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制備整合酶抑制劑的方法和中間體.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510922236.5

申請日:

2007.09.11

公開號:

CN105315154A

公開日:

2016.02.10

當前法律狀態:

撤回

有效性:

無權

法律詳情: 發明專利申請公布后的視為撤回IPC(主分類):C07C 65/21申請公布日:20160210|||著錄事項變更IPC(主分類):C07C 65/21變更事項:申請人變更前:吉里德科學公司變更后:吉利德科學公司變更事項:地址變更前:美國加利福尼亞變更后:美國加利福尼亞|||實質審查的生效IPC(主分類):C07C 65/21申請日:20070911|||公開
IPC分類號: C07C65/21; C07F1/02 主分類號: C07C65/21
申請人: 吉里德科學公司
發明人: E·道蒂; X·陳; S·費弗
地址: 美國加利福尼亞
優先權: 60/844,020 2006.09.12 US; 60/905,365 2007.03.07 US
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038 代理人: 王貴杰
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510922236.5

授權公告號:

|||||||||

法律狀態公告日:

2017.12.05|||2016.06.22|||2016.03.09|||2016.02.10

法律狀態類型:

發明專利申請公布后的視為撤回|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供能夠用于制備4-氧代喹諾酮化合物的合成方法和合成中間體,其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性質。

權利要求書

1.通過用有機金屬試劑處理式2化合物而制備的鹽:

2.權利要求1的鹽,其中所述有機金屬試劑為二烷基鎂、二烷基
鋅、烷基鹵化鎂、三烷基鋁或金屬氫化物試劑。
3.權利要求2的鹽,其中所述有機金屬試劑為二丁基鎂或丁基乙
基鎂。
4.權利要求1的鹽,其中所述有機金屬試劑為丁基乙基鎂-丁醇
加合物。
5.用烷基鋰試劑處理權利要求1-4中任一項所述的鹽而制得的有
機鋰化合物。

說明書

制備整合酶抑制劑的方法和中間體

本申請是申請日為2007年09月11日、申請號為201210224990.8、
發明名稱為“制備整合酶抑制劑的方法和中間體”的中國專利申請的分
案申請。

發明的優先權

本申請根據35U.S.C.119(e)要求申請日為2006年9月12日的美
國臨時專利申請No.60/844,020和申請日為2007年3月7的美國臨時
專利申請No.60/905,365的優先權。

發明背景

公開號為WO2004/046115的國際專利申請提供了某些能夠用作
HIV整合酶抑制劑的4-氧代喹諾酮化合物。據報道所述化合物可用作
抗-HIV試劑。

公開號為WO2005/113508的國際專利申請提供了這些4-氧代喹
諾酮化合物中的一個化合物,6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[(S)-1-羥基甲基-2-
甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹諾酮-3-羧酸的某些特定的晶體
形式。據報道與所述化合物的其它物理形式相比,特定的晶體形式具
有優異的物理和化學穩定性。

對于公開號為WO2004/046115的國際專利申請和公開號為WO
2005/113508的國際專利申請中報道的4-氧代喹諾酮化合物而言,目
前仍需要改善的制備方法。尤其需要操作更簡單或更廉價、提供提高
的產率或者無需使用有毒或成本高的試劑的新的合成方法。

發明概述

本發明提供可用于制備公開號為WO2004/046115的國際專利申
請和公開號為WO2005/113508的國際專利申請中報道的4-氧代喹諾
酮化合物的新的合成方法和合成中間體。

因此,在一個實施方案中本發明提供式3的化合物或其鹽:


在另一個實施方案中,本發明提供式5a的化合物或其鹽:


在另一個實施方案中,本發明提供一種制備式3化合物或其鹽的
方法:


所述方法包括將相應的式2化合物或其鹽轉化為式3化合物或其
鹽:


在另一個實施方案中,本發明提供一種制備式9化合物的方法:


其中R為C1-C6烷基,所述方法包括使相應的式8化合物發生環
化:


在另一個實施方案中,本發明提供式15的化合物或其鹽:


在另一個實施方案中,本發明提供式15a的化合物:


在另一個實施方案中,本發明提供式16的化合物:


在另一個實施方案中,本發明提供一種制備式15的化合物或其鹽
的方法:


所述方法包括將相應的式14的化合物轉化為式15的化合物或其
鹽:


本發明還提供本文中公開的可用于制備4-氧代醌(4-oxoquinone)
化合物的其它合成方法和合成中間體。

詳述

除非另外描述,否則使用下列定義:鹵代基為氟代基、溴代基或
碘代基。烷基意指直鏈和支鏈基團,但是提及單個的基團,例如丙基
僅包括直鏈基團,支鏈異構體,例如異丙基要特別指出。

所屬領域熟練技術人員應該理解,具有手性中心的化合物可以以
光學活性形式和外消旋形式存在或者被分離。一些化合物可以顯示出
多晶型。應該理解,本發明包括制備本文中所述化合物的任何外消旋、
光學活性、多晶型、互變異構或立體異構形式,或其混合物的方法,
所屬領域公知如何制備光學活性形式的化合物(例如,借助重結晶技術
進行外消旋形式的拆分、由光學活性原料來合成、手性合成,或者使
用手性固定相進行色譜分離)。

下面針對基團、取代基和范圍所列的特定的和優選的值僅僅是為
了說明;其并不排斥基團和取代基的其它定義值或在所定義的范圍之
內的其它值。

具體地說,C1-C6烷基可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、
異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。

Ra的一個特定值為甲基。

Rb的一個特定值為甲基。

Rc的一個特定值為1-咪唑基。

R的一個特定值為乙基。

在一個實施方案中,本發明提供一種制備式3化合物或其鹽的方
法:


所述方法包括將相應的式2化合物或其鹽轉化為式3化合物或其鹽:


如下所示,使化合物2與極性非質子溶劑(例如,四氫呋喃)合并并將
所述混合物冷卻至低于室溫(例如,至約-20℃)則可以方便地進行反應。


可以用第一有機金屬試劑(例如,二烷基鎂、二烷基鋅、烷基鹵化
鎂、三烷基鋁或金屬氫化物試劑)處理該混合物以形成羧酸鹽。例如,
可以用約0.5當量的二丁基鎂或丁基乙基鎂,或約1當量的丁基乙基
鎂-丁醇加合物處理所述混合物,以提供化合物A。可以將所得的混合
物與第二有機金屬試劑(例如,烷基鋰或烷基鹵化鎂)合并以形成有機
金屬化合物(化合物B1或B2)。通常,在降低的溫度下進行該處理以
實現金屬/鹵素的交換。例如,可以在約-50±50℃的溫度下將所得混合
物與約1.2-2.2當量的烷基鋰(例如,約1.8當量的正丁基鋰或叔丁基鋰)
合并,以提供有機-鋰化合物(化合物B1)。在本發明的一個實施方案中,
可以在約-20±20℃的溫度下進行金屬/鹵素交換反應。可以用任何適當
的技術(例如,HPLC)監測金屬/鹵素交換反應的進展。反應結束時,
可以加入3-氯-2-氟苯甲醛(約1.3當量)。可以用任何適當的技術(例如,
HPLC)監測加成反應的進展。可以用任何適當的技術(例如,色譜法或
結晶法)分離化合物3。該方法避免了任何污染問題以及與使用其它試
劑(例如,過渡金屬如鈀試劑)有關的成本問題。

在本發明的一個實施方案中,通過溴化2,4-二甲氧基苯甲酸制備
式2化合物或其鹽。可以使用標準溴化條件進行反應。

在本發明的一個實施方案中,將式3化合物或其鹽轉化為式4化
合物或其鹽:


將約1-5氫化物當量的硅烷還原劑(例如,苯基二甲基硅烷、聚甲基氫
化硅氧烷,或氯二甲基硅烷,或三烷基硅烷,例如三乙基硅烷)與適當
的酸(例如,三氟乙酸、三氟甲磺酸或乙酸)合并。可以使用約1.2-2.0
氫化物當量的三乙基硅烷和約5-10當量的三氟乙酸方便地進行所述
反應。向該混合物中加入化合物3或其鹽。可以在降低的溫度,例如
約0±10℃的溫度下將化合物3或其鹽方便地加入到所述混合物中。可
以用任何適當的技術(例如,HPLC)監測反應的進展。反應結束時,可
以使用任何適當的技術(例如,色譜法或結晶法)分離化合物4或其鹽。
還可以在適當的溶劑中將三氟乙酸加入到化合物3中,之后加入硅烷
還原劑來提供化合物4,從而制得化合物4或其鹽。

可選地,從化合物2形成相應的有機金屬化合物并使所述有機金
屬化合物與化合物11反應也可以制備化合物4或其鹽:


其中Ry為適當的離去基團(例如,三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲
苯磺酸酯基或對溴苯磺酸酯基等)。

在本發明的另一個實施方案中,將式4化合物或其鹽轉化為式5’
化合物或其鹽:


其中Rc為離去基團。在適當的溶劑(例如,甲苯或四氫呋喃)中用適當
的試劑,例如亞硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或1,1’-羰基二咪唑進行處
理則可以將化合物4的羧酸官能團轉化為活化的物質,例如酰氯或酰
基咪唑(imidazolide)(化合物5’)。可以將任何適當的離去基團Rc結合
至分子中,條件是隨后可以將式5’化合物轉化為式6化合物。在四氫
呋喃中,使用約1當量的1,1’-羰基二咪唑就可以方便地進行所述反應。

在本發明的另一個實施方案中,可以將式5’化合物或其鹽轉化為
式6化合物或其鹽:


其中R為C1-C6烷基。例如,可以在適當的溶劑中將式5’化合物與約
1-5當量的丙二酸單烷酯鹽和約1-5當量的鎂鹽合并。方便地,可以將
式5’化合物與約1.7當量的丙二酸單乙酯鉀和約1.5當量的氯化鎂合
并。可以將適當的堿,例如三乙胺或咪唑加入到反應中。可以方便地
在升高的溫度(例如,約100±50℃)下進行反應,并且可以用任何適當
的技術(例如,HPLC)監測反應的結束。一旦反應結束,則使用任何適
當的技術(例如,色譜法或結晶法)分離化合物6。

在本發明的另一個實施方案中,可以將式6化合物或其鹽轉化為
相應的式7化合物:


其中Ra和Rb各自獨立地為C1-C6烷基;且R為C1-C6烷基。用甲酸
酯基團供體,例如二甲基甲酰胺二烷基縮醛(例如,二甲基甲酰胺二甲
基縮醛)或三烷基原甲酸酯進行處理可以將化合物6轉化為活化的次
烷基類似物,例如化合物7。反應可以在升高的溫度(例如,約100±50℃)
下進行。可以通過加入酸催化劑,例如鏈烷酸、苯甲酸、磺酸或無機
酸來加速該反應。可以方便地使用約500ppm-1%的醋酸。可以采用任
何適當技術(例如,HPLC)監測反應的進展。化合物7可以被分離或者
可以按照下面的描述直接用于制備式8化合物。

在本發明的另一個實施方案中,可以將式7化合物轉化為相應的
式8化合物:


其中R為C1-C6烷基。可以將化合物7與(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(S-
纈氨醇,約1.1當量)合并,以提供化合物8。可以采用任何適當技術(例
如,HPLC)監測反應的進展。式8化合物可以被分離或者可以按照下
面的描述直接用于制備式9化合物。

在另一個實施方案中,本發明提供一種制備式9化合物的方法:


其中R為C1-C6烷基,所述方法包括使相應的式8化合物環化:


用甲硅烷基化試劑(例如,N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N,O-雙(三
甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或六次甲基二硅氮烷)進行處理則可以使化
合物8環化而提供化合物9。反應可以在極性非質子溶劑(例如,二甲
基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中進行。可以加入
鹽(例如,氯化鉀、氯化鋰、氯化鈉或氯化鎂)來加速反應。通常加入
約0.5當量的鹽,例如氯化鉀。如果需要,則反應可以在升高的溫度(例
如,約100±20℃)下進行,用以獲得適宜的反應時間。可以采用任何
適當的技術(例如,HPLC)監測反應進展。在后處理過程中,酸可以用
來水解因甲硅烷基化試劑與化合物8的醇部分反應而形成的任何甲硅
烷基醚。常用的酸包括無機酸、磺酸或鏈烷酸。可用的一種特定酸是
含水鹽酸。水解結束時,可以采用任何適當的方法(例如,色譜法或結
晶法)分離化合物9。在上述轉化中,硅基化(silating)試劑暫時性地保
護醇,其隨后被除去。這樣就消除了對單獨的保護和脫保護步驟的需
要,從而提高了轉化效率。

在本發明的另一個實施方案中,將式9化合物轉化為式10化合物:


用適當的堿(例如,氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)進行處理可以將
化合物9轉化為化合物10。例如,可以方便地使用約1.3當量的氫氧
化鉀。該反應可以在任何適當的溶劑,例如四氫呋喃、甲醇、乙醇或
異丙醇,或其混合物中進行。所述溶劑還可以包括水。可以方便地使
用異丙醇和水的混合物。可以使用任何適當的技術(例如,HPLC)監測
反應的進展。通過酸(例如,鹽酸或乙酸)進行處理可以中和最初形成
的羧酸鹽。例如,可以方便地使用約1.5當量的乙酸。在中和之后,
可以使用任何適當的技術(例如,色譜法或結晶法)分離化合物10。

在本發明的另一個實施方案中,可以通過向包含式10化合物的溶
液中加入晶種來使式10化合物結晶。公開號為WO2005/113508的國
際專利申請中提供了6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙
基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹諾酮-3-羧酸的某些特定晶體形式。將
公開號為WO2005/113508的國際專利申請的全部內容結合入本文作
為參考(尤其參見其中的12-62頁)。其中的特定晶體形式被鑒定為晶體
形式II和晶體形式III。經X-射線粉末衍射儀測量,晶體形式II的
X-射線粉末衍射圖案在下述衍射角2θ(°)處具有特征衍射峰:6.56、
13.20、19.86、20.84、21.22和25.22。經X-射線粉末衍射儀測量,晶
體形式III的X-射線粉末衍射圖案在下述衍射角2θ(°)處具有特征衍射
峰:8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16和25.74。公開號為WO
2005/113508的國際專利申請中還描述了如何制備晶體形式的6-(3-氯
-2-氟芐基)-1-[(S)-1-羥基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫
喹諾酮-3-羧酸,其外推起始溫度為約162.1℃,以及如何制備晶體純
度不小于約70%的晶種。因此,6-(3-氯-2-氟芐基)-1-[(S)-1-羥基甲基-2-
甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹諾酮-3-羧酸的晶種可以任選地
按照公開號為WO2005/113508的國際專利申請中的描述來制備。有
利地,下列方案I中示出的方法提供化合物10的粗混合物,其可以直
接結晶而提供晶體形式III而無需額外的純化(例如,無需預先形成另
一種多晶型物,例如晶體形式II,或者無需一些其它形式的預先純化),
參見下面實施例6。

當本文中鑒定出的化合物的堿性或酸性足以形成穩定的酸或堿鹽
時,本發明還提供這種化合物的鹽。這種鹽可以用作中間體,例如用
以純化這種化合物。可用的鹽例如包括與酸形成的有機酸加成鹽,例
如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、
琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。
還可以形成適當的無機酸鹽,包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫
鹽和碳酸鹽。

使用所屬領域公知的標準步驟,例如使堿性足夠的化合物,例如
胺與適當的提供陰離子的酸反應,則可以獲得鹽。還可以例如制得堿
金屬(例如,鈉、鉀或鋰),或堿土金屬(例如,鈣或鎂)的羧酸鹽。

現在通過下列非限制性實施例說明本發明。式10的整合酶抑制劑
可以按照下列方案1所示來制備。

方案1


實施例1:化合物3的制備

使化合物2(10g)與192mLTHF合并并冷卻至-20℃。用21mL溶
于庚烷中的1M二丁基鎂溶液和19.2mL溶于己烷中的2.5M正丁基鋰
溶液連續處理所述混合物,同時將溫度維持在-20℃的溫度。加入3-
氯-2-氟苯甲醛(7.3g)并使混合物保溫至0℃。在該溫度下經過2小時之
后,加入55mL2M的鹽酸淬滅反應。分離各相,有機相用92mL乙
酸乙酯萃取。用92mL飽和含水氯化鈉洗滌合并的有機層。濃縮有機
相,加入200mL庚烷來沉淀產物。過濾漿液并空氣干燥產物,得到化
合物3:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.15(brs,1H),7.81(s,1H),
7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.26(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),
6.77(s,1H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),3.84(s,
3H),3.80(s,3H)。

可選地,化合物3還可以按照下述方式制備。

使化合物2(20g)與300mLTHF合并并冷卻至-20℃。用75.93gmL
溶于庚烷中的丁基乙基鎂-丁醇加合物(BEM-B)和溶于庚烷中的
35.08g28wt%的叔丁基鋰溶液連續處理所述混合物,同時將溫度維持
在-20℃的溫度下。加入3-氯-2-氟苯甲醛(15.80g)并將混合物保溫至
0℃。在該溫度下經過2小時之后,加入2M的鹽酸淬滅反應。分離各
相,用乙酸乙酯萃取有機相。在硫酸鈉上干燥有機相,加入MTBE沉
淀產物。過濾漿液并空氣干燥產物,得到化合物3(18.00g;產率
69.1%):1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.15(brs,1H),7.81(s,1H),
7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.26(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),
6.77(s,1H),6.09(d,J=4.7Hz,1H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),3.84(s,
3H),3.80(s,3H)。

還可以按照下列方案所示制備化合物3。


使化合物14(10g)與28mLTHF和9mL雙二甲基氨基乙基醚合
并,之后冷卻至0℃。加入異丙基氯化鎂(22.9mL,2.07M的THF溶
液),使混合物保溫至室溫過夜。加入另外的異丙基氯化鎂(5mL)以改
善轉化率,之后加入3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。室溫下攪拌2小時,
之后加入38.6g14wt%的異丙基氯化鎂氯化鋰復合物的THF溶液。室
溫下攪拌過夜,之后向反應混合物中鼓入CO2。當轉化結束時,用2M
的鹽酸將反應淬滅至pH<3。分離各相,有機相用乙酸乙酯萃取。用
飽和含水氯化鈉洗滌合并的有機層。濃縮有機相并加入MTBE沉淀產
物。過濾漿液并空氣干燥產物,得到化合物3:1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ12.15(brs,1H),7.81(s,1H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.26
(t,J=6.8Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.09(d,J=4.7
Hz,1H),5.90(d,J=4.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H)。

還可以按照下列方案所示制備化合物3。


實施例2:化合物4的制備。

將三乙基硅烷(6.83g)加入到已經在冰浴中預先冷卻的三氟乙酸
(33.13g)中。將化合物3(10g)加入到混合物中,使溫度保持低于15℃。
攪拌2小時,之后加入MTBE沉淀產物。過濾漿液并用另外的MTBE
洗滌產物。干燥之后分離到9.12g化合物4:1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ12.11(brs,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.14-7.08
(m,2H),6.67(s,1H),3.87-3.84(m,8H)。

可選地,化合物4可以按照下述方式制備。

將三乙基硅烷(7.50g)加入到已經在冰浴中預先冷卻的三氟乙酸
(49.02g)中。將化合物3(14.65g)加入到混合物中,保持溫度低于15℃。
攪拌1小時之后,加入17.63g乙酸鈉在147mL甲醇中所形成的溶液。
將混合物加熱至回流保持3小時,之后冷卻至0℃。過濾漿液并用另
外的甲醇洗滌產物。干燥之后分離出12.3g化合物4(產率89.7%):1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.11(brs,1H),7.47(s,1H),7.42-7.38
(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.67(s,1H),3.87-3.84(m,8H)。

實施例3:化合物5a的制備。

室溫下使咪唑(0.42g)和1,1’-羰基二咪唑(5.49g)在30mLTHF中成
漿。一次性加入化合物4(10g),在室溫下攪拌混合物直至經HPLC鑒
定反應已經結束。過濾所得的漿液并用MTBE洗滌固體。干燥所述固
體,得到化合物5a:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.99(s,1H),7.52
(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.30(s,1H),7.12-7.08(m,2H),7.04(s,1H),
6.81(s,1H),3.91(s,2H),3.90(s,3H),3.79(s,3H)。

實施例4:化合物6a的制備。

室溫下使咪唑(0.42g)和1,1’-羰基二咪唑(5.49g)在30mLTHF中成
漿。一次性加入化合物5a(10g)并在室溫下攪拌混合物4小時,以形
成化合物5a的漿液。在分離燒瓶中使8.91g丙二酸單乙酯鉀在40mL
THF中成漿。加入氯化鎂(4.40g),將所得的漿液保溫至55℃保持90
分鐘。將化合物5a的漿液轉移至氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀混合物中并
在55℃的溫度下攪拌過夜。之后將混合物冷卻至室溫并滴加80mL
28wt%的含水H3PO4進行淬滅。分離各相,用NaHSO4、KHCO3和
NaCl水溶液連續洗滌有機相。將有機相濃縮成油,之后用乙醇共蒸發。
將所得的固體溶解在30mL乙醇和6mL水中。冷卻以結晶化合物6a。
過濾分離固體并用含水乙醇洗滌產物。干燥之后得到化合物6a:1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.51(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.12-7.10
(m,2H),6.70(s,1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,8H),3.81(s,2H),
1.15(t,J=7.0Hz,3H)。

可選地,化合物6a可以按照下述方式制備。

室溫下使羰基二咪唑(10.99g)在60mLTHF中成漿。一次性加入
化合物4(20g),在室溫下攪拌混合物30分鐘以形成化合物5a的漿液。
在分離燒瓶中使15.72g丙二酸單乙酯鉀在100mLTHF中成漿。加入
氯化鎂(6.45g)并將所得的漿液保溫至55℃保持5小時。將化合物5a
的漿液轉移至氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀混合物中并在55℃的溫度下攪
拌過夜。之后將混合物冷卻至室溫并用120mL28wt%的含水H3PO4
淬滅。分離各相,用KHCO3和NaCl水溶液連續洗滌有機相。將有機
相濃縮成油,之后與乙醇共蒸發。將所得固體溶解在100mL乙醇和
12mL水中。冷卻以結晶化合物6a。過濾分離固體并用含水乙醇洗滌
產物。干燥之后得到21.74g化合物6a(產率89%):1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ7.51(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.12-7.10(m,2H),6.70(s,
1H),4.06(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,8H),3.81(s,2H),1.15(t,J=7.0
Hz,3H)。

實施例5:化合物9a的制備。

將化合物6a(20g)與6.6g二甲基甲酰胺二甲基縮醛、66g甲苯和
0.08g冰醋酸一起攪拌。將混合物保溫至90℃保持4小時。之后將混
合物冷卻至室溫并加入5.8g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。室溫下攪拌混
合物1小時,之后濃縮成稠油。加入二甲基甲酰胺(36g)、氯化鉀(1.8g)
和雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29.6g),并將混合物保溫至90℃保持1
小時。將混合物冷卻至室溫,用200g二氯甲烷稀釋。加入稀鹽酸(44g,
約1N),在室溫下攪拌混合物20分鐘。分離各相,用水、含水碳酸氫
鈉和水連續洗滌有機相。將溶劑交換為乙腈,將體積調節至160mL。
將混合物加熱至澄清、稍微冷卻、加入晶種并冷卻以結晶化合物9a。
過濾分離產物并用另外的冷乙腈洗滌。經真空干燥得到化合物9a:1H
NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.61(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=7.4
Hz,1H),7.26(s,1H),7.23-7.14(m,2H),5.10(brs,1H),4.62(brs,1H),
4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,1H),
3.78-3.75(m,1H),2.28(brs,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=
6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。

可選地,化合物9a可以按照下述方式制備。

將化合物6a(50g)與17.5g二甲基甲酰胺二甲基縮醛、90gDMF
和0.2g冰醋酸一起攪拌。將混合物保溫至65℃保持3小時。之后將混
合物冷卻至室溫并加入14.5g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。室
溫下將混合物攪拌過夜,之后進行蒸餾濃縮。加入氯化鉀(4.5g)和雙(三
甲基甲硅烷基)乙酰胺(80.2g),將混合物保溫至90℃保持2小時。將混
合物冷卻至室溫并用250g二氯甲烷稀釋。加入稀鹽酸(110g~1N),在
室溫下攪拌混合物30分鐘。分離各相,用水、含水碳酸氫鈉和水連續
洗滌有機相。通過蒸餾將溶劑交換為乙腈。將混合物加熱至澄清,稍
微冷卻,加入晶種并冷卻以結晶化合物9a。過濾分離產物并用另外的
冷乙腈洗滌。經真空干燥得到48.7g(產率81%)化合物9a:1HNMR
(DMSO-d6,400MHz)δ8.61(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=7.4Hz,
1H),7.26(s,1H),7.23-7.14(m,2H),5.10(brs,1H),4.62(brs,1H),
4.18(q,J=7.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.96(s,3H),3.92-3.84(m,1H),
3.78-3.75(m,1H),2.28(brs,1H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.12(d,J=
6.4Hz,3H),0.72(d,J=6.4Hz,3H)。

實施例6:化合物10的制備。

使化合物9a(6.02g)在36mL異丙醇和24mL水中成漿。加入含水
氫氧化鉀(2.04g,45wt%的溶液)并將混合物保溫至40℃。3小時之后
加入1.13g冰醋酸,用10mg化合物10引發混合物結晶。在冰浴中冷
卻混合物2小時,過濾分離固體。用含水異丙醇洗滌濾餅并干燥,得
到化合物10:1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ15.42(s,1H),8.87(s,
1H),8.02(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.23(t,J=6.8Hz,1H),7.17(t,J=
7.8Hz,1H),5.18(brs,1H),4.86(brs,1H),4.10(s,2H),4.02(s,3H),
3.97-3.96(m,1H),3.79-3.76(m,1H),2.36(brs,1H),1.14(d,J=6.3Hz,
3H),0.71(d,J=6.3Hz,3H)。

實施例7:化合物13的制備。

按照上面實施例5中的描述將化合物7a轉化為化合物9a則產生
第二種產物,據信這是由于在(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇試劑中存在
(S)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇所導致的。如下所示,單獨合成化合物13用
以鑒定所述第二種產物。


使用與上述實施例6中化合物10的制備相類似的步驟由化合物
12制備化合物13。按照所述的后處理方式,將產物萃取至苯甲醚中。
除去溶劑之后分離出泡沫狀的希望的產物:1HNMR(DMSO-d6,
400MHz)δ8.80(s,1H),8.02(s,1H),7.48-7.44(m,2H),7.23(t,J=7.2
Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),5.19(brs,1H),4.09(s,2H),4.00(s,
3H),3.77(brs,2H),1.94-1.87(m,1H),1.82-1.75(m,1H),1.43(hept,J
=6.4Hz,1H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H)。

中間體化合物12可以按照下述方式制備。

a.采用與化合物9a的制備方式類似的步驟由化合物6a制備化合
物12,只是使用(S)-(+)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇代替(S)-2-氨基-3-甲基-1-
丁醇。將最終的乙腈溶液濃縮至干之后分離出泡沫狀的希望的產物:
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(s,1H),7.86(s,1H),7.46-7.43(m,
1H),7.25(s,1H),7.22-7.14(m,2H),4.97(brs,1H),4.20-4.16(m,2H),
4.03(s,2H),3.95(s,3H),3.73(brs,2H),1.83-1.82(m,1H),1.72-1.69
(m,1H),1.43(hept,J=6.4Hz,1H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),0.88(d,J
=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H)。

正如公開號為WO2004/046115的國際專利申請中所述的,化合
物13可以用作HIV整合酶抑制劑。因此,本發明還提供化合物13或
其鹽,以及制備化合物13或其鹽的方法。本發明還提供包含化合物
10或其鹽和化合物13或其鹽的組合物,以及包含化合物9a或其鹽和
化合物12或其鹽的組合物。這種組合物可以用于制備公開號為WO
2004/046115的國際專利申請中描述的整合酶抑制劑。

可選地,可以按照下列示意性實施例8-12中的描述,由化合物2
制備化合物10,所述實施例基于1kg原料。

實施例8:式3化合物的制備。


將化合物2與無水四氫呋喃合并并保溫至形成溶液或稀漿液。將
所述混合物冷卻至-20至-30℃,加入溶于庚烷中的丁基乙基鎂。在單
獨反應器中將溶于己烷中的正丁基鋰與冷的(-20至-30℃)四氫呋喃合
并。將化合物2/丁基乙基鎂漿液轉移至正丁基鋰溶液中,同時將混合
物溫度保持在-20至-30℃的溫度下。用HPLC監測鋰/鹵素交換反應的
完成。一旦反應結束則加入3-氯-2-氟苯甲醛的四氫呋喃溶液。1小時
之后將混合物保溫至0℃,用HPLC監測反應的完成。一旦反應結束
則用含水鹽酸將反應淬滅至pH為1-3。分離各相,用乙酸乙酯萃取水
相2次。在18-25℃的溫度下用硫酸鈉干燥合并的有機相。過濾除去
硫酸鈉,之后將溶劑交換為MTBE并將所得的漿液冷卻至0℃。過濾
分離產物,用冷MTBE洗滌并在NMT40℃下干燥,得到化合物3。

物質
M.W.
重量比
摩爾比
化合物2
261.07
1.00
1.00
THF
72.11
11.4


BuEtMg(15%w/w,庚烷中)
110.48
~1.8
0.55-0.6
n-BuLi(己烷中)
64.06
~1.9
1.8

158.56
0.79
1.3
2M HCl
36.5
3.8


37%HCl
36.5
0.33


EtOAc
88.11
4.6


Na2SO4
142.04
2


MTBE
88.15
9.5


1.向反應器(1)進料1.00kg化合物2和8.7kgTHF。

2.將混合物加熱至45-50℃以溶解所有固體,或者直至形成稀的、
均勻的漿液,且在反應器底部無靜止的重固體。

3.將反應器(1)的內容物冷卻至-20至-30℃。

4.向反應器(1)進料BuEtMg(15%w/w,庚烷中)(~1.8kg;0.6eq.),
在添加過程中使反應混合物的溫度保持低于-20℃。

5.在單獨的反應器(2)中進料2.6kgTHF并冷卻至-20至-30℃。

6.向反應器(2)進料n-BuLi(己烷中)(1.9kg,1.8eq.),在添加過程
中使溫度保持低于-20℃。

7.將反應器(1)的內容物轉移至反應器(2),在添加過程中使溫度
保持低于-20℃。

8.向反應器(3)進料0.5kgTHF并冷卻至-20至-30℃。

9.將反應器(3)的內容物轉移至反應器(1)中,之后轉移至反應器(2)
中作為沖洗液。

10.在反應器的內容物被合并之后的約15分鐘時,從反應混合物
中取樣并用HPLC分析,以確定鋰/鹵素交換的完成。(通常剩余1-8%
的化合物2。如果化合物2的量大于8%,則在至少30分鐘之后再次
取樣,之后進料另外的n-BuLi)。

11.在適當的容器中合并0.79kg醛和0.79kgTHF。

12.將容器中的內容物進料至反應器中。在添加過程中使反應混
合物的溫度保持低于-20℃。

13.在-20℃的溫度下攪拌反應混合物1小時,之后保溫至0℃。

14.用2MHCl(~3.8kg)將pH調節至1-3,從而淬滅反應混合物。

15.分離各相。

16.用2.3kgEtOAc萃取水相。

17.用2.3kgEtOAc萃取水相。

18.棄去水相。

19.合并有機相,用2kgNa2SO4干燥至少1小時。在加入Na2SO4
之前應該使有機相的溫度為20-25℃。

20.過濾漿液以除去Na2SO4。

21.通過真空蒸餾至~1.5L(應該形成稠的漿液)而濃縮合并的有
機相。

22.向漿液中進料2.8kg甲基叔丁基醚(MTBE)。

23.將混合物濃縮至~1.5L。

24.向漿液中進料2.8kgMTBE。

25.將混合物濃縮至~1.5L。

26.向漿液中進料1.9kgMTBE。

27.將漿液冷卻至~0℃,過濾分離化合物3。

28.用1.9kg預冷卻至~0℃的MTBE沖洗蒸餾釜。

29.脫除濾餅中的液體直至得到顆粒狀固體。如果需要可以通過
在6體積的85:15甲苯:HOAc中重新成漿來改善化合物3的純度。

30.在真空、<40℃下干燥濕濾餅。

實施例9.式4化合物的制備。


將化合物3與三氟乙酸合并并攪拌形成溶液。將溶液冷卻至-3至
3℃并加入三乙基硅烷,同時將溫度保持在NMT15℃的溫度下。用
HPLC監測反應的完成。一旦反應結束則加入MTBE來沉淀化合物4
并將混合物冷卻至0℃。過濾分離產物,用MTBE洗滌并在NMT60℃
的溫度下干燥,得到化合物4。

物質
M.W.
重量比
摩爾比
化合物3
340.73
1.00
1.00
MTBE
88.15
5.6


TFA
114.02
1.7
5
Et3SiH
116.28
0.4
1.2

1.將1.00kg化合物3溶解在1.7kgTFA中。

2.將反應混合物冷卻至-3至3℃。

3.將0.4kg三乙基硅烷進料至反應混合物中。在添加過程中使反
應混合物的溫度保持低于15℃。

4.在添加三乙基硅烷30分鐘之后取樣反應混合物,用HPLC進
行分析以驗證化合物3完全轉化為化合物4。

5.將4.0kgMTBE進料至反應混合物中,在添加過程中使混合物
的溫度保持低于15℃。

6.將混合物冷卻至0℃并攪拌至少30分鐘。

7.過濾分離化合物4,用1.6kgMTBE沖洗反應釜。

8.在真空、<60℃下干燥所得的化合物4。

注:可以通過在4體積的丙酮中重新成漿來改善化合物4的純度。
將漿液保溫至40℃保持2小時并冷卻至18-25℃保持12小時,之后過
濾并用兩個1體積份的丙酮洗滌。

實施例10:式6a化合物的制備。


將羰基二咪唑和咪唑與無水四氫呋喃合并。將化合物4加入到該
混合物中以形成化合物5a,用HPLC監測反應。在單獨的反應器中將
丙二酸單乙酯鉀與四氫呋喃合并,之后加入無水氯化鎂,同時保持溫
度為NMT30℃。將所得漿液保溫至50℃并保持至少2小時,之后加
入化合物5a的混合物。用HPLC監測反應。一旦形成化合物5a的反
應結束,則將混合物冷卻至18-25℃并將其加入到含水磷酸中進行淬
滅。用硫酸氫鈉、鹽水、碳酸氫鉀和鹽水的水溶液洗滌有機相,之后
精濾。將溶劑交換為無水乙醇。加入水,將混合物保溫至固體溶解,
冷卻至約40℃,加入化合物6a作為晶種并冷卻至0-5℃。過濾產物,
用冷的含水乙醇洗滌并在NMT40℃的溫度下干燥,得到化合物6a。

物質
M.W.
重量比
摩爾比
化合物4
324.73
1.000
1.00
THF
72.11
7.11


咪唑
68.08
0.042
0.20
CDI
162.15
0.55
1.10
KEM
170.2
0.89
1.70
MgCl2
95.21
0.44
1.50
H3PO4(85wt%)
98.00
2.3


NaHSO4
120.06
0.24


KHCO3
100.12
0.50


NaCl
58.44
0.48


SDA 2B-2EtOH(0.5%庚烷)
46.07
~10kg


步驟:

1.將0.55kgCDI和0.042kg咪唑進料至反應器1中。

2.將2.67kgTHF進料至反應器1中并攪拌以形成漿液。

3.將1.00kg化合物4分幾次進料至反應器1中,以緩解CO2氣
體的釋放。該添加為吸熱過程。

4.將0.89kgKEM進料至反應器2中。

5.將4.45kgTHF進料至反應器2中并攪拌以形成漿液。

6.將0.44kgMgCl2進料至反應器2中(可以分幾次加入以緩解放
熱)。

7.將反應器的內容物保溫至2-50℃并在該溫度下攪拌至少2小
時。

8.將反應器1的內容物轉移至反應器2中。如果轉移非常迅速則
混合物會暫時變得粘稠。

9.在50℃的溫度下攪拌反應器2的內容物至少12小時。

10.將漿液冷卻至室溫。

11.將反應混合物轉移至7.0kg28wt%的含水H3PO4中(2.3kg
85wt%H3PO4溶解在4.7kgH2O中),從而淬滅反應。該添加是放熱過
程。水層的最終pH應該為1-2。

12.用1.2kg20wt%的含水NaHSO4(0.24kgNaHSO4溶解在
0.96kgH2O中)洗滌有機(上層)相。水層的最終pH應該為1-2。

13.用1.2kg20wt%的含水NaCl(0.24kgNaCl溶解在0.96kgH2O
中)洗滌有機(上層)相。

14.用5.0kg10wt%的含水KHCO3(0.50kgKHCO3溶解在4.5kg
H2O中)洗滌有機(上層)相。水層的最終pH應該為8-10。

15.用1.2kg20wt%的含水NaCl(0.24kgNaCl溶解在0.96kgH2O
中)洗滌有機(上層)相。水層的最終pH應該為7-9。

16.濃縮有機相并將溶劑交換為EtOH。

17.將濃度調節至~3.5L/kg進料。

18.進料0.6體積的水。

19.保溫至70-80℃以形成透明溶液。

20.冷卻至40℃并用0.1wt%化合物6引發結晶。

21.緩慢冷卻至5℃。

22.保持至少2小時。

23.過濾并用2個1.35kg體積份的50:50EtOH:H2O洗滌濾餅
(1.2kgEtOH與1.5kgH2O合并)。

24.在低于50℃的溫度下干燥濾餅。

實施例11:式9a化合物的制備。


將化合物6a與甲苯、N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛和冰醋酸合
并,之后保溫至100℃。用HPLC監測反應。一旦形成化合物7a的反
應結束則將混合物冷卻至18-25℃,之后加入(S)-(+)-纈氨醇。用HPLC
監測反應。一旦形成化合物8a的反應結束則濃縮混合物。將剩余物與
二甲基甲酰胺、氯化鉀和N,O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并保溫至
100℃。用HPLC監測反應。一旦反應結束則冷卻混合物并加入二氯
甲烷。將含水鹽酸加入以使化合物9a脫甲硅基化。用TLC監測該反
應。一旦結束則用水、含水碳酸氫鈉和水洗滌有機相。將溶劑交換為
乙腈并保溫混合物。向混合物中加入晶種并冷卻以結晶化合物9a。過
濾產物,用冷的乙腈洗滌并在NMT40℃的溫度下干燥,得到化合物
9a。

物質
M.W.
重量比
摩爾比
化合物6a
394.82
1.00
1.00
甲苯
92.14
4.3


冰醋酸
60.05
0.001
0.007
N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛
119.16
0.33
1.1
(S)-(+)-纈氨醇
103.16
0.29
1.1
DMF
73.10
1.8


KCl
74.55
0.09
0.5
N,O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺
203.43
1.13
2.2
1N HCl
36.5
2.0


DCM
84.93
10



18.02
8


5%含水NaHCO3
84.01
4


CAN
41.05
QS


化合物9a晶種
475.94
0.005


1.向反應器1中進料1.00kg化合物6a。

2.將0.33kgN,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.1eq)、0.001kg冰醋
酸和3.3kg甲苯進料至反應器1中。

3.將混合物保溫至~100℃(注意到在該操作過程中一些MeOH可
能餾出)。

4.1小時之后經HPLC監測反應應結束(明顯地剩余~2%的化合物
6a)1。

5.將反應器1中的混合物冷卻至18-25℃。

6.將溶解在1.0kg甲苯中的0.29kg(S)-(+)-纈氨醇(1.1eq)進料至
反應器1中,在室溫下繼續攪拌。

7.1小時之后經HPLC監測反應應結束(<1%的化合物6a)。

8.將反應器1中的內容物濃縮至~2L/kg。

9.將1.8kgDMF、0.09kg氯化鉀(0.5eq.)和1.13kgN,O-雙三甲基
甲硅烷基乙酰胺(2.2eq.)進料至反應器1中。

10.將反應器1中的混合物保溫至~100℃。

11.在~1小時后反應應結束(剩余~5%的化合物8a)。

12.將反應器1的內容物冷卻至18-25℃。

13.將10kgDCM進料至反應器1中。

14.經~15分鐘將2.0kg1N的含水HC進料至反應器1中,保持
混合物的溫度<35℃。

15.攪拌混合物至少10分鐘,以使化合物8a脫甲硅基化。用TLC
監測脫甲硅基化反應的進展2。

16.分離各相。

17.用4.0kg水洗滌有機相。

18.用4.0kg5%的含水碳酸氫鈉洗滌有機相。

19.用4.0kg水洗滌有機相。

20.通過蒸餾將有機相濃縮至~1.5L/kg化合物6a。

21.通過蒸餾將溶劑交換為ACN,直至形成漿液。將最終體積調
節至~8L/kg化合物6a。

22.將混合物加熱至回流以重新溶解固體。

23.將溶液冷卻至75℃并進料化合物9a晶種。

24.經至少2小時將混合物冷卻至0℃并在該溫度下保持至少1
小時。

25.過濾分離化合物9a,用1.6kg冷的ACN洗滌濕濾餅。

26.在真空、<40℃下干燥濕濾餅。

注:

1.依據人造基線放大化合物6a的HPLCAN。該步驟的HPLC
顯示,相對于化合物8a而言僅有2%的化合物6a。試驗表明加入更多
試劑和延長反應時間通常不會進一步減少觀察到的化合物6a的水平。

2.TLC法:

洗脫溶劑:100%的乙酸乙酯,

甲硅烷化的化合物9aRf:0.85,化合物9aRf:0.50。

實施例12:式10化合物的制備。


將化合物9a與含水異丙醇合并并保溫至30-40℃。加入含水氫氧
化鉀,用HPLC監測反應。一旦反應結束則加入冰醋酸并將混合物保
溫至60-70℃。熱過濾所述溶液并將其冷卻至55-65℃。向溶液中加入
晶種(參見公開號為WO2005/113508的國際專利申請)并冷卻至0℃。
過濾分離產物,用冷的異丙醇洗滌并在NMT50℃的溫度下干燥,得
到化合物10。

物質
M.W.
重量比
摩爾比
化合物9a
475.94
1.00
1.00
異丙醇
60.10
4.7



18.02
4.0


45%KOH
56.11
0.34
1.3
冰醋酸
60.05
0.19
1.50
化合物10晶種
447.88
0.01


1.將1.00kg化合物9a進料至反應器1中。

2.將4.7kg異丙醇和4.0kg水進料至反應器1中。

3.將0.34kg45%的含水KOH進料至反應器1中。

4.將反應器1中的混合物保溫至30-40℃。

5.當水解結束時加入0.19kg冰醋酸。

6.將混合物保溫至60-70℃并精濾進入反應器2的溶液。

7.將反應器2中的混合物冷卻至55-65℃。

8.用在0.28體積的6:4異丙醇:水中形成漿液的化合物10作為晶
種(參見公開號為WO2005/113508的國際專利申請)。

9.經至少2小時將混合物冷卻至18-25℃并攪拌形成漿液。

10.將混合物冷卻至0℃并攪拌至少2小時。

11.過濾分離化合物10,用3x1S的冷異丙醇:水(6:4)溶液洗滌濾
餅。

12.在真空、<50℃下干燥分離的固體。

實施例13:化合物15的制備


將雙二甲基氨基乙基醚(2.84g)溶解在42mLTHF中并在冰浴中冷
卻。緩慢地依次加入異丙基氯化鎂(8.9mL,2M的THF溶液)以及隨
后的化合物14(5g,溶解在5mLTHF中)。使混合物保溫至室溫并攪
拌過夜。接下來,加入2.1mL3-氯-2-氟苯甲醛。攪拌~1小時之后,用
2NHCl將混合物淬滅至pH為~7。將產物萃取至乙酸乙酯中,在硫酸
鈉上干燥有機相。將溶劑交換為庚烷以沉淀產物,加入庚烷:MTBE(4:1)
混合物以形成漿液。過濾之后在甲苯中成漿,過濾并真空干燥,得到
化合物15:1HNMR(CD3CN,400MHz)δ7.47(s,1H),7.41-7.35(m,
2H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.21(brs,1H),3.90(s,3H),
3.87(brs,1H),3.81(s,3H)。

實施例14:化合物15a的制備


在室溫下合并化合物14(5g)、異丙基氯化鎂(8.9mL,2M的THF
溶液)和THF(56mL),之后將其保溫至50℃保持~5小時。冷卻至室溫
并攪拌過夜,之后滴加2.1mL3-氯-2-氟苯甲醛以形成漿液。攪拌過夜
之后過濾分離固體并用MTBE洗滌,得到化合物15a。

實施例15:化合物16的制備


將三乙基硅烷(1.2mL)加入到已經在冰浴中預冷卻的三氟乙酸
(2.3mL)中。將化合物15(1.466g)加入到混合物中,保持溫度低于5℃。
攪拌~2小時之后加入冰淬滅反應。用DCM萃取產物,用含水NaHCO3
洗滌有機相。在Na2SO4上干燥有機相并濃縮至干。用硅膠柱色譜純
化產物,得到1.341g化合物16:1HNMR(CDCl3,400MHz)δ7.20(t,J
=7.0Hz,1H),6.99-6.91(m,3H),6.46(s,1H),3.91(s,3H),3.81(s,
5H)。

所有公開文獻、專利、專利文件都結合進來作為參考,就如其單
獨地結合進來作為參考一樣。本發明參考不同的特定和優選實施方案
和技術進行了描述。但是,應該理解在保持本發明的精神和范圍的同
時可以進行許多變化和變型。

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