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一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方及其雙層滲透泵制劑的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310063000.1

申請日:

2013.02.28

公開號:

CN103127324B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):A61K 36/884申請日:20130228授權公告日:20150107終止日期:20160228|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/884申請日:20130228|||公開
IPC分類號: A61K36/884; A61K9/44; A61P3/04; A61P3/10; A61P13/12 主分類號: A61K36/884
申請人: 卜樂
發明人: 卜樂
地址: 200070 上海市閘北區平型關路嘉利明珠城25-2101
優先權:
專利代理機構: 南京知識律師事務所 32207 代理人: 盧亞麗
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310063000.1

授權公告號:

|||103127324B||||||

法律狀態公告日:

2017.04.12|||2015.01.07|||2013.07.10|||2013.06.05

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方及其雙層滲透泵片的制備方法。所述中藥復方組分及配比為:人參6~30g、黃芪10~50g、蒼術6~30g、澤瀉10~20g、赤芍10~20g、黃連10~20g、、生山楂6~30g、荷葉3~20g。以上述復方的有效成分提取物為活性成分,制備雙層滲透泵片制劑。制得的藥物用人參皂苷Rg1、芍藥苷作為評價制劑的指標成分,其12h累積釋放率達到95%以上,且二者釋放行為基本保持一致。本發明將中藥復方有效物質提取后制備成滲透泵片,具有服用次數少,持續時間長,血藥濃度平穩的特點;含有的助推層能夠更加完全地釋放藥物,同時還使得多種有效成分可以同時釋放,提高療效。

權利要求書

權利要求書一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方,其組分及配比為:人參6~30g、黃芪10~50g、蒼術6~30g、澤瀉10~20g、赤芍10~20g、黃連10~20g、、生山楂6~30g、荷葉3~20g。
一種中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,包括如下步驟:
1)取6~30重量份人參、10~50重量份黃芪、6~30重量份蒼術、10~20重量份澤瀉、10~20重量份赤芍、10~20重量份黃連、6~30重量份生山楂和3~20重量份荷葉,粉碎成粗粉,加入10倍重量的去離子水煎煮2次,合并水煎液濃縮得到中藥復方提取物;
2)將10~50重量份中藥復方提取物與過100目篩的1~20重量份滲透壓活性物質、1~5重量份表面活性劑、10~100重量份填充劑混合均勻,加入1~20重量份粘合劑制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經55~65℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.1~2重量份的潤滑劑,混合均勻后得到藥物層片芯物料;
3)將5~20重量份滲透壓活性物質、20~100重量份膨脹劑分別過100目篩后混合均勻,加入10~25重量份帶有顏色的粘合劑制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經55~65℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.1~2重量份的潤滑劑,混合均勻后得到助推層片芯物料;
4)用壓片機將上述藥物層片芯物料與助推層片芯物料壓制成雙層片芯,片重350~550mg,片芯硬度50~80kN,其中助推層含有顏色以方便與含藥層區分;
5)取丙酮和水按照體積比95:5或97:3一定的比例配制溶劑,將1~10重量份高分子材料、0.1~5重量份增塑劑溶解在100體積份的溶劑中得到包衣液;
6)用包衣鍋對上述雙層片芯包半透膜,包衣過程中包衣液持續攪拌,包衣液流速2~4 mL/min,包衣鍋內溫度40~45 ℃,包衣鍋轉速10~15 rpm,包衣增重2~10%,包衣結束后,將包衣片放入45~50℃烘箱中干燥12~18h以去除殘留的溶劑;
7)使用機械鉆孔或激光打孔設備在制備好的雙層包衣片含藥層一側制備直徑0.5~1.0 mm的釋藥小孔。
根據權利要求2所述的一種中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于劑型中所采用的藥物為權利要求1中復方中藥的有效成分提取物。
根據權利要求2所述的一種中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于該滲透泵的類型為雙層滲透泵片。
根據權利要求2所述的一種中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于藥物層片芯物料中的滲透壓活性物質為NaCl、乳糖、甘露醇;表面活性劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)、十二烷基苯磺酸鈉(SDBS);填充劑為微晶纖維素(MCC)、乳糖、羥丙基甲基纖維素(HPMC);粘合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液;潤滑劑為硬脂酸鎂。
根據權利要求2所述的一種中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于助推層片芯物料中的滲透壓活性物質為NaCl、乳糖;膨脹劑為不同類型的聚氧乙烯(PEO?N80、PEO?N12K、PEO?WSR303);粘合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液;潤滑劑為硬脂酸鎂。
根據權利要求2所述的一種中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于包衣液的溶劑為丙酮和水,其體積比為95:5或97:3,包衣材料為醋酸纖維素(CAP)、增塑劑為聚乙二醇4000(PEG4000)。
根據權利要求1所述的一種治療腎病的中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于包衣方法為包衣鍋包衣。
根據權利要求1所述的一種治療腎病的中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于打孔的方式為機械鉆孔或激光打孔。
根據權利要求1所述的一種治療腎病的中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,其特征在于選擇人參皂苷Rg1、芍藥苷作為評價該制劑的指標成分。

說明書

說明書一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方及其雙層滲透泵制劑的制備方法
技術領域
本發明涉及醫藥技術領域,具體涉及一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方及其雙層滲透泵片的制備方法。
背景技術
肥胖常并發2型糖尿病、心腦血管疾病以及血脂異常、脂肪肝等代謝相關疾病,是公認的威脅人類健康的潛在殺手。自1997年WHO將肥胖癥定義為全球流行病以來,肥胖在日益引起人們重視的同時,卻以一種更為迅猛的態勢在全球各地蔓延。截至2008年,WHO官方統計提示全球有14億的超重人群,其中接近3億被定義為肥胖癥患者。此外,全球還有接近4千萬的超重兒童。近年來,中國已成為肥胖人口增長速度最快的國家之一。截至2012年,中國有5%的人口被診斷為肥胖癥,在北京、青島、南京等城市人口中這一比例已升至20%以上。肥胖尤其是內臟型肥胖是引發胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的主要因素,而IR則是糖尿病、高血壓及脂代謝紊亂發生的共同土壤。醫學界已把伴有胰島素抵抗的糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病、腦卒中稱為“死亡五重奏”,這可能是21世紀威脅人類健康與生命安全的頭號殺手。因此,針對其病因和機制,防治IR所致的代謝異常及改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性的藥物學研究具有重要的臨床意義。肥胖引起的胰島素抵抗,其發生機制眾說紛紜,迄今尚未明確,因此,也缺乏科學有效的手段干預肥胖誘導胰島素抵抗的發生、發展。
在我國古代醫籍中關于肥胖病的論述可以追溯到《內經》時代,其把肥胖的人分為“脂人”、“膏人”、“肉人”三種。《靈樞·衛氣失常》篇對這三種人給以了具體的描述,其中:“膏者,多氣而皮從緩,故能縱腹垂腆。”具體地說,“膏人”其脂肪主要分布于腹部,身小腹大,脂膏集中于腹部,與近代醫學的腹型肥胖類似《黃帝內經》認為,肥胖的病機主要與人的氣血多少、痰濁以及瘀血有關,“蓋人之肥瘦,由血氣虛實使然也,血實氣虛則肥,氣實血虛則瘦”。中醫學認為,肥胖的形成主要跟飲食習慣、臟腑功能和體質有關,先天稟賦、過食肥甘厚味、內傷七情、好逸惡勞等引起“痰濕”、“瘀血”、“脾虛”、“腎虛”或“氣虛”,“痰濕”、“瘀血”為其標,“脾虛”、“腎虛”、“氣虛”為其本,臨床表現多為虛實夾雜。
對于肥胖所致胰島素抵抗發病機制,徐蓉娟[徐蓉娟.代謝病辨證與膏方治療特點[J].上海中醫藥雜志,2007,41(11):21?23.]將肥胖所致胰島素抵抗分為兩型:脾氣虛弱證和痰濕內蘊證。張健[張健.從脾論治胰島素抵抗[J].河北中醫,2007,29(2):132?133.]、劉承琴等[劉承琴,趙建群.2型糖尿病胰素抵抗重視從脾論治的思路[J].新中醫,2003,35(9):28?29.]指出脾虛濕盛是胰島素抵抗的病理基礎。脾虛則運化失職,不能轉輸精微營養物質充澤毛、營養五臟六腑、四肢百骸,而是聚濕成痰,或化毒、化燥傷陰,久之,則傷及脈絡,影響全身。脾胃為后天之本,氣機升降出入之樞紐。過食肥甘損傷脾胃,滋生痰濕與邪熱,痰熱內盛而發為消渴。脾氣虛弱或脾陽不足,不能正常運化水谷,精微則無以生,生化乏源。或脾之運化水液功能失常,水液不能布散而停滯體內,可產生濕、痰、飲等病理產物。如《醫貫·消渴論》說:“脾胃既虛,則不能輸布津液,故渴,其間有能食者,亦是胃虛引谷自救。”
目前的減肥藥物中以單胺再攝取抑制劑西布曲明及脂酶抑制劑奧利斯他療效較為確切,但該類藥物易出現厭食、失眠、腹痛、眩暈以及促發乳腺癌的發生等副作用。近幾年對肥胖病病因病機、辨證施治、治則治法及專方專藥等方面的研究取得了豐碩成果,尤其在防治肥胖的各種臨床并發癥方面顯示出中醫藥巨大的潛力和優勢,運用健脾、化痰、活血、理氣等方法能明顯改善肥胖患者脂質代謝紊亂、高胰島素血癥、高血壓、高凝血狀態等,而且能夠減少復發,可望為肥胖癥的藥物治療注入新的活力。
現代藥理學研究證實,很多中藥有效成分對脂肪細胞胰島素有增敏作用,即在降低血糖及控制體重方面雙管齊下。如黃芪、黃精、葛根、玉竹、虎杖、丹參、枳殼、陳皮均有降糖作用[丁學屏.中西醫結合糖尿病學[M].北京:人民衛生出版杜,2004:101?104.]。滋陰之品大多通過刺激胰島分泌以及提高胰島素敏感度而起降血糖作用[顏正華.中藥學[M].第2版.北京:人民衛生出版社,2006:851?854,507.]。活血化瘀類藥物可提高對糖負荷的反應性或改善胰島素外周抵抗機制,并且能抑制血小板的聚集,降低血液黏稠度,改善微循環。[王本祥.現代中藥藥理學[M].天津:天津科學技術出版社,1999:142?145,148.25]。
滲透泵制劑最早于1955年由澳大利亞科學家Rose和Nelson設計,是一個由藥物隔室、滲透壓物質隔室和水隔室組成的膠囊型給藥裝置,稱為Rose?Nelson型滲透泵;1971年,科學家Higuchi和Leeper將上述裝置簡化,去除水隔室,僅保留藥物隔室和滲透壓物質隔室,稱為Higuchi?Leeper滲透泵;1974年,滲透泵制劑迎來了發展中的里程碑,科學家Theeuwes設計出了現代滲透泵制劑的雛形——初級單室滲透泵:其制備方法為含藥的片芯外包一層半透膜并在膜上打孔,結構與片劑相似,極大地簡化了滲透泵制劑的結構,使其利于工業化生產和臨床應用,奠定了現代滲透泵制劑的發展方向。在此之后,人們對滲透泵制劑的研究逐漸深入,不同種類的滲透泵也相應出現,結構也日趨復雜,但目前應用較多的主要有單層滲透泵片和雙層滲透泵片兩種形式。
單層滲透泵片的片芯中包含藥物和滲透壓活性物質,外包一層半透膜作為包衣層,然后在包衣層上開一個釋藥孔。口服后,胃腸道的水分通過半透膜進入片芯,形成藥物的飽和溶液或混懸液,滲透壓活性物質使膜內產生較大的滲透壓差,將藥液以恒定速率壓出釋藥孔,其流出量與滲透進入半透膜內的水量相等,使得藥物緩慢釋放出來,此結構適合于水溶性較好的藥物。
雙層滲透泵的片芯具有雙層結構,上層為含藥層,其內部含有藥物;下層為助推層,其內部含有滲透壓活性物質及膨脹劑,雙層片芯外包以半透膜并在含藥層一側開有釋藥孔。口服后,片芯內部助推層遇水不斷膨脹將藥物從釋藥小孔中以恒定的速度推出。與單層滲透泵片相比,雙層滲透泵片由于具有助推層,能夠更加完全地釋放藥物,尤其適合于水溶性較差的藥物以及復方藥物。
中醫藥改善IR是多環節、多途徑、多靶點的綜合協調作用,中藥減肥能達到減輕體重而不降低體力的作用。由于中藥復方中藥物有效成分較多,且各種有效成分物理化學性質差異較大,且各種有效物質需要同步釋放并維持較長的有效時間,所以本發明劑型設計上采用雙層滲透泵片,緩釋時間12h,不僅避免了有效成分間物理化學性質差異帶來的不便,還能使復方中各有效成分達到同步釋放,并提供較長時間的有效濃度。
發明內容
本發明的目的是提供一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方組合物、由該復方為活性成分的雙層滲透泵片,及其制備方法。
本發明一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方,其組分及配比為:人參6~30g、黃芪10~50g、蒼術6~30g、澤瀉10~20g、赤芍10~20g、黃連10~20g、、生山楂6~30g、荷葉3~20g。
大多數中醫學者主張肥胖誘導胰島素抵抗中醫病機為脾氣虛弱證為本,和痰濕內蘊、或化毒傷及脈絡、瘀血阻滯為標。本發明中藥復方以益氣健脾治本,化濕、活血、解毒治標為治則。由黃芪、人參、蒼術、澤瀉、赤芍、黃連、生山楂、荷葉等中藥組成,方中黃芪、人參益氣健脾為君藥;;蒼術、澤瀉利水滲濕,赤芍活血化瘀,黃連苦寒,清熱瀉火燥濕為臣藥,生山楂消食去滯為佐藥。荷葉利濕,健脾升陽,散瘀止血為使藥。
本發明還提供一種干預肥胖誘導胰島素抵抗的中藥復方雙層滲透泵片的制備方法,該方法包括如下步驟:
1)取6~30重量份人參、10~50重量份黃芪、6~30重量份蒼術、10~20重量份澤瀉、10~20重量份赤芍、10~20重量份黃連、6~30重量份生山楂和3~20重量份荷葉,粉碎成粗粉,加入10倍重量的去離子水煎煮2次,合并水煎液濃縮得到中藥復方提取物;
2)將10~50重量份中藥復方提取物與過100目篩的1~20重量份滲透壓活性物質(如NaCl、乳糖等)、1~5重量份表面活性劑(如SDS、SDBS等)、10~100重量份填充劑(如MCC、乳糖、HPMC等)混合均勻,加入1~20重量份粘合劑(如2%HPMC水溶液等)制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經55~65℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.1~2重量份的潤滑劑(如硬脂酸鎂),混合均勻后得到藥物層片芯物料;
3)將5~20重量份滲透壓活性物質(如NaCl、乳糖、甘露醇等)、20~100重量份膨脹劑(如PEO)分別過100目篩后混合均勻,加入10~25重量份帶有顏色的粘合劑(如2%HPMC水溶液等)制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經55~65℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.1~2重量份的潤滑劑(如硬脂酸鎂),混合均勻后得到助推層片芯物料;
4)用壓片機將上述藥物層片芯物料與助推層片芯物料壓制成雙層片芯,片重350~550mg,片芯硬度50~80kN,其中助推層含有顏色以方便與含藥層區分;
5)取丙酮和水按照體積比95:5或97:3配制溶劑,將1~10重量份高分子材料(如醋酸纖維素)、0.1~5重量份增塑劑(如PEG4000)溶解在100體積份的溶劑中得到包衣液;
6)用包衣鍋對上述雙層片芯包半透膜,包衣過程中包衣液持續攪拌,包衣液流速2~4mL/min,包衣鍋內溫度40~45℃,包衣鍋轉速10~15rpm,包衣增重2~10%。包衣結束后,將包衣片放入45~50℃烘箱中干燥12~18h以去除殘留的溶劑;
7)使用機械鉆孔或激光打孔設備在制備好的雙層包衣片含藥層一側制備直徑0.5~1.0mm的釋藥小孔。
對制備所得的藥物,選擇人參皂苷Rg1、芍藥苷作為評價制劑的指標成分,其12h累積釋放率達到95%以上,且二者釋放行為基本保持一致。
本發明藥物制備中所涉及的輔料,包括但不限于下列物質:
藥物層片芯物料中的滲透壓活性物質為NaCl、乳糖或甘露醇;表面活性劑為十二烷基硫酸鈉(SDS)或十二烷基苯磺酸鈉(SDBS);填充劑為微晶纖維素(MCC)、乳糖或羥丙基甲基纖維素(HPMC);粘合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液;潤滑劑為硬脂酸鎂。
助推層片芯物料中的滲透壓活性物質NaCl或乳糖;膨脹劑為不同類型的聚氧乙烯(PEO?N80、PEO?N12K、PEO?WSR303);粘合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液;潤滑劑為硬脂酸鎂。
包衣液的溶劑為丙酮和水,其體積比為95:5或97:3,包衣材料為醋酸纖維素(CAP)、增塑劑為聚乙二醇4000(PEG4000)。
本發明中包衣方法為包衣鍋包衣。
本發明中打孔的方式為機械鉆孔或激光打孔。
本發明的優點:
1)與普通中藥復方煎湯服用相比,將中藥復方有效物質提取后制備成滲透泵片,具有服用次數少,持續時間長,血藥濃度平穩的特點。
2)中藥復方中的有效成分復雜,溶解度也存在差異,本發明采用雙層滲透泵片的設計,其含有的助推層能夠更加完全地釋放藥物,同時還使得多種有效成分可以同時釋放,提高療效。
附圖說明
圖1是按照本發明制成的中藥復方雙層滲透泵片的2種指標性成分體外釋放曲線示意圖。
具體實施方式
實施例1
1)取人參6g、黃芪10g、蒼術6g、澤瀉10g、赤芍10g、黃連10g、生山楂6g、荷葉3g,混合后粉碎成粗粉,加入10倍重量去離子水煎煮2次,合并水煎液濃縮得到中藥復方提取物;
2)將10g中藥復方提取物與過100目篩的1g NaCl、1g SDS、10g甘露醇混合均勻,加入2g2%HPMC水溶液制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經55℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.1g硬脂酸鎂,混合均勻后得到藥物層片芯物料;
3)將5g NaCl、20g PEO?WSR303分別過100目篩后混合均勻,加入10g含有靛藍的2%HPMC水溶液制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經55℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.1g硬脂酸鎂,混合均勻后得到助推層片芯物料;
4)用壓片機將上述藥物層片芯物料與助推層片芯物料壓制成雙層片芯,片重350mg,片芯硬度50kN,其中助推層顏色為藍色便于和含藥層區分;
5)取丙酮和水按照95:5的比例配制溶劑100mL,將1g醋酸纖維素、0.1g PEG4000溶解在其中得到包衣液;
6)用包衣鍋對上述雙層片芯包半透膜,包衣過程中包衣液持續攪拌,包衣液流速2mL/min,包衣鍋內溫度40℃,包衣鍋轉速10rpm,包衣增重2%。包衣結束后,將包衣片放入45℃烘箱中干燥18h以去除殘留的溶劑;
7)使用激光打孔裝置在制備好的雙層包衣片含藥層一側制備一個直徑為0.5mm的釋藥小孔。
實施例2
1)取人參30g、黃芪50g、蒼術30g、澤瀉20g、赤芍20g、黃連20g、生山楂30g、荷葉20g,混合后粉碎成粗粉,加入10倍重量去離子水煎煮2次,合并水煎液濃縮得到中藥復方提取物;
2)將50g中藥復方提取物與過100目篩的20g NaCl、5g SDS、100g乳糖、4g MCC混合均勻,加入20g2%HPMC水溶液制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經65℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入2g硬脂酸鎂,混合均勻后得到藥物層片芯物料;
3)將20g NaCl、100g PEO?N12K分別過100目篩后混合均勻,加入25g含有靛藍的2%HPMC水溶液制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經65℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入2g硬脂酸鎂,混合均勻后得到助推層片芯物料;
4)用壓片機將上述藥物層片芯物料與助推層片芯物料壓制成雙層片芯,片重550mg,片芯硬度70kN,其中助推層顏色為藍色便于和含藥層區分;
5)取丙酮和水按照97:3的比例配制溶劑100mL,將10g醋酸纖維素、5g PEG4000溶解在其中得到包衣液;
6)用包衣鍋對上述雙層片芯包半透膜,包衣過程中包衣液持續攪拌,包衣液流速4mL/min,包衣鍋內溫度45℃,包衣鍋轉速15rpm,包衣增重10%。包衣結束后,將包衣片放入50℃烘箱中干燥12h以去除殘留的溶劑;
7)使用機械打孔裝置在制備好的雙層包衣片含藥層一側制備一個直徑為1.0mm的釋藥小孔。
實施例3
1)取取人參10g、黃芪15g、蒼術25g、澤瀉15g、赤芍15g、黃連15g、、生山楂20g、荷葉10g,混合后粉碎成粗粉,加入10倍重量去離子水煎煮2次,合并水煎液濃縮得到中藥復方提取物;
2)將15g中藥復方提取物與過100目篩的5g NaCl、1.5g SDS、20g HPMC4KM混合均勻,加入5g2%HPMC水溶液制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經60℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.2g硬脂酸鎂,混合均勻后得到藥物層片芯物料;
3)將15g NaCl、40g PEO?WSR303分別過100目篩后混合均勻,加入15g含有靛藍的2%HPMC水溶液制備軟材,30目篩制備濕顆粒,經60℃烘箱干燥后用24目篩整粒,加入0.5g硬脂酸鎂,混合均勻后得到助推層片芯物料;
4)用壓片機將上述藥物層片芯物料與助推層片芯物料壓制成雙層片芯,片重500mg,片芯硬度65kN,其中助推層顏色為藍色便于和含藥層區分;
5)取丙酮和水按照97:3的比例配制溶劑100mL,將3g醋酸纖維素、0.2PEG4000溶解在其中得到包衣液;
6)用包衣鍋對上述雙層片芯包半透膜,包衣過程中包衣液持續攪拌,包衣液流速2mL/min,包衣鍋內溫度42℃,包衣鍋轉速10rpm,包衣增重8%。包衣結束后,將包衣片放入50℃烘箱中干燥16h以去除殘留的溶劑;
7)使用激光打孔裝置在制備好的雙層包衣片含藥層一側制備一個直徑為0.8mm的釋藥小孔。
實施例4
對上述實施例制備的中藥復方雙層滲透泵片進行體外溶出度實驗,每隔1h取樣一次,選擇人參皂苷Rg1、芍藥苷作為制劑的評價指標,分別測定樣品中兩種成分的含量并計算二者的累積釋放量,繪制溶出曲線,其中實施例3的溶出曲線見附圖1。由圖可見,人參皂苷Rg1與芍藥苷的體外釋放行為基本保持一致,說明二者通過雙層滲透泵片達到了同步釋放的要求。實施例1和2的體外溶出度實驗結果也如此。
實施例5藥效學研究
一、體內及體外實驗發現該中藥復方雙層滲透泵片刺激抑制共培養體系/脂肪組織中ADAM17表達,增強ACE2在轉錄水平活性。據此我們推測該中藥復方雙層滲透泵片通過抑制ADAM17表達,減少ACE2的剪切釋放、增強其作用活性,促進巨噬細胞表型轉變,抑制炎癥因子釋放,減輕脂肪組織胰島素抵抗的發生發展。SH?SY5Y細胞經全反式維甲酸誘導分化后,加入該中藥復方提取物,以Western blot方法檢測細胞中的ADAM17,結果發現該提取物可以抑制共培養體系/脂肪組織中ADAM17表達,增強ACE2在轉錄水平活性。據此我們推測該中藥復方提取物具有抑制ADAM17表達、減少ACE2的剪切釋放、增強其作用活性,促進巨噬細胞表型轉變,抑制炎癥因子釋放,減輕脂肪組織胰島素抵抗的發生發展的功效。
二、動物實驗???對2型糖尿病肥胖大鼠胰島素抵抗(IR)的影響
材料與方法
動物為普通級健康Wistar大鼠,90只,雌雄兼用,由同濟大學實驗動物中心提供,體重180~250g。
藥物主要由人參、黃芪、蒼術、澤瀉、赤芍、大黃、生山楂、荷葉組成,由上海同濟大學附屬第十人民醫院制劑室提供。鹽酸二甲雙胍片:由天津太平洋制藥有限公司制造,批號021110。試劑與儀器STZ:由美國Sigma生物技術公司生產,批號:S?0130。TG、TC、LDL?C、HDL?C測定試劑盒:由上海紫興藥業有限公司,批號:2010042。
造模及實驗方法
在適應性飼養7d后,將除正常組外其他各組大鼠分別飼以高脂高熱配方飼料4周,制造肥胖模型,在此基礎上,按照40mg/kg的劑量進行腹腔注射STZ藥液,造成胰島B細胞輕微損傷,使其產生糖尿病。高脂飼料配方:膽固醇1%、去氧膽酸鈉015%、甲基硫氧嘧啶012%、豬油2%、黃豆5%、雞蛋和魚粉1%、蛋黃粉2%,基礎飼料8813%。
健康Wistar大鼠在實驗室正常條件下飼養7d,按體重均衡隨機分為6組,分別給藥(藥物為上述實施例中所制備,本實施例中數據為實施例3用藥示例,實施例1和2的用藥結果與實施例3基本一致)。正常對照組:給以基礎飼料,自由攝水,從實驗開始到結束,不予任何處理。其余各組大鼠分別飼以高脂高熱配方飼料4周,然后腹腔注射STZ藥液,制造2DM肥胖大鼠IR模型。造模成功后,模型對照組:給與普通基礎飼料,按體重灌胃等量自來水;陽性藥物對照組:采用二甲雙胍0.19g/kg·d?1,每日分2次灌胃;中藥復方雙層滲透泵片高、中、低劑量組分別給與8.1g/kg·d?1、5.8g/kg·d?1、2.9g/kg·d?1及二甲雙胍0.19g/kg·d?1,每日各分2次灌胃。造模周期30d,藥物治療周期4周。
指標測定
血糖:由美國利舒坦血糖儀測定。血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL?C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL?C):于給藥前及末次藥后分別禁食、水12h,空腹采血,由中心實驗室測定。空腹胰島素(FINS):于給藥前及末次給藥后分別禁食、水12h,空腹采血,由化驗室測定。胰島素敏感指數(ISI):用李氏法計算[李光偉,潘孝仁,Lillioja,等.檢測人群胰島素敏感性的一項新指數中華內科雜志1993;32(10):656]。胰島素抵抗指數(IRI):用Matthews法[陳澍,蔡如森.短期和長期熱量限制對大鼠胰島素抗性的影響.中華內分泌代謝雜志1996;12(2):105]計算。
統計學方法,組間及自身前后比較均采用t檢驗。
結果如下:
1)造模造模后除空白組外其它各組ISI、IRI、TC、TG、HDL?C、LDL?C、Lee.s指數與空白組相比均有
顯著性差異(P<0105),體重均>250g,空腹血糖均>7422mmol/L,說明造模成功。
2)中藥復方雙層滲透泵片對2DM肥胖大鼠體重和Lee.s指數的影響見表1。
表1.中藥復方雙層滲透泵片對2DM肥胖大鼠體重和Lee.s指數的影響(x±s)

與模型組比較*P<0.05,**P<0.01;中藥各組與二甲雙胍組比P>0.05。
3)中藥復方雙層滲透泵片對2DM肥胖大鼠IRI和ISI的影響見表2。
表2.

與模型組比較*P<0.05,**P<0.01;中藥各組與二甲雙胍組比P>0.05。
4)中藥復方雙層滲透泵片對2DM肥胖大鼠血脂的影響見表3。
表3.中藥復方雙層滲透泵片對2DM肥胖大鼠的TG、TC、LDL?C、HDL?C的影響(x±s)

與模型組比較*P<0.05,**P<0.01;中藥各組與二甲雙胍組比P>0.05。

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一種 干預 肥胖 誘導 胰島素 抵抗 中藥 復方 及其 雙層 滲透 制劑 制備 方法
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