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硼酸衍生物及其治療用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201480003994.0

申請日:

2014.01.02

公開號:

CN104981239A

公開日:

2015.10.14

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/00申請日:20140102|||公開
IPC分類號: A61K31/00; A61K31/69; C07F5/02; A61P31/04 主分類號: A61K31/00
申請人: 萊姆派克斯制藥公司
發明人: 拉哈·雷迪; 托馬茲·格林卡; 馬克西姆·托特拉夫; 斯科特·海克爾
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 61/749,204 2013.01.04 US; 61/780,855 2013.03.13 US
專利代理機構: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司11204 代理人: 王達佐; 安佳寧
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201480003994.0

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2019.01.04|||2015.11.18|||2015.10.14

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本文公開了抗微生物化合組合物、藥物組合物、其用途以及制備。一些實施方案涉及硼酸衍生物以及其作為治療劑的用途。

權利要求書

權利要求書
1.  具有式(I)結構的化合物:

或其藥學上可接受的鹽,其中:
A選自C3-10碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基;
Xa為-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-;
Ra選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基、任選取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸電子等排體;
Rb選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基、任選取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸電子等排體,以及
Rc選自-OH、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2,或者
Rb和Rc連同位于中間的原子一起形成5-8元硼酯環,其任選地包含另外的選自氧(O)、硫(S)或氮(N)中的1-3個雜原子;
Rd選自-OH、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2,或者
當Rb不與Rc一起形成5-8元硼酯環時,則任選地Rc和Rd連同位于中間的原子一起形成5-15元硼酯環或酰胺環,其任選地包含另外的選自O、S和N中的1-3個雜原子;
Y選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-;
G選自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7碳環基、任選取代的5-10元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
Re和Rf各自獨立地選自-H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的-O-C6-10芳基、-CN、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的-O-雜芳基、任選取代的3-10元雜環基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3、或Re和Rf連同與其連接的碳一起形成C3-8環烷基或4-8元雜環基;
R7存在1至5次并且每個R7獨立地選自-H、-OH、鹵素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環基、5-10元雜環基、芳基、5-10元雜芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氫硫基(巰基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’;
m和p獨立地為0至3;
Y’選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-;
M’選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的C1-4烷基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的C3-10環烷基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個任選取代的取代基C6-10芳基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、 -C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的5至10元雜芳基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代基任選取代的4至10元雜環基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;
X為氫或任選取代的C1-9烷基;
Z選自任選取代的C3-8環烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基;
R選自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
每個R1、R2、R1a和R2a獨立地選自-H、任選取代的-C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
R3為氫、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C1-10烷基-COOH、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
每個R5、R6、R8和R9獨立地選自-H、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的-C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
每個n獨立地為0-3。

2.  如權利要求1所述的化合物,其中Y為-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-S-。

3.  如權利要求1或2所述的化合物,其中Rd為-OH。

4.  如權利要求1至3中任一項所述的化合物,其中Xa為-CH2-。

5.  如權利要求1至4中任一項所述的化合物,其中Ra選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基和任選取代的-S(O)2-C1-6烷基。

6.  如權利要求1至6中任一項所述的化合物,其中Rb選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基和任選取代的-S(O)2-C1-6烷基。

7.  如權利要求1至6中任一項所述的化合物,其中Rb為-OH。

8.  如權利要求1至7中任一項所述的化合物,其中Rc為-OH。

9.  如權利要求1至5中任一項所述的化合物,其具有式(I’)結構:

或其藥學上可接受的鹽。

10.  如權利要求1或2所述的化合物,其具有式(I-1)或式(I-2)結構:

或其藥學上可接受的鹽,其中:
J、L和M各自獨立地選自CR7和N。

11.  如權利要求1至10中任一項所述的化合物,其中R8為H且R9為H。

12.  如權利要求3至10中任一項所述的化合物,其中:
Y選自-S-、-O-、-CH2-和-NH-;
G選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R2a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR5);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的芳基,所述取代基選自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的雜芳基,所述取代基選自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代基任選取代的雜環基,所述取代基選自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;
R選自-H、-Cl-9烷基、-CR5R6OC(O)Cl-9烷基和
每個R1、R2、R1a、R2a、R3、R5和R6獨立地選自-H和-C1-4烷基;以及
R7選自-H、-C1-4烷基、-OH、-OCl-4烷基和鹵素。

13.  如權利要求10至12中任一項所述的化合物,其具有式(Ia)結構

或其藥學上可接受的鹽。

14.  如權利要求10至12中任一項所述的化合物,其具有式(Ib)結構:

或其藥學上可接受的鹽。

15.  如權利要求10至12中任一項所述的化合物,其具有式(Ic)結構:

或其藥學上可接受的鹽。

16.  如權利要求10至12中任一項所述的化合物,其具有式(Id)結構:

或其藥學上可接受的鹽。

17.  如權利要求1至16中任一項所述的化合物,其中Y為-CH2-、-O-或-S-。

18.  如權利要求1至16中任一項所述的化合物,其中Y為-O-或-S-。

19.  如權利要求10至16中任一項所述的化合物,其中:
Y為-O-或-S-;
G選自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吖丁啶和吡嗪,其各自被0-2個取代基任選取代,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5,其中G中的R1、R2和R5獨立地選自-H和-C1-4烷基;以及
J、L和M為CR7。

20.  如權利要求1至19中任一項所述的化合物,其中n為0或1。

21.  如權利要求1至20中任一項所述的化合物,其中n為0。

22.  如權利要求1至5和9至21中任一項所述的化合物,其中所述式(I)的化合物具有式(Ie)結構:

或其藥學上可接受的鹽,
其中n為0;
R7選自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’;以及
P為0或1。

23.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為噻二唑。

24.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為被-NR1R2或-NR1C(O)R5任選取代的噻二唑,其中G中的Rl、R2和R5獨立地為-H或-C1-4烷基。

25.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為被-NR1R2任選取代的三唑,其中G中的Rl和R2獨立地為-H或-C1-4烷基。

26.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為被C1-4烷基任選取代的三唑。

27.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為被甲基任選取代的四唑。

28.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為吡啶。

29.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為噻唑。

30.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為苯基。

31.  如權利要求1至22中任一項所述的化合物,其中G為吖丁啶。

32.  如權利要求10至17中任一項所述的化合物,其中:
Y為-S-;
n為1或2;
G為-C(O)NR1R2;以及
J、L和M為CR7。

33.  如權利要求10至17中任一項所述的化合物,其中:
Y為-CH2-;
n為0至2;
G為-C(O)NR1R2;以及
J、L和M為CR7。

34.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中R7選自-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、鹵素、-CF3和氰基。

35.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中R7選自F、Cl、Me、-CF3、SMe和-OMe。

36.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中R7為H。

37.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中R7為F。

38.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中R7為-OMe。

39.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中R7為-SMe。

40.  如權利要求1至10和13至38中任一項所述的化合物,其中R為-CR5R6OC(O)C1-9烷基或-CR5R6OC(O)OC1-9烷基。

41.  如權利要求1至33中任一項所述的化合物,其中M’選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的芳基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的雜芳基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代基任選取代的雜環基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。

42.  如權利要求1至41中任一項所述的化合物,其中R1為H且R2為H。

43.  如權利要求1所述的化合物,其具有選自以下的結構:

或其藥學上可接受的鹽。

44.  如權利要求1所述的化合物,其具有選自以下的結構:
或其藥學上可接受的鹽。

45.  如權利要求1所述的化合物,其具有選自以下的結構:


或其藥學上可接受的鹽。

46.  藥物組合物,其包含治療有效量的權利要求1-45中任一項所述的化合物和藥學上可接受的賦形劑。

47.  如權利要求46所述的組合物,其中所述賦形劑為單糖或單糖衍生物。

48.  如權利要求47所述的組合物,其中所述單糖或單糖衍生物為葡甲胺。

49.  如權利要求46至48中任一項所述的藥物組合物,其還包含另外的藥物。

50.  如權利要求49所述的組合物,其中所述另外的藥物選自抗細菌試劑、抗真菌試劑、抗病毒試劑、抗炎試劑或抗過敏試劑。

51.  如權利要求50所述的組合物,其中所述另外的藥物為β-內酰胺抗細菌試劑。

52.  如權利要求51所述的組合物,其中所述β-內酰胺抗細菌試劑選自阿莫西林、氨芐西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐 基青霉素(G)、氯甲西林、芐星芐基青霉素、普魯卡因芐基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、菲奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、頭茂培南、阿祖培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。

53.  如權利要求51所述的組合物,其中所述β-內酰胺抗細菌試劑選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南或帕尼培南。

54.  如權利要求51所述的組合物,其中所述β-內酰胺抗細菌試劑選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416或卡蘆莫南。

55.  治療或預防細菌感染的方法,其包括向有需要的個體施用權利要求1-45中任一項所述的化合物。

56.  如權利要求55所述的方法,其還包括向所述個體施用另外的藥物。

57.  如權利要求56所述的方法,其中所述另外的藥物選自抗細菌試劑、抗真菌試劑、抗病毒試劑、抗炎試劑或抗過敏試劑。

58.  如權利要求56所述的方法,其中所述另外的藥物為β-內酰胺抗細菌試劑。

59.  如權利要求58所述的方法,其中所述β-內酰胺抗細菌試劑選自阿莫西林、氨芐西林(匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、青霉素(G)、氯甲西林、芐星青霉素、普魯卡因青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、菲奈西林、氯唑西林(雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、頭茂培南、阿祖培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢吡普、頭孢洛林、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、RWJ-442831、RWJ-333441或RWJ-333442。

60.  如權利要求58所述的方法,其中所述β-內酰胺抗細菌試劑選自頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南或帕尼培南。

61.  如權利要求58所述的方法,其中所述β-內酰胺抗細菌試劑選自氨曲南、替吉莫南、BAL30072、SYN 2416或卡蘆莫南。

62.  如權利要求55至61中任一項所述的方法,其中所述個體為哺乳動物。

63.  如權利要求62所述的方法,其中所述哺乳動物是人。

64.  如權利要求55至63中任一項所述的方法,其中所述感染包含選自下列的細菌:食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產堿假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、洋蔥伯克霍爾德桿菌(Burkholderia cepacia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇異變型桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、產堿普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella para pertussis)、支氣管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、多殺巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布蘭漢球菌(Branhamella catarrhalis)、博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、金氏桿菌屬(Kingella)、陰道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌屬3452A同源組(Bacteroides 3452Ahomology group)、難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮 葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。

65.  如權利要求55至63中任一項所述的方法、其中所述感染包含選自以下的細菌:銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏檸檬酸桿菌屬(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙門菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙門菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigella flexneri)、宋氏志賀菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、催產克雷白桿菌(Klebsiella oxytoca)、粘質沙雷菌(Serratia marcescens)、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)、假結核病耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血桿菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血桿菌(Haemophilus parahaemolyticus)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、結腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺軍團病桿菌(Legionella pneumophila)、單核細胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、摩拉克氏菌屬(Moraxella)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、普通擬桿菌 (Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌或內臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)。

66.  化學復合物,其包含單糖或單糖衍生物與具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽之間的復合物:

其中:
A選自C3-10碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基;
Xa為-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-;
Ra選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基、任選取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸電子等排體;
Rb選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基、任選取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸電子等排體,以及
Rc選自-OH、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2,或者
Rb和Rc連同位于中間的原子一起形成5-8元硼酯環,其任選地包含另外的選自氧(O)、硫(S)或氮(N)中的1-3個雜原子;
Rd選自-OH、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2,或者
當Rb不與Rc一起形成5-8元硼酯環時,則任選地Rc和Rd與位于中間的原子一起形成5-15元硼酯環或酰胺環,其任選地包含另外的選自O、S和N中的1-3個雜原子;
Y選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-;
G選自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7碳環基、任選取代的5-10元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
Re和Rf各自獨立地選自-H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的-O-C6-10芳基、-CN、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的-O-雜芳基、任選取代的3-10元雜環基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3,或Re和Rf連同與其連接的碳一起形成C3-8環烷基或4-8元雜環基;
R7存在1至5次且每個R7獨立地選自-H、-OH、鹵素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環基、5-10元雜環基、芳基、5-10元雜芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氫硫基(巰基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’;
m和p獨立地為0至3;
Y’選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-;
M’選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的C1-4烷基,所述取 代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的C3-10環烷基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的C6-10芳基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的5至10元雜芳基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代基任選取代的4至10元雜環基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;
X為氫或任選取代的C1-9烷基;
Z選自任選取代的C3-8環烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基;
R選自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
每個R1、R2、R1a和R2a獨立地選自-H、任選取代的-C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
R3為氫、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C1-10烷基-COOH、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
每個R5、R6、R8和R9獨立地選自-H、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
每個n獨立地為0-3。

67.  如權利要求66所述的化學復合物,其中所述單糖或單糖衍生物為葡甲胺。

說明書

說明書硼酸衍生物及其治療用途
背景
發明領域
本發明涉及化學和藥物領域。更具體地,本發明涉及硼酸抗微生物化合物、組合物、其制備以及其作為治療試劑的用途。
相關技術描述
在過去的半世紀中抗生素是治療傳染性疾病的有效工具。從開發抗生素治療至十九世紀八十年代末,在發達國家中幾乎完全控制了細菌感染。然而,響應于使用抗生素的壓力,多種耐藥性機制已變得普遍并且威脅到抗菌治療的臨床效用。抗生素耐藥菌株的增加在大醫院和護理中心已尤為普遍。耐藥性菌株增加的后果包括較高的發病率和死亡率、較長期的患者住院治療和治療費用的增加。
多種細菌已進化出β-內酰胺去活性酶,即對抗多種β-內酰胺抗生素的功效的β-內酰胺酶。基于β-內酰胺酶的氨基酸序列可將其分成4類,即,Ambler類A、B、C和D。在A、C和D類中的酶包括活性位點絲氨酸β-內酰胺酶,且較低頻率遇到的B類酶為Zn-依賴性。這些酶催化β-內酰胺抗生素的化學降解,使其失去活性。一些β-內酰胺酶可在多種細菌菌株和種類之內和之間轉移。細菌耐藥性的快速擴散和多重耐藥性菌株的進化嚴重限制了β-內酰胺的可用的治療選擇。
表達D類β-內酰胺酶的細菌菌株例如鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)的增加成為新興的多重耐藥性的威脅。鮑氏不動桿菌菌株表達A、C和D類β-內酰胺酶。D類β-內酰胺酶例如OXA家族對破壞碳青霉烯類型的β-內酰胺抗生素(例如,亞胺培南,Merck’s的活性碳青霉烯組分)尤其有效(Montefour,K.;等.Crit.Care Nurse 2008,28,15;Perez,F.等.Expert Rev.Anti Infect.Ther.2008,6,269;Bou,G.;Martinez-Beltran,J.Antimicrob.Agents  Chemother.2000,40,428.2006,50,2280;Bou,G.等,J.Antimicrob.Agents Chemother.2000,44,1556)。這對將該分類中的藥物有效用于治療和預防細菌感染施加了緊迫威脅。事實上,編目的基于絲氨酸的β-內酰胺酶的數量已從十九世紀七十年代的少于10種激增到超過300種變體。這些問題促進了開發五“代”頭孢菌素類。當最初投放到臨床實踐時,廣譜頭孢菌素類抵抗通過普遍的A類β-內酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而,由于TEM-1和SHV-1中單個氨基酸取代進化而產生的耐藥性菌株的發展導致出現了廣譜β-內酰胺酶(ESBL)表型。
近來進化出新型的β-內酰胺酶,其使碳青霉烯類抗微生物劑(包括亞胺培南、比阿培南、多利培南、美羅培南和厄他培南以及其他β-內酰胺抗生素)水解。這些碳青霉烯酶屬于分子A、B和D類。A類KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)中,然而現在也在其他腸桿菌(Enterobacteriaceae)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和鮑氏不動桿菌中有所報道。在1996年北卡羅來納州中第一次記載了KPC碳青霉烯酶,但從此以后在美國廣泛傳播。尤其是在紐約市區域已成為問題,在此已報道了若干大醫院內的擴散和患者發病率的報告。近來還在法國、希臘、瑞典、英國中報道了這些酶,并且近來報道了在德國突然蔓延。用碳青霉烯類治療耐藥性菌株可與不良結果相關。
依賴鋅的B類金屬-β-內酰胺酶主要是由VIM、IMP和NDM類型表示。十九世紀九十年代在日本和2001年在南歐分別首次觀察到產生IMP和VIM的肺炎克雷伯氏菌。IMP陽性菌株在日本保持頻發,并且其還引起中國和澳大利亞的醫院暴發。然而產生IMP的腸桿菌科在世界其余地方的散布似乎稍微有所限制。產生VIM的腸桿菌在地中海國家可頻繁地被分離,達到希臘的傳染比例。產生VIM的菌株在北歐和美國的分離仍然較低。明顯地對比,產生NDM的肺炎克雷伯氏菌分離菌的特性是從它們的中心(印度次大陸),快速散布至西歐、北美、澳大利亞和遠東。而且,NDM基因已擴散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多種物種。
質粒表達的D類碳青霉烯酶屬于OXA-48類型。2001年在土耳其首次檢測到產生OXA-48的肺炎克雷伯氏菌。中東和北非仍然是感染的主要中心。然而,最近在印度、塞內加爾和阿根廷的產生OXA-48類型的有機體的分離顯示出全球擴張的可能性。OXA-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的細菌中的分離強調了OXA-48擴散的潛在性。
用碳青霉烯類處理產生任何一種這些碳青霉烯酶的菌株可與不良結果相關。
β-內酰胺酶介導的對碳青霉烯類的耐藥性的另一機制涉及與β-內酰胺酶的超生產結合的滲透性或流出機制的組合。一個實例是,與ampCβ-內酰胺酶的超生產結合的孔蛋白的損失導致銅綠假單胞菌中對亞胺培南的耐藥性。與ampCβ-內酰胺酶的超生產結合的流出泵的過表達還可導致對碳青霉烯類例如美羅培南的耐藥性。
因此,需要改善的β-內酰胺酶抑制劑。
概述
本文所公開的一些實施方案包含具有式(I)結構的化合物:

或其藥學上可接受的鹽,其中:
A選自C3-10碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基;
Xa為-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-;
Ra選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基、任選取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸電子等排體;
Rb選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選 取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基、任選取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸電子等排體,以及
Rc選自-OH、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2,或者
Rb和Rc連同位于中間的原子一起形成5-8元硼酯環,其任選地包含另外的選自氧(O)、硫(S)或氮(N)中的1-3個雜原子;
Rd選自-OH、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2,或者
當Rb不與Rc一起形成5-8元硼酯環時,則任選地Rc和Rd連同位于中間的原子一起形成5-15元硼酯環或酰胺環,其任選地包含另外的選自O、S和N中的1-3個雜原子;
Y選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-;
G選自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR5(=NR2)、-NR1C(=NR2)NR1aR2a、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7碳環基、任選取代的5-10元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
Re和Rf各自獨立地選自-H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10環烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的-O-C6-10芳基、-CN、任選取代的5-10元雜芳基、任選取代的-O-雜芳基、任選取代的3-10元雜環基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3、或Re和Rf連同與其連接的碳一起形成C3-8環烷基或4-8元雜環基;
R7存在1至5次且每個R7獨立地選自-H、-OH、鹵素、-CF3、C1-C6 烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環基、5-10元雜環基、芳基、5-10元雜芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氫硫基(巰基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’;
m和p獨立地為0至3;
Y’選自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-;
M’選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的C1-4烷基,所述取代基選自:-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的C3-10環烷基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的C6-10芳基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的5至10元雜芳基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代基任選取代的4至10元雜環基,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;
X為氫或任選取代的C1-9烷基;
Z選自任選取代的C3-8環烷基、任選取代的雜環基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基;
R選自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
每個R1、R2、R1a和R2a獨立地選自-H、任選取代的-C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
R3為氫、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C1-10烷基-COOH、 任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
每個R5、R6、R8和R9獨立地選自-H、-OH、任選取代的烷氧基、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10烯基、任選取代的C2-10炔基、任選取代的C3-7環烷基、任選取代的3-8元雜環基、任選取代的C6-10芳基和任選取代的5-10元雜芳基;
每個n獨立地為0-3。
本文所公開的一些實施方案包括具有式I-1或式I-2結構的化合物:

或其藥學上可接受的鹽。
本文所公開的一些實施方案包括具有式I-3或式I-4結構的化合物:

或其藥學上可接受的鹽,其中:
Y選自-S-、-O-、-CH2-和-NH-;
n為0-3;
G選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R2a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)R5;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR5); -NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的芳基,所述取代基選自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的雜芳基,所述取代基選自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代基任選取代的雜環基,所述取代基選自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;
J、L和M各自獨立地選自CR7和N;
R選自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自-H和-C1-4烷基;以及
R7選自-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和鹵素。
一些實施方案涉及化學復合物,其包含單糖或單糖衍生物與本文所述的具有式(I)結構的化合物之間的復合物。
本文所公開的其他實施方案包括藥物組合物,其包含治療有效量的本文所公開的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
本文所公開的其他實施方案包括治療或預防細菌感染的方法,其包括向有需要的個體施用本文所公開的化合物。
詳述
在一些實施方案中,提供了包含硼酸部分的化合物作為抗微生物試劑和/或作為抗微生物試劑的增效劑。這些化合物的多種實施方案包括具有上述式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在式(I)的一些實施方案中,A可選自苯基、聯苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫化萘基、芴基、茚基、二氫茚基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和噻吩基。在式(I)的一些實施方案中,A可為苯基。
在式(I)的一些實施方案中,Rb在Xa與環A的連接點的鄰位位置與環A連接。
在一些實施方案中,Y可為-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-S-。
在一些實施方案中,Y可為-CH2-、-O-、-S-或-NH-。
在一些實施方案中,Y可為-CH2-、-O-或-S-。
在一些實施方案中,Y可為-O-或-S-。
在一些實施方案中,Rd為-OH。
在一些實施方案中,Xa為-CH2-。
在一些實施方案中,Ra選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基和任選取代的-S(O)2-C1-6烷基。
在一些實施方案中,Ra為羧酸電子等排體。
在一些實施方案中,Rb選自-H、鹵素、任選取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任選取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任選取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任選取代的-S(O)-C1-6烷基和任選取代的-S(O)2-C1-6烷基。
在一些實施方案中,Rb為-OH。
在一些實施方案中,Rb為羧酸電子等排體。
在一些實施方案中,Rc為-OH。
式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施方案可具有式(I’)結構:

在式(I)、(I-1)或(I-2)的一些實施方案中,R8為H且R9為H。
式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施方案可具有式(I-3)或式(I-4)結構:

其中J、L和M各自獨立地選自CR7和N。
式(I)或式(I-1)的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施方案可具有以下如式(Ia)結構所示的立體化學:

式(I)或式(I-1)的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施方案可具有以下如式(Ib)結構所示的立體化學:

式(I)或式(I-2)的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施方案可具有以下如式(Ic)結構所示的立體化學:

式(I)或式(I-2)的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些實施方案可具有以下如式(Id)結構所示的立體化學:

在一些實施方案中,n為0或1。
在一些實施方案中,Y為O或S;G選自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、異噁唑、異噻唑、吡啶、吖丁啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪和吡嗪,其各自被0-2個取代基任選取代,所述取代基選自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;G中的R1、R2和R5獨立地選自-H和-C1-4烷基;以及J、L和M為CR7。
在一些實施方案中,當Y為-NR1時,則G不可以是-C(O)NR1R2或-C(O)OR3。
在一些實施方案中,n可為0或1。在一些此類實施方案中,n為0。在一些實施方案中,n可為1。在一些實施方案中,n可為2。在一些實施方案中,n可為3。
式(I)的一些實施方案可具有式(Ie)結構

或其藥學上可接受的鹽,其中n為0;R7選自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’;以及p為0或1。
在一些此類實施方案中,G為噻二唑。在其他實施方案中,G為被-NR1R2或-NR1C(O)R5任選取代的噻二唑,其中R1和R5獨立地為H或-C1-4烷基。在其他實施方案中,G為被NR1R2任選取代的三唑,其中R1、R2和R5獨立地為H或-C1-4烷基。在其他實施方案中,G為被甲基任選取代的四唑。在另外其他實施方案中,G為吡啶、噻唑或苯基。在其他實施方案中,G為任選取代的吖丁啶。在一些實施方案中, G為任選取代的吡啶。在其他實施方案中,G為任選取代的噻唑。在另外其他實施方案中,G為任選取代的苯基。
在一些實施方案中,Y為S;n為1或2;G為-C(O)NR1R2或-C(=NR1)R5;以及J、L和M為CR7。在一些此類實施方案中,R7為H。在其他實施方案中,R1為H且R2為H。在一些實施方案中,R1為C1-4烷基且R2為C1-4烷基。
在一些實施方案中,Y為-CH2-;n為0至2;G為-C(O)NR1R2;以及J、L和M為CR7。
在一些實施方案中,R7選自-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、鹵素、-CF3和氰基。在其他實施方案中,R7選自F、Cl、Me、-CF3、-SMe和-OMe。在一些實施方案中,R7為H。在其他實施方案中,R7為F。在一些實施方案中,R7為-OMe。在一些實施方案中,R7為-SMe。
在一些實施方案中,Ra可為C(O)OH。在一些實施方案中,Ra可為C(O)OR,且R可為-CR5R6OC(O)C1-9烷基或-CR5R6OC(O)OC1-9烷基。在一些實施方案中,R可為-CH2OC(O)OCH(CH3)2。在一些實施方案中,R可為-CH2OC(O)OC(CH3)3。在一些實施方案中,R可為-CH2OC(O)OC(CH2)2CH3。在一些實施方案中,R可為-CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2。在一些實施方案中,R可為-CH2C(O)OCH2CH3。在一些實施方案中,R可為
對于式(I)的一些實施方案,M’選自-C(O)NR1R2;-C(O)NR1OR3;-NR1C(O)R5;-NR1C(O)NR2R1a;-NR1C(O)OR3;-NR1S(O)2R3;-NR1S(O)2NR2R1a;-C(=NR1)NR2R1a;-NR1CR5(=NR2);-NR1C(=NR2)NR1aR2a;被0-2個取代基任選取代的芳基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;被0-2個取代基任選取代的雜芳基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5;以及被0-2個取代 基任選取代的雜環基,所述取代基選自-OR3、-NR1R2、鹵素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。
本文所述的化合物的一些具體實施方案具有以下結構:

本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的一些具體實施方案具有以下結構:


任何上述化合物的一些實施方案包括前藥(例如,前藥酯)、代謝物、立體異構體、水合物、溶劑化物、多晶型物和這些化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中,單糖或單糖衍生物為葡甲胺。
當本文所公開的化合物具有至少一個手性中心時,其可作為單獨的對映異構體和非對映異構體存在或作為此類異構體的混合物(包括外消旋物)存在。通過應用多種本領域的從業者所熟知的方法來實現分離單獨的異構體或選擇性合成單獨的異構體。除非另有指出,否則所有此類異構體及其混合物都包含在本文所公開的化合物的范圍內。此外,本文所公開的化合物可以以一種或多種結晶形式或非晶形式存在。除非另有指出,否則所有此類形式(包括任何多晶形式)都包括在本文所公開的化合物的范圍內。此外,一些本文所公開的化合物可與水(即,水合物)或常見有機溶劑形成溶劑化物。除非另有指出,否則此類溶劑化物包括在本文所公開的化合物的范圍內。
技術人員應認識到,本文所述的一些結構可為化合物的共振形式或互變異構體,其可由其他化學結構清楚地表示,即使當運動時亦如此;技術人員應認識到,此類結構可僅僅表示此類化合物的非常小部分的樣品。盡管本文并未表示出此共振形式或互變異構體,但是認為此類化合物在所述結構的范圍內。
同位素可在所述化合物中存在。在化合物結構中所表示的每種化學元素可包括所述元素的任何同位素。例如,在化合物結構中可明確地公開或理解氫原子在化合物中存在。氫原子可存在于化合物的任何位置處,該氫原子可為氫的任何同位素,包括但不限于氫-1(氕)和氫 -2(氘)。因此,本文所參考的化合物包括所有潛在的同位素形式,除非上下文另有明確規定。
在一些實施方案中,由于硼酯易于交換,因此本文所述的化合物可轉化成與可選形式達到平衡或以與可選形式的平衡存在。相應地,在一些實施方案中,本文所述的化合物可與這些形式的一種或多種組合存在。例如,如下所示,本文所公開的化合物可以根據介質以環狀形式(如式I的環狀硼酸單酯)存在或以非環形式(如式I.1的硼酸)存在(Biochemistry,2000,39,5312-21),或可作為該兩種形式的混合物存在。

在一些實施方案中,本文所述的化合物可以下列形式存在:如下所示的如式(C)的環狀二聚體形式或如式(D)的環狀三聚體形式、如式(E)的環狀四聚體形式,或非環二聚體、三聚體或四聚體形式等。在一些實施方案中,在式C、D和E中X’為-Y-(CR8R9)n-G。在一些實施方案中,在式C、D和E中X’可為-Y-CH2-G。


定義
“前藥”是指在體內轉化為母體藥物的試劑。前藥通常是有用的,因為在一些情況下,其可以比母體藥物更容易施用。例如其可通過口服施用為生物可利用然而母體不能。相對母體藥物前藥還可提高在藥物組合物中的溶解性。前藥的一個實例(但不限于)可以是作為酯(“前藥”)施用的化合物以利于傳輸穿過細胞膜,其中水溶性對流動性不利但是其隨后被代謝水解為羧酸,一旦活性實體進入到細胞內部,則水-溶解性是有利的。前藥的另一實例可以是與酸基團鍵合的短肽(聚氨基酸),在此所述肽被代謝以顯示活性部分。例如,在Design of Prodrugs,(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的常規程序,其據此通過引用整體并入本文中。
術語“前體藥物(pro-drug)酯”是指本文所公開的化合物的衍生物,其通過添加若干形成酯的基團(其在生理條件下水解)中的任一種而形成。前體藥物酯基的實例包括新戊酰氧甲基(pivoyloxymethyl)、乙酰氧基甲基、酞基、二氫茚基和甲氧基甲基以及本領域已知的其他此類基團,包括(5-R-2-氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基。前體藥物酯基的其他實例可見于以下:例如,T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems"中,第14卷,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975);和"Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application",由E.B.Roche編著,Pergamon Press:New York,14-21(1987)(提供酯的實例用作對于包含羧基的化合物的前藥)。 上述參考的每一篇通過引用整體并入本文中。
本文所公開的化合物的“代謝物”包括通過將化合物引入生物環境而產生的活性種類。
“溶劑化物”是指由溶劑與本文所述的化合物、代謝物或其鹽相互作用而形成的化合物。合適的溶劑化物為藥學上可接受的包括水合物的溶劑化物。
術語“藥學上可接受的鹽”是指保留化合物的生物效應和性質的鹽,其不是生物的或不期望用于藥物中。在許多情況下,由于氨基和/或羧基或與其相似的基團存在,本文的化合物能夠形成酸式鹽和/或堿式鹽。可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。可衍生出鹽的無機酸包括,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出鹽的有機酸包括,例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。可以用無機堿和有機堿形成藥學上可接受的堿加成鹽。可衍生出鹽的無機堿包括,例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等鹽;尤其優選為銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可衍生出鹽的有機堿包括,例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然產生的取代的胺)、環胺、堿離子交換樹脂等,具體地例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。許多此類鹽為本領域所知,如1987年9月11日公開的Johnston等的WO 87/05297中所記載(通過引用整體并入本文中)。
如本文所使用,“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”為整數)是指指定基團中碳原子的數目。即,該基團可包含“a”至“b”個(包括a和b)碳原子。因此,例如,“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基團是指所有含1至4個碳的烷基,即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
本文所使用的術語“鹵素”或“鹵代”意指元素周期表中第7欄的放射穩定性原子中的任何一種,例如氟、氯、溴或碘,優選為氟和氯。
如本文所使用,“烷基”是指完全飽和的直烴鏈或支化烴鏈(即,不包含雙鍵或三鍵)。烷基可含有1至20個碳原子(每當其出現在本文中 時,數值范圍例如“1至20”是指在給定范圍內的每個整數;例如,“1至20個碳原子”意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等,直至并包括20個碳原子組成,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“烷基”)。烷基還可為含1至9個碳原子的中等尺寸烷基。烷基也可為含1至4個碳原子的低級烷基。可指定化合物的烷基為“C1-4烷基”或相似指定。僅通過實例,“C1-4烷基”表明在烷基鏈中有一至四個碳原子,即,該烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但決不限于,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所使用,“烷氧基”是指式-OR,其中R為上述定義的烷基,例如“C1-9烷氧基”,包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
如本文所使用,“烷硫基”是指式-SR,其中R為上述定義的烷基,例如“C1-9烷硫基”等,包括但不限于甲巰基、乙巰基、正丙基巰基、1-甲基乙巰基(異丙巰基)、正丁基巰基、異丁基巰基、仲丁基巰基、叔丁基巰基等。
如本文所使用,“烯基”是指包含一個或多個雙鍵的直烴鏈或支化烴鏈。烯基可含有2至20個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“烯基”。烯基還可為含2至9個碳原子的中等尺寸烯基。烯基也可為含2至4個碳原子的低級烯基。可指定化合物的烯基為“C2-4烯基”或相似指定。僅通過實例,“C2-4烯基”表明在烯基鏈中有二至四個碳原子,即,該烯基鏈選自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括,但決不限于,乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文所使用,“炔基”是指包含一個或多個三鍵的直烴鏈或支化烴鏈。炔基可含有2至20個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“炔基”。炔基還可為含2至9個碳原子的中等尺寸炔基。炔基也可為含2至4個碳原子的低級炔基。可指定化合物的炔基 為“C2-4炔基”或相似指定。僅通過實例,“C2-4炔基”表明在炔基鏈中有二至四個碳原子,即,炔基鏈選自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括,但決不限于,乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
如本文所使用,“雜烷基”是指包含一個或多個雜原子的直烴鏈或支化烴鏈,即,所述雜原子為鏈主鏈中除了碳以外的元素,包括但不限于,氮、氧和硫。雜烷基可含有1至20個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“雜烷基”。雜烷基還可為含1至9個碳原子的中等尺寸雜烷基。雜烷基也可為含1至4個碳原子的低級雜烷基。可指定化合物的雜烷基為“C1-4雜烷基”或相似指定。雜烷基可包含一個或多個雜原子。僅通過實例,“C1-4雜烷基”表明在雜烷基鏈中有一至四個碳原子且此外在鏈的主鏈中有一個或多個雜原子。
術語“芳族”是指具有共軛π電子體系的環或環系統并且其包含碳環芳族基團(例如,苯基)和雜環芳族基團(例如,吡啶)。該術語包括單環或稠合環多環(即,共用相鄰原子對的環)基團,條件是整個環系統為芳族。
如本文所使用,“芳基”是指在環主鏈上僅包含碳的芳族環或環系統(即,共用兩個相鄰碳原子的兩個或多個稠合環)。當芳基為環系統時,系統中的每個環為芳族。芳基可含有6至18個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“芳基”。在一些實施方案中,芳基含有6至10個碳原子。可指定芳基為“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或相似指定。芳基的實例包括但不限于,苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所使用,“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-,其中R為上述定義的芳基,例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等,包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”為經由亞烷基連接的作為取代基的芳基,此類“C7-14芳烷基”等,包括但不限于芐基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情況下,亞烷基為低級亞烷基(即,C1-4亞烷基)。
如本文所使用,“雜芳基”是指在環主鏈中包含一個或多個雜原子的芳族環或環系統(即,共用兩個相鄰原子的兩個或多個稠合環),即, 所述雜原子為除了碳以外的元素,包括但不限于,氮、氧和硫。當雜芳基為環系統時,該系統中的每個環為芳族。雜芳基可含有5-18個環成員(即,構成環主鏈的原子數目,包括碳原子和雜原子),然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“雜芳基”。在一些實施方案中,雜芳基含有5至10個環成員或5至7個環成員。可指定雜芳基為“5-7元雜芳基”、“5-10元雜芳基”或相似指定。雜芳基環的實例包括但不限于,呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基(isoquinlinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基和苯并噻吩基。
“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”為經由亞烷基連接的作為取代基的雜芳基。實例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、異噁唑基烷基(isoxazollylalkyl)和咪唑基烷基。在一些情況下,亞烷基為亞烷基(即,C1-4亞烷基)。
如本文所使用,“碳環基”意指在環系統主鏈中僅包含碳原子的非芳族環或環系統。當碳環基為環系統時,兩個或多個環以稠合、橋接或螺連接方式接合在一起。碳環基可具有任何飽和度,條件是環系統中的至少一個環為非芳族。因此,碳環基包括環烷基、環烯基和環炔基。碳環基可含有3至20個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“碳環基”。碳環基還可為含3至10個碳原子的中等尺寸碳環基。碳環基也可為含3至6個碳原子的碳環基。可指定碳環基為“C3-6碳環基”或相似指定。碳環基環的實例包括但不限于,環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、二環[2.2.2]辛基(octanyl)、金剛烷基和螺[4.4]壬基(nonanyl)。
“(碳環基)烷基”為經由亞烷基連接的作為取代基的碳環基,例如“C4-10(碳環基)烷基”等,包括但不限于,環丙基甲基、環丁基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基乙基、環丙基異丙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基、環己基乙基、環庚基甲基等。在一些情況下,亞烷基為低級亞烷基。
如本文所使用,“環烷基”意指完全飽和的碳環基環或環系統。實 例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
如本文所使用,“環烯基”意指含至少一個雙鍵的碳環基環或環系統,其中環系統中的環都不是芳族。一個實例為環己烯基。
如本文所使用,“雜環基”意指在環主鏈中包含至少一個雜原子的非芳族環或環系統。雜環基可以以稠合、橋接或螺連接的方式接合在一起。雜環基可具有任何飽和度,條件是環系統中的至少一個環為非芳族。雜原子可以在環系統中的非芳族環或芳族環中存在。雜環基可含有3至20個環成員(即,構成環主鏈的原子數目,包括碳原子和雜原子),然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語“雜環基”。雜環基還可為含3至10個環成員的中等尺寸雜環基。雜環基也可為含3至6個環成員的雜環基。可指定雜環基為“3-6元雜環基”或相似指定。在優選的六元單環雜環基中,雜原子選自O、N或S中的一個直至三個,且在優選的五元單環雜環基中,雜原子選自O、N或S中的一個或兩個雜原子。雜環基環的實例包括但不限于,氮雜基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環氧乙烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二氧雜環己基、1,4-二噁英基、1,4-二氧雜環己基、1,3-氧硫雜環己基、1,4-氧硫雜環己二烯基、1,4-氧硫雜環己基、2H-1,2-噁嗪基、三氧雜環己基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧雜環戊烯基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊二烯基(1,3-dithiolyl)、1,3-二硫戊環基(1,3-dithiolanyl)、異噁唑啉基、異噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫雜環戊基(1,3-oxathiolanyl)、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫苯硫基、四氫硫吡喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氫喹啉。
“(雜環基)烷基”為經由亞烷基連接的作為取代基的雜環基。實例包括但不限于,咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
如本文所使用,“酰基”是指-C(=O)R,其中R為本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、芳基、5-10元雜芳基和 5-10元雜環基。非限制性實例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”是指“-OC(=O)R”基團,其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“C-羧基”是指“-C(=O)OR”基團,其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。非限制性實例包括羧基(即,-C(=O)OH)。
“氰基”是指“-CN”基團。
“氰酰基”是指“-OCN”基團。
“異氰酰基”是指“-NCO”基團。
“硫代氰酰基”是指“-SCN”基團。
“異硫代氰酰基”是指“-NCS”基團。
“亞硫酰基”是指“-S(=O)R”基團,其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“磺酰基”是指“-SO2R”基團,其中R選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“S-亞磺酰氨基”是指“-SO2NRARB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“N-亞磺酰氨基”是指“-N(RA)SO2RB”基團,其中RA和Rb各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“O-氨甲酰基”是指“-OC(=O)NRARB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“N-氨甲酰基”是指“-N(RA)OC(=O)RB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環 基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“O-硫代氨甲酰基”是指“-OC(=S)NRARB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“N-硫代氨甲酰基”是指“-N(RA)OC(=S)RB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“C-酰胺基”是指“-C(=O)NRARB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“N-酰胺基”是指“-N(RA)C(=O)RB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“氨基”是指“-NRARB”基團,其中RA和RB各自獨立地選自本文所定義的氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳環基、C6-10芳基、5-10元雜芳基和5-10元雜環基。
“氨基烷基”基團是指經由亞烷基連接的氨基基團。
“烷氧基烷基”基團是指經由亞烷基連接的烷氧基,例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所使用,取代的基團是從未取代的母體基團衍生而來,在未取代的母體基團中一個或多個氫原子會被另外的原子或基團交換。除非另有指出,否則當基團視為被“取代”時,其意指該基團被一個或多個取代基取代,所述取代基獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6雜烷基、C3-C7碳環基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、C3-C7-碳環基-C1-C6-烷基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜環基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜環基-C1-C6-烷基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、芳基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵 代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、芳基(C1-C6)烷基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜芳基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、5-10元雜芳基(C1-C6)烷基(被鹵代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C6鹵代烷氧基任選取代)、鹵代、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即,醚)、芳氧基、氫硫基(巰基)、鹵代(C1-C6)烷基(例如,-CF3)、鹵代(C1-C6)烷氧基(例如,-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、異氰酰基、硫氰酰基、異硫氰酰基、亞硫酰基、磺酰基和氧代(=O)。每當將基團描述為“任選取代”時,則該基團可被上述取代基取代的。
在一些實施方案中,取代的基團被單獨地和獨立地選自C1-C4烷基、氨基、羥基和鹵素中的一個或多個取代基取代。
應理解,根據上下文,某些自由基命名慣例可包括單自由基或雙自由基。例如,當取代基與分子的其余部分需要兩個連接點時,應理解的是,該取代基為雙自由基。例如,需要兩個連接點的取代基(認定為烷基)包含雙自由基例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他的自由基命名慣例清楚地表明該自由基為雙自由基例如“亞烷基”或“亞烯基。
如本文所使用,“亞烷基”意指僅包含碳和氫的完全飽和的支鏈或直鏈雙根化學基團,其經由兩個連接點與分子的其余部分連接(即,烷二基(alkanediyl))。亞烷基可含有1至20個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語亞烷基。亞烷基還可為含1至9個碳原子的中等尺寸亞烷基。亞烷基也可為含1至4個碳原子的低級亞烷基。可指定亞烷基為“C1-4亞烷基”或相似指定。僅通過實例,“C1-4亞烷基”表明在亞烷基鏈中有一至四個碳原子,即,亞烷基鏈選自亞甲基、亞乙基、乙烷-1,1-二基、亞丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、1-甲基-亞乙基、亞丁基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1, 1-二基、1-甲基-亞丙基、2-甲基-亞丙基、1,1-二甲基-亞乙基、1,2-二甲基-亞乙基和1-乙基-亞乙基。
如本文所使用,“亞烯基”意指僅包含碳和氫且包含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈雙自由基化學基團,其經由兩個連接點與分子的其余部分連接。亞烯基可含有2至20個碳原子,然而本定義還涵蓋了存在未指定數值范圍的術語亞烯基。亞烯基還可為含2至9個碳原子的中等尺寸亞烯基。亞烯基也可為含2至4個碳原子的低級亞烯基。可指定亞烯基為“C2-4亞烯基”或相似指定。僅通過實例,“C2-4亞烯基”表明在亞烯基鏈中有二至四個碳原子,即,亞烯基鏈選自亞乙烯基、乙烯-1,1-二基、亞丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基(prop-2-en-1,1-diyl)、1-甲基-亞乙烯基、亞丁-1-烯基(but-1-enylene)、亞丁-2-烯基、亞丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、亞丁-1,3-二烯-1,1-二基、亞丁-2-烯-1,1-二基、亞丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亞乙烯基、1,2-二甲基-亞乙烯基、1-甲基-亞丙烯基、2-甲基-亞丙烯基、3-甲基-亞丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。
術語“試劑”或“測試試劑”包括任何物質、分子、元素、化合物、實體或其組合。其包括但不限于,例如蛋白質、多肽、肽或模擬物、小有機分子、多糖、多核苷酸等。其可為天然產物、合成的化合物或化學化合物,或兩種或多種物質的組合。除非另有指定,否則本文中術語“試劑”、“物質”和“化合物”可互換使用。
本文所用術語“類似物”是指結構上類似于參考分子但其已通過以靶向和受控方式用可選取代基替換參考分子的特定取代基來進行修飾的分子。與參考分子相比,本領域技術人員可預期類似物會表現出相同、相似或提高的效用。類似物的合成和篩選,以鑒定具有提高的特性(例如對靶分子的較高結合親和力)的已知化合物的變體,是藥物化學中熟知的方法。
術語“哺乳動物”用于其通常的生物意義。因此,其具體包括但不限于,靈長類(包括類人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人類)、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠和小鼠但還包括許多其他種類。
術語“微生物感染”是指由病原微生物侵襲宿主生物體,不論生物體是脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥或哺乳動物。這包括微生物(其通常在哺乳動物或其他生物體的身體內或身體上存在)的過度生長。更普遍地,微生物感染可為微生物群體的存在破壞宿主哺乳動物的任何情形。因此,當過量的微生物群體在哺乳動物的身體內或身體上存在時,或當微生物群體存在的影響是破壞哺乳動物的細胞或其他組織時,哺乳動物“患有”微生物感染。具體地,該描述適用于細菌感染。注意,優選實施方案的化合物還可用于治療細胞培養物或其他培養基或無生命表面或物體的微生物生長或污染,并且本文任何內容都不應限制優選實施方案僅僅治療高級生物體,除了在權利要求書中明確地這樣指定之外。
術語“藥學上可接受的載體”或“藥學上可接受的賦形劑”包括任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。用于藥學上活性物質的此類介質和試劑的用途是本領域熟知的。除了任何常規介質或試劑與活性成分不相容的情況之外,預期了其在治療性組合物的用途。此外,可包括例如本領域常用的多種佐劑。以下描述了對于在藥物組合物中包含多種組分的預期:例如在Gilman等(編著)(1990);Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,Pergamon Press,其通過引用整體并入本文中。
如本文所使用的“個體”,意指人或非人哺乳動物,例如狗、貓、老鼠、大鼠、母牛、綿羊、豬、山羊、非人靈長類或鳥(例如雞),以及任何其他脊椎動物或無脊椎動物。
如本文所使用的“有效量”或“治療有效量”是指治療劑的量,所述治療劑在一定程度上會有效減輕或降低疾病或病狀的一種或多種癥狀發作的可能性,且還包括治愈疾病或病狀。“治愈”意指消除疾病或病狀的癥狀;然而,即使在得到治愈之后,也可存在某些長期或永久性影響(例如大量的組織破壞)。
如本文所使用的“治療”是指為了預防性和/或治療性目的而施用藥物組合物。術語“預防性治療”是指對還沒有表現出疾病或病狀的癥狀、但是易受特定疾病或病狀的影響或另外存在特定疾病或病狀的風 險的個體進行治療,由此治療降低了患者發展成疾病或病狀的可能性。術語“治療性治療”是指對已經患有疾病或病狀的個體施用治療。
如本文所使用的“單糖”是指通式為Cx(H2O)x的化學化合物,其中x為3至10。單糖的實例包括但不限于葡萄糖(葡萄糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。如本文所使用的“單糖衍生物”是指其中一個或多個-OH基團可被在上文“取代的”的定義中所述的取代基替換的單糖。在一些單糖衍生物中,在單糖上的一個或多個-OH基團可被-NH2或-NH-CH3基團中的一個或多個替換。單糖衍生物的一個實例包括葡甲胺。單糖衍生物的其他實例可包括氨基醇。
如本文所使用,"電子等排體"為具有不同的分子式但是表現出相同或相似的性質的不同的化合物。例如,四唑是羧酸的電子等排體,因為其模擬羧酸的性質,即使這兩者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的許多可能的電子等排替換物中的其中一種。其他可預期的羧酸電子等排體包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR9、-PO2(R9)2、-PO3(R9)2、-CONHNHSO2R9、-COHNSO2R9和-CONR9CN。此外,羧酸電子等排體可包含5-7元碳環或雜環,所述雜環包含在任何化學穩定氧化態情況下的CH2、O、S或N的任何組合,其中所述環結構的任何一種原子在一個或多個位置處被任選取代。以下結構為可預期的碳環和雜環電子等排體的非限制性實例。所述環結構的原子可在一個或多個位置處被R9任選取代。

還應預期,當將化學取代基加至羧基電子等排體時,化合物保留 羧基電子等排性質。預期的是,當羧基電子等排體被選自R9的一個或多個部分任選取代時,則取代不能消除化合物的羧酸電子等排性質。還應預期,如果一個或多個R9取代基會破壞化合物的羧酸電子等排性質,則不允許此類取代基在碳環或雜環羧酸電子等排體上的方位位于使化合物的羧酸電子等排性質保持或為完整的一個或多個原子處。還預期了在本說明書中未具體例示或描述的其他羧酸電子等排體。
制備方法
可通過以下所描述的方法,或通過這些方法的修改合成本文所公開的化合物。本領域技術人員已知的修改方法的方式包括,尤其是溫度、溶劑、試劑等。通常,在制備本文所公開的化合物的任何一種方法中,保護所涉及的任何一種分子的敏感或反應的基團是有必要和/或期望的。這可以通過常規的保護基團的方法來實現,例如以下所描述的那些:Protective Groups in Organic Chemistry(由J.F.W.McOmie編著,Plenum Press,1973);和P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999),兩者據此通過引用整體并入本文中。在隨后方便的階段用本領域已知的方法可脫除保護基團。用于合成適用的化合物的合成化學轉化為本領域已知的,且包括例如以下所描述的那些:R.Larock,Comprehensive Organic Transformationss,VCH Publishers,1989,或L.Paquette編著,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley和Sons,1995,兩者據此通過引用整體并入本文中。本文所示的和所述的途徑僅僅是說明性的而非意圖、也不應被解釋為以任何方式限制權利要求書的范圍。本領域技術人員應能夠認可公開的合成法的修改并且基于本文公開內容可設計出可選途徑;所有此類修改和可選途徑都在權利要求書的范圍內。
在以下的方案中,為了其與必需合成步驟的相容性以及引入和去保護步驟與總合成方案的相容性,選擇了氧原子的保護基團(P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999))。以下描述了對硼酸衍生物特異的保護基團 和/或立體導向基團的處理,如在最近的硼酸化學的綜述中:D.G.Hall(編著),Boronic Acids.Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine,Wiley VCH(2005)以及在早期的綜述中:Matteson,D.S.(1988)。Asymmetric synthesis with boronic esters.Accounts of Chemical Research,21(8),294-300,和Matteson,D.S.(1989)。Tetrahedron,45(7),1859-1885),所有上述內容通過引用整體并入本文中。在后者的綜述文章中還描述了在硼酸酯(其使用了以下合成方案)之后鹵代次甲基功能性的立體選擇插入的方法。
在制備本文所公開的化合物中除了標準的酸催化去保護之外,還可使用特定的脫除硼酸保護基團和/或立體導向基團的方法,如使用氟化物的方法(Yuen,A.K.L.,&Hutton,C.A.(2005)。Tetrahedron Letters,46(46),7899-7903-通過引用整體并入本文中)或使用高碘酸鹽氧化的方法(Coutts,S.J.,等(1994)。Tetrahedron Letters,35(29),5109-5112-通過引用整體并入本文中)。
在使用蒎烷二醇或其他基于二醇的手性助劑用于立體定向引入新型手性中心的策略中,硼中間體上的化學早期階段可在手性硼酸酯上進行或可選地將非手性硼酸鹽/硼酸酯中間體用于早期階段,接著在需要立體選擇的步驟之前與手性二醇進行酯基轉移。
式I化合物的合成
提供了以下實施例方案用于指導讀者,且其共同表示形成本文所涵蓋的化合物的實例方法。此外,根據以下反應方案和實施例,制備本文所述的化合物的其他方法對于本領域的普通技術人員而言是易顯而易見的。除非另有指出,否則所有變量已被上文所定義。
如方案1中所述,可由式III的關鍵中間體制備得出式Ia的R為H的化合物,其可由已知的反應進行組裝(Boronic Acids:Preparations and Applications in Organic Synthesis,Medicine and Materials,D.G.Hall編著,Wiley-VCH,Weinheim,2011)。
方案1

此類式III的關鍵中間體(其中X=Cl且R’和R”為烷基)可通過早期所描述的方法進行制備(WO09064414,WO10130708)。在可選的順序中,可由式IV的化合物通過同素化獲得式III的化合物(其中X=Cl且R’為BOC且R”為叔丁基或R’和R”作為異亞丙基(isopropylidine)或任何被單獨地或一起保護的其他基團以環形式被一起保護)以通過Matteson反應條件產生具有良好的立體控制的氯代亞甲基加成產物(WO0946098)。與方案1的氯代化合物相似地,利用二溴代甲烷可獲得式III的X為溴代的化合物(J.Am.Chem.Soc.1990,112,3964-969)。對式III的X為Cl或Br的鹵代衍生物進行立體定向性取代形成硫醚(WO04064755)、醚(WO12067664)、胺(J.Organomet.Chem.1979,170,259-64)或醋酸酯(Tetrahedron 2005,61,4427-4536),以產生式II的化合物。在可選的方法中,經由硫醇中間體通過烷基化或芳基化可獲得式II的Y為S的化合物以引入多種G基團。還可經由烷基或硫代亞甲基硼酸酯與取代的芐基鹵化物反應而獲得此類化合物(US6586615)。
式IV的Matteson反應前體可通過鈀介導的蒎烷二醇二硼酸酯的耦合由相應的式V的適當保護的芐基醇(J.Am.Chem.Soc.2011,133,409-411)或芐基溴化物(Tetrahedron Letters 2003,44,233-235;J.Am.Chem.Soc.,2010,132,11825-11827)而獲得。可由市售的水楊酸衍生物借以若干早期已知的方法(WO0458679)用常規的保護基團得到式V的化合物,所述保護基團如下所描述:Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie編著,Plenum,1973);和Protecting Groups in Organic Synthesis P.G.M.Wutts,T.W.Green,Wiley,New York,1999)。 式V的X為甲基的化合物可很容易地轉化為相應的芐基溴化物(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,34-346)用于硼化反應以產生IV。
通過用稀釋的HCl加熱,可實現同時去保護式II化合物的蒎烷酯和水楊酸的保護基團,提供期望的結構I的化合物。還可通過用BCl3或BBr3(WO09064414)進行處理實現這種轉化。可選地,在稀釋的酸存在情況下通過用異丁基硼酸進行酯基轉移(WO09064413)或經由其他已知的方法(J.Org.Chem.(2010),75,468-471)可得到去保護。
在上述順序之后,可經由IV的蒎烷二醇取代的中間體獲得式Ib的化合物。
在以下方案1a中示出了一個制備式Ia的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案。Ia-1的起始化合物可為水楊酸衍生物,其中Y’可為-OH、鹵素、-CH3、鹵素取代的-CH3或保護的羥基;且J、L、M可為CR7或N。首先可用保護基團對式Ia-1的化合物進行處理,然后進行鹵化以形成式Ia-3的芐基鹵化化合物。然后式Ia-3(例如,溴化物)的鹵素可與聯硼酸頻哪醇脂反應以產生式Ia-4的硼酯化合物。式Ia-4的化合物進行同素化以產生式Ia-5的化合物(其中X’為鹵素)。然后多種類型的硫醇、胺、醇和其他前體可與式Ia-5的化合物反應以取代鹵素X’并形成式Ia-6的化合物。然后式Ia-6的化合物可進行蒎烷酯和水楊酸保護基團的去保護以提供式Ia的R為H的化合物。
方案1a

可用以下說明的一般合成方案1b制備式(I-1)的Y為-CH2-的化合物。式I-1a的起始化合物可為水楊酸衍生物。可用保護基團處理式I-1b 的化合物然后進行交叉耦合反應以形成式I-1c的乙烯基化合物。可將式I-1c的雙鍵轉化為式I-1d的醛。然后式I-1d的醛化合物進行Wittig反應以產生式I-1e的化合物,然后其與硼化試劑反應以形成式I-1f的頻哪醇硼酯。在式I-1e中由Wittig試劑加入的G’基團,可為任何適于與Wittig試劑的帶負電荷碳耦合的基團。G’基團的實例可包括但不限于,-COOR1、-C(O)R1、酰胺和C1-9烷基。在一些實施方案中,G’可為-C(O)OC(CH3)3。式I-1f的硼酯化合物可與蒎烷二醇反應以產生式I-1g的蒎烷二醇甲基硼酯化合物。在一些實施方案中,式I-1g的化合物可進行蒎烷酯和水楊酸保護基團的去保護以提供式I-1的化合物,且G’可為式I-1的化合物中的最終G基團(即G’和G相同)。
在一些可選實施方案中,在去除G’基團上的保護基團后,式I-1g的化合物可與不同類型的硫醇、胺和醇前體反應以用G基團(本文所定義的)替換G’基團以形成式I-1h的化合物。然后式I-1h的化合物可進行蒎烷酯和水楊酸保護基團的去保護以提供式I-1的化合物。
方案1b

前藥的合成
式I的R為前藥部分的化合物可以通過不同羧酸前藥的多種已知的方法合成(Prodrugs:Challenges and Rewards,V.J.Stella等編著,Springer,New York,2007)。這些前藥包括但不限于取代的或非取代的烷基酯、(酰氧基)烷基(Synthesis 2012,44,207)、[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯(WO10097675)或(氧代二氧雜環戊烯基)甲基酯(J.Med.Chem.1996,39,323-338)。可以由式I的R=H的化合物通過用酸、或在醇(ROH)存在的中性條件(例如碳化二亞胺耦合)中、或由在適當的堿存在的情況下促進與RX(其中X為離去基團)酯化的堿進行處理獲得此類前藥。
下列方案2a中示出了制備該前藥的一個示例性但非限制性常規合成方案。式Ia的R為氫的硼酸可與氯/溴取代的前藥部分反應以形成式If的前藥。前藥部分RIf的實例可以為-C1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9烷基、-CR1R2OC(O)OC1-9烷基和
方案2a

可選地,還可利用式VI的硼酸酯或相應的四氟化硼酸鹽(Chem.Rev.2008,108,288-325)用于引入前藥并將其轉化為最終前藥(方案2b)。由式II的化合物通過OR’的選擇性去保護可以獲得此類羧酸(VI)。還可以在式V的R’為R的化合物中的早期順序中引入前藥基團。此類在早期中間體中引入前藥的順序僅僅當酯在最終去保護條件下穩定時才是可行的,以脫除苯酚保護基團和硼酸酯基團。
方案2b

鄰位羧酸酯取代的化合物的合成
如方案3中所示,可以制備式VII的化合物(用以獲得式Ia的M為CR7的化合物)。式VII的此類中間體可由VIII合成,其中VIII的X’被溴代亞甲基或三氟甲烷磺酸或溴代或碘代官能物取代。在鈀催化反應條件下,利用期望的對映異構體純的蒎烷二醇酯(Tetrahedron Lett.,2003,44,233–235)的二硼酸酯,可以將其中X’被-CH2Br取代的式VIII的化合物轉化為VII。通過利用溴代亞甲基硼酸酯的Reformatsky試劑(J.Org.Chem.,2013,78,8250–8266;Chem Lett.,1993,845-848.),或通過亞甲基二硼酸酯的反應(Org.Lett.2011,13,3368–3371),可以將式VIII的中間體(其中X=Br、I、OTf)轉化為VII。可利用VIII的衍生物(其中X’=-CHO且Z’=F),通過取代相應的F基團以引入多種R7基團,其包含OR或SR’(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,1925-1944)。通過一步(Tetrahedron Lett.,1984,25,1103-1104)或兩步轉化,通過還原可以將VIII的此類苯甲醛衍生物轉化為溴代甲基中間體,并形成鹵化物。可以由適當保護的商業2,5-羥基-苯甲酸衍生物(J.Med.Chem.,2003,46,3437-3440)獲得其中X’被溴代基或碘代基取代的化合物。還可以通過早期所描述的方法(WO12106995),羧化式IX的衍生物(其中Z’為氟代、OR”’或SR”’)制備VIII的中間體。
方案3

在下列方案3a中示出了制備式VII的鄰位羧酸酯取代的化合物的一個示例性但非限制性的常規合成方案。式VII-1的起始化合物可由保護的苯酚衍生物制備得到,其中X3a可以為C1-4烷基、-OR1或鹵素; 且R3a和R3b可以為合適的羥基保護基團。可以通過羧化式VII-1的苯酚衍生物制備式VII-2的化合物。保護式VII-2上的羧基基團。然后式VII-2化合物可以在X3a處與硼化試劑反應以形成式VII-3的蒎烷二醇甲基硼酯化合物。然后式VII-3的硼酯進行同素化反應以產生式VII-4的化合物。然后多種類型的硫醇、胺、醇和其他前體可以與式VII-4的化合物反應以取代鹵素并形成式VII-5的化合物。然后式VII-5的化合物進行蒎烷酯和水楊酸保護基團的去保護以提供式VII的化合物。
方案3a

在另一示例性合成方案3b中,可以由式VII-6的水楊酸衍生物制備式VII-2的X3a為-CH2OH基團的化合物。式VII-6的化合物經堿性條件下的二烯丙基化,接著經熱的克萊森重排(Org.React.1975,22,1–252)和酯水解,產生式VII-7的化合物。此類化合物進行雙鍵的異構化以產生苯乙烯基衍生物,可以氧化苯乙烯基雙鍵以形成式VII-8的醛。在式VII-8的化合物中的鹵素基團X3b可以被多種R7基團替換以形成式VII-9的化合物,然后其進行還原以將醛基轉化為式VII-2的羥基。式VII-2的化合物可進一步進行上述方案3a中所列的步驟以形成鄰位羧酸酯取代的式VII化合物。
方案3b

施用以及藥物組合物
以治療有效劑量施用化合物。然而對于本文所述的化合物仍待最優化人劑量水平,通常,日劑量可以為約0.25mg/kg體重至約120mg/kg體重或更多,約0.5mg/kg體重或更少至約70mg/kg體重,約1.0mg/kg體重至約50mg/kg體重,或約1.5mg/kg體重至約10mg/kg體重。因此,向70kg的人施用,劑量范圍可以為每天約17mg至約每天8000mg,每天約35mg或更少至每天約7000mg或更多,每天約70mg至每天約6000mg,每天約100mg至每天約5000mg,或每天約200mg至每天約3000mg。當然,活性化合物的施用量取決于待治療的個體和疾病狀態、痛苦的嚴重程度、施用的方式和時間表以及處方醫師的判斷。
可以通過任何一種可以接受的適用于類似用途的試劑的施用模式施用本文所公開的化合物或其藥學上可以接受的鹽,所述施用模式包括但不限于,口服、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮膚、腹膜內、肌內、肺內、陰道、直腸或眼內。在治療適應癥(其為優選實施方案的個體)中口服和腸胃外施用是常用的。
可以將上述有用的化合物配制成用于治療這些狀況的藥物組合物。可以用標準藥學制劑技術,例如以下所公開的:Remington的The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams和Wilkins(2005),通過引用整體并入。相應地,一些實施方案包括藥物組合物,其包含:(a)安全的和治療有效量的本文所述的化合物(包括對映異構體、非對映異構體、互變異構體、多晶型物及其溶劑化物),或其藥學上可以接受的鹽;以及(b)藥學上可以接受的載體、稀釋劑、賦 形劑或其組合。
除了所選的上述有用的化合物之外,一些實施方案包括含藥學上可以接受的載體的組合物。術語“藥學上可以接受的載體”或“藥學上可以接受的賦形劑”包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、抗細菌和抗真菌的試劑、等滲劑和吸收延遲劑等。此類介質和試劑對藥學上活性物質的用途是本領域熟知的。除了任何常規介質或試劑與活性成分不相容之外,可以預期其在治療性組合物的用途。此外,可以包括例如本領域常用的多種佐劑。以下描述了在藥物組合物中包含多種組分的考慮,例如,在Gilman等(編著)(1990);Goodman和Gilman的:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第8版,Pergamon Press,其通過引用整體并入本文中。
可以用作藥學上可以接受的載體或其組分的物質的一些實例為:糖類,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;纖維素及其衍生物,例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素;黃耆膠粉;麥芽;明膠;滑石;固體潤滑劑,例如硬脂酸和硬脂酸鎂;硫酸鈣;植物油,例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可以可以油;多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇;藻酸;乳化劑,例如TWEENS;潤濕劑,如月桂硫酸鈉;著色劑;調味劑;制片試劑,穩定劑;抗氧化劑;防腐劑;無熱原水;等滲鹽水;以及磷酸緩沖鹽溶液。
選擇與單獨化合物結合使用的藥學上可以接受的載體基本上由該化合物被施用的方式確定。
優選以單位劑型提供本文所述的組合物。如本文所使用,“單位劑型”是根據良好的醫療實踐以單一劑量的組合物,其包含適用于向動物、優選哺乳動物個體施用的化合物的量。然而,單一或單位劑型的制備,并不意味著以每天一次或每療程一次施用該劑型。預期此類劑型以每天一次、兩次、三次或更多次施用,和以輸注一段時間施用(例如,約30分鐘至約2-6小時),或以連續輸注施用,以及在療程期間可以給予一次以上,可以是并沒有特別排除單一施用。技術人員應認識到,制劑并沒有特別考慮整個療程并且將此類決定留給治療領域而 不是制劑領域的技術人員。
上述有用的組合物可以為用于多種施用途經的多種合適形式中的任何一種,例如口服、鼻、直腸、局部(包括經皮膚)、眼、腦內、顱內、鞘內、動脈內、靜脈內、肌內或其他親代施用途經。技術人員應理解,口服和經鼻組合物包括通過吸入施用并利用可用方法學獲得的組合物。取決于期望的具體施用途經,可以使用多種本領域所熟知的藥學上可以接受的載體。藥學上可以接受的載體包括,例如,固體或液體填充劑、稀釋劑、助溶物、表面活性劑和封裝物質。可以包括任選的藥學上的活性物料,其大體上不干擾化合物的抑制活性。與化合物結合使用的載體的量足夠提供物料施用的實際用量每化合物單位劑量。在以下引用中描述了獲得用于本文所述方法的劑型的技術和組合物,所有通過引用并入本文:Modern Pharmaceutics,第4版,第9和第10章(Banker和Rhodes編著,2002);Lieberman等,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989);以及Ansel,Introduction to Pharmaceutica Dosage Forms第8版(2004)。
可以使用多種口服劑型,其包括此類固體形式如片劑、膠囊、顆粒和散裝粉劑。片劑可以為壓縮的、模印片、腸溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重壓縮的,其包含合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、流動誘導劑和融化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳狀劑、懸液、由非泡騰顆粒重組的溶液和/或懸液、和由泡騰顆粒重組的泡騰制劑,其包含合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、融化劑、著色劑和調味劑。
適用于制備經口施用的單位劑型的藥學上可以接受的載體是本領域所熟知的。通常片劑包含常規的藥學上相容的佐劑如:惰性稀釋劑例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素;粘合劑例如淀粉,明膠和蔗糖;崩解劑例如淀粉,海藻酸和交聯羧甲基纖維素;潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。例如二氧化硅的助流劑可以用于改善粉末混合物的流動特性。為了外觀可以添加著色劑,例如FD&C染料。甜味劑和調味劑例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和果味調料,其對咀嚼片是有用的佐劑。膠囊通常包含一種或多種上文公開的固體稀 釋劑。載體組分的選擇取決于次要考慮如味道、費用和儲存穩定性,其不是關鍵的,并且本領域技術人員很容易獲得。
經口組合物還可以包含液體溶液、乳狀劑、懸液等。適用于制備此類組合物的藥學上可以接受的載體是本領域所熟知的。用于糖漿劑、酏劑、乳狀劑和懸液的載體的典型組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。對于懸液,典型的懸浮劑包括甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、AVICELRC-591、黃蓍膠和藻酸鈉;典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇80;以及典型的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。經口液體組合物還可以包含例如上文公開的甜味劑、調味劑和色素中的一種或多種組分。
此類組合物還可以通過常規方法進行包衣,通常用pH或時間依賴性包衣使得單獨化合物釋放在胃腸道中所期望的局部施用附近,或多次釋放以擴大期望的作用。通常此類劑型包括但不限于,鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟類和蟲膠中的一種或多種。
本文所述的組合物可以任選包括其他藥物活性物。
用于達到全身遞送單獨化合物的其他組合物包括舌下的、頰部和鼻劑型。通常此類組合物包含一種或多種可溶填充劑物質例如蔗糖、山梨醇和甘露醇;和粘合劑例如阿拉伯樹膠、微結晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。還可包括上文所公開的助流劑、潤滑劑、甜味劑、色素、抗氧化劑和調味劑。
配制液體組合物(將其配制為用于局部眼科應用)使得其可以向眼睛局部施用。應當盡可能使舒適感最大化,但有時出于配制考慮(例如藥物穩定性)可能無法達到最佳舒適感。在不能將舒適感最大化的情況下,應當將其配制成液體,這樣液體對局部眼科應用的患者而言是可容忍的。另外,眼科可以接受的液體應當被包裝成單次使用,或包含防腐劑以預防經多次使用污染。
對于眼科應用,通常用生理鹽水溶液作為主要介質制備溶液或藥物。應當優選用適當的緩沖系統使眼科溶液保持舒適的pH。制劑還可以包含常規的藥學上可以接受的防腐劑、穩定劑和表面活性劑。
可用于本文所公開的藥物組合物的防腐劑包括但不限于,苯扎氯銨、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性劑為例如Tween80。同樣地,多種有用的介質還可用于本文所公開的眼科制劑中。這些介質包括但不限于,聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和純化水。
可根據需要或便利添加張力調節劑。它們包括但不限于,鹽(尤其是氯化鈉、氯化鉀)、甘露醇和甘油,或任何其他合適的眼科可以接受的張力調節劑。
可以使用多種用于調節pH的緩沖液和方法,只要所得的制劑是眼科可以接受的。對于許多組合物,pH為4至9。因此,緩沖液包括醋酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液。根據需要,可用酸或堿調節這些制劑的pH。
同樣,眼科可以接受的抗氧化劑包括但不限于,焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基羥基茴香醚和丁羥甲苯。
可包含在眼科制劑中的其他賦形劑組分為螯合劑。有用的螯合劑為依地酸二鈉,但是還可用其他螯合試劑代替它或與其結合。
對于局部應用,可使用包含本文所公開的化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠類、溶液或懸液等。通常局部制劑可包含藥物載體、共溶劑、乳化劑、滲透促進劑、防腐劑系統和軟化劑。
對于靜脈內施用,可將本文所述的化合物和組合物溶解或分散在藥學上可以接受的稀釋劑(例如鹽水或葡萄糖溶液)中。還可包含合適的賦形劑以達到期望的pH,其包括但不限于NaOH、碳酸鈉、醋酸鈉、HCl和檸檬酸。在多種實施方案中,最終組合物的pH為2至8,或優選4至7。抗氧化劑賦形劑可包含亞硫酸氫鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、硫脲和EDTA。可見于最終靜脈內組合物中的合適的賦形劑的其他非限制性實例可包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠和例如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖的碳水化合物。其他可以接受的賦形劑在以下中有所描述:Powell等,Compendium of Excipients for Parenteral Formulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52238-311和Nema等,Excipients and Their Role in Approved Injectable  Products:Current Usage and Future Directions,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332,兩者通過引用整體并入本文中。還可包含抗微生物試劑以獲得抑制細菌的或抑制真菌的溶液,其包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、芐索氯銨、苯扎氯銨、苯酚、甲酚和氯丁醇。
可以以一種或多種固體形式向護理人員提供用于靜脈內施用的組合物,在施用之前可以立即用合適的稀釋劑例如無菌水、鹽水或葡萄糖水溶液進行重組。在其他的實施方案中,以準備好的溶液形式提供組合物以進行胃腸外施用。在另外的其他實施方案中,以在施用之前需進一步稀釋的溶液形式提供組合物。在實施方案中包括施用本文所述的化合物與其他試劑的組合,作為混合物向護理人員提供該組合,或護理人員在施用之前混合兩種試劑,或可單獨施用兩種試劑。
本文所述的活性化合物的實際劑量取決于具體化合物和待治療的疾患;適當的劑量的選擇是技術人員所熟知的。
本文所述的一些硼酸衍生物可形成寡聚物,例如二聚體、三聚體或四聚體。為了阻止硼酸衍生物形成此類寡聚物,一些實施方案包含含有阻止或限制形成寡聚物的賦形劑的藥物組合物。在一些實施方案中,該賦形劑可以為單糖或單糖衍生物。在一個實施方案中,賦形劑為葡甲胺。其他賦形劑包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷(Tris)、L-賴氨酸和吡啶-2-甲醇。
本文所述的一些實施方案涉及形成于單糖或單糖衍生物與本文所述的式(I)化合物之間的化學復合物。在一些實施方案中,兩種組分間的相互作用有助于增加式(I)化合物的穩定性和/或溶解性。
更普遍地,在一些實施方案中單糖或單糖衍生物可以與任何包含硼酸酯部分的化合物形成化學復合物。在一些實施方案中,包含硼酸鹽部分的化合物可以為本文所述的硼酸衍生物,例如本文所述的式(I)化合物。在其他實施方案中,包含硼酸酯部分的化合物可以為任何其他包含硼酸酯的化合物,例如,已知的含硼酸酯藥學試劑。在一些其他實施方案中,用于形成穩定復合物的單糖或單糖衍生物可以為葡甲胺。
在一些實施方案中,在期望用于藥物施用的pH范圍內藥物組合 物中包含葡甲胺會阻止或降低形成寡聚物。在一些實施方案中,組合物的pH可以為約5至約9,約6至8,約6至約7.5,約7.1至約7.3,或約7.1至約7.2。在一些實施方案中,組合物的pH可以為約7.0-7.3。在一些實施方案中、組合物的pH可以為約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7和7.8。在一些實施方案中,組合物的pH可以為約7.1。在一些實施方案中,組合物的pH可以為約7.2。
以單體形式存在的硼酸衍生物的量可以根據溶液的pH、包含的阻止寡聚物的賦形劑和組合物中賦形劑的量進行改變。在一些實施方案中,基于組合物中硼酸衍生物的總量,單體形式的百分比可以大于85重量%、大于88重量%、大于90重量%、大于92重量%、大于95重量%、大于97重量%。在一些實施方案中,基于組合物中硼酸衍生物的總量,單體形式的百分比可以大于96重量%。在一些實施方案中,基于組合物中硼酸衍生物的總量,單體形式的百分比可以大于97重量%。
治療方法
本發明的一些實施方案包括用包含本文所述化合物的化合物和組合物治療細菌感染的方法。一些方法包括向有需要的個體施用本文所述的化合物、組合物、藥物組合物。在一些實施方案中,個體可以為動物,例如哺乳動物(包括人)。在一些實施方案中,細菌感染包括本文所述的細菌。從上述中應理解,治療細菌感染的方法包括在有此風險的個體中預防細菌感染的方法。
在一些實施方案中,個體是人。
進一步的實施方案包括向有需要的個體施用化合物的組合。組合可包含本文所述的化合物、組合物、藥物組合物與另外的藥物。
一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的藥物。“共施用”意指可以同時在患者的血流中發現兩種或多種試劑,無論其實際上是何時或如何被施用。在一個實施方案中,同時施用試劑。在一個此類實施方案中,通過組合單一劑型的試 劑實現組合施用。在其他實施方案中,依序施用試劑。在一個實施方案中通過相同途徑施用試劑,例如口服。在其他實施方案中,通過不同途徑施用試劑,例如一種是口服施用而另一種是靜脈內施用。
另外的藥物的實例包括抗細菌試劑、抗真菌試劑、抗病毒試劑、抗炎試劑和抗過敏試劑。
優選的實施方案包括本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與例如β-內酰胺的抗細菌試劑的組合。此類β-內酰胺的實例包括阿莫西林、氨芐西林(例如匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧芐西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺芐西林、芐基青霉素(G)、氯甲西林、芐星芐基青霉素、普魯卡因芐基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、芐星苯氧甲基青霉素、菲奈西林、氯唑西林(例如雙氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法羅培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、頭孢唑林、頭孢乙腈、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢洛寧、頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢氮氟、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢替唑、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢米諾、頭孢尼西、頭孢雷特、頭孢替安、頭孢丙烯、頭孢拉宗、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、氯碳頭孢、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢卡品、頭孢達肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢他美、頭孢甲肟、頭孢地秦、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢噻林、頭孢唑肟、氟氧頭孢、拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、頭孢匹羅、頭孢喹肟、頭孢吡普、頭孢洛林、頭孢噻呋、頭孢喹肟、頭孢維星、氨曲南、替吉莫南和卡蘆莫南。
優選的實施方案包括β-內酰胺例如頭孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亞胺培南、美羅培南和帕尼培南。
另外的優選實施方案包括β-內酰胺例如氨曲南、替吉莫南和卡蘆莫南。
一些實施方案包括本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與 另外的試劑的組合,其中該另外的試劑包括單酰胺菌素。單酰胺菌素的實施包括氨曲南、替吉莫南、諾卡菌素A、卡蘆莫南和野火菌霉素。在一些此類實施方案中,該化合物、組合物和/或藥物組合物包含A、C或D類β-內酰胺酶抑制劑。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與一種或多種另外的試劑。
一些實施方案包括本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的試劑的組合,其中該另外的試劑包括B類β內酰胺酶抑制劑。B類β內酰胺酶抑制劑的實例包括ME1071(Yoshikazu Ishii等,“In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071,a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor,against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates.”Antimicrob.Agents Chemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與一種或多種另外的試劑。
一些實施方案包括本文所述的化合物、組合物和/或藥物組合物與另外的試劑的組合,其中該另外的試劑包括一種或多種含有A、B、C或D類β內酰胺酶抑制劑的試劑。一些實施方案包括共施用本文所述的化合物、組合物或藥物組合物與一種或多種另外的試劑。
適應癥
包含本文所述化合物的化合物和組合物可用于治療細菌感染。可用本文所述的化合物、組合物和方法治療的細菌感染可以包括廣譜細菌。生物體實例包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、有氧細菌和厭氧細菌,例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸桿菌(Lactobacillus)、鏈球菌(Streptococcus)、八疊球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、腸桿菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、假單胞菌(Pseudomonas)、不動桿菌(Acinetobacter)、分枝桿菌(Mycobacterium)、變形桿菌(Proteus)、彎曲桿菌(Campylobacter)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、奈瑟氏菌(Nisseria)、芽孢桿菌(Baccillus)、擬桿菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭狀芽孢桿菌(Clostridium)、沙門菌(Salmonella)、志 賀氏桿菌(Shigella)、沙雷菌(Serratia)、嗜血桿菌(Haemophilus)、布魯氏菌(Brucella)和其他生物體。
細菌感染的更多實例包括銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorescens)、食酸假單胞菌(Pseudomonas acidovorans)、產堿假單胞菌(Pseudomonas alcaligenes)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、洋蔥伯克霍爾德桿菌(Burkholderia cepacia)、嗜水氣單胞菌(Aeromonas hydrophilia)、大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏檸檬酸桿菌屬(Citrobacter freundii)、鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)、傷寒沙門菌(Salmonella typhi)、副傷寒沙門菌(Salmonella paratyphi)、腸炎沙門菌(Salmonella enteritidis)、痢疾志賀菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigella flexneri)、宋氏志賀菌(Shigella sonnei)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、催產克雷白桿菌(Klebsiella oxytoca)、粘質沙雷菌(Serratia marcescens)、土拉熱弗朗西絲菌(Francisella tularensis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、奇異變型桿菌(Proteus mirabilis)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、產堿普羅威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providencia rettgeri)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、乙酸鈣不動桿菌(Acinetobacter calcoaceticus)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、小腸結腸炎耶爾森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶爾森菌(Yersinia pestis)、假結核病耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis)、中間耶爾森氏菌(Yersinia intermedia)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetella parapertussis)、支氣管炎博德特菌(Bordetella bronchiseptica)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血桿菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血性嗜血桿菌(Haemophilus haemolyticus)、副溶血性嗜血桿菌(Haemophilus parahaemolyticus)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、多殺巴斯德菌(Pasteurella multocida)、溶血巴 斯德菌(Pasteurella haemolytica)、粘膜炎布蘭漢球菌(Branhamella catarrhalis)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、胎兒彎曲桿菌(Campylobacter fetus)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、結腸彎曲桿菌(Campylobacter coli)、博氏疏螺旋體菌(Borrelia burgdorferi)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜肺軍團病桿菌(Legionella pneumophila)、單核細胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、金氏桿菌屬(Kingella)、摩拉克氏菌屬(Moraxella)、陰道加德那菌(Gardnerella vaginalis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)、吉氏擬桿菌(Bacteroides distasonis)、擬桿菌3452A同源組(Bacteroides 3452A homology group)、普通擬桿菌(Bacteroides vulgatus)、卵形擬桿菌(Bacteroides ovalus)、多形擬桿菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroides uniformis)、埃氏擬桿菌(Bacteroides eggerthii)、內臟擬桿菌(Bacteroides splanchnicus)、難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacterium avium)、細胞內分枝桿菌(Mycobacterium intracellulare)、麻風分枝桿菌(Mycobacterium leprae)、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、潰瘍棒狀桿菌(Corynebacterium ulcerans)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、中間葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)、豬葡萄球菌豬亞種(Staphylococcus hyicus subsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcus saccharolyticus)。
以下實施例將進一步描述本發明,且其僅僅用于示例性說明的目的,而不應當認為是限制。
實施例
實施例1:(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(1)

步驟1:化合物1B的合成
向化合物1A(100g,0.657mol)在THF(400mL)中的溶液加入Boc2O(573g,2.63mol),DMAP(24g,0.197mol)和tBuOH(800mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌6小時,然后真空濃縮。殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化,以產生無色油狀的標題化合物1B(85.9g,42.5%收率)。
步驟2:化合物1C的合成
向化合物1B(44.3g,144mmol)和NBS(28.1g,158mmol)在CCl4(400mL)中的溶液加入BPO(3.5g,14.4mmol)。所得的混合物在80℃下回流15小時。將固體過濾掉并且濾液在真空中濃縮。用己烷重結晶殘余物以提供白色固體的標題化合物1C(32.0g,57.6%收率)。
步驟3:化合物1D的合成
將化合物1C(47.5g,123mmol)、雙蒎烷二醇二硼酯(39.9g,112mmol)、KOAc(32.9g,336mmol)和PdCl2(dppf)(4.5g,5.6mmol)在二氧六環(500mL)中的混合物脫氣三次并用氮氣沖洗。將該混合物在95℃下攪拌8小時。在濃縮至干燥之后,將殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化,以產生呈淺黃色油狀的標題化合 物1D(40g,59%收率)。
步驟4:化合物1E的合成
在氮氣下于-100℃,向CH2Cl2(4.2mL,65.8mmol)在THF(160mL)中的溶液沿著瓶的內壁緩慢加入2.5M的正丁基鋰的己烷溶液(18.4mL,46.0mmol),保持溫度在-90℃以下。將反應混合物在-100℃下再攪拌30分鐘,然后在-90℃加入步驟3的化合物1D(16.0g,32.9mmol)的THF溶液(30mL),然后使反應升溫至室溫并攪拌16h。將反應直接在真空中濃縮至干燥,然后色譜分析(100%己烷~20%EtOAc-己烷)以獲得呈淺黃色油狀的標題化合物1E(15.0g,85%收率)。
步驟5:1F的合成
在室溫下,向化合物1E(113mg,0.21mmol)和2-巰基-1,3,4-噻二唑(32mg,0.27mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液加入三乙胺(42mg,0.42mmol)。在攪拌2小時之后,用DCM稀釋反應并用稀HCl水溶液和水洗滌。在濃縮之后,獲得呈淺黃色油狀的標題化合物1F(132mg),其用于下一步驟而不需進一步純化。
步驟6:(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(1)的合成
向TFA(6mL)和三乙基硅烷(1mL)的混合物加入化合物1F(127mg,粗品)。將所得的溶液在室溫下攪拌1小時,然后濃縮至干燥。殘余物經反相制備-HPLC純化以提供白色固體的1(43.2mg)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),7.76(d,1H,J=8.0Hz),7.35(d,1H,J=7.6Hz),6.94(dd,1H,J=8.0,8.0Hz),3.80-3.90(m,1H),3.25–3.30(m,1H),3.08(dd,1H,J=2.8,16Hz)。
(C11H9BN2O4S2)的MS計算值:308
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):309
MS(ESI,負離子)實測值:(M+H2O-1):325
實施例2:(R)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(2)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑制備(R)-3-(4H-1,2,4-三唑基-3-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(2)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(bs,1H),7.73(d,1H,J=7.6Hz),7.31(d,1H,J=7.6Hz),6.91(dd,1H,J=7.6,7.6Hz),3.82(s,1H),3.22(dd,1H,J=5.2,15.6Hz),2.98(dd,1H,J=2.8,15.6Hz)。
(C11H10BN3O4S)的MS計算值:291
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):292
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):290
實施例3:(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(3)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用2-巰基乙酰胺替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑制備(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(3)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(dd,1H,J=1.6,8.0Hz),7.30 (m,1H),6.90(dd,1H,J=7.6,8.0Hz),3.35(d,1H,J=13.6Hz),3.35(d,1H,J=14.0Hz),3.07(dd,1H,J=5.2,15.6Hz),2.75(dd,1H,J=7.6,15.6Hz),2.53(dd,1H,J=5.2,7.6Hz)。
(C11H12BNO5S)的MS計算值:281
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):282
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):280
實施例4:(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(4)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(4)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,1H,J=8.0Hz),7.34(d,1H,J=7.6Hz),6.96(dd,1H,J=7.6,7.6Hz),3.69(S,1H),3.23(dd,1H,J=5.6,16Hz),3.02(d,1H,J=16Hz)。
(C11H10BN3O4S2)的MS計算值:323
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):324
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):322
實施例5:(R)-2-羥基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(5)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用1-甲基-1H-四唑-5-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物5。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.78(m,1H),7.22–7.33(m,1H),6.78–6.90(m,1H),3.82–3.88(m,4H),3.08–3.20(m,2H)。
(C11H11BN4O4S)的MS計算值:306
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):307
MS(ESI,負離子)實測值:(M+H2O-1):323
實施例6:(R)-2-羥基-3-(苯硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(6)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用苯硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物6。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.81(m,1H),7.07–7.42(m,4H),6.75–6.95(m,2H),2.72–3.24(m,3H)。
(C15H13BO4S)的MS計算值:300
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):301
MS(ESI,負離子)實測值:(M+H2O-1):317
實施例7:(R)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(7)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用N-(5-巰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物7。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,1H,J=7.6Hz),7.34(d,1H,J=7.6Hz),6.94(dd,1H,J=7.6,7.6Hz),3.76(s,1H),3.03–3.30(m,2H),2.20(s,3H)。
(C13H12BN3O5S2)的MS計算值:365
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):366
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):364
實施例8:(R)-2-羥基-3-(吡啶-3-基硫代)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(8)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用吡啶-3-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–8.80(m,3H),7.55–7.70(m,2H),7.19–7.32(m,1H),6.74–6.85(m,1H),2.48–3.16(m,3H)。
(C14H12BNO4S)的MS計算值:301
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):302
MS(ESI,負離子)實測值:(M+H2O-1):318
實施例9:(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙硫基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(9)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用3-巰基丙酰胺替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物9。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69–7.74(m,1H),7.30–7.35(m,1H),6.77–6.83(m,1H),2.40–3.10(m,7H)。
(C12H14BNO5S)的MS計算值:295
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):296
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):294
實施例10:(R)-2-羥基-3-(1-亞氨基乙硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(10)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用硫代乙酰胺替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.0(bs,1H),7.81(d,1H,J=8.0Hz),7.31(d,1H,J=7.6Hz),6.94(dd,1H,J=8.0,8.0Hz),3.30(s,1H),2.90–3.12(m,2H),2.30(s,3H)。
(C11H12BNO4S)的MS計算值:265
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):266
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):264
實施例11:(R)-2-羥基-3-(噻唑-2-基硫代)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(11)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用噻唑-2-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物11。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,0.5H,J=4.0Hz),7.60–7.65(m,1.5H),4.78–7.50(m,1H),7.23(d,1H,J=7.6Hz),6.84(dd,1H,J=8.0,16.0Hz),3.79–3.90(m,1H),3.15–3.36(m,1H),2.89–2.95(m,1H)。
(C12H10BNO4S2)的MS計算值:307
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):308
MS(ESI,負離子)實測值:(M-H2O-1):290
實施例12:(R)-3-(1H-1,2,3-三唑基-4-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(12)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用1H-1,2,3-三唑-4-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物12。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.78(dd,1H,J=0.8,8.0Hz),7.33(d,1H,J=7.6Hz),6.92(dd,1H,J=8.0,8.0Hz),3.67(t,1H,J=4.4Hz),3.23(dd,1H,J=5.2,15.2Hz),2.95(dd,1H,J=3.6,15.2Hz)。
(C11H10BN3O4S)的MS計算值:291
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):292
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):290
實施例13:(R)-3-(芐氧基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(13)

與實施例1(步驟1-5)所描述的程序相似,用芐醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備(R)-3-(芐氧基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(13),以用EP1550657中所描述的程序得到芐基化的產物。
在實施例19的步驟7中所描述的程序之后,由異丁基硼酸完成最終的去保護(步驟6)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H,J=8.0Hz),7.05–7.37(m,6H),6.84(dd,1H,J=4.0,4.0Hz),4.26–4.60(m,2H),3.55(t,1H,J=6.4Hz),2.94–3.05(m,2H)。
(C16H15BO5)的MS計算值:298
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):299
實施例14:(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(14)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用4-氨基-4H-1,2,4-三 唑-3-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物14。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.78(dd,1H,J=0.8,8.0Hz),7.33(d,1H,J=7.6Hz),6.92(dd,1H,J=8.0,8.0Hz),3.77(t,1H,J=4.4Hz),3.23(dd,1H,J=5.2,15.2Hz)。
(C11H11BN4O4S)的MS計算值:306
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):307
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):305
實施例15:(R)-2-羥基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(15)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物15。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.76(d,1H),7.33(d,1H),6.92(t,1H),3.92(dd,1H),3.52(s,3H),3.25(dd,1H),3.05(dd,1H)。
(C12H12BN3O4S)的MS計算值:305
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):306
實施例16:(R)-2-羥基-3-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(16)

與實施例1(步驟1-6)所描述的程序相似,用甲基硫醇替換步驟5 中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物16。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,1H),7.33(d,1H),6.82(t,1H),2.85–3.00(m,2H),2.49(m,1H),2.06(s,3H)。
(C10H11BO4S)的MS計算值:238
MS(ESI,負離子)實測值:(2M-1):475
實施例17:(R)-2-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(17)

與實施例1所描述的程序相似,用甲醇替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物17,同實施例19的步驟6。在實施例19的步驟7中所述的程序之后,由丁基硼酸完成去保護。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H),7.34(d,1H),6.82(t,1H),3.38(s,1H),3.33(s,3H),2.95–3.20(m,2H)。
(C10H11BO5)的MS計算值:222
MS(ESI,負離子)實測值:(2M-1):443
實施例18:(R)-3-(氮雜環丁基-3-基氧基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(18)

以實施例1所述的程序相似,用N-Boc-3-羥基-吖丁啶替換步驟5中的2-巰基-1,3,4-噻二唑來制備化合物18,同實施例19的步驟6。在實施例19的步驟7中所描述的程序之后,由丁基硼酸完成去保護。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73–7.78(m,1H),7.32–7.34(m,1H),6.77–6.89(m,1H),3.70–4.70(m,6H),2.90–3.20(m,2H)。
(C12H14BNO5)的MS計算值:263
MS(ESI,負離子)實測值:(2M-1):525
實施例19:(R)-7-氟-2-羥基-3-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(19)

步驟1:19B的合成
在室溫下,向2-溴-5-氟苯酚(19A)(13.5g,71mmol)和Boc2O(18.5g,85mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(439mg,3.6mmol),將混合物在室溫下攪拌0.5h,濃縮至干燥,并通過硅膠色譜法純化以提供化合物19B(20.1g,97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),1.56(s,9H)。
步驟2:19C的合成
在-78℃下,向化合物19B(21.7g,74.6mmol)在THF(150mL) 中的溶液加入新制備的LDA溶液(140mL,82.1mmol),將混合物在-78℃下攪拌1h,然后緩慢升溫至室溫,用1N HCl(aq.,200mL)淬滅,用EtOAc萃取,用水和鹽水洗滌,經Na2SO4干燥,過濾并將濾液蒸發至干燥,以提供化合物19C(17.9g,83%),其直接用于下一步驟而不需進一步純化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.23(s,1H),7.59(m,1H),6.53(m,1H),1.61(s,9H)。
步驟3:19D的合成
在室溫下,向化合物19C(17.99g,62mmol)和Boc2O(20.2g,92.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DMAP(400mg,3.1mmol),將混合物在室溫下攪拌過夜,蒸發至干燥,經硅膠色譜法純化以提供化合物19D(19.1g,79%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),6.93(m,1H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H)。
步驟4:19F的合成
在室溫下向Zn粉(10.8g,166mmol)和化合物19E(WO2013/56163)(362mg,1.3mmol)在無水THF(60mL)中的混合物加入DIBAL-H(2mL,3mmol,1.5M甲苯液),混合物在室溫下攪拌5min,然后將更多化合物19E(17.7g,65mmol)的無水THF溶液(60mL)在20min內逐滴加入到該混合物中,將反應混合物升溫至50℃并在此溫度下攪拌1h,然后將上層的澄清溶液轉移至化合物19D(17.3g,44mmol)和Pd(t-Bu3P)2(558mg,1.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中,在N2下將混合物于室溫攪拌1h,濃縮,并直接經硅膠色譜法純化以提供標題化合物19F(18.5g,83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.39(m,1H),6.88-6.92(m,1H),4.25-4.27(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.20(m,3H),2.00-2.03(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.16-1.19(d,1H),0.82(s,3H)。
步驟5:19G的合成
在-100℃下,在1h內向DCM(4.73mL,73.4mmol)在無水THF(400mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷液,21mL,51.2mmol),混合物在此溫度下攪拌30min,然后將化合物19F(18.5g,36.7mmol)在無水THF(100mL)中的溶液于-100℃在30min內逐滴加入至此混合物中,將混合物緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌過夜,蒸發至干燥,并經硅膠色譜法純化以提供標題化合物19G(16.3g,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.39(m,1H),6.92-6.96(m,1H),4.35-4.37(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.13-3.19(m,1H),2.94-3.00(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.30-2.31(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.08(d,1H),0.82(s,3H)。
步驟6:19H的合成
向化合物19G(490mg,0.89mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入MeOH(43mg,1.33mmol),接著加入K2CO3(490mg,3.55mmol)。將所得的混合物在50℃下攪拌1小時,然后用EtOAc/己烷稀釋并用飽和NH4Cl和水洗滌。將有機層濃縮至干燥并經柱色譜法(100%己烷~20%EtOAc-己烷)純化以獲得呈淺黃色油狀的標題化合物19H(250mg,51%收率)。
(C29H42BFO8)的MS計算值:548
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):549
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):547
步驟7:19的合成
向化合物19H(240mg,0.44mmol)在THF(2mL)中的溶液加入異丁基硼酸(89mg,0.88mmol),接著加入濃HCl(2mL)。將所得的溶液在室溫下攪拌2小時,然后濃縮至干燥.。殘余物經制備-HPLC(C18,乙腈和水作為流動相,0.1%甲酸)純化以獲得白色固體的標題化合物 19(50mg)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(dd,1H),6.56(dd,1H),3.36(s,3H),3.05(m,1H),2.92(m,2H)。
(C10H10BFO5)的MS計算值:240
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):241
實施例20:(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(20)
以實施例1的步驟5和6中所述的方法,利用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇,由19G(實施例19)制備化合物(20)。

1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.14(dd,1H),6.57(dd,1H),3.70(s,1H),3.17(dd,1H),2.94(dd,1H)。
(C11H10BFN4O4S)的MS計算值:324
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):323
實施例21:2-羥基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(R)-(異丙氧基羰基氧基)甲酯(21)

向酸15(0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入氯甲基異丙基碳酸酯(1mmol),接著加入K2CO3(0.75mmol)。將所得的混合物在50℃ 下攪拌18小時,使其達到室溫并濃縮。殘余物經制備-HPLC(C18,乙腈和水作為流動相,0.1%甲酸)純化以獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.47(d,1H),7.22(d,1H),6.78(t,1H),5.89(dd,2H),3.70(m,1H),3.52(s,3H),3.17(dd,1H),2.93(dd,1H),1.28(d,6H)。
(C17H20BN3O7S)的MS計算值:421
MS(ESI,正離子)實測值:(M+Na):444
實施例22:3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(22)

步驟1:化合物22B的合成
在-10℃下,向TFAA(225mL)和TFA(370mL)的混合物緩慢加入化合物22A(45g,292mmol),接著在1h內加入丙酮(60g,1.03mmol)的TFA溶液(77mL)。于-4℃攪拌3h之后,將溶液升溫至室溫并攪拌2天,然后在真空中濃縮至干燥。將殘余物溶解在EtOAc中,用NaHCO3溶液洗滌,經Na2SO4干燥。柱色譜法(己烷/乙酸乙酯/DCM, v/v/v,20/1/20)產生了呈淺黃色油狀的標題化合物22B(28g,49%收率)。
步驟2:化合物22C的合成
在-78℃下,向化合物22B(28g,144.2mmol)和三乙胺(73g,721mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液加入Tf2O(81.3g,288.4mmol,2當量)。將所得的混合物緩慢升溫至0℃并在0℃下攪拌1小時,然后用水淬滅。用DCM萃取混合物并經Na2SO4干燥。在濃縮至干燥之后,殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/40)純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物22C(44g,94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,1H),7.50(d,1H),7.17(t,1H),1.78(s,6H)。
步驟3:化合物22D的合成
將化合物22C(6.55g,20mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(3.22g,24mmol)、三乙胺(5.6mL,40mmol)和PdCl2(dppf)(820mg,1mmol)在2-丙醇(150mL)中的混合物脫氣且用氮氣填充(3次)并回流15小時。冷卻反應混合物并濃縮至干燥。殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/6至1/3)純化以產生呈淺黃色固體的標題化合物22D(4.1g,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.18(t,1H),6.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.39(d,1H),1.77(s,6H)。
步驟4:化合物22E的合成
在85℃下,向t-BuOH(160mL)加入PdCl2(MeCN)2(130mg,0.5mmol)和1,4-苯醌(2.5g,23mmol),接著加入水(0.36mL,20mmol)和化合物22D(4.1g,20mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌約30分鐘直到TLC顯示22D消失。冷卻反應混合物并濃縮至干燥。殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/3至1/2)純化以產生黃色固體的標題化合物22E(3.15g,70%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.92(d,1H),7.42(d,1H),7.11(t,1H),3.73(s,1H),1.72(s,6H)。
步驟5:化合物22F的合成
向化合物22E(2.51g,11.4mmol)在THF(40mL)中的溶液加入(叔丁氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(5.15g,13.7mmol)。將反應混合物回流1.5小時,然后冷卻并濃縮至干燥。殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/40至1/20)純化以產生黃色固體的標題化合物22F(2.73g,75%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.39(d,1H),7.08(t,1H),6.92(m,1H),5.70(d,1H),3.47(dd,2H),1.73(s,6H),1.45(s,9H)。
步驟6:化合物22G的合成
向化合物22F(2.0g,6.3mmol)在THF(10mL)中的溶液加入雙(頻哪醇基)二硼(2.4g,9.4mmol)、4-甲基吡啶(58.7mg,0.63mmol),接著加入CuSO4(16mg,0.063mmol)的水溶液(19mL)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜,然后濃縮至干燥。殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/40至1/20)純化以產生黃色固體的標題化合物22G(0.94g,33%)。
(C24H35BO7)的MS計算值:446
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):447
步驟7:化合物22H的合成
將化合物22G(720mg,1.6mmol)和(+)-蒎烷二醇(412mg,2.4mmol)在THF(15mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜,然后濃縮至干燥。殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/40至1/20)純化以產生黃色固體的標題化合物22H(756mg,95%)。
(C28H39BO7)的MS計算值:498
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):499
步驟8:化合物22I的合成
向化合物22H(756mg,1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入 TFA(10mL,90%水溶液)。將溶液在室溫下攪拌1小時,然后濃縮至干燥。殘余物為黃色油狀的標題化合物22I粗品(749mg),其可以用于下一步驟而不需進一步純化。
MS計算值(C24H31BO7):442
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):443
步驟9:化合物22J的合成
向化合物22I(100mg,0.23mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液加入CDI(48mg,0.30mmol)。將溶液在36℃下攪拌1小時然后冷卻至室溫。鼓入氨氣。在室溫2小時之后,將反應混合物濃縮并經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/10至1/1)純化以產生黃色固體的標題化合物22J(81mg,81%)。
(C24H32BNO6)的MS計算值:441
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):442
步驟10:化合物22的合成
向化合物22J(81mg,0.18mmol)和三乙基硅烷(0.7mL)的混合物加入TFA(6.5mL,90%水溶液)。將溶液在50℃下攪拌1.5小時然后冷卻至室溫。將反應混合物濃縮至干燥并經制備-HPLC(C18,乙腈和水作為流動相,0.1%甲酸)純化以獲得白色固體的標題化合物22(8.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,1H),7.33(d,1H),6.93(t,1H),2.86–2.99(m,2H),2.53–2.58(m,1H),2.22–2.28(m,1H),1.61–1.65(m,1H)。
(C11H12BNO5)的MS計算值:249
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):250
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):248
實施例23:(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-7-氟-2-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(23)
以實施例1的步驟5和6中所描述的方法,利用2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑,由化合物19G(實施例19)制備化合物23。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(dd,1H),6.61(dd,1H),3.56,(s,1H),3.16(dd,1H),2.94(dd,1H)。
(C11H9BFN3O4S2)的MS計算值:341
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):342
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):340
實施例24:(R)-7-氟-2-羥基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(24)
以實施例1的步驟5和6中所描述的方法,利用4-甲基-3-巰基-1,2,4-三唑,由化合物19G(實施例19)制備化合物24。

1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.13(dd,1H),6.57(dd,1H),3.78,(s,1H),3.57(s,3H),3.16(dd,1H),2.94(dd,1H)。
(C12H11BFN3O4S)的MS計算值:323
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):324
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):322
實施例25.(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羥基-7-(甲硫基)-3,4-二氫-2H-苯并[e][1,2]氧雜硼雜環己二烯-8-羧酸(25)

步驟1:化合物25B的合成
向化合物25A(100g,0.64mol)和烯丙基溴(232g,1.92mol)在DMF(500mL)中的混合物加入K2CO3(265g,1.92mol)。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時,然后在真空濃縮。殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化以產生黃色油狀的標題化合物25B(162g)。
步驟2:化合物25C的合成
在氮氣下將化合物25B(162g,0.64mol)加熱至200℃,持續8小時。柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)產生了黃色油狀的標題化合物25C(153g)。
步驟3:化合物25D的合成
向25C(153g,0.64mol)在THF(1.2L)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22g,19.2mmol)和嗎啉(557g,6.4mmol)。所得的溶液在室溫下攪拌兩天。將反應混合物濃縮至干燥并且經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/20~1/8)純化以獲得呈淺黃色油狀的標題化合物25D。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(bs,1H),7.45–7.70(m,1H),7.25–7.31(m,1H),6.55–6.62(m,1H),5.93–6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H)。
步驟4:化合物25E的合成
向化合物25D(95g,0.48mol)在THF(1.0L)中的溶液加入Boc2O(418g,1.92mol)、DMAP(2.9g,24mmol)和tBuOH(1.0L)。將所得的溶液在60℃下攪拌過夜,然后在真空中濃縮。殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物25E。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.26(m,1H),6.92–6.97(m,1H),5.85–5.90(m,1H),5.05–5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。
步驟5:化合物25F的合成
在100℃下,將25E(109g,0.31mol)和PdCl2(MeCN)2(4.0g,15.5mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加熱3小時。在濃縮之后,殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化以產生無色油狀的標題化合物25F,其包含了一些Boc-耗盡的副產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.49(m,1H),6.92–6.97(m,1H),6.34–6.39(m,1H),6.16–6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。
步驟6:化合物25G的合成
在-78℃下,向25F(27g,77mmol,其包含一些Boc-耗盡的副產物)在MeOH(100mL)和DCM(500mL)中的溶液鼓入臭氧氣體(由氧 氣原位產生)直至出現淺藍色。鼓入氮氣以去除藍色,然后加入Me2S(50mL)。將所得的溶液緩慢升溫至室溫并過夜。在濃縮之后,殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/50~1/20)純化以獲得呈淺黃色油狀的標題化合物25G(其包含一些Boc-耗盡的副產物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H)。
步驟7:化合物25H的合成
向25G(19g,56mmol,其包含一些Boc-耗盡的副產物)在DMF(150mL)中的溶液加入NaSMe(11.8g,168mmol)。將所得的溶液在80℃下攪拌過夜,冷卻至室溫,濃縮至小體積,并用1N HCl溶液調節pH至5,用EtOAc萃取,用水和鹽水洗滌,蒸發至干燥,殘余物經柱色譜法(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/20~1/10)純化以獲得呈淺黃色油狀的標題化合物25H。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12。03(s,1H),10。14(s,1H),7。67(d,1H),6。79(d,1H),2。48(s,3H),1。65(s,9H)。
步驟8:化合物25I的合成
向化合物25H(9.0g,34mmol)在THF(50mL)中的溶液加入Boc2O(7.4g,34mol)、DMAP(210mg,1.7mmol)和tBuOH(50mL)。將所得的溶液在60℃下攪拌過夜,然后在真空中濃縮。殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物25I。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。
步驟9:化合物25J的合成
向化合物25I(2.95g,8.0mmol)在無水THF(30mL)中的溶液加入NaBH4(240mg,6.4mmol)。將所得的溶液在室溫下攪拌40分鐘,然后用飽和NH4Cl溶液淬滅。用EtOAc萃取反應混合物三次,在真空 中濃縮之后,殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/20~1/5)純化以產生無色油狀的標題化合物25J(1.5g,51%收率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。
步驟10:化合物25K的合成
向化合物25J(1.5g,4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入CBr4(1.99g,6.0mmol),接著加入PPh3(1.57g,6.0mmol)。將所得的反應混合物在室溫下攪拌一小時,然后在真空中濃縮至干燥。殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化以產生黃色固體的標題化合物25K。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。
步驟11:化合物25L的合成
將化合物25K(1.4g,3.2mmol)、雙(蒎烷二醇基)二硼(1.03g,2.88mmol)、PdCl2(dppf)(130mg,0.16mmol)和KOAc(940mg,9.6mmol)在二氧六環(10mL)中的混合物用氮氣沖洗(3次)然后在100℃下攪拌10小時,然后在真空中濃縮至干燥。殘余物經快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷,v/v,1/200~1/100)純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物25L。
(C28H41BO7S)的MS計算值:532
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):533
步驟12:化合物25M的合成
在-100℃下,在氮氣下,向CH2Cl2(0.18mL,2.9mmol)在THF(20mL)中的溶液沿著瓶的內壁緩慢加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.8mL,2.03mmol),保持溫度在-90℃以下。將反應混合物在-100℃下再攪拌30分鐘,然后在-90℃下加入化合物25L(0.77g,1.45mmol)的THF溶液(10mL),然后使反應升溫至室溫并攪拌16h。將反應直接在真空中濃縮至干燥并經柱色譜法(100%己烷~20%EtOAc-己烷)純化 以獲得呈淺黃色油狀的標題化合物25M。
(C29H42BClO7S)的MS計算值:580
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):581
以實施例1的步驟5和6中所描述的方法,利用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇,由化合物25M制備化合物(25)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.15(d,1H),6.81(d,1H),3.74,(s,1H),3.18(dd,1H),2.94(dd,1H),2.35(s,3H)。
(C12H13BN4O4S2)的MS計算值:352
MS(ESI,正離子)實測值:(M+1):353
MS(ESI,負離子)實測值:(M-1):351
實施例26:NDM-1的碳青霉烯酶活性的抑制
使用三種不同的碳青霉烯(亞胺培南、替比培南和比阿培南)以分光光度計測定抑制NDM-1的Ki值。以1/512、1/256和1/64比率稀釋NDM-1制劑(分別對于亞胺培南、替比培南和比阿培南而言),并在反應緩沖液(pH為7.0的50mM磷酸鈉,0.1mg/ml牛血清白蛋白)中與多種濃度的β-內酰胺酶抑制劑(BLI)混合,并在37℃下孵育10min。加入100μM的底物并在37℃下每隔1min記錄294nm處的吸光度譜,持續1h。通過Waley S G(Biochem J.1982年9月1日;205(3):631-3)的方法計算Ki值。EDTA用作陽性對照。這些實驗的結果示于表1中。這些實驗表明若干所述的化合物是NDM-1的有效抑制劑。
表1.BLI對抑制NDM-1裂解碳青霉烯的活性(Ki,μM)


實施例27:VIM-1的活性的抑制
使用頭孢硝噻(NCF)作為報告底物以分光光度計測定抑制VIM-1的IC50值。攜帶pUCP24-VIM-1質粒的ECM6711菌株在37℃下生長以達到OD600=0.6-0.8。細胞懸液以4000g離心10min,收集上清液, 以1/64比率稀釋,在反應緩沖液中與多種濃度的BLI混合并在37℃下孵育10min。加入200μM NCF并在37℃下每隔30秒記錄490nm處的吸光度譜,持續30min。將IC50值計算為使VIM-1上清液降解NCF的速度降低50%的BLI濃度。EDTA用作陽性對照。這些實驗的結果示于表2中。這些實驗表明若干所描述的化合物為VIM-1的有效抑制劑。
表2.BLI抑制VIM-1裂解頭孢硝噻的活性(IC50,μM)


實施例28:A、B和D類碳青霉烯酶的碳青霉烯酶活性的抑制
使用亞胺培南(對于NDM-1)或比阿培南(對于KPC-2和OXA-48)作為底物,以分光光度計測定抑制純化的A(KPC-2)、B(NDM-1)和D(OXA-48)類碳青霉烯酶的Ki值。純化的酶(對于KPC-2和OXA-48分別為6nM和145nM,1/512的NDM-1酶制劑)在反應緩沖液中與多種濃度的抑制劑混合并在室溫下孵育10min。加入100μM底物并在37℃下每隔1min記錄294nm處的吸光度譜,持續1小時。通過Waley SG(Biochem J.1982年9月1日;205(3):631-3)的方法計算Ki值。這些實驗的結果示于表3中。這些實驗表明所描述的化合物是對多類碳青霉烯酶具有活性的抑制劑。
表3.BLI抑制純化的A、B和D類碳青霉烯酶裂解碳青霉烯的活性(Ki,μM)


實施例29:多種β-內酰胺酶的活性的抑制
使用頭孢硝噻作為報告底物以分光光度計測定抑制多種純化的A、C和D類酶的Ki值。純化的酶在反應緩沖液中與多種濃度的抑制劑混合并在室溫下孵育10min。加入頭孢硝噻并每隔10秒記錄490nm處的底物裂解譜,持續10min。這些實驗的結果示于表4中。這些實驗確認所描述的化合物對多種β-內酰胺酶是具有廣譜活性的抑制劑。
表4.BLI抑制純化的A、C和D類酶裂解頭孢硝噻的活性(Ki,μM)

實施例30:亞胺培南通過化合物1抗大腸桿菌菌株(表達克隆的NDM-1和VIM-1)的增效
以降低對大腸桿菌的工程化菌株(包含攜帶NDM-1或VIM-1基因的質粒)的亞胺培南MIC的能力,首次評估了化合物1的碳青霉烯增效(popentiation)活性。與單獨包含載體質粒的菌株相比,表達NDM-1和VIM-1菌株增加了亞胺培南的MIC(表5)。在化合物1以固定的4μg/ml或8μg/ml存在的情況下,產生NDM-1和VIM-1的菌株的亞胺培南MIC降低至包含空載體的菌株的水平(表5)。
表5.化合物1抗大腸桿菌(表達克隆的NDM-1或VIM-1金屬-β-內酰胺酶)菌株的亞胺培南增效活性

實施例31:碳青霉烯通過化合物1抗臨床分離菌株(表達多種A、B和D類碳青霉烯酶)的增效
將一組表達A、B和D類碳青霉烯酶的臨床分離株單獨或與其他β-內酰胺酶組合用于評估化合物1的碳青霉烯增效活性。以單獨或在化合物1于生長培養基中以固定的5μg/ml存在的情況下,測定這些菌株的比阿培南、多利培南、亞胺培南和美羅培南的MIC。結果呈現在表6中。化合物1顯著降低了所有表達多種碳青霉烯酶的菌株的碳青霉烯MIC。
表6.化合物1抗臨床分離株(表達A、B和D類碳青霉烯酶)的碳青霉烯增效活性


實施例32:比阿培南抗臨床分離株菌株(表達多種A、B和D類碳青霉烯酶)的增效
使用相同組的臨床菌株評估其他兩個化合物(化合物3和化合物4)的比阿培南增效活性。結果呈現在表7中。結果表明若干化合物能夠加強比阿培南抗表達多種碳青霉烯酶的臨床菌株。
表7.若干BLI抗臨床分離株(表達A、B和D類碳青霉烯酶)的比阿培南增效活性


實施例33.美羅培南和亞胺培南通過化合物14抗腸桿菌科(過表達多種碳青霉烯酶)菌株的增效
將更大組的臨床分離株(表達A和B類碳青霉烯酶)單獨或與其他β-內酰胺酶組合用于評估化合物14的碳青霉烯增效活性。使用接合構建的同時表達A類和B類碳青霉烯酶的若干菌株也包含在組中。以單獨或在化合物14于生長培養基中以固定的4μg/ml濃度存在的情況下,測定這些菌株的亞胺培南和美羅培南的MIC。結果示于下列表8中。如表中所示,化合物14顯著降低了菌株(表達多種碳青霉烯酶,包括那些同時表達A類和B類酶的菌株)的碳青霉烯MIC。
表8.化合物14抗腸桿菌科菌株(產生多種碳青霉烯酶)的美羅培南和亞胺培南增效活性



雖然參考實施方案和實例描述了本發明,但是應理解,在不背離本發明的精神的情況下,可以進行大量的和不同的修改。相應地,僅僅由下列權利要求對本發明進行限制。

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