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一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310063989.6

申請日:

2013.02.28

公開號:

CN103127309B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移 IPC(主分類):A61K 36/835登記生效日:20170719變更事項:專利權人變更前權利人:山東金訶藥物研究開發有限公司變更后權利人:金訶藏藥股份有限公司變更事項:地址變更前權利人:250101 山東省濟南市高新(歷下)區舜風路322號501-506室變更后權利人:810003 青海省西寧市緯二路22號(青海生物科技產業園)|||專利權人的姓名或者名稱、地址的變更號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101716991869IPC(主分類):A61K 36/835專利號:ZL2013100639896變更事項:專利權人變更前:山東阿如拉藥物研究開發有限公司變更后:山東金訶藥物研究開發有限公司變更事項:地址變更前:250101 山東省濟南市高新(歷下)區舜風路322號501-506室變更后:250101 山東省濟南市高新(歷下)區舜風路322號501-506室|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/835申請日:20130228|||公開
IPC分類號: A61K36/835; A61K47/34; A61K9/20; A61P9/10 主分類號: A61K36/835
申請人: 山東阿如拉藥物研究開發有限公司
發明人: 孫緒丁; 李懷平; 陳芹利; 魏永義; 張本永
地址: 250101 山東省濟南市高新(歷下)區舜風路322號501-506室
優先權:
專利代理機構: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219 代理人: 趙龍群
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310063989.6

授權公告號:

||||||103127309B||||||

法律狀態公告日:

2017.08.08|||2015.06.24|||2015.01.07|||2013.07.10|||2013.06.05

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸及其制備方法。該組合物滴丸是由以下原料藥制成:主藥提取物112-169重量份,揮發油21-31體積份,聚乙二醇4000?300-450重量份,聚乙二醇6000?100-150重量份,微粉硅膠27-40重量份。取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,水浴加熱使融化得基質,取主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在85℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。本發明八味沉香滴丸具有溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高的特點。

權利要求書

權利要求書一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸,其特征在于,由如下重量份的原料制成:
主藥提取物112?169重量份,
揮發油21?31體積份,
聚乙二醇4000 300?450重量份,
聚乙二醇6000 100?150重量份,
微粉硅膠27?40重量份;
以上重量份和體積份的單位為:g/ml或kg/l;
所述的主藥提取物以及揮發油是按照如下方法制得的:(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30?50目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25?30MPa,萃取溫度40?50℃,萃取時間2.5?3小時,得揮發油備用;將提取揮發油后的藥渣加水提取2?3次,每次加6?8倍量水提取2?3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數40%?50%的乙醇回流提取2?3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的8?10倍,每次提取2?3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.18~1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置12?24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08~1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物。
如權利要求1所述的一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸,其特征在于,由如下重量份的原料制成:
主藥提取物131?150重量份,
揮發油24?28體積份,
聚乙二醇4000 350?400重量份,
聚乙二醇6000 117?133重量份,
微粉硅膠31?36重量份。
如權利要求2所述的一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸,其特征在于,由如下重量份的原料制成:
主藥提取物135g,
揮發油25ml,
聚乙二醇4000 360g,
聚乙二醇6000 120g,
微粉硅膠32g;
所述的主藥提取物以及揮發油是按照如下方法制得的:(1)按原料藥組成配比取沉香100g、肉豆蔻100g、乳香50g、木香175g4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';(2)按原料藥組成配比取廣棗100g、訶子100g、木棉花75g、石灰華50g共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置20h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物。
如權利要求1或2所述的一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸的制備方法,其特征在于,步驟如下:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30?50目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25?30MPa,萃取溫度40?50℃,萃取時間2.5?3小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取2?3次,每次加6?8倍量水提取2?3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數40%?50%的乙醇回流提取2?3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的8?10倍,每次提取2?3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.18~1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置12?24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08~1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中得到的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在80℃?85℃保溫,滴入冷卻的二甲基硅油100中,滴制成丸,即得。
如權利要求4所述的一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸的制備方法,其特征在于,步驟如下:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置20h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在85℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。
如權利要求4所述的一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸的制備方法,其特征在于,步驟如下:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力30MPa,萃取溫度50℃,萃取時間3小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取3次,每次加8倍量水提取3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數40%的乙醇回流提取3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,每次提取3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.20的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中得到的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在80℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。

說明書

說明書一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸及其制備方法
技術領域
本發明涉及一種藥物組合物滴丸及其制備方法,特別涉及一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸及其制備方法。
背景技術
八味沉香丸收載于藏藥部頒標準,標準編號:WS3?BC?0235?95,為丸劑。其配方組成為:沉香100g、肉豆蔻100g、廣棗100g、訶子100g、乳香50g、木香175g、木棉花75g、石灰華50g。八味沉香丸制備方法為:以上八味,粉碎成細粉,過篩,混勻,用水泛丸,干燥,即得。具有清心熱,寧心,安神,開竅的功能。用于熱病攻心,神昏譫語,心前區疼及心臟外傷。八味沉香丸最早收載于宇妥·元丹貢布(708?835)經典醫著《四部醫典》,至今已有1300余年的臨床應用史,是宇妥·元丹貢布行醫過程中總結民間醫藥經驗研制而成的千百古驗方之一,療效奇特。《醫典》記載:當心臟被箭等銳器擊傷時就服此藥。八味沉香丸是歷代藏醫用于治療心肌缺血、外傷性心臟病的代表性藥物。現在八味沉香丸家喻戶曉,是各地藏醫院的常用驗方之一。由于效果良好,經臨床驗證,療效顯著,在臨床上備受患者青睞。
心肌缺血嚴重危害中老年人的健康,近年來隨著生活水平的提高,冠狀動脈粥樣硬化呈現年輕化的趨勢,一些20?30歲的年輕人也出現心肌缺血的表現。由于心肌缺血有發生心肌梗塞和猝死的危險,因此發現心肌缺血時,要及早治療。八味沉香丸制備方法是藥材細粉混勻制成,有效成分溶出速度慢,生物利用度低,滴丸是利用熔融法制備固體分散體技術制備的一種劑型,因其溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高,適用于中藥急癥制劑,達到高效、速效的目的。八味沉香丸療效確切,市場前景廣闊,但目前的丸劑生產工藝落后、崩解時間長、口感及順應性差,極大得影響了產品的療效和推廣。
發明內容
針對現有技術的不足,本發明提供一種以傳統藏藥八味沉香丸的處方為基本方通過改劑型制備得到一種用于治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸,本發明還提供該滴丸的制備方法。
本發明的技術方案如下:
一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸,由如下重量份的原輔料制成:
主藥提取物112?169重量份,
揮發油21?31體積份,
聚乙二醇4000 300?450重量份,
聚乙二醇6000 100?150重量份,
微粉硅膠27?40重量份。
以上重量份和體積份的單位為:g/ml或kg/l。
所述的主藥提取物以及揮發油是按照如下方法制得的:(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30?50目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25?30MPa,萃取溫度40?50℃,萃取時間2.5?3小時,得揮發油備用;將提取揮發油后的藥渣加水提取2?3次,每次加6?8倍量水提取2?3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A′混合,加入體積分數40%?50%的乙醇回流提取2?3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的8?10倍,每次提取2?3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.18~1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置12?24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08~1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物。
根據本發明優選的,一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸,由如下重量份數的原輔料制成:主藥提取物131?150重量份,
揮發油24?28體積份,
聚乙二醇4000 350?400重量份,
聚乙二醇6000 117?133重量份,
微粉硅膠31?36重量份。
進一步優選的,一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸,由如下原輔料制成:
主藥提取物135g,
揮發油25ml,
聚乙二醇4000 360g,
聚乙二醇6000 120g,
微粉硅膠32g。
所述的主藥提取物以及揮發油是按照如下方法制得的:(1)按原料藥組成配比取沉香100g、肉豆蔻100g、乳香50g、木香175g4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';(2)按原料藥組成配比取廣棗100g、訶子100g、木棉花75g、石灰華50g共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置20h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物。
本發明的藥物組合物八味沉香滴丸的原料中可加入常規輔料,按照常規工藝制備成藥學上可接受的任何一種劑型。
本發明一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸的制備方法,包括以下步驟:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30?50目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25?30MPa,萃取溫度40?50℃,萃取時間2.5?3小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取2?3次,每次加6?8倍量水提取2?3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數40%?50%的乙醇回流提取2?3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的8?10倍,每次提取2?3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.18~1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置12?24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08~1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中得到的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在80℃?85℃保溫,滴入冷卻的二甲基硅油100中,滴制成丸,即得。
優選的,本發明一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸的制備方法,包括以下步驟:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置20h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在85℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。
優選的,本發明一種治療心肌缺血的藥物組合物八味沉香滴丸的制備方法,包括以下步驟:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力30MPa,萃取溫度50℃,萃取時間3小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取3次,每次加8倍量水提取3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數40%的乙醇回流提取3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,每次提取3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.20的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中得到的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在80℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。
本發明中重量份和體積份的關系為g/ml或kg/l。
本發明八味沉香滴丸與現有技術八味沉香丸相比具有以下特點:
1.根據植物藥所含成分的理化性質,分別進行了揮發油提取,乙醇提取,水提取,去除了無效雜質,減少了服用量,加快了起效速度。
2.將含揮發油藥材進行超臨界二氧化碳萃取,提高了揮發油的收率,增強了制劑療效。
3.揮發油通過聚乙二醇固體分散后,起到對揮發油包合作用,揮發油的穩定性得以提高。
4.引入微粉硅膠,降低粘度。
下面的實驗例和實施例用于進一步說明但不限于本發明。
實驗例1.八味沉香滴丸的工藝篩選實驗
一、八味沉香滴丸揮發油提取工藝實驗
提取方法如下:
按原料藥組成配比取沉香、肉豆蔻、乳香、木香4味藥材適量,粉碎后過40目篩,混合均勻,用二氧化碳超臨界萃取揮發油,置于萃取釜中,加熱萃取釜,達到預定溫度后,送入一定流速的二氧化碳氣體,調節各釜壓力后進行循環提取。
1、萃取壓力對得油率的影響
試驗時,設定萃取溫度為45℃,萃取時間為2小時,考察萃取壓力對得油率的影響,試驗結果見圖1。
結論:由圖1可得,在萃取壓力25MPa時,得油率最高,故優選萃取壓力為25MPa。
2、萃取溫度對得油率的影響
試驗時,設定萃取壓力位25MPa,萃取時間為2小時,考察萃取溫度對得油率的影響,試驗結果見圖2。
結論:由圖2可得,隨著溫度的升高,得油率也隨之升高,但到達40℃時,收油率已經較高,與45℃、50℃的收油率稍低,但并無明顯的差異,因此確定40℃作為最終萃取溫度。
3、萃取時間對得油率的影響
基于以上實驗數據,設定萃取壓力為25MPa,萃取溫度為40℃,考察萃取時間對得油率的影響。試驗結果見圖3。
結論:由圖3可得,隨時間的延長,得油率隨之增加,而2.5小時和3.0小時的得油率雖不同,但差異不大,從節能降耗方面考慮,確定萃取時間為2.5小時。
綜上所述,優選的二氧化碳超臨界萃取揮發油的工藝條件為:萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時。
實驗例2.八味沉香滴丸的輔料篩選實驗
1.滴丸基質的篩選實驗
根據處方中藥物的性質,本發明選用水溶性的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000作為基質,經預實驗單獨選用聚乙二醇4000(PEG4000)時或者單獨選用聚乙二醇6000(PEG6000)滴丸成型效果較差,因此選用二者混合物作為基質,試驗結果見表1。
表1基質對滴丸成型性的影響
PEG4000:PEG6000粘稠度滴丸成型情況滴丸硬度1:1粘稠滴丸易拖尾硬度大2:1較稠滴丸呈扁球形,有拖尾現象硬度較大3:1適中滴丸圓整度好,表面光滑硬度適中4:1較稀滴丸易粘連硬度較小
結論:由表1數據可得,基質中當聚乙二醇4000與聚乙二醇6000比例為3:1時,熔融時粘稠度好,所制滴丸圓整度好,表面光滑,無拖尾及空洞現象,成型較好。
2.主藥提取物與基質配比的研究
原料藥組成及用量為:沉香100重量份,肉豆蔻100重量份,廣棗100重量份,訶子100重量份,乳香50重量份,木香175重量份,木棉花75重量份,石灰華50重量份。
(1)按原料藥組成配比取沉香、肉豆蔻、乳香、木香4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗、訶子、木棉花、石灰華共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.18~1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置過夜,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08~1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
取一定量的主藥提取物,分別加入不同量的混合基質(質量比聚乙二醇4000:聚乙二醇6000=3:1),熔融,考察藥物與基質混合的難易程度以及滴丸的成型情況。
表2藥物與基質配比考察表
藥物與基質的比例藥物與基質融合情況粘稠度滴制情況1:1融合時間長,呈粘稠的塊狀過于粘稠未滴制滴丸1:2較易融合較稠外型不圓整,易拖尾1:3易融合適中滴丸成型好,表面光滑1:4易融合適中滴丸成型好,表面光滑
結論:由表2可得,藥物與基質的比例為1:3和1:4時,藥物與基質的融合性較好,粘稠度適宜,易于滴制,滴丸成型性較好,但考慮到應盡量減少服用量,選用主藥與基質比例為1:3較合適。
實驗例3.制劑工藝篩選實驗
1、滴制溫度的研究
按藥物與基質(聚乙二醇4000:聚乙二醇6000=3:1)為1:3的比例,稱取適量藥物與基質,將基質分別置于80℃、85℃、90℃不同的水浴上加熱至完全溶解,再加入藥物,攪拌使分散均勻,分別制備滴丸,并檢查其重量差異和圓整度,結果見表3。
表3滴制溫度對滴丸的影響
溫度(±2℃)平均丸重(g)RSD(%)圓整度800.04531.72圓整度較好850.04031.09圓整度好,表面光滑900.03482.61圓整度較好
結論:由表3可得,隨溫度的升高,丸重變小,在85℃時,滴丸重量差異較小,圓整度好。因此選擇85℃作為滴丸的滴制溫度。
2、滴制速度的研究
按藥物與基質(聚乙二醇4000:聚乙二醇6000=3:1)為1:3的比例,稱取適量藥物與基質,將基質置于85℃水浴上加熱至完全溶解,再加入藥物,攪拌使分散均勻,分別以20滴/分鐘、30滴/分鐘、40滴/分鐘制備滴丸,并檢查其重量差異和圓整度,結果見表4。
表4滴制速度對滴丸的影響
滴速(滴/分鐘)平均丸重(g)RSD(%)圓整度200.04311.63滴丸有拖尾現象300.04031.51圓整度好,表面光滑400.03811.94圓整度較好
結論:由表4可得,隨著滴速的增加,滴丸重量呈現減小的趨勢,滴速慢時,液滴在管口停留時間長,易出現拖尾現象,而滴速過快時,滴丸圓整度較差,故選擇滴速為30滴/分鐘。
3、冷凝溫度的研究
經預實驗研究,采用單一溫度冷凝,冷凝液溫度高時,滴丸沉降速度快,容易造成粘連;而溫度低時,滴丸成型性不好,故采用分段冷凝的方式,即冷凝液上部溫度高,下部溫度低。實驗結果見表5及表6。
表5冷凝液上部溫度對滴丸的影響
冷凝液上部溫度(℃)滴丸沉降速度滴丸成型情況15稍慢圓整度較好20適中圓整度好25較快滴丸容易粘連
注:試驗時,冷凝液下部溫度選用5℃。
表6冷凝液下部溫度對滴丸的影響
冷凝液下部溫度(℃)滴丸沉降速度滴丸成型情況≤5適中圓整度好10一般圓整度較好20較快滴丸容易粘連
注:試驗時,冷凝液上部溫度選用20℃。
結論:由表5、表6可得,冷凝液選用分段冷凝方式效果較好,其中優選的冷凝溫度為:上部20℃,下部≤5℃。
實驗例4.八味沉香滴丸的穩定性實驗
(1)優選的一種治療心肌缺血的藥物組合物滴丸由如下重量份的原輔料制成:

(2)取揮發油0.3g加β環糊精進行包合,共制備揮發油包合物1.95g。按照如下組方制備滴丸。

通過以上兩個處方可以得出,揮發油包合后所得滴丸輔料量明顯大于未包合時,所以優選未包合揮發油作為處方組成有明顯的優勢。
按處方(1)和處方(2)分別制成滴丸,考察滴丸的穩定性,其數據如表7所示:
表7揮發油含量穩定性研究

結論:由表7可得,未包合揮發油所制得的滴丸與包合后揮發油所制得的滴丸穩定性差異較小。而揮發油在用β?環糊精包合時,其揮發油包合率一般在85%左右,損失較多,而不包合直接制備滴丸時,揮發油損失較少,所以優選未包合的揮發油進行滴制滴丸。
實驗例5.崩解實驗
按崩解時限檢查法(《中華人民共和國藥典》2010年版一部附錄ⅫA)對八味沉香丸和八味沉香滴丸進行了崩解時間試驗比較,試驗結果如下表8。
八味沉香丸,由金訶藏藥股份有限公司生產,批號:20120101
八味沉香滴丸,按實施例2自制樣品,批號:20120403
表8滴丸崩解時間考察表

結論:由表8可得,八味沉香滴丸的崩解時間明顯優于八味沉香丸。
實驗例6.八味沉香滴丸的臨床實驗
一、資料與方法
1、入選標準:按冠心病診斷標準納入病例,選取符合入選標準患者126例,隨機分成3組。3組患者性別、年齡、病程、長期用藥等一般資料經檢驗差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。其中,住院27例,門診99例;男性81例,女性45例;年齡40歲?69歲,平均56.8歲;病程7d到12年,平均2,16年。
2、治療方法:將126例冠心病心肌缺血的患者隨機分為3組。1組(43例)在常規藥物治療基礎上加用八味沉香丸,每日3次治療;2組(41例)在常規藥物治療基礎上加實施例2的八味沉香滴丸,每日3次治療;3組(42例)為對照組,僅用常規藥物治療,采用阿司匹林或氯吡格雷、美托洛爾、他汀類調脂藥和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)類等治療。4周為1個療程。
3、檢測指標:治療前后進行癥狀記錄和不良反應(頭暈、惡心、胃痛、出血)登記;12導心電圖檢測;化驗肝功能:谷丙轉氨酶(GPT)、谷草轉氨酶(GOT)、γ?谷氨酰轉肽酶(γ?GT);化驗肝功能:肌酐(Cr)、胱抑素C(Cy?c)、尿白蛋白(U?Pro);對相關指標作對比分析。
4、癥狀療效標準:顯效:原有胸悶或心絞痛癥狀消失且不再發作;有效:癥狀減輕或發作頻率減少50%以上;無效:癥狀無明顯變化(包括治療前無癥狀者);加重:癥狀更明顯或發作頻率增加。
5、心電圖改善標準:顯效:異常缺血性ST段壓低和\或T波倒置恢復正常或有明顯改善;有效:異常ST段和T波有所改善;無效:治療前后心電圖無變化(包含治療前心電圖無異常者);加重:心電圖異常更明顯。
6、排除病例標準:急性心肌梗死以及其他心臟病、中的神經性官能癥、更年期癥候群、頸椎病所致胸痛者;合并中度以上高血壓、重度心肺功能不全,肝、腎造血系統等嚴重原發病,精神病患者。45歲以下或68歲以上,妊娠或哺乳期婦女,對本品有過敏者;未按規定用藥,無法判斷療效或資料不全等影響療效患者。
7、觀察指標:觀察治療前后臨床癥狀發作情況,心電圖變化情況,化驗肝腎功能變化情況及不良反應等。不良反應統計治療后相關癥狀增加的例數,其中出血包括治療期間新發的尿血、便血、牙齦和眼結膜出血。
8、統計學處理:采用SPSS12.0軟件進行統計分析,計數資料以率表示,采用檢χ2驗。
二、結果
1、3組癥狀療效比較治療4周后3組自覺癥狀有明顯改善。詳見表1。
表9組癥狀療效比較

顯效率=顯效/n×100%;總有效率=(顯效+有效)/n×100%。
本發明是在原八味沉香丸的基礎上經改進研制的新的組合物,在保持原有劑型藥物療效的基礎上,保留了藏藥的特色,通過以上對本發明中的藏藥組合物對心肌缺血治療的臨床癥狀療效研究結果表明,1組(實施例2組合物八味沉香滴丸治療組)總有效率82.9%,2組(八味沉香丸治療組)總有效率69.8%,3組(對照組)總有效率50.0%;1組(實施例2組合物八味沉香滴丸治療組)顯效率30.2%,2組(八味沉香丸治療組)顯效率39.0%,3組(對照組)顯效率21.4%。1組、2組與3組比較,經Ridit檢驗,P<0.05,兩組間比較有顯著差異,1組、2組治療效果好于3組;2組與1組比較,經Ridit檢驗,P<0.05,兩組間比較有顯著差異,2組療效高于1組,提示實施例2八味沉香滴丸療效好于八味沉香丸。
2、3組心電圖改善比較(見表2)
表10心電圖改善比較

顯效率=顯效/n×100%;總有效率=(顯效+有效)/n×100%。
本發明是在原八味沉香丸的基礎上經改進研制的新的組合物,在保持原有劑型藥物療效的基礎上,保留了藏藥的特色,通過以上對本發明中的藏藥組合物對心肌缺血治療的臨床心電圖療效研究結果表明,1組(實施例2組合物八味沉香滴丸治療組)總有效率55.8%,2組(八味沉香丸治療組)總有效率75.6%,3組(對照組)總有效率45.2%;1組(實施例2組合物八味沉香滴丸治療組)顯效率23.3%,2組(八味沉香丸治療組)顯效率31.7%,3組(對照組)顯效率11.9%。1組、2組與3組比較,經Ridit檢驗,P<0.05,兩組間比較有顯著差異,1組、2組治療效果好于3組;2組與1組比較,經Ridit檢驗,P<0.05,兩組間比較有顯著差異,2組療效高于1組,提示實施例2味沉香滴丸療效好于八味沉香丸。
3、肝腎功能及不良反應發生情況治療前后3組肝腎功能和不良反應比較無統計學意義。見表3。
表113組治療前后肝腎功能異常及不良反應比較(注:P>0.05)

三、結果討論
實驗結果顯示:八味沉香丸及實施例2八味沉香滴丸在緩解胸悶和心絞痛癥狀、改善心肌缺血等方面明顯優于單用常規西藥治療,且實施例2八味沉香滴丸療效好于八味沉香丸。且未發現肝腎損害和不良反應。
附圖說明
圖1萃取壓力對得油率的影響圖。
圖2萃取溫度對得油率的影響圖。
圖3萃取時間對得油率的影響圖。
具體實施方式
下列實施例和實驗例用于進一步說明但不限于本發明。
實施例1、本發明八味沉香滴丸
一種八味沉香滴丸由如下重量份的原輔料制成:
主藥提取物112g,
揮發油21ml,
聚乙二醇4000 300g,
聚乙二醇6000 100g,
微粉硅膠26.7g。
按照如下方法制備而成:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置20h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在85℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,滴制成丸,即得。
實施例2、本發明八味沉香滴丸
一種八味沉香滴丸由如下重量份的原輔料制成:
主藥提取物135g,
揮發油25ml,
聚乙二醇4000 360g,
聚乙二醇6000 120g,
微粉硅膠32g。
按照如下方法制備而成:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過30篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力30MPa,萃取溫度50℃,萃取時間3小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取3次,每次加8倍量水提取3小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數40%的乙醇回流提取3次,每次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,每次提取3小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.20的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置24h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.12的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中得到的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在80℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。
實施例3、本發明八味沉香滴丸
主藥提取物169g,
揮發油31ml,
聚乙二醇4000 450g,
聚乙二醇6000 150g,
微粉硅膠40g。
按照如下方法制備而成:
(1)按原料藥組成配比取沉香100重量份、肉豆蔻100重量份、乳香50重量份、木香175重量份4味藥材粉碎過40目篩,采用超臨界二氧化碳萃取法提取揮發油,萃取壓力25MPa,萃取溫度40℃,萃取時間2.5小時,得揮發油備用,將提取揮發油后的藥渣加水提取兩次,第一次加8倍量水提取2小時,第二次加6倍量水提取2小時,合并濾液,濾過,得水提取液A和藥渣A';
(2)按原料藥組成配比取廣棗100重量份、訶子100重量份、木棉花75重量份、石灰華50重量份共4味藥材,與步驟(1)得到的藥渣A'混合,加入體積分數50%的乙醇回流提取2次,第一次加入的乙醇量為總藥材量的10倍,第二次加入的乙醇量為總藥材量的8倍,每次提取2小時,濾過,合并濾液得乙醇提取液B;
(3)將步驟(1)中得到的水提取液A和步驟(2)中得到的乙醇提取液B合并,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.25的稠膏,加入乙醇,使含醇量達到70%(v/v),靜置20h,濾過,濾液回收乙醇,60℃減壓濃縮至50℃測定相對密度為1.08的稠膏,60℃減壓干燥、粉碎得主藥提取物;
(4)取聚乙二醇4000和聚乙二醇6000,80℃水浴加熱使融化得基質,取步驟(3)中得到的主藥提取物,加入微粉硅膠混合均勻,把混合好的主藥提取物與步驟(1)中的揮發油加入到融化好的基質中,混勻,在85℃保溫,30滴/分鐘的速度滴入冷卻的二甲基硅油100中,采用分段冷凝的方式,冷卻液上部20℃,下部不高于5℃,滴制成丸,即得。

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