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防粘連的水凝膠膜.pdf

摘要
申請專利號:

CN201380072748.6

申請日:

2013.12.11

公開號:

CN104981259A

公開日:

2015.10.14

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61L 27/52申請日:20131211|||公開
IPC分類號: A61L27/52; A61F13/02; A61L27/58; A61L15/64; A61L15/28 主分類號: A61L27/52
申請人: 得克薩斯系統大學評議會
發明人: C.E.施密德特; S.A.昭科; S.M.梅斯
地址: 美國得克薩斯州
優先權: 61/735852 2012.12.11 US; 61/807629 2013.04.02 US; 61/814944 2013.04.23 US
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司72001 代理人: 李波; 呂彩霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380072748.6

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2017.03.08|||2015.11.18|||2015.10.14

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

生物相容性膜包含海藻酸鹽和透明質酸鹽。所述膜可以用于阻止在手術后不希望的結瘢。所述膜的組織粘附性和生物再吸收速率可以通過外部刺激物進行修改,所述外部刺激物包含多價螯合劑和粘度調節劑。

權利要求書

權利要求書
1.  一種試劑盒,其包含:
未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽,兩者均包括在水凝膠薄膜中;和
鈣螯合劑;
其中(a) 所述海藻酸鹽與鈣交聯,(b) 所述水凝膠薄膜是平坦的且包括寬度、長度和厚度,所述厚度小于所述寬度和長度,和(c) 所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜的生物再吸收性響應所述鈣螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。

2.  權利要求1的試劑盒,其中所述鈣螯合劑配制為破壞所述水凝膠薄膜內的鈣交聯。

3.  權利要求3的試劑盒,其中所述鈣螯合劑選自檸檬酸鹽、EDTA、EGTA和BAPTA、和磷酸鹽。

4.  權利要求2的試劑盒,其中所述鈣螯合劑的濃度是0.05 - 1.0摩爾。

5.  權利要求2的試劑盒,其包含增稠劑。

6.  權利要求5的試劑盒,其中所述增稠劑包括透明質酸鈉。

7.  權利要求6的試劑盒,其中所述增稠劑配制為增加所述鈣螯合劑的粘度。

8.  權利要求1的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜基本上由透明質酸和海藻酸鹽組成。

9.  權利要求8的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜包含至少1%且不超過33%組成的透明質酸。

10.  權利要求1的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜包含:
第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和
第二水凝膠層,其包含膠原和透明質酸。

11.  權利要求10的試劑盒,其中所述第一水凝膠層是整體的,所述第二水凝膠層是整體的,但與所述第一水凝膠層不是整體的,并且所述第一和第二水凝膠層彼此共價結合。

12.  權利要求11的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜包含:
第三水凝膠層,其包含另外的未交聯的透明質酸和另外的交聯的海藻酸鹽;
其中所述第三水凝膠層是整體的,但與所述第二水凝膠層不是整體的,所述第三和第二水凝膠層彼此共價結合,并且所述第二水凝膠層在所述第一和第三水凝膠層之間。

13.  權利要求1的試劑盒,其中所述海藻酸鹽在未交聯的透明質酸周圍交聯。

14.  權利要求1的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。

15.  權利要求14的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜對于所述治療試劑的釋放速率響應所述鈣螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。

16.  權利要求15的試劑盒,其中所述海藻酸鹽在所述治療試劑周圍交聯。

17.  權利要求14的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜對于所述治療試劑的釋放速率響應所述水凝膠薄膜中的所述透明質酸鹽的量的增加而增加。

18.  權利要求1的試劑盒,其包含選自下述的治療試劑:藥物、藥物試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。

19.  權利要求1的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性響應所述鈣螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。

20.  權利要求1的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜配制為響應對所述水凝膠薄膜應用所述鈣螯合劑而增加透明度。

21.  權利要求1的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜具有5 - 30微米之間的厚度。

22.  一種試劑盒,其包含:
基本上由交聯的海藻酸鹽組成的水凝膠薄膜,所述交聯的海藻酸鹽在未交聯的透明質酸周圍交聯,以將所述未交聯的透明質酸俘獲在所述交聯的海藻酸鹽內;和
多價螯合劑;
其中(a) 所述海藻酸鹽與離子交聯,(b) 所述水凝膠薄膜是平坦的,(c) 所述水凝膠薄膜經配制,使其生物再吸收性響應所述多價螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加,和(d) 所述多價螯合劑配制為螯合所述離子。

23.  權利要求22的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜包含:
第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和
第二水凝膠層,其包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子;
其中(a) 所述第一水凝膠層是整體的,(b) 所述第二水凝膠層是整體的,但與所述第一水凝膠層不是整體的,(c) 所述第一和第二水凝膠層彼此化學結合,(d) 所述第二水凝膠層是粘附的,和(e) 所述第一水凝膠層是防粘附的。

24.  權利要求22的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜包括選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子;并且所述水凝膠薄膜經配制,使其對于所述治療試劑的釋放速率響應所述多價螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。

25.  權利要求22的試劑盒,其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性響應所述多價螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。

說明書

說明書防粘連的水凝膠膜
本發明的實施方案在由美國國家科學基金會(National Science Foundation, NSF)資助的資助號DMR-0805298下,由美國政府支持進行。政府享有在本發明中的一定權利。
本發明實施方案的領域
本發明的實施方案主要涉及醫療裝置領域,并且更具體而言涉及抑制、減少且預防結瘢(scarring)的裝置。本發明的實施方案包括生物可吸收的膜,其可以插入體內,在組織和器官之間,以阻止不希望的瘢痕組織附著。
背景
瘢痕組織附著,也稱為粘連(adhesions),是外科手術的常見并發癥。在外科手術期間,機體的組織和器官可能有意或不注意地受到損傷。這些損傷促使導致結瘢的傷口愈合應答。
當在應保持獨立的鄰近組織和器官之間產生瘢痕組織附著時,結瘢是有問題的。粘連能夠在任何解剖位置中形成,包括在眼、腱、心臟、脊髓、外周神經、竇周圍,以及在腹腔和盆腔的器官之間。例如,在腹腔內的腸切除可以導致在腸和腹壁之間的瘢痕組織附著。這些附著可以對于患者產生疼痛和不適,損害受累器官的功能,并且妨礙相同解剖區域中的后續手術。
防粘連屏障是由外科醫生用于抑制、降低或阻止瘢痕組織附著的醫療裝置。這些裝置作為膜、凝膠和溶液商購可得。在外科手術期間,外科醫生可以選擇在受損組織和器官之間插入防粘連屏障。此類裝置通過在傷口愈合的關鍵期過程中物理上分開受損器官而起作用,在所述關鍵期過程中患者發生粘連的風險是最高的。在所述關鍵期過去后,裝置被機體再吸收。一般地,膜屏障優于被機體太快再吸收的凝膠和溶液。然而,即使是最成功的膜也僅是部分有效的,且可能受到脆性和再吸收性差的不利影響。
附圖簡述
本發明的實施方案的特點和優點由所附權利要求書、下述一個或多個示例實施方案的詳述和相應的附圖將變得顯而易見,在所述圖中:
圖1包括在本發明的一個實施方案中的水凝膠的照片。
圖2包括關于在本發明的一個實施方案中的水凝膠膨脹的圖表。
圖3包括圖解說明本發明的實施方案的粘膜粘附性的一系列照片。
圖4示出在本發明的一個實施方案中的雙層水凝膠。
圖5包括用于制備本發明的實施方案中的雙層水凝膠的過程。
圖6包括在本發明的一個實施方案中的方法600。
詳述
在下述詳述中,闡述了眾多具體細節,但可以實施本發明的實施方案而無需這些具體細節。未詳細顯示眾所周知的線路、結構和技術,以避免模糊本說明書的理解。“一個實施方案”、“多個實施方案”等指示如此描述的一個或多個實施方案可以包括特定特點、結構或特征,但每一個實施方案不一定包括所述特定特點、結構或特征。一些實施方案可以具有一些、全部或不具有對于其他實施方案描述的特點。“第一”、“第二”、“第三”等描述共同對象,并且指示被提及的相似對象的不同情況。此類形容詞不暗示如此描述的對象在時間上、空間上、排序上或任何其他方式必須處于給定順序。“接觸的”可以指示元件彼此處于直接的物理或電接觸,并且“偶聯的”可以指示元件彼此協同合作或相互作用,但它們可以處于或不處于直接的物理或電接觸中。
臨床醫生尋求具有改善的處理特性和更大功效的防粘連膜。如下所述,本發明的多個實施方案提供了水合、可再吸收和有效的膜。
一個實施方案包括一種膜,其包含兩種多糖:海藻酸鹽和透明質酸鹽。一個實施方案可以包括一種膜,其僅包含海藻酸鹽和透明質酸鹽并且幾乎沒有別的成分。在膜內的每種聚合物的比例可以隨著不同的實施方式而改變。例如,在一個實施方案中,海藻酸鹽組分可以構成高達95%,且不小于10%的干質量(而透明質酸鹽構成薄膜的剩余部分)。在另一個實施方案中,膜包含按干重計不超過75%且不小于50%的海藻酸鹽(而透明質酸鹽構成薄膜的剩余部分)。在一個實施方案中,膜包含60% - 70%之間的海藻酸鹽(而透明質酸鹽構成薄膜的剩余部分)。
在一個實施方案中,海藻酸鹽組分可以是甘露糖醛酸鹽(M)單元和古洛糖醛酸鹽(G)化學單元的共聚物。海藻酸鹽主鏈可以由以重復塊和交替塊排列的這兩個單元組成(例如MMMMMM、GGGGGG和MGMGMG模式)。具體海藻酸鹽中的M和G單元的比例取決于,例如在一些實施方案中收獲海藻酸鹽的植物來源。海藻酸鹽可以在于M和G單元的比例表征。在一個實施方案中,海藻酸鹽組分可以是任何類型的海藻酸鹽,包括具有高比例的M單元的海藻酸鹽(即高M海藻酸鹽),具有高比例的G單元的海藻酸鹽(即高G海藻酸鹽),以及高M和高G海藻酸鹽的摻和物。在一個實施方案中,“高比例”的單元占超過50%,但在其他實施方案中,所述值可以是60%、70%、80%、90%或更高。
海藻酸鹽可以以多種鹽形式獲得。堿金屬(例如鈉和鉀)和鎂的海藻酸鹽是水溶性的。堿土金屬(例如鈣、鍶、鋇)的海藻酸鹽是水不溶性的。海藻酸鹽可以與過渡金屬(例如鐵和銅)形成不溶性鹽。海藻酸鹽的水不溶性可能是由于通過海藻酸鹽主鏈中的G單元的多價陽離子的離子交聯。在一個實施方案中,水溶性海藻酸鹽用于制備用于薄膜鑄塑(film casting)的溶液。在鑄塑后,海藻酸鹽通過離子交換而轉換為不溶性鹽形式,以獲得最終的膜。在一個實施方案中,海藻酸鈉用于薄膜鑄塑,并且隨后在已獲得膜后轉換為海藻酸鈣。鈣,在機體各處發現的元素,可以充當交聯劑,并且從生物相容性觀點看來,是合適的選項。
透明質酸鹽是N-乙酰葡糖胺和葡糖醛酸化學單元的交替多糖。在多個實施方案中,s所述聚合物可以得自動物和細菌來源兩者且以多種分子量獲得。可以獲得酸形式,透明質酸(HA),但其具有有限的水溶性。用于研究和臨床用途的透明質酸鹽原料主要是鹽,特別是鈉鹽。在一個實施方案中,由于例如其商業可用性,使用透明質酸鈉鹽用于膜制備。其他鹽也可以獲得,但與海藻酸鹽不同,這些鹽是水溶性的。
透明質酸鹽在機體的結締組織各處發現,特別是在皮膚、軟骨和眼的玻璃體液中。它是非常大的大分子,其可以達到高達幾百萬的分子量。它能夠與專門的蛋白質結合,以形成大分子復合物,其是組織發育和傷口愈合的結構框架。由于羧基官能團的大量存在,透明質酸鹽的主鏈是高度帶負電的。由于高分子量和高電荷密度的組合,透明質酸鹽在機體中是獨特的。這些特性可以使得透明質酸鹽能夠與很多水分子結合,從而幫助組織維持水合和體內穩態。
透明質酸鹽是生物相容性的。透明質酸鹽在機體組織各處是幾乎遍在的;因此,免疫系統不將其識別為外源的。另外,透明質酸鹽與傷口愈合且特別是無瘢痕的傷口愈合和胎兒組織發育強烈相關。
HA可以是交聯的。甲基丙烯酸酯基團與可用的羧酸基團結合,并且這些基團隨后經由光固化而結合在一起。然而,單獨的光交聯HA制成的薄膜可能并不結實,可以很容易地撕裂,并且可能難以處理。為了獲得具有更多結構和強度的薄膜,一個實施方案添加海藻酸鹽。鈣用作交聯劑,因為它是生物相容性的,并且機體具有用于調節鈣水平的系統。
更具體而言,一個實施方案包括一種膜,其包含透明質酸鹽和海藻酸鹽兩者。除這些聚合物之外,所述膜還可以含有顯著比例的水,并且可以分類為水凝膠。水凝膠是當暴露于過量水時膨脹的材料。在分子水平,水凝膠由分散在水性介質內的聚合物鏈的網絡組成。一個實施方案的水凝膠膜的特點在于將單個聚合物鏈栓系在一起的交聯。這些交聯允許水凝膠在水中膨脹,但阻止其完全溶解。水凝膠趨向于是生物相容性的,因為水自身是生物相容性的。水凝膠因此對于臨床應用是有吸引力的,在所述臨床應用中,材料將與活組織緊密接觸。
在一個實施方案中,由于其在鈣的存在下產生交聯凝膠的能力,海藻酸鹽形成膜的框架。這個交聯框架對膜提供了機械穩定性和形狀。透明質酸鹽組分被俘獲在海藻酸鹽凝膠內,并且它的釋放受到其與海藻酸鹽凝膠的孔相比較的大尺寸限制。透明質酸鹽比海藻酸鹽更親水,并且因此具有更大比例的透明質酸鹽的水凝膠組合物顯示出更大的水膨脹。當透明質酸鹽與海藻酸鹽的比例低時,透明質酸鹽組分完全或部分被俘獲在交聯的海藻酸鹽基質內,并且浸出是有限的;但當透明質酸鹽與海藻酸鹽的比例高時,交聯的海藻酸鹽可能無法保留可浸出的透明質酸鹽組分。透明質酸鹽組分可以通過在水中清洗膜而浸出,透明質酸鹽對于水具有強親和力。當透明質酸鹽浸出時,它在膜內留下空孔,這提供了水擴散的互聯途徑。通過改變孔,并且因此改變膜的含水量,膜的物理特性例如柔性和彈性也被改變。在制造期間透明質酸鹽從膜中浸出可以用作有利地修改膜的物理特性的手段。透明質酸鹽的浸出還可以在體內作為將透明質酸鹽遞送至傷口部位的手段而發生,以利用透明質酸鹽的促再生的傷口愈合特性。
圖2顯示了作為組成的函數的海藻酸鹽/透明質酸鹽膜的水膨脹比。膜是親水的且吸收水。增加膜內的透明質酸鹽比例致使其更親水,并且增加其水膨脹能力。
在一個實施方案中,膜通過溶液鑄塑進行制備。這要求在水性混合物中溶解水溶性鹽形式的海藻酸鹽和透明質酸鹽。隨后,可以將一定體積的溶液分配到模子內。合適的模子可以具有任何形狀或尺寸。可以使水從溶液蒸發,以獲得干燥薄膜,其可以通過在鈣鹽的水溶液中浸泡進行交聯。交聯產生在水中膨脹但不溶解的水凝膠膜。用于獲得鑄塑薄膜的相似技術例如旋轉鑄塑、使用鑄刀的刮涂、擠壓等可以產生薄膜而無需水蒸發步驟。這些薄膜可以與鈣交聯而無需干燥。
刮刀是用于制備具有限定厚度的濕薄膜的工具。為了使用刮刀,在一個實施方案中,將一定體積的海藻酸鹽/透明質酸鹽溶液分配到基底上。隨后在溶液上拉動刮刀,以使其鋪展成限定厚度的平坦薄膜。刮刀去除過量溶液,從而產生涂覆基底的具有預定厚度的濕薄膜。
組織錨
現在更具體而言轉向討論關于液體組織錨和多價螯合溶液(sequestering solution)的實施方案。下文描述的組織錨的實施方案可以與上文討論的實施方案一起使用,或可以獨立于那些實施方案而使用。
一個實施方案包括處理由交聯的成分(例如海藻酸鈣)組成的粘連屏障或任何可植入裝置的方法,所述交聯的成分可以通過使用多價螯合溶液去除一種或多種交聯劑(例如鈣)而變成未交聯的,所述多價螯合溶液在損傷部位處去除一種或多種交聯劑(例如鈣)。本發明的一個實施方案還可以理解為多價螯合溶液自身(獨立于植入物)。
多價螯合溶液的一個實施方案包括鈣螯合劑,但其他實施方案并不限于此。
在一個實施方案中,多價螯合溶液通過破壞植入物內的交聯(參見上文關于交聯實施方案的討論)而發揮作用。交聯的破壞通過多價螯合劑與植入物內的交聯劑的鍵合而發生。為了使破壞發生,在一個實施方案中,多價螯合劑比植入物的可交聯組分更強烈地與交聯劑結合。更具體而言,多價螯合劑能夠螯合交聯劑或離子,因為通過這樣做,系統的總體能量下降。這種能量下降引起植入裝置的松弛,降低裝置的機械完整性。裝置順應組織幾何學,并且通過氫鍵合的性質而變得粘膜粘附。這種粘膜粘附性消除了對其他錨定裝置例如縫線或組織膠的需要。
圖3是描述對腹部損傷的大鼠模型的腸應用海藻酸鹽和透明質酸鹽的膜的一系列照片。膜是柔性的且易于置于正確部位處。注射器應用任選的液體組織錨,其促進膜的組織粘附和生物吸收。
在機械上結實的植入物(例如海藻酸鹽粘連膜)可以在體內持續超過關鍵愈合期(約兩周),這可能是有問題的,因為如果植入物在體內持續長時間段,則不希望的免疫應答的機率更大。然而,在一個實施方案中,多價螯合溶液增加粘連屏障的生物再吸收速率。在一個實施方案中,基于其與多價螯合溶液的一起使用,植入的裝置在手術后兩周內被完全再吸收。然而,其他實施方案可以縮短或延長該時間段。
在多個實施方案中,適合的多價螯合劑是有機分子的鹽,其具有能夠與交聯劑(例如鈣、鎂、鎘、銀、鋅、硅、氧化劑、質子酸、可以金屬化的化合物)鍵合的多重陰離子官能團。例子是檸檬酸、EDTA、EGTA、BAPTA、四環素的鹽和磷酸鹽。
在一個實施方案中,多價螯合溶液的強度取決于多價螯合劑的摩爾濃度。例如,經配制具有更大摩爾濃度的多價螯合劑的溶液破壞植入物內更大數目的交聯,并且相應地增加生物再吸收的速率。因此,可以調節多價螯合溶液內的多價螯合劑的濃度,以獲得在體內所需的植入物再吸收速率。例如,300 mM檸檬酸鹽產生100 mM氯化鈣溶液交聯的海藻酸鹽/透明質酸鹽薄膜的1周生物再吸收。同時,100 mM檸檬酸鹽產生100 mM氯化鈣溶液交聯的海藻酸鹽/透明質酸鹽薄膜的2周生物再吸收。此外,如果不使用多價螯合溶液,則該相同薄膜持續6周。這種可調節性允許一種植入物用于促進不同適應癥的愈合支持。例如,疝修復可能需要更長的支持時間段,直至成纖維細胞向內生長足夠,如6周。這個時限與腹部粘連預防相反,其需要在約2周內的生物再吸收。
在一個實施方案中,外科醫生在任何外科手術期間使用多價螯合溶液,其中包含交聯成分(例如海藻酸鈣)的植入物用于阻止不希望的組織粘連或不希望的瘢痕組織附著,所述交聯成分可以用多價螯合溶液變得未交聯。外科醫生通過合適的遞送裝置(例如注射器、噴霧器等),將多價螯合溶液應用于植入物的表面。多價螯合溶液快速起作用,以破壞不希望的交聯(例如鈣)。經處理的植入物隨后順應底層組織的輪廓且與底層組織的輪廓更強地粘附。
為了促進多價螯合溶液對損傷部位的應用,在一個實施方案中,多價螯合溶液可以用增稠劑進行配制。增稠劑增加溶液粘度,以產生濃稠的糖漿狀液體。增稠劑的有利效應在于更粘稠的多價螯合溶液比更不粘稠的水樣溶液更好地限制于應用部位。一個實施方案包括增稠劑例如透明質酸鈉,其因其生物相容性和溶液增稠特性兩者而為人所知。
考慮到生物相容性,在多個實施方案中,多價螯合溶液可以用鹽配制,以緩沖pH或調整同滲容摩(osmolarity),例如見于常用的磷酸鹽緩沖溶液中的那些。
一個實施方案包括與特別地使用鈣交聯且用相應的鈣螯合溶液處理的海藻酸鹽屏障。然而,在其他實施方案中,相同方法同樣可以應用于其他離子。例如,在多個實施方案中,海藻酸鹽屏障使用陽離子例如鋇、鍶、銅、鐵等交聯。相同多價螯合劑可以用于破壞這些交聯劑。
材料的交聯包括材料和自身或其他材料之間的鍵數目的增加。鍵的增加引起總體材料的折射率的變化,扭曲經過材料的光。因為實施方案包括減少植入物中的鍵的多價螯合溶液,所以所得到的植入物的折射率在施用多價螯合溶液后將變化。例如,海藻酸鹽和HA粘連屏障在交聯時是半透明的,并且在應用鈣螯合溶液后是透明的。圖1顯示了包含海藻酸鹽和透明質酸鹽的,2 cm x 4 cm膜的例子。膜是薄的、柔性的、親水的、半透明的,并且具有光滑的潤滑表面。
在一個實施方案中,水凝膠膜和多價螯合溶液可以在試劑盒內提供。試劑盒還包括適合于將多價螯合溶液應用于傷口部位的遞送裝置。手術室環境下的外科醫生或其他醫療保健提供者使用試劑盒,以將膜和適當體積的多價螯合溶液應用于傷口部位。這種方法對最終用戶提供極大的靈活性,以將膜大小和溶液體積調整來滿足患者的特定需要。
多價螯合溶液可以在膜植入后數小時、數天或數周應用于膜。例如,水凝膠膜可以置于傷口部位(例如屈肌腱修復)處,用于阻止不希望的瘢痕組織附著。在瘢痕形成的時間段已過去后(一般為3至14天),不再需要膜屏障;因此,可以將多價螯合溶液注射到傷口部位內,以完全溶解膜。這個動作具有從傷口部位處消除膜作為其目的,因此排除不希望的異物應答。多價螯合溶液可以通過穿透周圍組織的針和注射器引入,或可以通過微創外科手術工具引入。
多層水凝膠
本發明的一個實施方案包括基于多糖的雙層水凝膠薄膜,其在一層中促進再生且在第二層中阻止不希望的瘢痕組織形成。水凝膠,例如W02009/108760、W02012/048283、W02012/048289中所述的那些,用于形成具有不同層的多層水凝膠,其在一層中提供再生效應,且在第二層中提供防粘附效應。水凝膠再生層在體外促進細胞附著和增殖。水凝膠防粘附層阻止不希望的細胞附著且限制纖維化組織形成。水凝膠可以卷成管狀,其中防粘附或再生的側面暴露于腔。
一個實施方案包括由生物聚合物構成的雙層水凝膠,其在一個側面上阻止瘢痕組織附著,并且在另一個側面上促進健康的再生。防粘附層包含透明質酸和海藻酸鹽。再生層包含膠原和透明質酸。兩層不同且共價結合。一個實施方案包括促進細胞附著和增殖的膠原基質。
實施方案解決了不希望的軟組織附著的問題,并且通過支持受損組織的再生縮短了關鍵愈合時間。多個實施方案提供了使用非合成的全天然組分的防粘連和再生層。一個實施方案包括由天然存在的多糖構成的生物相容性、雙層水凝膠。
一個實施方案是自粘的,并且不需要縫線或螺絲。一個實施方案可以偶聯(例如涂覆有)網目材料,以允許更好的組織偶聯(例如將組織與網目縫合),并且可以用于多種手術程序例如疝修復、膽囊切除術后等。更一般地,實施方案可以在多種手術中植入,包括在腹膜腔中的手術和/或涉及腹部、婦科、肺、肌腱、心臟、神經解剖等的手術程序。
在一個實施方案中,根據諸如W02009/108760、W02012/048283、W02012/048289 (全部在此引入作為參考)中所述的那些方法,制備海藻酸鹽和透明質酸的光反應性衍生物(GMHA)的膜。在制備第一個膜層后,樣品在無菌條件下干燥,并且在頂部上鑄塑膠原和GMHA的第二層。兩個層通過用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)處理而化學交聯且融合。使用熒光標記的透明質酸和免疫染色的膠原的共焦圖像證實雙層形成。體外細胞形態使用二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)進行表征。體外細胞形態和表征指示膠原層有效提供粘附的增殖基底。防粘附層有效阻止細胞增殖和附著。
圖4包括包含海藻酸鹽、透明質酸鹽和膠原的雙層薄膜的圖像。該薄膜通過共焦激光掃描熒光顯微鏡檢查進行成像。圖4(A)和4(B)分別描述了在防粘附層(包含透明質酸鹽和海藻酸鹽)和再生層(包含透明質酸鹽和膠原)中,熒光標記的透明質酸的存在。圖4(C)顯示了附著至再生層的人表皮成纖維細胞細胞的粘附形態。圖4(D)顯示了細胞與防粘附層弱附著。圖4(E)是描述雙層薄膜的有利處理特性的照片。總之,這些圖像指示再生層提供了用于細胞的粘附基底,并且防粘附層有效阻止細胞附著。
在圖5中,HA是具有由D-葡糖醛酸鈉和N-乙酰-D葡糖胺構成的重復二糖單元的線性多糖。這種天然存在的糖胺聚糖是皮膚、滑液以及皮下和間質組織的組分。HA從體內代謝消除,并且在保護且潤滑細胞且維持組織的結構完整性中起作用。陰離子羧基固定水分子,給予HA其粘彈性和抗細胞粘附特性。在多個實施方案中,多個層可以使用任何合適的交聯技術而融合在一起。例如,接枝有可聚合官能團的薄膜組分的光起始的交聯使層融合。還可以使用合適的化學交聯劑例如EDC。離子交聯例如海藻酸鹽組分的鈣交聯還可以將多個層融合在一起。即使添加第二層,也可以看見手術視野。
雖然圖5包括晶體模板化(crystal templating),但另一個實施方案可以涉及相同過程,然而,該實施方案省略了晶體模板化相關步驟(例如在實施方案中不實施步驟2和5,但實施圖5的其他步驟),并且相反用基本上由HA和海藻酸鹽組成的防粘附層進行。
雖然雙層水凝膠已得到重復討論,但實施方案并不限于兩個層,并且可以代之以包括3、4、5、6、7、8或更多個層。外層可以均為防粘附的,而一個或多個促再生層位于外層之間。
另外,實施方案并不限于HA/膠原和海藻酸鹽/HA層。例如,防粘附層可以由呈現潤滑的不粘附表面的任何聚合物或聚合物組合組成。再生層可以由促進細胞附著和增殖的聚合物或蛋白質(例如層粘連蛋白)的任何組合組成。
治療試劑遞送
本發明的一個實施方案包括包含海藻酸鹽和透明質酸鹽的生物相容性膜,其在傷口部位處釋放藥學活性成分。活性成分可以是抗生素藥物、抗炎藥物、化學治療藥物、抗結瘢藥物和/或促再生藥物,例如生長因子或干細胞。
結瘢、炎癥和細菌感染是不希望的外科手術并發癥。在外科手術期間,機體的組織和器官可能有意或不注意地受到損傷。這些損傷可以促使導致結瘢和炎癥的傷口愈合應答。當在應保持獨立的鄰近組織和器官之間產生瘢痕組織附著時,結瘢會是有問題的。患者可能易于被細菌感染,特別是在提供用于細菌生長的小生境的聚合物或金屬植入物周圍。
一個實施方案包括包含海藻酸鹽和透明質酸鹽的膜,其具有俘獲的藥學活性成分。一個實施方案主要包含海藻酸鹽和透明質酸鹽,并具有俘獲的藥學活性成分。在一個實施方案中,裝載藥物的膜通過下述獲得:在溶液中將海藻酸鹽和透明質酸鹽與以分散或微晶形式的活性成分混合,并且隨后使用諸如鑄塑到模子內、旋涂、刮涂等方法,來獲得平坦的膜。膜隨后可以通過與多價陽離子例如鈣(但不限于鈣)交聯得到穩定。任選地,膜可以通過將海藻酸鹽或透明質酸鹽替代為其光反應性衍生物進一步得到穩定,當通過紫外線或可見光源觸發時,所述光反應性衍生物發生化學交聯。在一個實施方案中,可以制備不含活性成分的膜,并且隨后裝載該成分。例如,膜可以在濃縮溶液內浸泡,因此允許膜從所述溶液中吸收活性成分。在一個實施方案中,膜可以與活性成分的溶液一起溫育,所述活性成分變得與膜包含的聚合物共價或靜電結合。
一個實施方案包括使用上述裝載藥物的膜的實施方案之一來抑制、降低或阻止結瘢、炎癥或細菌感染的方法。膜可以在外科手術后用于機體的任何解剖位置,其存在不希望的結瘢或炎癥的危險。例如,腹腔、腱周空間、竇腔等。同樣地,膜可以置于任何植入物附近或周圍,所述植入物造成細菌感染的危險。一個實施方案包括使用上述裝載藥物的膜的實施方案,將化學治療劑遞送至腫瘤或腫瘤切除后的手術部位的方法。在一個實施方案中,本發明是使用上述裝載藥物的膜的實施方案,遞送促再生試劑(例如生長因子和干細胞)以增強組織修復和愈合的方法。膜可以用于開放式和微創外科手術兩者中。
一個實施方案包括用刺激物優選溶液或凝膠處理裝載藥物的膜的方法,以修改膜的釋放特性。例如,溶液可以增加膜溶解速率,因此增加俘獲的藥學活性成分的釋放速率。此類溶液包括將穩定膜的多價陽離子螯合的螯合劑。在一個實施方案中,溶液主要包含將穩定膜的多價陽離子螯合的螯合劑。所述溶液可以在膜置于傷口上或手術部位內之后應用。然而,在另一個實施方案中,溶液可以在膜植入后數小時、數天或數周應用于膜。通過在以后的時間點應用溶液,醫療護理提供者能夠修改藥物釋放,以匹配患者的特定需要。
一個實施方案包括將活性成分的釋放靶向傷口部位的膜,因此可以避免全身遞送的副作用。此類實施方案是生物相容性和生物可再吸收的。實施方案包括可以在外科手術期間容易地切割且修剪,并且便于覆蓋組織和器官的創面的膜。此類實施方案可以插入深層或淺層傷口內,以釋放降低或阻止結瘢、炎癥或細菌感染的活性成分。
水凝膠膜由在水中膨脹的海藻酸鹽和透明質酸鹽的網絡構成。該網絡提供可以從濃縮溶液吸收活性成分的孔。水凝膠膜的孔包含水可以通過其滲透的互聯途徑。最初,孔很小,在埃到納米的范圍內,并且僅可以容納小分子例如溶劑、鹽和有機代謝產物。膜被水滲透使孔膨脹,從而增加其大小和體積。完全膨脹的孔在納米到微米的范圍內,可以容納肽、蛋白質和大分子的擴散。
膜的孔還可以通過膜的透明質酸鹽組分的浸出而形成。當透明質酸鹽與海藻酸鹽的比例低時,透明質酸鹽組分完全或部分俘獲在交聯的海藻酸鹽基質內,并且浸出是有限的;但當透明質酸鹽與海藻酸鹽的比例高時,交聯的海藻酸鹽可能無法保留可浸出的透明質酸鹽組分。透明質酸鹽組分可以通過在水中清洗膜而浸出,透明質酸鹽對于水具有強親和力。當透明質酸鹽浸出時,它在膜內留下空孔,這提供了水和藥物分子擴散的互聯途徑。透明質酸鹽從膜中浸出可以在體內發生,且用作將透明質酸鹽遞送至傷口部位的方法。作為利用透明質酸鹽的促再生的傷口愈合特性的方法,這可以是有利的。
在一個實施方案中,通過晶體模板化,膜可以用孔的互聯網絡在微米到數百微米的規模上制備。晶體模板化是其中晶體在鑄塑薄膜內的成核和生長產生多孔網絡的方法。此類膜可以通過下述進行制備:將海藻酸鹽、透明質酸鹽和可結晶分子的溶液鑄塑到一定形狀(form)或容器中;允許溶劑蒸發;通過自發成核或有意引入種子,使可結晶分子的晶體生長;使海藻酸鹽和/或透明質酸鹽在晶體周圍交聯;和溶解晶體,從而使得以晶體形狀的孔網絡已模板化成膜。晶體生長過程確保孔的互聯性,并且可以獲得樹枝狀體系結構。這種基于孔的體系結構對俘獲的藥物分子的擴散和釋放具有有利影響(例如連續的孔允許藥物更多擴散到水凝膠內)。
膜可以從中吸收藥物或其他治療試劑的溶液可以是水溶液,因為水是用于水凝膠膜膨脹且促進活性成分擴散到孔內兩者的良好溶劑。然而,許多藥物在水中的溶解性不良;因此,濃縮溶液也可以是混合溶液,其包含水以及水混溶性溶劑,例如醇(例如甲醇、乙醇、乙二醇等)、水混溶性極性非質子溶劑(例如丙酮、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等)、酸和/或堿。這些混合溶液具有溶解弱水溶性的藥物和膨脹膜兩者的利益。在這些混合物中的水的比例可以在100%到0%的范圍,以適合特定藥物的溶解性特性。
水凝膠膜并不限于它可以摻入的藥物類型。在多個實施方案中,水凝膠膜可以摻入蛋白質、肽和小分子。實施方案可以包括化學治療劑、促再生藥物例如生長因子和干細胞、以及用于預防或治療炎癥、感染、結瘢和粘連的藥物。實施方案可以包括選自萬古霉素、妥布霉素、多柔比星、糠酸莫米松及其鹽酸鹽的活性成分。在一個實施方案中,水凝膠膜還可以經配制而釋放大分子,例如血管內皮生長因子和透明質酸鈉。水凝膠膜可以用非活性成分進行配制,例如粘合劑、表面活性劑、鹽等,以支持活性成分的釋放。
裝載藥物的水凝膠膜可以在外科手術期間使用。在一個實施方案中,裝載藥物的膜可以置于受創組織和器官之上,以降低結瘢和炎癥。受創組織可以是內部的,在所述情況下,膜可以插入體腔內,或外部的,在所述情況下,膜可以局部應用于受創區域上。在一個實施方案中,裝載藥物的膜可以放置于植入物鄰近,所述植入物有將細菌感染引入手術部位內的風險。在一個實施方案中,裝載藥物的膜可以置于腫瘤附近或腫瘤切除部位處,以釋放化學治療劑。
在一個實施方案中,最初未裝載藥物的水凝膠膜可以在試劑盒內提供,所述試劑盒包括在臨使用前與膜組合的藥物組分。通過允許對于膜和藥物分開的貯存條件,這種方法可以是有利的。例如,醫院、診室或手術室環境下的外科醫生、護士或其他醫療保健從業者可以打開試劑盒,將膜浸入藥物溶液內,并且隨后將藥物浸泡的膜應用于損傷部位。這種方法為最終用戶提供混合且匹配膜和藥物組合的極大靈活性,以基于疾病狀態、體重、年齡和代謝,滿足患者的特定需要。
藥物從水凝膠膜中的釋放時機由許多因素決定。在這些因素中有裝載藥物的量、膜組成(例如透明質酸鹽與海藻酸鹽的比)、交聯程度和膜的含水量。例如,增加透明質酸鹽與海藻酸鹽的比可以減少膜的交聯密度,從而增加膜對封裝藥物擴散的滲透性。作為另一個例子,具有更大含水量的膜可以顯示出更快速的釋放,因為通過膨脹的含水量與膜多孔性相關聯。
在一個實施方案中,活性成分從膜中釋放可以通過使用刺激物而修改。以水溶液或凝膠形式的此類刺激物包含螯合劑,其螯合使膜穩定的交聯離子(例如鈣)。在一個實施方案中,以水溶液或凝膠形式的此類刺激物可以主要包含螯合劑,所述螯合劑螯合使膜穩定的交聯離子(例如鈣)。合適的螯合劑是有機分子的鹽,其具有能夠與鈣(或無論使用何種交聯離子)鍵合的多重陰離子官能團。例子是檸檬酸、EDTA、EGTA、BAPTA、四環素的鹽和磷酸鹽。刺激物可以在膜插入個人體內之后在外科手術期間應用。響應刺激物,膜膨脹,增加膜的孔大小,并且增加活性成分從膜進入傷口環境內的擴散速率。孔尺寸可以增加至少10倍且最高達1,000倍或更多倍。刺激物的有利效應在于藥物釋放速率可以進行修改,以就體重、能量、代謝或疾病狀態而言匹配患者。刺激物可以經由注射器、噴霧機制等遞送至植入膜的表面。
在另一個實施方案中,刺激物可以在膜植入后數小時、數天或數周應用于膜。例如,裝載有萬古霉素(抗生素)的假定膜可以插入到骨植入物鄰近。這種膜可顯示出抗生素的釋放。如果醫療保健提供者認出在骨植入物周圍的感染癥狀,則他們可以選擇刺激膜以增加這種抗生素的釋放速率,以對抗感染。在藥物整體已釋放后,醫療保健提供者可以決定已發揮其萬古霉素遞送目的的膜,應通過刺激物的作用而完全溶解,因此從傷口部位消除外源膜的存在。刺激物可以通過穿透周圍組織的針和注射器引入,或可以通過微創手術工具引入。
上述實施方案中的許多將治療試劑與多孔水凝膠組合。所述的一種此類多孔水凝膠涉及晶體模板水凝膠。作為一個例子,見于美國專利申請公開號US20110008442中的實施方案可以與治療劑一起利用。其內容在此引入的申請包括具有經由晶體模板化形成的孔的水凝膠的一些實施方案,以及孔不由晶體模板化形成的其他實施方案。本文描述的治療試劑可以包括于這些實施方案中任一個的那些孔。
一個實施方案包括可以用于配置治療試劑的組織錨。例如,包括治療試劑的水凝膠可以應用于試劑。水凝膠可以應用于患者且不予打擾。然而,刺激物可以用于“調節”水凝膠。例如,水凝膠可以包括鈣交聯劑和治療試劑。鈣螯合劑可以應用于鈣交聯水凝膠,以(1)幫助水凝膠粘附至患者(例如粘附至腫瘤),(2)促進或調節水凝膠的溶解時間(例如1小時或1周),和(3)調節治療試劑應用時間(例如1小時或2周)。
實施方案可以與上文描述的多層水凝膠組合。因此,一個實施方案包括可以用于配置治療試劑的多層水凝膠。多層水凝膠可以包括提供再生效應的第一層(例如包括膠原和透明質酸的再生層),以及防粘附且進一步包括在第二層的孔中的治療試劑的第二層(例如包括透明質酸和海藻酸鹽的防粘附層)。
一個實施方案包括具有可以對粘連屏障有利的四種因素的薄膜。實施方案解決了粘連屏障的常規負擔:弱處理特征。這已阻止屏障的強烈市場接受。關于四種因素,第一種因素包括屏障以與外科背景(例如開放手術,使用套管針用于腹腔鏡遞送等)有關的方式操作的能力。第二個屬性是組織粘附性。如果屏障可以保留在它植入的位置中,則它不僅提供位點特異性組織支持,還消除(或至少降低)縫線或另一個固定步驟的需求。第三個屬性是順應性。最后一個屬性是生物再吸收性。本發明的一個實施方案滿足所有這四種因素。
一個實施方案使用對水凝膠添加多孔性和纖維的技術。存在使用不同晶體、不同密度的生物聚合物的靈活性,以使得過程更容易調整,給予不同聚合物特性、不同模式等。除這種靈活性之外的是擴大水凝膠生產的能力。一個實施方案包括在結晶網絡周圍使HA光交聯,并且隨后在結晶網絡周圍進一步使海藻酸鹽化學交聯。生物聚合物壓縮成纖維狀結構加強了薄膜的強度,同時多孔網絡產生彈性。因此,結晶過程賦予獨特的纖維和孔,其為在其他情況下為脆性的材料提供了所需處理特性。結晶過程是廉價、簡單、不費時的,并且不需要復雜的設備或技術。薄膜鑄塑與任何其他鑄塑并無不同。
一個實施方案可以濕應用,這使其適合于內窺鏡操作且消除了干燥手術視野的需要。這種薄膜是柔性且半透明的,以允許察看手術視野。此外,外科切口可以比濕潤植入物小得多。薄膜的一個實施方案也可在一段時間內重新定位。例如,一個實施方案最初置于手術視野內,薄膜可容易重新定位。然而,在放置24小時內,薄膜經歷凝膠至粘液轉換。在這個點上,薄膜不再可重新定位,并且強烈粘附至組織。這種轉換通過經由內源鈉離子置換在膜內的鈣交聯而引起。
本發明的一個實施方案包括包含海藻酸鹽和透明質酸鹽的膜。膜可以通過諸如鑄塑到模子內、旋涂、刮涂、擠壓等方法來獲得。膜通過使用多價陽離子(優選鈣)交聯得到穩定。任選地,膜可以通過將海藻酸鹽或透明質酸鹽替代為其光反應性衍生物進一步得到穩定,當通過紫外線或可見光源觸發時,所述光反應性衍生物發生化學交聯。
本發明的一個實施方案是使用上述膜來抑制、降低或阻止瘢痕組織附著的方法。膜可以用于存在瘢痕組織附著的風險的機體的任何解剖位置。在外科手術期間,膜可以置于兩個并列的器官或組織之間。膜可以用于開放式和微創外科手術兩者中。
本發明的一個實施方案是用刺激物(優選溶液或凝膠)處理上述膜,以修改膜的特性的方法。例如,溶液可以增加膜的組織粘附性或增加在體內的膜再吸收速率。此類溶液包含結合使膜穩定的多價陽離子的螯合劑(例如鈣螯合劑)。溶液可以在膜插入個人體內之后在外科手術期間應用。任選地,溶液還可以包含粘度改進劑,以促進手術遞送。
本發明的一個實施方案是包含海藻酸鹽和透明質酸鹽,和俘獲的藥學活性成分的上述膜。活性成分可以是抗生素藥物、抗炎藥物、化學治療藥物、抗結瘢藥物和/或促再生藥物,例如生長因子或干細胞。在一個實施方案中,活性成分從膜中釋放可以通過使用上述刺激物而修改。
本發明的一個實施方案是包含兩個不同層的雙層水凝膠膜,其中一層抑制、降低或阻止瘢痕組織附著,并且另一層促進傷口愈合和再生。兩個層通過化學鍵、離子鍵或物理鍵進行連接。
下述實施例涉及進一步的實施方案。
實施例1包括未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽,兩者均包括在水凝膠薄膜中;和鈣螯合劑;其中(a)所述海藻酸鹽與鈣交聯,(b)所述水凝膠薄膜是平坦的且包括寬度、長度和厚度,所述厚度小于所述寬度和長度,和(c)所述水凝膠薄膜經配制,使得所述水凝膠薄膜的生物再吸收性響應鈣螯合劑對水凝膠薄膜的應用而增加。
在實施例2中,實施例1的主題可以任選包括其中所述鈣螯合劑配制為破壞水凝膠薄膜內的鈣交聯。
在實施例3中,實施例1-2的主題可以任選包括其中所述鈣螯合劑選自檸檬酸鹽、EDTA、EGTA和BAPTA。
在實施例4中,實施例1-3的主題可以任選包括其中所述鈣螯合劑的濃度是0.05 - 1.0摩爾。
在實施例5中,實施例1-4的主題可以任選包括增稠劑。
在實施例6中,實施例1-5的主題可以任選包括其中所述增稠劑包括透明質酸鈉。
在實施例7中,實施例1-6的主題可以任選包括其中所述增稠劑配制為增加鈣螯合劑的粘度。
在實施例8中,實施例1-7的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜基本上由透明質酸和海藻酸鹽組成。
在實施例9中,實施例1-8的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜包含至少1%且不超過33%組成的透明質酸。
在實施例10中,實施例1-9的主題可以任選包括第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和
第二水凝膠層,其包含膠原和透明質酸。
在實施例11中,實施例1-10的主題可以任選包括其中所述第一水凝膠層是整體的,所述第二水凝膠層是整體的,但與所述第一水凝膠層不是整體的,并且所述第一和第二水凝膠層彼此共價結合。
在實施例12中,實施例1-11的主題可以任選包括第三水凝膠層,其包含另外的未交聯的透明質酸和另外的交聯的海藻酸鹽;
其中所述第三水凝膠層是整體的,但與所述第二水凝膠層不是整體的,所述第三和第二水凝膠層彼此共價結合,并且所述第二水凝膠層在所述第一和第三水凝膠層之間。
在實施例13中,實施例1-12的主題可以任選包括其中所述海藻酸鹽在未交聯的透明質酸周圍交聯。
在實施例14中,實施例1-13的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。
在實施例15中,實施例1-14的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜對于所述治療試劑的釋放速率響應所述鈣螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。
在實施例16中,實施例1-15的主題可以任選包括其中所述海藻酸鹽在所述治療試劑周圍交聯。
在實施例17中,實施例1-16的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜對于所述治療試劑的釋放速率響應所述水凝膠薄膜中的透明質酸鹽的量的增加而增加。
在實施例18中,實施例1-17的主題可以任選包括選自下述的治療試劑:藥物、藥物試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。
在實施例19中,實施例1-18的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性響應所述鈣螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。
在實施例20中,實施例1-19的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜配制為響應對所述水凝膠薄膜的鈣螯合劑應用而增加透明度。
在另一個實施方案中,所述水凝膠薄膜具有5 - 30微米之間的厚度。然而,在其他實施方案中,厚度不大于5、10、15、20、25、35、40、45或50微米。在其他實施方案中,所述水凝膠薄膜具有5 - 10、10 - 15、15 - 20、20 - 25、25 - 30、30 - 40、50 - 60、70 - 80、90 - 100微米之間的厚度。在另一個實施方案中,所述水凝膠薄膜具有不大于250微米的厚度。
實施例21包括試劑盒,其包含:基本上由交聯的海藻酸鹽組成的水凝膠薄膜,所述交聯的海藻酸鹽在未交聯的透明質酸周圍交聯,以將所述未交聯的透明質酸俘獲在所述交聯的海藻酸鹽內;和多價螯合劑;其中(a)海藻酸鹽與離子交聯,(b)水凝膠薄膜是平坦的,(c)水凝膠薄膜經配制,使其生物再吸收性響應對所述水凝膠薄膜的多價螯合劑應用而增加,和(d)所述多價螯合劑配制為螯合離子。
在實施例22中,實施例21的主題可以任選其中所述水凝膠薄膜包含:第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和第二水凝膠層,其包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子;其中(a)所述第一水凝膠層是整體的,(b)所述第二水凝膠層是整體的,但與所述第一水凝膠層不是整體的,(c)所述第一和第二水凝膠層彼此化學結合,(d)所述第二水凝膠層是粘附的,和(e)所述第一水凝膠層是防粘附的。
在實施例23中,實施例21-22的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜包括選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子;并且所述水凝膠薄膜經配制,使其對于所述治療試劑的釋放速率響應所述多價螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。
在實施例24中,實施例21-23的主題可以任選包括其中所述水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性響應所述多價螯合劑對水凝膠薄膜的應用而增加。
圖6包括在一個實施方案中的方法。
程序塊605包括對受試者應用水凝膠薄膜,其中所述水凝膠薄膜包括未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽,并且所述海藻酸鹽與鈣交聯。
程序塊610包括對水凝膠應用鈣螯合劑,以(a)響應對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑,增加所述水凝膠薄膜的生物再吸收性,(b)通過對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑,調節所述水凝膠薄膜對于包括在水凝膠中的治療試劑的釋放速率,和/或(c)通過對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑,增加所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性。程序塊610可以發生一次或重復發生。例如,螯合劑可以在水凝膠應用于患者后立即添加。另外,螯合劑可以在最初螯合劑應用后數小時、數天或數周再次添加。另外,最初螯合劑應用可以在水凝膠應用于患者后數小時、數天或數周發生。
程序塊607是任選的。程序塊607包括對鈣螯合劑應用增稠劑,以增加鈣螯合劑的粘度。這可以在鈣螯合劑應用于水凝膠之前或之后完成。
在一個實施方案中,水凝膠薄膜包括第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和第二水凝膠層,其包含膠原和透明質酸。對于此類實施方案,程序塊605可以包括對患者的傷口應用第二水凝膠層。
在一個實施方案中,圖6中示出的鈣螯合劑替換為多價螯合劑,并且交聯的鈣更主要地基于以對應于多價螯合劑的離子為基礎的交聯。
另一個實施方案包括對受試者應用水凝膠薄膜的方法,其中所述水凝膠薄膜包括未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽。海藻酸鹽與鈣交聯,并且水凝膠薄膜是平坦的且包括寬度、長度和厚度,所述厚度小于所述寬度和長度。該方法進一步包括對水凝膠應用鈣螯合劑,以響應對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑,增加所述水凝膠薄膜的生物再吸收性。該方法進一步包括在對患者應用水凝膠后超過1天,對水凝膠應用鈣螯合劑。在一個實施方案中,該方法進一步包括對鈣螯合劑應用增稠劑,以增加鈣螯合劑的粘度。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包括第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和第二水凝膠層,其包含膠原和透明質酸。該方法進一步包括對患者的傷口應用第二水凝膠層。另一個實施方案包括將水凝膠薄膜卷成其外表面包括第一水凝膠層的卷。實施方案包括使第一水凝膠層與套筒針、插管器或管接觸,以將水凝膠薄膜引入患者內,而不使水凝膠薄膜粘住或粘附至套筒針、插管器或管。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。該方法可以包括通過對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑,調節所述水凝膠薄膜對于治療試劑的釋放速率。在一個實施方案中,該方法可以包括通過對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑,增加所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性。
另一個實施方案包括對受試者應用水凝膠薄膜的方法,其中所述水凝膠薄膜包括未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽。海藻酸鹽與離子交聯,并且水凝膠薄膜是平坦的且包括寬度、長度和厚度,所述厚度小于所述寬度和長度。該方法進一步包括對水凝膠應用多價螯合劑,以響應對水凝膠薄膜應用多價螯合劑,增加所述水凝膠薄膜的生物再吸收性。在一個實施方案中,該方法進一步包括對多價螯合劑應用增稠劑,以增加多價螯合劑的粘度。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包括第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和第二水凝膠層,其包含治療試劑。該方法進一步包括對患者的傷口應用第二水凝膠層。另一個實施方案包括將水凝膠薄膜卷成其外表面包括第一水凝膠層的卷。實施方案包括使第一水凝膠層與套筒針、插管器或管接觸,以將水凝膠薄膜引入患者內,而不使水凝膠薄膜粘住或粘附至套筒針、插管器或管。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。該方法可以包括通過對水凝膠薄膜應用多價螯合劑,調節所述水凝膠薄膜對于治療試劑的釋放速率。在一個實施方案中,該方法可以包括通過對水凝膠薄膜應用多價螯合劑,增加所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性。
另一個實施方案不包括試劑盒,而是僅包括水凝膠。此類實施方案包括未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽,兩者均包括在水凝膠薄膜中;其中(a)海藻酸鹽與鈣交聯,(b)水凝膠薄膜是平坦的且包括寬度、長度和厚度,所述厚度小于所述寬度和長度,和(c)水凝膠薄膜經配制,使得水凝膠薄膜的生物再吸收性響應鈣螯合劑對所述水凝膠薄膜的應用而增加。此類鈣螯合劑配制為破壞水凝膠薄膜內的鈣交聯。在一個實施方案中,水凝膠薄膜基本上由透明質酸鹽和海藻酸鹽組成。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包含至少1%且不超過33%組成的透明質酸。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包含:第一水凝膠層,其包含未交聯的透明質酸和交聯的海藻酸鹽;和第二水凝膠層,其包含膠原和透明質酸。在一個實施方案中,第一水凝膠層是整體的,第二水凝膠層是整體的,但與所述第一水凝膠層不是整體的,并且所述第一和第二水凝膠層彼此共價結合。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包含:第三水凝膠層,其包含另外的未交聯的透明質酸和另外的交聯的海藻酸鹽;其中所述第三水凝膠層是整體的,但與所述第二水凝膠層不是整體的,所述第三和第二水凝膠層彼此共價結合,并且所述第二水凝膠層在所述第一和第三水凝膠層之間。在一個實施方案中,海藻酸鹽在未交聯的透明質酸周圍交聯。在一個實施方案中,水凝膠薄膜包含選自下述的治療試劑:藥物、藥學試劑、肽、蛋白質、藥品、激素和大分子。在一個實施方案中,水凝膠薄膜經配制,使得所述水凝膠薄膜對于治療試劑的釋放速率響應鈣螯合劑對水凝膠薄膜的應用而增加。在一個實施方案中,海藻酸鹽在治療試劑周圍交聯。在一個實施方案中,水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜對于治療試劑的釋放速率響應水凝膠薄膜中的透明質酸鹽的量的增加而增加。在一個實施方案中,水凝膠薄膜經配制,使所述水凝膠薄膜的粘膜粘附性響應鈣螯合劑對水凝膠薄膜的應用而增加。在一個實施方案中,水凝膠薄膜配制為響應對水凝膠薄膜應用鈣螯合劑而增加透明度。在一個實施方案中,水凝膠薄膜具有5 - 30微米之間的厚度。在一個實施方案中,在這個段落中示出的鈣螯合劑替換為多價螯合劑,并且交聯的鈣更主要地基于以對應于多價螯合劑的離子為基礎的交聯。
雖然本發明已就有限數目的實施方案而言進行描述,但本領域技術人員應當理解由其的眾多修飾和變化。預期所附權利要求涵蓋如落入本發明的真實精神和范圍內的所有此類修飾和變化。

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