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一種培美曲塞二鈉凍干組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310370167.2

申請日:

2013.08.23

公開號:

CN103494777B

公開日:

2014.12.24

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/19申請日:20130823|||公開
IPC分類號: A61K9/19; A61K31/519; A61P35/00 主分類號: A61K9/19
申請人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
發明人: 陳慶財; 李曉昕; 趙霞
地址: 211112 江蘇省南京市江寧科學園科建路699號
優先權:
專利代理機構: 南京眾聯專利代理有限公司 32206 代理人: 張慧清
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310370167.2

授權公告號:

103494777B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.24|||2014.02.12|||2014.01.08

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種含培美曲塞二鈉的凍干組合物及其制備方法,所述組合物包括質量比為1:(0.9~1)的培美曲塞二鈉與甘露醇。采用本發明提供的方法獲得組合物具有凍干周期短,有關物質小,外觀成形好的優點。本發明公開的制備方法簡單易行,適用于工業化大生產。

權利要求書

權利要求書
1.  一種含培美曲塞二鈉的凍干組合物,包括質量比為1:(0.9~1)的培美曲塞二鈉與甘露醇;其特征在于所述凍干組合物按以下方法制備:
(a) 向配液容器中加入配液總體積60~80%的注射用水,再向其中加入甘露醇,攪拌溶解;
(b) 向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉,攪拌溶解;
(c) 調節步驟(b)所得溶液的pH值為7.0~8.0;
(d) 向步驟(c)所得溶液中加入配液體積5%~10%的叔丁醇,加注射用水至配液體積,加入活性炭,攪拌;
(e) 過濾步驟(d)所得溶液,濾液冷凍干燥后得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物;
每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL。

2.  根據權利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于步驟(a)和/或步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25℃。

3.  根據權利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調節。

4.  根據權利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于步驟(d)所得溶液中每100mL溶液中含0.1~0.2g活性炭。

5.  根據權利要求1中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于所述冷凍干燥為將步驟(e)中所述濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥,每一藥用容器中含培美曲塞二鈉100mg~600mg。

6.  根據權利要求1~5中任一項所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于所述冷凍干燥為:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-50℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于25Pa;
(2) 導熱介質以0.3~0.6℃/min升溫速率升溫至30~35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28~30℃后,保溫2~6小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。

7.  根據權利要求6中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于所述冷凍干燥為:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-45℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于20Pa;
(2) 導熱介質以0.35~0.5℃/min升溫速率升溫至35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。

8.  根據權利要求6或7中所述的含培美曲塞二鈉的凍干組合物,其特征在于步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充入不高于一個大氣壓的無菌氮氣后封裝。

9.  一種培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法,包括以下步驟:
(a) 向配液容器中加入配液體積60~80%的注射用水,再向其中加入甘露醇,攪拌溶解;
(b) 向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉,攪拌溶解;
(c) 調節步驟(b)所得溶液的pH值至7.0~8.0;
(d) 向步驟(c)所得溶液中加入體積為配液體積5%~10%的叔丁醇,加注射用水至配液體積,加入活性炭,攪拌;
(e) 過濾步驟(d)所得溶液,濾液冷凍干燥后得所述培美曲塞二鈉凍干制劑;
其中,培美曲塞二鈉與甘露醇的質量比為1:( 0.9~1);
每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL;
步驟(a)和/或步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25℃;
步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調節;
步驟(d)所得溶液中每100mL溶液中含0.1~0.2g活性炭;
步驟(e)中濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥,每一藥用容器中含培美曲塞二鈉100mg~600mg。

10.  根據權利要求9中所述的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法,其特征在于所述冷凍干燥為:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-50℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于25Pa;
(2) 導熱介質以0.3~0.6℃/min升溫速率升溫至30~35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28~30℃后,保溫2~6小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物;
步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充入不高于一個大氣壓的無菌氮氣后封裝。

說明書

說明書一種培美曲塞二鈉凍干組合物及其制備方法
 
技術領域
本發明為醫藥領域,更具體地涉及一種培美曲塞二鈉的凍干組合物及其制備方法。
 
背景技術
培美曲塞二鈉是一種多靶點抗葉酸藥,化學結構如式-I所示,分子式為C20H19N5Na2O6。培美曲塞二鈉在臨床上作為惡性胸膜間皮瘤的一線藥物,適用于與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤;臨床上也適用于既往接受一線化療后出現進展的局部晚期或轉移性非鱗狀細胞型非小細胞肺癌患者的治療。
式-I
培美曲塞二鈉穩定性較差,在高溫、氧化和光照條件下易發生降解,單純的培美曲塞二鈉在等滲鹽水溶液中會降解形成有關物質;因而培美曲塞二鈉通常制備成凍干粉針劑。目前在美國以ALIMTA商品名銷售的培美曲塞二鈉凍干制劑每瓶含相當于500mg培美曲塞的培美曲塞二鈉,500mg甘露醇;并用鹽酸或NaOH調節pH。
CN1396828A、CN1907284A、CN101411710A、CN102106833A、CN102266298A、CN102525955A、CN102846563A中公開了多種培美曲塞的注射用制劑及其制備方法。其中CN102106833A中公開了采用甘露醇為賦形劑時的培美曲塞注射用制劑的一種制備方法。
 
發明內容
本發明提供了一種培美曲塞二鈉的凍干組合物及其制備方法。本發明提供的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法具有凍干周期短的優點;制得的含培美曲塞二鈉的凍干組合物具有成品水分低,穩定性好,雜質少的優點。
本發明提供了一種含培美曲塞二鈉的凍干組合物,包括質量比為1:( 0.9~1)的培美曲塞二鈉與甘露醇;所述凍干組合物按以下方法制備:
(a) 向配液容器中加入配液體積60~80%的注射用水,再向其中加入甘露醇,攪拌溶解;
(b) 向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉,攪拌溶解;
(c) 調節步驟(b)所得溶液的pH值為7.0~8.0;
(d) 向步驟(c)所得溶液中加入體積為配液體積5%~10%的叔丁醇,加注射用水至配液體積,加入活性炭,攪拌;
(e) 過濾步驟(d)所得溶液,濾液冷凍干燥后得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
在這里配液總體積是一個本領域內的常用說法,根據不同的制備需要,100mL、10L、1000L等均可以作為配液總體積。
作為上述條件的進一步優選,本發明還進一步公開了以下優選條件,當然同樣可以根據需要單獨地、不排斥地選擇其中的一個或者多個優選條件,其具體如下:
每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL;
和/或
步驟(a)中所述注射用水的溫度不高于25℃;更優選為不高于20℃;
和/或
步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25℃;更優選為不高于20℃;
和/或
步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調節;更優選地HCl溶液濃度為0.1mol/L,NaOH溶液濃度為0.1mol/L;
和/或
步驟(d)所得溶液中每100mL溶液中含0.1~0.2g活性炭。
本發明還進一步公開了優選的冷凍干燥方法條件,其具體如下:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-50℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于25Pa;
(2) 導熱介質以0.3~0.6℃/min升溫速率升溫至30~35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28~30℃后,保溫2~6小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
作為上述冷凍干燥方法的進一步優選,本發明還進一步公開了以下優選冷凍干燥方法,其具體如下:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-45℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于20Pa;
(2) 導熱介質以0.35~0.5℃/min升溫速率升溫至35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
作為上述冷凍干燥方法的優選,本發明中所述冷凍干燥是將前述步驟(e)中濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥。更優選地,每一藥用容器中含培美曲塞二鈉100mg~600mg。最優選地,所含培美曲塞二鈉以培美曲塞計時,每一藥用容器中含培美曲塞100mg、200mg或500mg。
更進一步地優選,冷凍干燥步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充入不高于一個大氣壓的無菌氮氣后封裝。
本發明中所述藥用容器優選為帶有彈性塞和卷邊鋁制蓋的琥珀色或無色的玻璃藥瓶或任何適用于即時使用系統的琥珀色或無色容器。本發明中所述藥用容器包括但不限于安瓿或西林瓶,優選地為西林瓶。
 
本發明還提供了一種培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法,包括以下步驟:
(a) 向配液容器中加入體積為配液體積60~80%的注射用水,再向其中加入甘露醇,攪拌溶解;
(b) 向步驟(a)所得溶液中加入培美曲塞二鈉,攪拌溶解;
(c) 調節步驟(b)所得溶液的pH值至7.0~8.0;
(d) 向步驟(c)所得溶液中加入體積為配液體積5%~10%的叔丁醇,加注射用水至配液體積,加入活性炭,攪拌;
(e) 過濾步驟(d)所得溶液,濾液冷凍干燥后得所述培美曲塞二鈉凍干制劑;
其中,培美曲塞二鈉與甘露醇的質量比為1:( 0.9~1);
每克培美曲塞二鈉的配液體積為12~20mL;
步驟(a)和/或步驟(d)中所述注射用水的溫度不高于25℃;更優選為不高于20℃;
步驟(c)中pH通過HCl溶液和/或NaOH溶液調節;更優選地HCl溶液濃度為0.1mol/L,NaOH溶液濃度為0.1mol/L;
步驟(d)所得溶液中每100mL溶液中含0.1~0.2g活性炭;
步驟(e)中濾液分裝在藥用容器中冷凍干燥,每一藥用容器中含培美曲塞二鈉100mg~600mg;最優選地,每一藥用容器中所含培美曲塞二鈉以培美曲塞計時,每一藥用容器中含培美曲塞100mg、200mg或500mg。
優選地,所述冷凍干燥的方法為:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-50℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于25Pa;
(2) 導熱介質以0.3~0.6℃/min升溫速率升溫至30~35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28~30℃后,保溫2~6小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
更優選地,所述冷凍干燥的方法為:
(1) 將制品在4~6小時內降溫至-35~-45℃,保溫4~6小時;開啟真空系統,將壓力降至不高于20Pa;
(2) 導熱介質以0.35~0.5℃/min升溫速率升溫至35℃,對制品進行升華干燥;
(3) 當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時得所述含培美曲塞二鈉的凍干組合物。
進一步優選地,步驟(3)中所得凍干組合物在藥用容器中充如不高于一個大氣壓的無菌氮氣后封裝。
 
本發明提供的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法具有凍干周期短的優點;制得的含培美曲塞二鈉的凍干組合物具有成品水分低,穩定性好,雜質少的優點。
 
具體實施方式
在以下的實施例中,未詳細描述的各種過程與方法是本領域中公知的常規方法。應該正確理解的是:本發明的實施例是為了說明本發明而做出,而不是對本發明的限制。
以下所用試劑、藥品非特殊說明外,均為市售產品。
 
實施例1
將注射用水冷卻至25℃以下,向配料罐中加入1500mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器,將106g甘露醇加入配料罐中,攪拌使完全溶解;加入110.3g培美曲塞二鈉(相當于100g培美曲塞),攪拌溶解。用0.1mol/L NaOH和0.1mol/L HCl溶液調節藥液的pH值至7.0~8.0,加入200mL叔丁醇,加注射用水至2000mL,加入溶液2g潤濕好的活性炭,繼續攪拌30分鐘。藥液經脫碳、除菌過濾獲得濾液。
濾液平均分裝于1000個西林瓶中,加塞后進入箱,制品5小時內將由室溫降至-45℃,將制品在-45℃保溫4小時;冷凝器溫度達零下45℃以下,開真空泵,壓力不高于25Pa,對制品進行升溫升華干燥,導熱油升溫速率0.5℃/min升溫至35℃。當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時,關閉中隔閥,向箱體內充入經0.1μm濾芯過濾的無菌N2至1個大氣壓或略低于一個大氣壓,壓緊膠塞,出箱。
 
實施例2
將注射用水冷卻至25℃以下,向配料罐中加入4800mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器,將500g甘露醇加入配料罐中,攪拌使完全溶解;加入551.5g培美曲塞二鈉(相當于500g培美曲塞),攪拌溶解。用0.1mol/L NaOH和0.1mol/L HCl調節藥液的pH值至7.0~8.0,加入300mL叔丁醇,加注射用水至6000mL,加入12g潤濕好的活性炭,繼續攪拌30分鐘。藥液經脫碳、除菌過濾獲得濾液。
濾液平均分裝于1000個西林瓶中,加塞后進入箱,制品5小時內將由室溫降至-35℃,將制品在-35℃預凍6小時;冷凝器溫度達零下45℃以下,開真空泵,壓力不高于25Pa,對制品進行升溫升華干燥,導熱油升溫速率0.35℃/min升溫至35℃。當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時,關閉中隔閥,向箱體內充入經0.1μm濾芯過濾的無菌N2至1個大氣壓或略低于一個大氣壓,壓緊膠塞,出箱。
 
對照例1
將注射用水冷卻至25℃以下,向配料罐中加入1500mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器,將106g甘露醇加入配料罐中,攪拌使完全溶解;加入110.3g培美曲塞二鈉(相當于100g培美曲塞),攪拌溶解。用0.1mol/L NaOH和0.1mol/L HCl溶液調節藥液的pH值至7.0~8.0,加注射用水至2000mL,加入溶液2g潤濕好的活性炭,繼續攪拌30分鐘。藥液經脫碳、除菌過濾獲得濾液。
濾液平均分裝于1000個西林瓶中,加塞后進入箱,制品5小時內將由室溫降至-45℃,將制品在-45℃保溫4小時;冷凝器溫度達零下45℃以下,開真空泵,壓力不高于25Pa,對制品進行升溫升華干燥,導熱油升溫速率0.5℃/min升溫至35℃。當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時,關閉中隔閥,向箱體內充入經0.1μm濾芯過濾的無菌N2至1個大氣壓或略低于一個大氣壓,壓緊膠塞,出箱。
 
對照例2
將注射用水冷卻至25℃以下,向配料罐中加入4800mL注射用水。開啟配料罐上的攪拌器,將500g甘露醇加入配料罐中,攪拌使完全溶解;加入551.5g培美曲塞二鈉(相當于500g培美曲塞),攪拌溶解。用0.1mol/L NaOH和0.1mol/L HCl調節藥液的pH值至7.0~8.0,加注射用水至6000mL,加入12g潤濕好的活性炭,繼續攪拌30分鐘。藥液經脫碳、除菌過濾獲得濾液。
濾液平均分裝于1000個西林瓶中,加塞后進入箱,制品5小時內將由室溫降至-35℃,將制品在-35℃預凍6小時;冷凝器溫度達零下45℃以下,開真空泵,壓力不高于25Pa,對制品進行升溫升華干燥,導熱油升溫速率0.35℃/min升溫至35℃。當制品溫度達到28℃后,保溫2~4小時,關閉中隔閥,向箱體內充入經0.1μm濾芯過濾的無菌N2至1個大氣壓或略低于一個大氣壓,壓緊膠塞,出箱。
 
實施例3
對實施例1、2和對照例1、2制備培美曲塞二鈉凍干制劑過程和制得凍干制劑進行了考察,結果見表-1。
含量及有關物質檢測色譜條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;0.02mol/L磷酸銨溶液-乙腈(86:14)為流動相,其中磷酸銨溶液用磷酸調節pH至4.0;檢測波長為240nm。理論塔板數以培美曲塞二鈉峰計算應不低于2000。
水分測定按照中國藥典2010版第二部附錄VIII M中方法測定。
表-1
項目實施例1實施例2對照例1對照例2凍干周期約16小時約24小時約19小時約30小時產品外觀疏松的塊狀物及粉末疏松的塊狀物及粉末致密的塊狀物致密的塊狀物復溶時間28秒30秒29秒30秒水分 (%)1.081.162.352.24最大單雜 (%)0.030.040.060.07總雜 (%)0.280.230.490.48溶劑殘留未檢出未檢出----

關 鍵 詞:
一種 培美曲塞二鈉凍干 組合 及其 制備 方法
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