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藥物組合物復方消化酶膠囊(II)及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310287513.0

申請日:

2013.07.10

公開號:

CN103405756B

公開日:

2014.12.24

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更IPC(主分類):A61K 38/48變更事項:專利權人變更前:浙江眾益制藥有限公司變更后:浙江華潤三九眾益制藥有限公司變更事項:地址變更前:323000 浙江省麗水市水閣工業區綠谷大道279號變更后:323000 浙江省麗水市水閣工業區綠谷大道279號|||專利權人的姓名或者名稱、地址的變更變更后:323000 浙江省麗水市水閣工業區綠谷大道279號號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101724391382IPC(主分類):A61K 38/48專利號:ZL2013102875130變更事項:專利權人變更前:浙江眾益制藥股份有限公司變更后:浙江眾益制藥有限公司變更事項:地址變更前:323000 浙江省麗水市水閣工業區綠谷大道279號|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 38/48申請日:20130710|||公開
IPC分類號: A61K38/48; A61K38/43; A61K47/38; A61K9/48; A61K9/16; A61P1/00; A61P1/14 主分類號: A61K38/48
申請人: 浙江眾益制藥股份有限公司
發明人: 朱菊紅; 金鑫; 楊戰濤; 丁莉梅; 傅姍瑚
地址: 323000 浙江省麗水市水閣工業區綠谷大道279號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310287513.0

授權公告號:

||||||103405756B||||||

法律狀態公告日:

2016.09.28|||2015.12.02|||2014.12.24|||2014.01.22|||2013.11.27

法律狀態類型:

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摘要

本發明提供了藥物組合物復方消化酶膠囊(II)及其制備方法,其中胃蛋白酶顆粒由胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素組成;其中胰酶腸溶顆粒由丸芯和包裹在丸芯外的包衣組成,其中丸芯由胰酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素組成,包衣由聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉組成。

權利要求書

權利要求書
1.  復方消化酶膠囊(II),其由膠囊(殼)以及裝在膠囊(殼)中的胃蛋白酶顆粒和胰酶腸溶顆粒組成,其中胃蛋白酶顆粒由胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素組成;其中胰酶腸溶顆粒由丸芯和包裹在丸芯外的包衣組成,其中丸芯由胰酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素組成,包衣由聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉組成。

2.  權利要求1所述的復方消化酶膠囊(II),其中,胃蛋白酶顆粒和胰酶腸溶顆粒的重量比為0.7-1.2:8-12,優選為0.9-1.1:9-10,更優選為1:9.5。

3.  權利要求1所述的復方消化酶膠囊(II),其中,胃蛋白酶顆粒中,胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素的重量比為40-60:28-38:13-22:0.3-1,優選為45-55:30-36:15-20:0.5-0.7,更優選為50:33:17:0.6。

4.  權利要求1所述的復方消化酶膠囊(II),其中,胰酶腸溶顆粒中,
胰酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素的重量比為23-35:3-12:2-7:0.3-1,優選為25-30:6-10:3-5:0.5-0.7,更優選為28:8:4:0.6;和/或,
聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉的重量比為23-35:1-5:5-12,優選為27-31:2-4:6-9,更優選為29:3:7.5;和/或,
丸芯和包衣的重量比為優選為2-8:1-3,優選為4-6:1.5-2.5,更優選為5:2。

5.  權利要求1所述的復方消化酶膠囊(II),其中胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示,或是在SEQ ID NO:2所示序列上添加、確實和/或取代一個或幾個氨基酸殘基而得的。

6.  權利要求1-5之任一所述的復方消化酶膠囊(II)的制備方法,其包括,
(1)將羥丙甲基纖維素溶于乙醇和水的混合溶液中,配制成羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液,優選配制成1.5-3%(如2%)(W/W)羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液;
(2)將胃蛋白酶、蔗糖和糊精混合后與步驟(1)獲得的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液離心造粒成胃蛋白酶顆粒,優選造粒成粒徑為0.9-1mm(優選0.95mm)的胃蛋白酶顆粒;
(3)將胰酶、蔗糖和糊精混合后與步驟(1)獲得的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液離心造粒成丸芯,優選造粒成粒徑為0.85-0.95mm(優選0.9mm)的丸芯;
(4)將檸檬酸三乙酯與水(優選其中檬酸三乙酯與水的重量比為2-4:450-550,更優選為3:500)混合后,調入聚丙烯酸樹脂乳膠液(優選其中聚丙烯酸樹脂濃度為27-32%(W/W),更優選為29%(W/W))中,再加入滑石粉混合,配制成腸溶包衣液;
(5)通過沸騰包衣機將步驟(4)獲得的腸溶包衣液包裹在步驟(3)獲得的丸芯外,獲得顆粒,優選獲得粒徑為1-1.2mm(優選1.1mm)的胰酶腸溶顆粒;和
(6)將步驟(2)獲得的胃蛋白酶顆粒與步驟(5)獲得的胰酶腸溶顆粒裝入膠囊(殼)中。

7.  胃蛋白酶顆粒的制備方法,其包括,
(1)將羥丙甲基纖維素溶于乙醇和水的混合溶液中,配制成羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液,優選配制成1.5-3%(如2%)(W/W)羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液;和
(2)將胃蛋白酶、蔗糖和糊精混合后與步驟(1)獲得的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液離心造粒成胃蛋白酶顆粒,優選造粒成粒徑為0.9-1mm(優選0.95mm)的胃蛋白酶顆粒。

8.  權利要求7所述的制備方法制備的胃蛋白酶顆粒在制備用于治療或預防胃腸道疾病(尤其是消化不良)的藥物中的應用,優選其中藥物是權利要求1-5之任一所述的復方消化酶膠囊(II)。

9.  胰酶在制備用于治療或預防胃腸道疾病的藥物中的應用,其中胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示,或是在SEQ ID NO:2所示序列上添加、確實和/或取代一個或幾個氨基酸殘基而得的。

10.  權利要求9所述的應用,其中藥物是權利要求1-5之任一所述的復方消化酶膠囊(II)。

說明書

說明書藥物組合物復方消化酶膠囊(II)及其制備方法
技術領域
本發明屬于生物醫藥技術領域,具體而言,本發明涉及一種復方消化酶膠囊(II)。另外,本發明還涉及上述產品的制備方法及其中間體等。
背景技術
復方消化酶制劑,可以包含在消化道不同部位起作用的酶,如胃蛋白酶和胰酶,同時也希望它們在消化道不同部位釋放。例如,中國專利200710177613公開了復方消化酶膠囊,然而其中胃蛋白酶和胰酶分別是以胃溶包衣片和腸溶包衣片的形式存在于膠囊中,前者是為了保持胃蛋白酶的穩定性,但是這樣,如果咀嚼服用,腸溶包衣片將被破壞而使其中的胰酶受到破壞,如果吞服,由于胃溶包衣疊加膠囊的阻擋,使得胃蛋白酶不能很快釋放到胃液中,甚至可能進入堿性的腸道中,影響胃蛋白酶的使用效率。
本發明人經過長期研究,發現即使不對胃蛋白酶進行包衣,只要輔料配方得當,也能在復方消化酶制劑中保持胃蛋白酶顆粒的穩定;而且,在制備工藝中,制備胃蛋白酶顆粒的輔料和設備可以和部分制備胰酶腸溶顆粒的通用,由此進一步節約了制備成本,簡化了工藝。另外,配合本發明人發現的高活性、高自激活性和激活溫度適宜的胰酶,其中激活的最適溫度接近于生理溫度,并且在低溫下幾乎沒有自激活性。因此,這樣形成的復方制劑特別適合實際的施用和儲運、保存。
發明內容
本發明的要解決的技術問題在于提供新的復方消化酶膠囊(II)。另外,本發明還涉及該復方消化酶膠囊(II)的制備方法及應用等。
具體而言,在第一方面,本發明提供了復方消化酶膠囊(II),其由膠囊殼以及裝在膠囊殼中的胃蛋白酶顆粒和胰酶腸溶顆粒組成,其中胃蛋白酶顆粒由胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素組成;其中胰酶腸溶顆粒由丸芯和包裹在丸芯外的包衣組成,其中丸芯由胰酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素組成,包衣由聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉組成。
在本文中,編號(II)是本領域技術人員所熟知的藥典上藥品通用名稱的命名規則,用以區別現有的“復方消化酶膠囊”。該編號本身沒有成分和含量等特征的限定作用。優選在本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中,胃蛋白酶顆粒和胰酶腸溶顆粒的重量比為0.7-1.2:8-12,優選為0.9-1.1:9-10,更優選為1:9.5。
目前藥用輔料非常多,選取既要具有優良藥劑學性質、還要成本便宜并能有較多的共有工藝的輔料,則非常困難。所以,優選在本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中,胃蛋白酶顆粒中,胃蛋白酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素的重量比為40-60:28-38:13-22:0.3-1,優選為45-55:30-36:15-20:0.5-0.7,更優選為50:33:17:0.6。
也優選在本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中,胰酶腸溶顆粒中,胰酶、蔗糖、糊精和羥丙甲基纖維素的重量比為23-35:3-12:2-7:0.3-1,優選為25-30:6-10:3-5:0.5-0.7,更優選為28:8:4:0.6。
還優選在本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中,胰酶腸溶顆粒中,聚丙烯酸樹脂、檸檬酸三乙酯和滑石粉的重量比為23-35:1-5:5-12,優選為27-31:2-4:6-9,更優選為29:3:7.5。
另外優選在本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中,胰酶腸溶顆粒中,丸芯和包衣的重量比為優選為2-8:1-3,優選為4-6:1.5-2.5,更優選為5:2。
優選在本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中,胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示,或是在SEQ ID NO:2所示序列上添加、確實和/或取代一個或幾個氨基酸殘基而得的。
在本發明的具體實施方式中,胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。該胰酶除了具有高活性之外,還具有高自激活性,而且激活的最適溫度接近于生理溫度,并且在低溫下幾乎沒有自激活性,因此特別適合實際的施用和儲運、保存。該胰酶可以是化學合成的,但是優選是通過重組DNA技術表達獲得的,如通過核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示的基因來表達制備。
在第二方面,本發明提供了本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)的制備方法,其包括,
(1)將羥丙甲基纖維素溶于乙醇和水的混合溶液中,配制成羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液,優選配制成1.5-3%(如2%)(W/W)羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液;
(2)將胃蛋白酶、蔗糖和糊精混合后與步驟(1)獲得的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液離心造粒成胃蛋白酶顆粒,優選造粒成粒徑為0.9-1mm(優選0.95mm)的胃蛋白酶顆粒;
(3)將胰酶、蔗糖和糊精混合后與步驟(1)獲得的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液離心造粒成丸芯,優選造粒成粒徑為0.85-0.95mm(優選0.9mm)的丸芯;
(4)將檸檬酸三乙酯與水(優選其中檬酸三乙酯與水的重量比為2-4:450-550,更優選為3:500)混合后,調入聚丙烯酸樹脂乳膠液(優選其中聚丙烯酸樹脂濃度為27-32%(W/W),更優選為29%(W/W))中,再加入滑石粉混合,配制成腸溶包衣液;
(5)通過沸騰包衣機將步驟(4)獲得的腸溶包衣液包裹在步驟(3)獲得的丸芯外,獲得顆粒,優選獲得粒徑為1-1.2mm(優選1.1mm)的胰酶腸溶顆粒;和
(6)將步驟(2)獲得的胃蛋白酶顆粒與步驟(5)獲得的胰酶腸溶顆粒裝入膠囊(殼)中。
在第三方面,本發明提供了胃蛋白酶顆粒的制備方法,其包括,
(1)將羥丙甲基纖維素溶于乙醇和水的混合溶液中,配制成羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液,優選配制成1.5-3%(如2%)(W/W)羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液;和
(2)將胃蛋白酶、蔗糖和糊精混合后與步驟(1)獲得的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液離心造粒成胃蛋白酶顆粒,優選造粒成粒徑為0.9-1mm(優選0.95mm)的胃蛋白酶顆粒。
       本發明第三方面的制備方法制備的胃蛋白酶顆粒可以是本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)中的胃蛋白酶顆粒,也可以是獨立使用的。
       所以,在第四方面,本發明提供了本發明第三方面的制備方法制備的胃蛋白酶顆粒在制備用于治療或預防胃腸道疾病的藥物中的應用。在本文中,如無相反指示,胃腸道疾病指的是胃蛋白酶和胰酶能夠獨立或聯合治療或預防的腸道疾病,優選是消化不良。所以,優選其中藥物是用于治療或預防消化不良。
       在第五方面,本發明提供了胰酶在制備用于治療或預防胃腸道疾病的藥物中的應用,其中胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示,或是在SEQ ID NO:2所示序列上添加、確實和/或取代一個或幾個氨基酸殘基而得的。
       優選在本發明第四或第五方面的應用中,藥物是本發明第一方面的復方消化酶膠囊(II)。
本發明取得的有益效果在于:無需包衣仍可保證胃蛋白酶顆粒的長期穩定;在制備工藝中,制備胃蛋白酶顆粒的輔料和設備可以和部分制備胰酶腸溶顆粒的通用,由此進一步節約了制備成本,簡化了工藝;配合本發明人發現的高活性、高自激活性和激活溫度適宜的胰酶,更方便實際的施用和儲運、保存。
 
為了便于理解,本發明引用了公開文獻,這些文獻是為了更清楚地描述本發明,其全文內容均納入本文進行參考。以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是,這些描述僅僅是示例性的描述,并不構成對本發明范圍的限制。依據本說明書的論述,本發明的許多變化、改變對所屬領域技術人員來說都是顯而易見了。 
 
具體實施方式
以下實施例所述實驗方法,沒有具體說明的,按照《分子克隆實驗指南》(2002年,第三版,科學出版社)、《細胞實驗指南》(2001年,科學出版社)等實驗手冊所述的方法進行,或者根據實驗中具體用到的試劑、儀器的廠商所提供的說明書或手冊來進行。 
 
實施例1 胰酶的制備
我們設計了本發明的胰酶基因在酵母中的優化表達序列,其核苷酸如SEQ ID NO:1所示,其編碼的胰酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。我們委托上海生工公司人工合成該基因序列并參照常規方法克隆入酵母細胞構建成表達工程菌,簡而言之,以合成的基因序列為模板,用如SEQ ID NO:3和4所示的上下游引物PCR擴增,然后連接到pPICZαA(可購自美國Invitrogen公司)的EcoR I和Xba I之間,陽性構建體電轉化入酵母GS115株(可購自美國Invitrogen公司)中,以Zeocin篩選出陽性酵母細胞作為工程菌。
將構建好的工程菌接種于25ml種子培養基(配方為:2%(W/W)蛋白胨、1%(W/W)酵母提取物、1.34%(W/W) YNB(無氨基酵母氮源)、4*10-5%(W/W)生物素、和pH3.2磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液(0.2M磷酸氫二鈉:0.1M檸檬酸(體積比)=1:3)),于30℃、200rpm震蕩培養,直至OD600達到3。然后,將25ml種子培養產物接種入100ml發酵培養基(配方為:2%(W/W)蛋白胨、1%(W/W)酵母提取物、1.34%(V/V) YNB(無氨基酵母氮源)、4*10-5%(W/W)生物素、0.5%(V/V)甲醇和pH3.2磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液)中,于30℃、150rpm震蕩培養,每12小時補加甲醇至0.5%(V/V),培養96小時。然后,于4℃、1500rpm離心發酵培養產物,保留上清液,上樣于Sephadex G-75層析柱,以pH3.2磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液進行洗脫,收集280nm紫外檢測出的最大洗脫峰,然后冷凍干燥,于4℃保存,即制備出本發明的胰酶。經檢測,胰酶表達量為3g/L。
 
實施例2 胰酶的性質研究
將實施例1制備的胰酶溶于含20mM氯化鈣的pH8.0 Tris-HCl緩沖液中,裝入透析袋,于4℃在pH8.0 Tris-HCl緩沖液(0.1M)中透析兩次,每次15分鐘,然后加入Tos-Gly-Pro-Arg-4-pNA(Chromozym TRY)作為底物,以不同溫度使胰酶自激活1小時后,檢測其活性。結果如表1所示,本發明的胰酶在生理溫度下具有高自激活性,而在低溫下幾乎沒有活性,而且37℃的酶活性能夠在短時間內就達到300U/mg以上。
表1 本發明的胰酶的性質
溫度(℃)4253750活性(U/mg)2.827631165
實施例3胰酶腸溶顆粒的制備
       (1)將羥丙甲基纖維素溶于水,再加入95%乙醇溶液,配制成2%(W/W)羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液(乙醇:水(體積比)=1:1)。
(2)取實施例1制備的胰酶28份、蔗糖8份和糊精4份混合均勻后置于離心造粒機(可購自山東臨沂環世微丸設備有限公司,BZL-300型)中,根據廠商說明書,噴射步驟(1)的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液32份(經測定,約有0.6份羥丙甲基纖維素粘合到丸芯中),進行造粒,形成丸芯,烘干后,其粒徑平均為0.9mm,備用。
(3)將檸檬酸三乙酯3份加入到蒸餾水500份中,混合均勻后調入聚丙烯酸樹脂乳膠液(購可自連云港萬泰醫藥材料有限公司,含固量29%的水溶性懸浮液)100份中,再加入滑石粉7.5份,混合均勻,即得腸溶包衣液,備用。
(4)將步驟(2)制備的丸芯置于沸騰包衣機(可購自山東臨沂環世微丸設備有限公司,LBY-1型)中,將步驟(3)制備的腸溶包衣液通過噴槍均勻地噴在該微丸表面,其中,霧化壓力0.1Mpa,調節使進風溫度(50-55℃)以保持出風溫度穩定為40℃左右,進行25分鐘,完成包衣,制備得到腸溶顆粒。經包衣,制得的腸溶顆粒比步驟(2)制備的丸芯干燥后增重約40%,其粒徑平均為1.1mm。
將本發明的胰酶腸溶顆粒分別置于pH3和pH5的磷酸緩沖液中,于37℃以50rpm攪拌,檢測抗酸穩定性。結果如表2所示,穩定性能夠達到國際大廠的水平,尤其在pH3-5.5之間基本保持穩定,其中隨著酸性增大而穩定性略有增強。另外,通過以上工藝但使用藥典的胰酶,獲得的胰酶腸溶膠囊進行抗酸穩定性檢測,其pH3-5.5的穩定性均大于97%,表明本發明的胰酶腸溶膠囊的(原輔料)配方和工藝可以推廣到其他胰酶上。
表2 本發明的胰酶腸溶顆粒的抗酸穩定性
pH35穩定性(%)99.398.0
實施例4 復方消化酶膠囊(II)的制備
       (1)將羥丙甲基纖維素溶于水,再加入95%乙醇溶液,配制成2%(W/W)羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液(乙醇:水(體積比)=1:1)。
(2)取胃蛋白酶50份(可購自北京賽而生物藥業有限公司,醫藥級)、蔗糖33份和糊精17份混合均勻后置于離心造粒機(可購自山東臨沂環世微丸設備有限公司,BZL-300型)中,根據廠商說明書,噴射步驟(1)的羥丙甲基纖維素的乙醇水溶液30份(約有0.6份羥丙甲基纖維素粘合到丸芯中),進行造粒,形成胃蛋白酶顆粒,烘干后,其粒徑平均為0.95mm,備用。
(3)將實施例3制備的胰酶腸溶顆粒與步驟(2)制備的胃蛋白酶顆粒以9.5:1的重量比裝入膠囊,即制得本發明的復方消化酶膠囊(II)。
將本發明的復方消化酶膠囊(II)中的胃蛋白酶顆粒置于40℃的模擬包裝的加速試驗環境中,測定胃蛋白酶不同時期的活性,以分析其保存的穩定性。結果如表3所示,長期保存的穩定性始終能達到99%以上,尤其是保存一個月以后活性幾乎不發生變化。
表3 本發明的胃蛋白酶顆的穩定性
放置時間(月)01236活性(U/mg)9.869.859.839.839.81穩定性(%)-99.999.799.799.5
序列表
<110>  浙江眾益制藥股份有限公司
<120>  藥物組合物復方消化酶膠囊(II)及其制備方法
<130>  CN
<160>  4     
<170>  PatentIn version 3.5
<210>  1
<211>  684
<212>  DNA
<213>  Homo sapiens
<400>  1
gatgatgatg ataaaattgt gggcggctat acctgcgcgg cgaacagcat tccgtatcag       60
gtgagcctga acagcggcag ccatttttgc ggcggcagcc tgattaacag ccagtggcat      120
gtgagcgcgg cgcatgataa aagccgcatt caggtgcgcc tgggcgaaca taacattgat      180
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aacagccgcg tgagcaccgt gagcctgccg cgcagctgcg cggcggcggg caccgaatgc      360
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tgcctgaaag cgccggtgct gagcgatagc agctgcaaaa gcagctatgg cggccagatt      480
accggcaaaa gcatttgcgt gggctttctg gaaggcggca aagatagctg ccagggcgat      540
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tgcgcgcaga aaaacaaacc gggcgtgtat accaaagtgt gcaactatgt gaactggatt      660
cagcagacca ttgcggcgaa ctaa                                             684
<210>  2
<211>  227
<212>  PRT
<213>  Homo sapiens
<400>  2
Asp Asp Asp Asp Lys Ile Val Gly Gly Tyr Thr Cys Ala Ala Asn Ser 
1               5                   10                  15      
Ile Pro Tyr Gln Val Ser Leu Asn Ser Gly Ser His Phe Cys Gly Gly 
            20                  25                  30          
Ser Leu Ile Asn Ser Gln Trp His Val Ser Ala Ala His Asp Lys Ser 
        35                  40                  45              
Arg Ile Gln Val Arg Leu Gly Glu His Asn Ile Asp Val Leu Glu Gly 
    50                  55                  60                  
Asn Glu Gln Phe Ile Asn Ala Ala Lys Ile Ile Thr His Pro Asn Phe 
65                  70                  75                  80  
Asn Gly Asn Thr Leu Asp Asn Asp Ile Met Leu Ile Lys Leu Ser Ser 
                85                  90                  95      
Pro Ala Thr Leu Asn Ser Arg Val Ser Thr Val Ser Leu Pro Arg Ser 
            100                 105                 110         
Cys Ala Ala Ala Gly Thr Glu Cys Leu Ile Ser Gly Cys Ser Asn Thr 
        115                 120                 125             
Lys Ser Ser Gly Ser Ser Tyr Ala Ser Leu Leu Gln Cys Leu Lys Ala 
    130                 135                 140                 
Pro Val Leu Ser Asp Ser Ser Cys Lys Ser Ser Tyr Gly Gly Gln Ile 
145                 150                 155                 160 
Thr Gly Lys Ser Ile Cys Val Gly Phe Leu Glu Gly Gly Lys Asp Ser 
                165                 170                 175     
Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Val Val Cys Asn Gly Gln Leu Gln 
            180                 185                 190         
Gly Ile Val Ser Trp Gly Tyr Gly Cys Ala Gln Lys Asn Lys Pro Gly 
        195                 200                 205             
Val Tyr Thr Lys Val Cys Asn Tyr Val Asn Trp Ile Gln Gln Thr Ile 
    210                 215                 220                 
Ala Ala Asn 
225         
<210>  3
<211>  35
<212>  DNA
<213>  人工序列
<400>  3
cggaattcga tgatgatgat aaaattgtgg gcggc                                  35
<210>  4
<211>  32
<212>  DNA
<213>  人工序列
<400>  4
gctctagatt agttcgccgc aatggtctgc tg                                     32

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藥物 組合 復方 消化酶 膠囊 II 及其 制備 方法
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