的貼劑,具有卷曲狀態的用于治療眼瞼疾病的貼劑,或包裹在袋里的用于治療眼瞼疾病的貼劑。用于治療眼瞼疾病的貼劑優選是具有沿著眼瞼前表面形式的長方形、橢圓形、新月形、圓形、馬蹄形、環形等形狀的貼劑。此外,在外周邊角具有預定形狀的用于治療眼瞼疾病的貼劑中,外周邊角可以適當地進行修圓磨光。尺寸沒有特別限制,然而, 每片的應用面積通常的范圍為0.5至10cm2,優選1至5cm2,并且更優選1至3cm2。
6.制備用于治療眼瞼疾病的貼劑的方法
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是依次包含支持物、壓敏粘合層、釋放層的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa。
只要能獲得上述用于治療眼瞼疾病的貼劑,制備用于治療眼瞼疾病的貼劑的方法沒有限制。從可生產性的角度出發,優選制備用于治療眼瞼疾病的方法包括在釋放層表面上形成壓敏粘合層的步驟。具體而言,優選這樣一種方法,其中預先在一個方向上形成釋放層,在釋放層的上表面,壓敏粘合劑形成壓敏粘合層,即,將包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑以及氯倍他索或其酯的壓敏粘合劑涂布,進行干法消除,從而形成壓敏粘合層,然后將彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa的支持物制成薄板(在上面制成載體膜)。
根據上述方法可以獲得根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑,如卷曲狀態的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中制備依次包含載體膜、支持物、壓敏粘合層和釋放層的貼劑,然后將其制成卷曲狀態;或可以獲得預定尺寸和形狀的用于治療眼瞼疾病的貼劑,例如通過切成例如沿著眼瞼前表面形式的長方形、橢圓形、新月形、圓形、馬蹄形、環形形狀。此外,通過隨后包裹在袋里可以獲得用于治療眼瞼疾病的貼劑。為了維持藥物的穩定性,如果需要可以將袋里的空氣用氮氣替換。
如上述,根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑是通過應用于眼瞼皮膚表面上而應用的,為了經皮施用氯倍他索或其酯,其是包含在壓敏粘合 層中用于眼疾病的一種療法,用于眼局部組織。因此,用于眼疾病的一種療法的氯倍他索或其酯主要通過經皮滲透到達組織,進入外眼部分或前眼部分,例如結膜、眼淚、角膜、虹膜、睫狀體或鞏膜。因此,包含上述詳細描述的結構并且壓敏粘合層包含氯倍他索或其酯的根據本發明的貼劑是用于治療眼疾病的貼劑,其有效用于治療眼瞼疾病,例如瞼板腺囊腫、眼瞼炎、瞼板腺功能障礙、變應性結膜炎、春季結膜炎、特應性結膜炎以及眼瞼周圍的其它組織例如角膜炎、鞏膜炎、干眼癥、鞏膜外層炎、前葡萄膜炎、術后炎癥、虹膜炎和虹膜睫狀體炎。
根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑可以以與上述實施方案的那些相同的貼劑提供,并且以上述相同方式提供。
[實施例]
在下文中,本發明通過所提及的實施例和比較實施例具體地解釋,但是,本發明完全不被這些實施例所限制。根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑和貼劑所提供的每層的特征和特性的測量方法如下。
[厚度]
用于治療眼瞼疾病的貼劑;治療眼瞼疾病的貼劑包含的載體膜、支持物、壓敏粘合層和釋放層的每個厚度是通過使用刻度測厚計(dial thickness gage)測量的。
[Young模量]
支持物的Young模量是根據ASTM-D-882測量的。
[苯乙烯含量和二嵌段含量]
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的苯乙烯含量是通過紅外光譜法測量的,并且二嵌段含量是通過GPC方法測量的。
[粘合性]
用于治療眼瞼疾病的貼劑的粘合性通過下列方法評價。即,將根據本發明治療眼瞼疾病的貼劑切成尺寸為寬10mm×長20mm的試驗樣品(面積為2cm2的長方形)應用于個體的下眼瞼,所述的個體為兩個性別的7名成年人,在洗臉后擦干下眼瞼的水,放置12小時后(應用后12小時)進行粘合性評價。根據下列標準,評價用于治療眼瞼疾病的貼劑的粘合性。
<粘合性評價標準>
AA:評價為粘合性強的有6至7名個體
A:評價為粘合性強的有4至5名個體
B:評價為粘合性強的有2至3名個體
C:評價為粘合性強的有1或0名個體
<柔韌性>
用于治療眼瞼疾病的貼劑的柔韌性通過下列方法評價。即,應用后12小時的柔韌性評價是采集于7名個體,將上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗樣品應用于所述的個體。根據下列標準,評價用于治療眼瞼疾病的貼劑的柔韌性。
<柔韌性評價標準>
AA:評價為具有柔韌性的有6至7名個體
A:評價為具有柔韌性的有4至5名個體
B:評價為具有柔韌性的有2至3名個體
C:評價為具有柔韌性的有1或0名個體
[除去時的疼痛]
用于治療眼瞼疾病的貼劑就除去時的疼痛通過下列方法評價。即,應用后12小時除去時是否存在疼痛的評價是采集于7名個體,將上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗樣品應用于所述的個體。除去貼劑時的疼痛根據下列4點量表評價:0(沒有疼痛感),1(感覺到一點疼痛),2(感覺到比1更強的疼痛),3(感覺到非常疼痛),并且計算7名個體的平均值。根據下列標準,評價除去貼劑時的疼痛。
<除去時的疼痛評價標準>
AA:4點量表的平均值為0
A:4點量表的平均值為1
B:4點量表的平均值為2
C:4點量表的平均值為3
<除去后的殘留粘合劑>
除去用于治療眼瞼疾病的貼劑后殘留粘合劑通過下列方法評價。即, 應用用于治療眼瞼疾病的貼劑后12小時除去用于治療眼瞼疾病的貼劑后,肉眼觀察應用上述用于治療眼瞼疾病的貼劑的7名個體的下眼瞼上殘留粘合劑的情況,將用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗樣品應用于所述的個體。除去后的殘留粘合劑是根據下列4點量表評價:0(沒有殘留粘合劑),1(觀察到微量的殘留粘合劑),2(觀察到比1更多的殘留粘合劑),3(經常觀察到殘留粘合劑),并且計算7名個體的平均值。根據下列標準,評價用于治療眼瞼疾病的貼劑的殘留粘合劑。
<殘留粘合劑的評價標準>
AA:4點量表的平均值為0
A:4點量表的平均值為1
B:4點量表的平均值為2
C:4點量表的平均值為3
[粘合力(抗BA-SUS板的粘合力)]
用于治療眼瞼疾病的貼劑的粘合力(抗BA-SUS板的粘合力)是根據JISZ0237通過進行180-度剝離試驗進行的。即,測量在撕下用于治療眼瞼疾病的貼劑的試驗樣品時的粘合力,將其切成尺寸為寬15mm×長70mm,粘附在BA-SUS板上,并且在板上用2kg橡皮輥以300mm/分鐘的速度來回進行兩次,在一分鐘內在180度方向上以300mm/分鐘的剝離速度條件通過Instron型拉力試驗儀(單位:N/15mm)進行(n=3的平均值)。
[用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層的探針粘性]
用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層的探針粘性是通過使用Nichiban Co.,Ltd生產的探針粘性試驗儀測量的,根據作為參考的JIS Z0237(1996版)中描述的探針粘性試驗方法,并且測量從粘合面的垂直方向撕下直徑5mm的圓柱形探針所需的強度(n=3的平均值)。
[除去的角層細胞的面積]
對于測量用于治療眼瞼疾病的貼劑的除去的角層細胞的面積,將根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑切成寬10mm×長20mm尺寸的試驗樣品應用于下眼瞼,所述的下眼瞼是兩個性別的7名成年人在洗臉后擦去水,并且將試驗樣品在放置12小時后除去,然后測量除去后粘附在用于治療眼 瞼疾病的貼劑(的壓敏粘合層)上的角層細胞總面積,并且計算與貼劑的面積比(單位:%)。
[氯倍他索或其酯的經皮滲透試驗]
將無毛小鼠(雄性,7周齡)的腹部皮膚放置在水平擴散池上,直徑20mmф,接收側為真皮側。在雙結構的池中循環溫度為32℃的溫水,并且池的內側維持在一定溫度條件下。在皮膚的角質層側,應用切成15mmф的用于治療眼瞼疾病的貼劑。在接收側層,浸漬接收溶液(20%質量的聚乙二醇/純化水),同時用攪拌棒攪拌,從應用開始每6小時從接收溶液中取樣1.0mL,并且向每個采集的接收溶液樣品中加入0.5mL甲醇,將產物攪拌并且離心去蛋白質。去蛋白質的溶液通過HPLC(高效液相色譜法)定量,并且測量氯倍他索或其酯的濃度,從而在6、12和24小時測定滲入皮膚的氯倍他索或其酯的累積量(μg/cm2),并且測定每個平均值(“6小時內滲入皮膚的累積量”、“12小時內滲入皮膚的累積量”和“24小時內滲入皮膚的累積量”)(n=3)。此外,采樣后在水平擴散池中,重新裝入等量的接收溶液。
[實施例1]
將100份質量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(JSR Corporation生產的JSR SIS5002,苯乙烯含量為22%質量,并且二嵌段含量為15%質量);250份質量的萜烯樹脂(Yasuhara Chemical Co.Ltd.生產的YS RESIN)(其是增粘樹脂);和350份質量的液體石蠟[Kaneda Co.,Ltd.生產的HICALL(注冊商標)M-352](其是軟化劑);和一定比例量的丙酸氯倍他索(其中壓敏粘合層中丙酸氯倍他索的含量為0.7%質量(在實施例1中,為5份質量)混合,并且將混合物溶于甲苯/丙酮=8/2的溶液中,從而制備了含有57%質量的固體含量的涂布液,用于形成壓敏粘合層。將涂布液應用于釋放紙表面(硅化的聚對苯二甲酸乙二酯膜,厚度75μm),形成釋放層,干燥后得到20μm的涂布厚度,使用刮棒涂布機,然后干燥表面,從而獲得由釋放層和壓敏粘合層組成的層狀體。
隨后,制備厚度為130μm的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中在壓敏粘合層上表面上,作為支持物,加載厚度為35μm的低密度聚乙烯膜(Young 模量為0.12GPa)并且分成薄片,然后依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,粘合性、柔韌性、除去時的疼痛、除去后的殘留粘合劑、抗BA-SUS板的粘合力、探針粘性和除去的角層細胞面積(下文可以統稱為“特征”)的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[實施例2]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例1相同的方法制備,除了包含作為軟化劑的300份質量的液體石蠟。此外,將丙酸氯倍他索按比例量混合,其中丙酸氯倍他索在壓敏粘合層中的含量為0.7%質量。在下列實施例和比較實施例中,使用上述相同的方法。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[實施例3]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例1相同的方法制備,除了包含作為軟化劑的250份質量的液體石蠟。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[實施例4]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例2相同的方法制備,除了支持物變成厚度為15μm的低密度聚乙烯膜(Young模量為0.13GPa)。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[實施例5]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例2相同的方法制備,除了包含100份質量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(JSR Corporation生產的JSR SIS5000,苯乙烯含量為14%質量,二嵌段含量為26%質量)。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[實施例6]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例1相同的方法制備,除了包含200份質量的作為增粘樹脂的萜烯樹脂。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征 的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[實施例7]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例3相同的方法制備,除了作為增粘樹脂的萜烯樹脂變成松香樹脂(Arakawa Chemical Industries,Ltd.生產的KE-311)。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[比較實施例1]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例1相同的方法制備,除了包含150份質量的作為軟化劑的液體石蠟。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[比較實施例2]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例1相同的方法制備,除了包含817份質量的作為軟化劑的液體石蠟。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[比較實施例3]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例3相同的方法制備,除了包含150份質量的作為增粘樹脂的萜烯樹脂。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[比較實施例4]
用于治療眼瞼疾病的貼劑如實施例2相同的方法制備,除了支持物變成厚度為25μm的聚對苯二甲酸乙二酯[Toray Industries Inc.生產的LUMIRROR(注冊商標)S-1O,并且Young模量為4.7GPa]。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[比例實施例5]
通過混合基于硅酮的壓敏粘合劑(Dow Coming Corporation生產的BIO-PSA4501,下文可以稱為“Si-1”)和一定比例量的丙酸氯倍他索,其中丙酸氯倍他索在壓敏粘合層中的含量為0.7%質量,并且將混合物溶于乙酸乙酯溶液中,從而制備涂布液,形成含有50%質量的固體含量的壓敏粘 合層。將涂布液應用于釋放紙表面(氟化的聚對苯二甲酸乙二酯膜,厚度75μm),形成釋放層,干燥后得到20μm的涂層厚度,使用刮棒涂布機,然后干燥表面,從而獲得由釋放層和壓敏粘合層組成的層狀體(包含99.3%質量的Si-1,和0.7%質量的丙酸氯倍他索)。隨后,制備厚度130μm的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中在壓敏粘合層上表面上,作為支持物,加載厚度為35μm的低密度聚乙烯膜(Young模量為0.12GPa)并且分成薄片,然后依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[比較實施例6]
用于治療眼瞼疾病的貼劑(壓敏粘合層包含99.3%質量的Si-2和0.7%質量的丙酸氯倍他索)如比較實施例5相同的方法制備,除了基于硅酮的壓敏粘合劑(Si-1)變成基于硅酮的壓敏粘合劑(Dow Coming Corporation生產的BIO-PSA4102,下文可以稱為“Si-2”)。對于用于治療眼瞼疾病的貼劑,特征的測量和評價結果以及壓敏粘合層的組成顯示在表1中。
[表1]


根據表1,發現實施例1至7中用于治療眼瞼疾病的貼劑具有對眼瞼皮膚優異的粘合性和柔韌性,在除去時疼痛很小并且在除去后殘留粘合劑很少,所述的用于治療眼瞼疾病的貼劑是依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層的用于治療眼瞼疾病的貼劑,
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa。
此外,發現用于治療眼瞼疾病的貼劑抗BA-SUS板的粘合力為0.6至2.5N/15mm,探針粘性為1.8至4.5N/5mmф,和適合的粘著性以及優異的特征,其中角層細胞除去的面積為8%至23%,從而脫除性很小,因此提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,其能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上,并且具有較少的殘留粘合劑并且對皮膚溫和。
特別是,發現實施例1至3中用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中壓敏粘合層由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯含量為22%質量,并且二嵌段含量為15%質量)組成,從殘留粘合劑非常少的觀點來看,是一種非常優異的用于治療眼瞼疾病的貼劑。還發現與實施例2中治療眼瞼疾病的貼劑(其中壓敏粘合層具有與實施例4中壓敏粘合層相同的組成)比較,實施例4中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物并且支持物是厚度為15μm的低密度聚乙烯膜,從除去時疼痛較小并且除去的角層細胞面積較小的角度來看,是一種非常優異的用于治療眼瞼疾病的貼劑。此外,發現實施例1中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例為1:2.5,從除去的角層細胞面積為12%角度來看,是一種非常優異的用于治療眼瞼疾病的貼劑,并且相比實施例6中用于治療眼瞼疾病的貼劑的除去的角層細胞面積,這也是更小的,其中在實施例6中比例為1:2。
此外,還發現當實施例3中的用于治療眼瞼疾病的貼劑與實施例7中的用于治療眼瞼疾病的貼劑相比時,實施例3中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中包含萜烯樹脂作為增粘樹脂,具有高粘合力的壓敏粘合劑,因此除去后殘留的粘合劑更少。
相反,發現比較實施例1中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中壓敏粘合層中軟化劑的含量低至約30%質量,在除去時導致疼痛,并且抗BA-SUS板的粘合力太高,從而皮膚刺激大。還發現比較實施例2中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中壓敏粘合層中軟化劑的含量高達約70%質量,具有對眼瞼較差的粘合,從而貼劑可能不能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上。此外,發現比較實施例3中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中壓敏粘合層中苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:1.5, 具有較小的抗BA-SUS板粘合力,并且對眼瞼較差的粘合,從而粘合力不夠,并且貼劑可能不能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上。而且,發現比較實施例4中的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中支持物是Young模量為4.7Gpa的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜,具有對眼瞼較差的粘合。從而貼劑可能不能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上。此外,如壓敏粘合層中包含的壓敏粘合劑,在使用基于硅酮的壓敏粘合劑的情況下,當包含比較實施例5的基于硅酮的壓敏粘合劑時,角層細胞剝離(detachment)量大,當包含比較實施例6的基于硅酮的壓敏粘合劑時,不能獲得足夠的粘合性,推測難以改善粘合性和角層細胞剝離量。
[氯倍他索或其酯的經皮滲透試驗]
[實施例8]
對于以實施例1相同方法制備的用于治療眼瞼疾病的貼劑,除了制備的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中包含0.5%質量的丙酸氯倍他索,測量丙酸氯倍他索滲入皮膚的量。表2顯示了6、12和24小時丙酮氯倍他索的累積量的結果(μg/cm2),其是測量用于治療眼瞼疾病的貼劑。
[比較實施例7]
對于以比較實施例5相同方法制備的用于治療眼瞼疾病的貼劑(下文稱為“用于治療眼瞼疾病的丙烯酸貼劑”),除了壓敏粘合層中包含的基于硅酮的壓敏粘合劑變成烷基(甲基)丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物[Henkel Corporation生產的DURO-TAK(注冊商標)87-4098],其是基于溶液的丙烯酸聚合物,所制備的用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中包含0.5%質量的丙酸氯倍他索,并且所用的釋放紙變成硅化的聚對苯二甲酸乙二醇酯,測量丙酸氯倍他索滲入皮膚的量。表2顯示了6、12和24小時丙酮氯倍他索的累積量的結果(μg/cm2),其是測量用于治療眼瞼疾病的貼劑。
表2

根據表2所示的比較實施例8(其中使用根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑,其中壓敏粘合層包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑)的結果和比較實施例7(其中使用用于治療眼瞼疾病的丙烯酸貼劑,其中壓敏粘合層包含丙烯酸體系聚合物)的結果,對于根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑,確認氯倍他索或其酯的經皮滲透性非常優異,從而發現根據本發明的用于治療眼瞼疾病的貼劑具有足夠的經皮滲透性,即使用于治療眼瞼疾病的貼劑的壓敏粘合層中包含的氯倍他索是低濃度的。
[工業實用性]
本發明是用于治療眼瞼疾病的貼劑,其依次包含支持物、壓敏粘合層和釋放層,其中
(a)壓敏粘合層包括下列(a-1)至(a-4):
(a-1)包含苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘樹脂和軟化劑;
(a-2)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與增粘樹脂的比例(質量比)為1:2至1:4;
(a-3)軟化劑的含量為40%至60%質量;和
(a-4)還包含0.005%至5%質量的氯倍他索或其酯;和
(b)支持物的彈性模量為Young模量0.01至0.5GPa,
因此,提供了用于治療眼瞼疾病的貼劑,其能長時間應用于分泌皮脂的眼瞼皮膚上,并且具有較少的殘留粘合劑,對皮膚溫和,并且在低濃度 時具有優異的藥物滲透性,從而工業實用性很高。

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