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一種馬來酸多潘立酮片及其制備工藝.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210574126.0

申請日:

2012.12.26

公開號:

CN103006596B

公開日:

2015.01.07

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授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更IPC(主分類):A61K 9/20變更事項:專利權人變更前:南京長澳制藥有限公司變更后:南京長澳制藥有限公司變更事項:地址變更前:211500 江蘇省南京市六合區八百路2號變更后:211500 江蘇省南京市六合區科新路63號變更事項:專利權人變更前:南京長澳醫藥科技有限公司變更后:南京長澳醫藥科技有限公司|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20121226|||公開
IPC分類號: A61K9/20; A61K31/454; A61K47/38; A61K47/32; A61P1/08; A61P1/04; A61P1/14 主分類號: A61K9/20
申請人: 南京長澳制藥有限公司; 南京長澳醫藥科技有限公司
發明人: 吳小濤; 吳蘇敏; 宋祥珍; 薛曉兵; 朱月; 劉經輝; 曹芳; 李緯; 黃海燕; 楊曉兵
地址: 211500 江蘇省南京市六合區八百路2號
優先權:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210574126.0

授權公告號:

|||103006596B||||||

法律狀態公告日:

2016.12.21|||2015.01.07|||2013.05.01|||2013.04.03

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了活性成分馬來酸多潘立酮、選自微晶纖維素和淀粉的稀釋劑、選自羧甲基淀粉鈉的崩解劑、選自聚維酮的粘合劑、選自二氧化硅的助流劑和選自潤滑劑的硬脂酸鎂組成。本發明崩解迅速明顯改善了溶出度效果,同時提高了其穩定性。

權利要求書

權利要求書一種馬來酸多潘立酮片,由活性成分馬來酸多潘立酮、選自微晶纖維素和淀粉的稀釋劑、選自羧甲基淀粉鈉的崩解劑、選自聚維酮的粘合劑、選自二氧化硅的助流劑和選自潤滑劑的硬脂酸鎂組成,其中馬來酸多潘立酮、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂的重量比為:13:35~45: 25~35:5~15:3?7:0.5~1.5: 0.2~0.8。
如權利要求1所述的馬來酸多潘立酮片,其特征在于馬來酸多潘立酮、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂的重量比為:13:40:30:10:4.6:1:0.25。
如權利要求1所述的馬來酸多潘立酮片,其特征在于馬來酸多潘立酮、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂的重量比為:13:35:35:5:7:0.5:0.2。
如權利要求1所述的馬來酸多潘立酮片,其特征在于馬來酸多潘立酮、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂的重量比為:13:45:25:15:3:1.5:0.8。
權利要求1所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于將處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉混勻后,以聚維酮的純水溶液為粘合劑進行制粒;然后與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方量一半的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
權利要求5所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于它是通過以下方法制備的:將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方量一半的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
權利要求6?7所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于所述聚維酮的純水溶液濃度為8%~14%。
權利要求6?7所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于所述聚維酮的純水溶液濃度為9%。
權利要求6?7所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于所述聚維酮的純水溶液濃度為10.7%。
權利要求6?7所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于所述聚維酮的純水溶液濃度為13%。

說明書

說明書一種馬來酸多潘立酮片及其制備工藝
技術領域
本發明屬于藥品制劑領域,具體涉及一種馬來酸多潘立酮片及其制備工藝。
背景技術
多潘立酮(domperidone)是比利時楊森制藥公司開發的一個消化系統疾病用藥。本品為一種作用較強的外周多巴胺受體拮抗劑,直接作用于胃腸壁,可中等程度地增加下食管括約肌張力,防止胃?食管返流,調節和恢復胃腸道上部的運動;抑制惡心,嘔吐。不影響胃酸分泌。口服后迅速吸收。
據文獻報道,多潘立酮不僅用于慢性胃炎,萎縮性胃炎,膽直返流星胃炎和返流性食管炎引起的消化不良,惡心,嘔吐,胃燒灼感;還用于功能性,感染性,飲食性以及藥物性引起的惡心,嘔吐。
目前,多潘立酮已有普通片劑和混懸劑,但是這些制劑都存在不同程度的缺陷,普通片劑服用不夠方便,混懸劑長時間儲存會出現藥物沉淀,進而影響藥物的吸收,由于上述劑型存在以上明顯不足,迫切需要開發新的效果更好的口服制劑。
CN 1850079A公開了一種馬來酸多潘立酮的制備方法,但該方法主要是通過將原料進行微粉化來提供生物利用度,為實現微粉化必須額外使用非常規的設備,提高了生產成本。
發明內容
本發明要解決的技術問題是提供一種不僅處方工藝簡單,而且能夠進一步提高崩解,提高穩定性的馬來酸多潘立酮片。
本發明提供的馬來酸多潘立酮片,由活性成分馬來酸多潘立酮、選自微晶纖維素和淀粉的稀釋劑、選自羧甲基淀粉鈉的崩解劑、選自聚維酮的粘合劑、選自二氧化硅的助流劑和選自潤滑劑的硬脂酸鎂組成,其中馬來酸多潘立酮、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂的重量比為:13:35~45:25~35:5~15:3?7:0.5~1.5:0.2~0.8,優選的重量比為13:40:30:10:4.6:1:0.25、13:35:35:5:7:0.5:0.213:45:25:15:3:1.5:0.8。
本發明另外提供一種所述的馬來酸多潘立酮片的制備方法,其特征在于將處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉混勻后,以聚維酮的純水溶液為粘合劑進行制粒;然后與處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方量一半的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
具體的講它是通過以下方法制備的:將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方量一半的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
本發明所述聚維酮的純水溶液濃度為8%~14%,優選為9%、10.7%、13%基于馬來酸多潘立酮及其它輔料對高濕穩定的化學性質及流動性較差的物理性質的考慮,本發明人篩選出了本發明的處方,輔料的用量選擇基于各輔料在處方中的作用、作用機制以及片劑其他參數的考慮,制備過程采用常規片劑技術手段進行。試驗處方組成及結果如表1 所示: 
表1 馬來酸多潘立酮片劑處方篩選試驗結果

結果:處方1 采用直接壓片法結果是粉末松散,流動性差,壓片過程中物料不能從送料斗流下;處方2采用濕法制粒,以淀粉漿為粘合劑,發現壓片過程中下料不均勻且壓片機上堆積過多;處方3除粘合劑濃度由5mg/片上升為10mg/片外,其余均與處方2相同,其顆粒成形情況好于處方2,但仍過于軟,顆粒的流動性可以,但發現壓片過程中有粘沖現象;處方4采用聚維酮作為粘合劑,顆粒成形較好,在送料及壓片過程中均無問題,所有參數符合規定。可見,采用聚維酮的純水溶液作為粘合劑而不是純水作為粘合劑對于制粒效果至關重要。另外在制粒后加入一定量的羧甲基淀粉鈉對于片劑的崩解效果具有良好效果的作用。
本發明制備得到的馬來酸多潘立酮片明顯改善了溶出度效果,并且提高了其穩定性,為患者提供了質量優越,適合工業化生產的馬來酸多潘立酮片。
具體實施例
下述實施例是為了舉例說明本發明的特定優選的實施方案,并不是為了限制本發明的保護范圍。
參考例1

制備工藝
將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮K30加入純水38ml制成的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂總混,壓片即得。
參考例2

制備工藝
將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮K30加入純水38ml制成的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方量一半的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
實施例1

制備工藝
將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮K30加入純水38ml制成的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方量一半的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
實施例2 

制備工藝
將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮K30加入純水71ml制成的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方余量的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
實施例3

制備工藝
將馬來酸多潘立酮和所有輔料先分別過100目篩,備用;稱取處方量的微晶纖維素、淀粉、一半量的羧甲基淀粉鈉過80目篩與主藥混勻,以聚維酮K30加入純水20ml制成的純水溶液為粘合劑制軟材,16目篩制粒,65℃干燥1小時,16目整粒;稱取處方量的二氧化硅、硬脂酸鎂和處方余量的羧甲基淀粉鈉總混,壓片即得。
實施例4  溶出度實驗
以參考例1、實施例1、實施例2的樣品,采用pH1.2鹽酸溶液500ml為溶出介質,于5、10、15、30、45min取樣,使用紫外分光光度計測定溶出度,結果如下表:

實施例5  穩定性實驗
色譜條件與系統適用性試液   用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以甲醇?0.05%乙酸銨(60:40)為流動相,檢測波長為285nm,柱溫30℃.理論板數按多潘立酮峰計不低于3000。
取本品適量(約相當于多潘立酮25mg),置50ml量瓶中,加流動相25ml使其溶解,再定容即為供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,稀釋至100ml即為對照品溶液。取對照品溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高為約滿量程的20%;另精密量取供試品和對照品溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分色譜峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜峰如有雜質峰,各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(1.0%)。
以參考例1、實施例1、實施例2的樣品在40℃和75%條件下放置6個月,于1、2、3、6月取樣測定有關物質。

實施例6   馬來酸多潘立酮片生物等效性試驗
1、藥品與試劑
馬來酸多潘立酮片(規格10mg,按實施例1制備的到的素片經包衣后得到),南京長澳制藥有限公司提供。多潘立酮片(10mg,嗎丁啉),市售,西安楊森制藥有限公司生產,其他所用試劑均為國產AR級試劑。
2、志愿受試者的選擇
選擇健康男性,18?40歲,年齡不宜相差10歲。體重應相近,體重單位以千克(kg)計。身體健康,無心、肝、腎、消化道、代謝異常、神經系統疾病等疾病,并進行健康體檢,應無異常。無過敏史,無體位性低血壓史。兩周前至試驗期間不服用其他任何藥物,試驗期間禁煙、酒及含咖啡因的飲料。受試者的例數,為20例。
3、給藥設計
試驗采用雙周期兩制劑交叉試驗設計,以抵消試驗周期和個體差異對試驗結果的影響。健康志愿者20名,隨即分成2組,每組10名,禁食10小時后,于早晨一組空腹口服多潘立酮片1片,另一組同時口服馬來酸多潘立酮片1片,用250ml溫水送服。服藥后2小時后方可飲水,4小時后進統一標準餐。每組服藥前取空白血,實驗組與服藥后1、2、4、6、10、12、14、18、20、24、36小時取靜脈血3.0ml,對照組于服藥后1、2、4、6、10、12、14、18、20、24、36小時取靜脈血3.0ml,所取靜脈血離心后取血清,并冷凍貯藏,備測。
4、結果
將AUC和Cmax數據進行對數轉換后方差分析和雙單側t檢驗,結果實驗組與對照組比較,AUC為99.4%,符合生物等效性要求(89?125%),所以吸收程度生物等效。

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一種 馬來 酸多潘立酮片 及其 制備 工藝
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