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用于治療肝炎的水飛薊賓組分.pdf

摘要
申請專利號:

CN200880116206.3

申請日:

2008.11.14

公開號:

CN102300570B

公開日:

2015.01.14

當前法律狀態:

有效性:

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/357申請日:20081114|||公開
IPC分類號: A61K31/357; A61P1/16; A61P31/12 主分類號: A61K31/357
申請人: 馬道斯有限責任公司
發明人: L·C·羅瓦蒂; M·M·達馬托; U·門格斯; R-T·波爾; P·弗蘭西
地址: 德國科隆
優先權: 2007.11.15 EP 07022187.4; 2007.11.15 US 60/988168; 2008.03.25 EP 08005459.6
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 馬崇德;劉健
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200880116206.3

授權公告號:

102300570B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.14|||2012.02.15|||2011.12.28

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及水飛薊賓組分在制備用于治療病毒性肝炎、優選乙型肝炎或丙型肝炎、特別是用于減少病毒載量的藥物中的應用,所述藥物適合于非腸道給藥。該藥物優選不含水飛薊寧和/或不含水飛薊亭和/或不含異水飛薊賓。

權利要求書

1.水飛薊賓組分在制備用于治療病毒性肝炎的藥物中的應用,所述
藥物被配制用于非腸道給藥。
2.權利要求1的應用,其中水飛薊賓組分是水飛薊賓酯。
3.權利要求2的應用,其中水飛薊賓酯是水飛薊賓C-2′,3-二(琥珀
酸單酯)或其生理學可接受的鹽。
4.上述權利要求之一的應用,其中藥物基本上不含水飛薊寧和/或
不含水飛薊亭和/或不含異水飛薊賓。
5.上述權利要求之一的應用,其中病毒性肝炎是乙型肝炎或丙型肝
炎。
6.上述權利要求之一的應用,其中藥物被配制用于注射或輸注。
7.上述權利要求之一的應用,其中藥物被配制用于靜脈內給藥。
8.上述權利要求之一的應用,其中藥物除了包含水飛薊賓組分以外
不含水飛薊素的其它組分。
9.上述權利要求之一的應用,其中藥物包含,基于水飛薊賓,劑量
為至少50mg的水飛薊賓組分。
10.上述權利要求之一的應用,其中藥物除了包含水飛薊賓組分以
外還包含其它的藥物。
11.權利要求10的應用,其中其它的藥物選自精氨酸谷氨酸,西替
沃酮,依泊二醇,鳥氨酸氧戊二酸,噻二西酸精氨酸,肌醇,蛋氨酸和
N-乙酰蛋氨酸,膽堿,鳥氨酸天冬氨酸,西阿尼醇,硫普羅寧,甜菜堿,
維生素B12,亮氨酸,果糖,阿昔洛韋,碘苷,阿糖腺苷,利巴韋林,
更昔洛韋,泛昔洛韋,伐昔洛韋,西多福韋,噴昔洛韋,纈更昔洛韋,
溴夫定,干擾素α,干擾素β,干擾素γ,干擾素α-2a,干擾素α-2b,
干擾素α-n1,干擾素β-1a,干擾素β-1b,干擾素alfacon-1,聚乙二醇
化干擾素α-2b,聚乙二醇化干擾素α-2a和干擾素γ1b。
12.上述權利要求之一的應用,用于降低肝炎患者的病毒載量。
13.上述權利要求中任一項的應用,用于治療要經歷或已經歷肝移
植的患者的病毒性肝炎。
14.上述權利要求中任一項的應用,用于治療對利巴韋林/干擾素治
療無應答的患者的病毒性肝炎。
15.上述權利要求之一的應用,用于使用選自以下的藥物進行的病
毒性肝炎的支持性和/或預防性治療:精氨酸谷氨酸,水飛薊素,西替沃
酮,依泊二醇,鳥氨酸氧戊二酸,噻二西酸精氨酸,肌醇,蛋氨酸和
N-乙酰蛋氨酸,膽堿,鳥氨酸天冬氨酸,西阿尼醇,硫普羅寧,甜菜堿,
維生素B12,亮氨酸,果糖,阿昔洛韋,碘苷,阿糖腺苷,利巴韋林,
更昔洛韋,泛昔洛韋,伐昔洛韋,西多福韋,噴昔洛韋,纈更昔洛韋,
溴夫定,干擾素α,干擾素β,干擾素γ,干擾素α-2a,干擾素α-2b,
干擾素α-n1,干擾素β-1a,干擾素β-1b,干擾素alfacon-1,聚乙二醇
化干擾素α-2b,聚乙二醇化干擾素α-2a和干擾素γ1b。
16.上述權利要求之一的應用,其中在用所述藥物治療病毒性肝炎
之后,用另外的藥物治療病毒性肝炎。
17.上述權利要求之一的應用,其中所述藥物被配制為連續治療的
構成部分,最初給予所述藥物歷時第一時段,隨后給予另外的藥物歷時
第二時段。
18.權利要求17的應用,其中第一時段包括至少2天。
19.權利要求16到18之一的應用,其中其它的藥物包括一種或多
種選自以下的藥物:精氨酸谷氨酸,水飛薊素,西替沃酮,依泊二醇,
鳥氨酸氧戊二酸,噻二西酸精氨酸,肌醇,蛋氨酸和N-乙酰蛋氨酸,膽
堿膽堿,鳥氨酸天冬氨酸,西阿尼醇,硫普羅寧,甜菜堿,維生素B12,
亮氨酸,果糖,阿昔洛韋,碘苷,阿糖腺苷,利巴韋林,更昔洛韋,泛
昔洛韋,伐昔洛韋,西多福韋,噴昔洛韋,纈更昔洛韋,溴夫定,干擾
素α,干擾素β,干擾素γ,干擾素α-2a,干擾素α-2b,干擾素α-n1,
干擾素β-1a,干擾素β-1b,干擾素alfacon-1,聚乙二醇化干擾素α-2b,
聚乙二醇化干擾素α-2a和干擾素γ1b。
20.權利要求16到19之一的應用,其中另外的藥物被配制用于口
服給藥。
21.藥劑盒,包含權利要求1到11之一限定的至少一種藥物和權利
要求19或20限定的至少一種其它的藥物。

說明書

用于治療肝炎的水飛薊賓組分

本發明涉及水飛薊賓組分在制備用于治療病毒性肝炎、優選是治療
乙型肝炎或丙型肝炎、特別是減少病毒載量的藥物中的應用。所述藥物
優選適用于非腸道給藥。所述水飛薊賓組分優選是水飛薊賓酯。

水飛薊賓{3,5,7-三羥基-2-(3-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-2-(羥基甲
基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]-二噁英-6-基(dioxin-6-yl))色滿-4-酮;或者根據歐
洲藥典(Ph.Eur.)被稱作(2R,3R)-3,5,7-三羥基-2-[(2R,3R)-3-(4-羥基-3-甲
氧基苯基)-2-(羥基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并-二噁英-6-基]-2,3-二氫-4H-1-
苯并吡喃-4-酮}是水飛薊素的主要成分并且是從乳薊(水飛薊(Silybum
marianum?Gaertneri))中提取出的主要的類黃酮化合物。

水飛薊賓的結構如下所示:


非對映體水飛薊賓A和水飛薊賓B在文獻中被區分:


水飛薊賓是水飛薊素的主要成分(為水飛薊素A和水飛薊素B的
50∶50的混合物的形式)。其它的組分包括異水飛薊賓(異水飛薊素A和異
水飛薊素B),水飛薊寧,水飛薊亭,異水飛薊亭,黃杉素及其他。水飛
薊賓的分離方法是現有技術中已知的(例如,US?4,871,763)。

關于水飛薊賓和水飛薊素已有詳細的研究和描述。關于這一點,可
提及的是例如N-C?Kim等人,Org.Biomol.Chem.2003,1,1684-9;DYW
Lee等人,J.Nat.Prod.2003,66,1171-4;DJ?Kroll等人,Integrative?Cancer
Therapies,2007,6,110-9;Z?Wen等人,DMD?Fast?Forward,
doi:10.1124/dmd.107.017566;和US?4,871,763。

水飛薊(Silybum?marianum)作為藥用植物具有幾乎2000年的歷史。
水飛薊素,作為乳薊的種子的提取物,在古代是用于治療包括肝炎、肝
硬化在內的肝臟和膽囊的一系列病癥的草藥,和作為抗野生蘑菇、酒精、
化學品和環境毒素的肝保護劑。水飛薊素具有不同的作用方式。在二十
世紀七十年代進行的最大的隨機對照試驗指示,使用水飛薊素進行長期
治療可降低肝硬化患者的死亡率(P?Ferenci等人,J?Hepatol?1989,9,
105-13)。然而,該藥物用于治療肝病的作用仍存在爭議(S?Verma等人,
Clinical?Gastroenterology?and?Hepatology?2007,5,408-16;F?Rainone,Am
Fam?Phys?2005,72(7),1285-8)。這一不確定性部分地是因為關于其藥代
動力學和最佳劑量給藥方案存在有限的數據。水飛薊素的水溶性差并且
口服制劑具有有限的生物利用度。

水飛薊賓的藥物應用也是已知的。水飛薊賓具有強的抗氧化性(參
見,A?Pietrangelo等人,Gastroenterology?1995,109,1941-49;Ml?Lucena
等人,lnt?J?Clin?Pharmacol?Ther?2002,40,2-8;和L?Mira等人,Biochem
Pharmacol?1994,48,753-9)和抗纖維化性(參見,G?Boigk等人,Hepatology
1987,26,643-9;和C?Dehmlow等人,Hepatology?1996,23,749-54),這使
得其成為用于治療慢性肝病的潛在的有用藥物。純物質水飛薊賓在例如
由鬼筆鵝膏(鵝膏毒環肽,鬼筆毒環肽)所致的肝中毒的情況下被靜脈內
給藥,從而防止肝臟免受進一步的損傷(參見,KHruby等人,Hum
Toxicol?1983,2,138-195)。在毒蕈中毒中的效果部分地通過刺激核仁聚
合酶A來進行解釋,核仁聚合酶A的刺激增加核糖體蛋白合成并抑制脂
質過氧化(J?Sonnenbichler等人,Prog?Clin?Biol?Res.1986,213,319-31)。
臨床試驗還顯示在某些類型的癌的預防和治療方面的成功(L?Varghese
等人Clin?Cancer?Res?2005,11(23),8441-7;K?Letschert等人,
Toxicological?Sciences?2006,91,140-9)。

水飛薊賓酯作為輸注溶液,例如在德意志聯邦共和國中以名稱
LegalonSIL上市。

病毒性肝炎是指影響肝臟并由病毒所引起的感染。其是全世界的重
大公共衛生問題。病毒性肝炎不僅具有高的發病率,而且還使醫藥資源
緊張,并且可導致嚴重的經濟后果。所有的病毒性肝炎病例中的大部分
是可預防的。

病毒性肝炎包括由至少五種不同的病毒所引起的五種不同的病種。
甲型肝炎和乙型肝炎(分別是傳染性肝炎和血清肝炎)是不同的疾病,二
者都可以通過特定的血清學試驗被診斷。丙型肝炎和戊型肝炎構成第三
類,各自屬于不同的類型,丙型肝炎經非腸道傳輸,戊型肝炎經腸道傳
播。丁型肝炎或δ肝炎是依賴于乙型肝炎感染的另一種不同的病毒。該
形式的肝炎可在乙型肝炎攜帶者中作為重疊(super-)感染存在或者在罹
患急性乙型肝炎的個體中作為協同感染存在。

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)所引起的人類傳染病。HCV感染
在其病程中可導致嚴重的肝損傷,例如肝實質炎癥,肝纖維化,肝硬化
和肝癌。在超過80%的被感染的患者中,HCV感染變為慢性的。HCV
的傳播通常以非腸道的經血液方式進行。

據估計,全世界約1億7千萬人感染有丙型肝炎病毒(HCV)。被感
染的患者在數十年內無癥狀,直到發展成肝硬化和/或最終發展成肝細胞
癌才被發現。在美國,大約40-50%的肝移植基于HCV感染。已經識別
了HCV的六個基因型(HCV1-HCV6),它們在地理分布以及對醫藥療法
的應答方面是不同的。

HCV蛋白已顯示通過氧化應激和Ca2+信號轉導(K?Koike等人,
Hepatol?Res?2006;34:65-73;G?Waris等人,J?Virol?2005,79,1569-80)以
及脂質過氧化產物和抗氧化基因表達(M?Okuda等人,Gastroenterology
2002,122,366-375)來誘導STAT-3的活化。似乎在細胞內的氧化能力和
還原能力的平衡(細胞的氧化還原態)對于信號轉導途徑具有深遠的影
響(YM?Janssen等人,Am?J?Physiol?1997,273:789-96),所述信號轉導途
徑包括IFN-α信號轉導變弱(D?Di?Bona等人,J?Hepatol.2006,45,
271-9)。

HCV感染根據ICD10(WHO,2007版)被分為急性丙型肝炎(B17.1)
和慢性丙型肝炎(B18.2)。

HCV是導致急性或慢性肝炎發展的最重要的原因之一。然而,該病
的臨床過程可能非常不同并且經歷高變異性。因此不可能討論該病的典
型的過程,因為HCV感染實質上表現為寬的臨床譜,即,表現為不定
的癥狀,不同的臨床現象和不定的肝臟和肝臟外的繼發性疾病。

在大約20%的急性肝炎患者中,肝的炎癥由HCV感染所致。然而,
在急性期,丙型肝炎通常無癥狀地進行,因此在大約85%的病例中未被
診斷。在一些情況下,僅發生推定的流感樣綜合征的非特異性癥狀。通
常,該感染在急性期期間不表現。

丙型肝炎在大約85%的急性HCV感染患者中變成慢性的。這一高
的慢性化率似乎是HCV的高病毒變異性的結果;即,編碼HCV外殼的
基因經歷高的突變率。由于高的病毒變異性,特別是由于HCV的抗原
表位的高變異性,突變的HCV避免了被人免疫系統所識別。在大約25%
的患者中,由于慢性肝炎,形成肝硬化,具有增加的發展為肝癌的危險。
(例如,參見,J.H.Hoofnagle,Hepatology?1997,26,Suppl.1,15S-20S;
M.I.Memon等人,Journal?of?Viral?Hepatitis?2002,9,84-100;S.L.Tan等
人,Nature?Reviews,Drug?Discovery?2002,1,867-81)。

感染有HCV的患者通常接受由聚乙二醇化干擾素-α2a或干擾素
-α2b和利巴韋林組成的醫學標準聯合治療。在由基因型2或3所導致的
HCV感染(HCV2或HCV3感染)中,該聯合治療進行24周。在由基因型
1(HCV1)所導致的HCV感染中,HCV1-陽性患者接受該聯合治療歷時
48周。然而,許多的HCV感染患者由于發生的副作用和/或由于非腸道
給藥以及長期治療周期所導致的低依從性而中斷所述治療。另外,只有
約50%的HCV1感染患者實現持久的治療結果,即,其余患者無應答(例
如,參見,RET?Smith,Nature?Reviews,Drug?Discovery,2006,5,715)。聚
乙二醇化干擾素+利巴韋林的治療對于丙型肝炎病毒而言,在大約一半
的基因型1患者中失敗。治療失敗的發生表現為無應答(病毒滴度有最小
下降)或復發(在治療期間或之后在強的初始應答之后出現病毒滴度的反
彈)。這些不同的方式可受到包括寄主遺傳學、免疫反應和病毒遺傳學差
異在內的許多因素的影響(參見,MW?Fried等人,New?England?Journal
of?Medicine?2002,347,975-82;HS?Conjeevaram等人,Gastroenterology
2006,131,470-7;MP?Manns等人,Lancet?2001,358,958-65;DB?Strader
等人,Hepatology?2004,39,114771;SJ?Hadziyannis等人,Ann?Intern?Med,
2004,140,346-55)。病毒遺傳學差異可包括治療前差異或在治療期間由
于病毒響應由治療所施加的壓力發生演變而導致出現的差異。

正在開發新的治療,包括使目前的使用聚乙二醇化干擾素+利巴韋
林的標準治療最佳化,針對HCV的特異性靶向抗病毒治療,新型的免
疫調節劑和目的是減少纖維化的治療(參見,R.E.Stauber等人,Drugs
2008,68(10),1347)。

迄今為止,沒有獲得針對HCV的疫苗。醫學標準療法非常昂貴,
在控制HCV感染中只顯示微小的成功,且有時引起相當多的副作用(S.
L.Tan等人,Nature?Reviews,Drug?Discovery?2002,1,867;R.
Bartenschlager,同前911)。

需要用于治療病毒性肝炎、特別是乙型肝炎和丙型肝炎的藥物。

本發明的目的是獲得用于治療病毒性肝炎、特別是乙型肝炎或丙型
肝炎的藥物,其具有可與現有技術的藥物相媲美的優點。該藥物如果可
能的話沒有副作用或只有輕微的副作用,并且在例如對采用PEG干擾素
/利巴韋林的常規聯合治療的應答不充分的丙型肝炎患者中是有效的。另
外,該藥物應該具有顯著的抗病毒性質,因此應持久地減少病毒載量。

這一目的通過本申請的權利要求書要求保護的技術主題所實現。

令人驚訝地發現水飛薊賓,其藥學可耐受的鹽和/或衍生物適于治療
炎性、病毒性肝病,特別適于治療丙型肝炎。因此,在對免疫調節/抗病
毒聯合治療諸如PEG干擾素/利巴韋林無應答的丙型肝炎患者(即,所
謂的“無應答者”)中,該聯合治療代表了目前用于丙型肝炎的標準療
法,通過給藥、優選通過非腸道給藥水飛薊賓組分可以實現病毒載量的
明顯減少。另外,用水飛薊賓組分進行預處理似乎改善了患者對隨后給
予的干擾素和利巴韋林的應答。

關于通過給藥水飛薊素來治療HCV感染、特別是抑制HCV感染的
調查研究在現有技術中已有描述(例如,參見,R.Sailer等人,Drugs
2001,61(14),2035-63;K.E.Mayer等人,Journal?of病毒性肝炎,2005,
12,559-67;US?2005/0123628;S.J.Polyak等人,Gastroenterology?2007,
132,1925-1936)。

R.Sailer等人報道說,盡管水飛薊素影響病毒復制是未知的,但是
從藥理學角度可預期其抑制由病毒感染觸發的事件的炎性和細胞毒性
級聯。口服給藥水飛薊賓-磷脂酰膽堿復合物(IdB1016,240mg的水飛
薊賓,每天兩次),在20名慢性活動性肝炎患者中進行的短期的安慰劑
對照初步研究中揭示了,水飛薊賓組中的AST水平的演變被顯著降低,
與在其它肝功能試驗中沒有一致性的差異(參見,A.Vailati等人,
Fitoterapia,Volume?LXIV,No.3,1993;G.Buzzelli等人,Int.J.Clin.
Pharmacol.Ther.Toxicol.1993,31,456-60)。

K.E.Mayer等人公開了在四個研究中口服水飛薊素治療導致血清
轉氨酶與基線相比降低,并且只在一個研究中導致血清轉氨酶與安慰劑
相比降低。然而,沒有證據證明水飛薊素在乙型肝炎或丙型肝炎中影響
病毒載量或改善肝臟組織學(參見,M.L.Chavez,J.Herb.Pharmacother.
2001,1(3),79-90;L.B.Seeff等人,Hepatology,2001,34(3),595-603)。
該作者得出結論,即水飛薊素化合物可能降低慢性病毒性肝炎患者的血
清轉氨酶,但是似乎不影響病毒載量或肝臟組織學。

US2005/0123628特別地涉及包含甘草甜素、五味子、抗壞血酸、L-
谷胱甘肽、水飛薊素、硫辛酸和D-α-生育酚的組合物的制劑和口服給藥。
這些組合物據說可用于降低氧化應激和脂質過氧化,以及治療慢性肝
病,慢性丙型肝炎病毒感染和非酒精性脂肪性肝炎。大量的研究已報道
說水飛薊素具有對抗多種毒素的肝保護效果,所述毒素包括對乙酰氨基
酚,乙醇,四氯化碳和D-軟骨糖胺,以及具有對抗缺血性損傷、輻射和
鐵中毒的肝保護效果。關于開放標記、非隨機、單中心臨床試驗的前20
周,對受試者每天兩次口服給予總共1,000mg的甘草甜素;每天三次口
服給予總共1,500mg的五味子提取物;每天三次口服給予總共6,000mg
的抗壞血酸;每天兩次口服給予總共300mg的L-谷胱甘肽;每天三次
口服給予總共750mg的乳薊提取物;每天兩次口服給予總共300mg的
硫辛酸;和每天一次口服給予總共800IU的D-α-生育酚。關于該研究
的前十周,還對受試者每周兩次靜脈內(iv)注射四種不同的、都不含水
飛薊素的非腸道組合物。在10周后有12.0%的受試者以及在20周后有
24.0%的受試者顯示病毒載量下降1個log值。在US2005/0123628中沒
有暗示水飛薊素,更不用說,其也沒有暗示水飛薊賓,可能負責病毒載
量的這一相當輕微的降低。

S.J.Polyak等人在體外比較了標準化水飛薊素提取物(MK-001)與水
飛薊素的商業制劑。這兩種制劑據說在所用的基于細胞培養物的模型中
都顯示抗病毒活性,盡管商業制劑的效果不如MK-001那么強力。
MK-001抑制在由抗CD3刺激的人外周血單核細胞中的腫瘤壞死因子-α
的表達以及在人肝細胞瘤Huh7細胞中的核因子κB-依賴性轉錄。另外,
MK-001劑量依賴性地抑制JFH-1病毒對Huh7和Huh7.5.1細胞的感染。
MK-001顯示對抗分離的細胞的HCV感染的效果,并且當與干擾素-α
聯合使用時,對HCV的復制超過單獨的干擾素-α。為了比較MK-001
與水飛薊素的商業制劑的抗HCV作用,還試驗了Ultrathistle(Natural
Wellness,Montgomery?NY)和Silybinin(Indena?SpA,Milano)。然而,據
說MK-001比Ultrathistle和Silybinin引發更強力的病毒作用。該作者
從這些體外試驗得出的結論是,就所關心的抗HCV活性而言,標準化
水飛薊素提取物MK-001優于這兩種商業產品。S.J.Polyak沒有暗示經
純化的水飛薊賓的非腸道給藥,更不用說也沒有暗示無應答者的治療。
另外,Polyak等人的發現與在慢性丙型肝炎患者中水飛薊素對HCV無
效果的發現的臨床研究相矛盾(MD?Tanamly等人,Dig?Liver?Dis.2004,
36,752-9;E?Gabbay等人,World?J?Gastroenterol.2007,13,5317-23)。

目前令人驚訝地發現,給藥、特別是非腸道給藥優選純的水飛薊賓
組分,減少病毒性肝炎患者體內的病毒載量。因此,水飛薊賓組分能夠
減少病毒載量。這一發現使得,在缺乏水飛薊素的可引起不希望的副作
用的其它組分的條件下,將水飛薊賓的劑量最佳化。

通過非腸道給藥水飛薊賓組分來減少病毒載量是特別令人驚訝的,
因為臨床研究發現水飛薊素對慢性丙型肝炎患者的HCV無效(M?Torres
等人,P?R?Health?Sci?J?2004,23(2),69-74;MD?Tanamly等人,Dig?Liver
Dis.,2004,36:752-9;A?Gordon等人,J?Gastroenterol?Hepatol.2006,21,
275-80;E?Gabbay等人,World?J?Gastroenterol.2007,13,5317-23;和LB
Seeff等人,Hepatology,2008,80(11),1900-6)。

M?Torres等人報道了其中年齡為21-65歲、被診斷為慢性丙型肝炎、
未使用抗病毒治療的患者被要求參加的臨床試驗。34名患者被隨機分配
為用口服160mg水飛薊每周三次歷時四周進行治療或被分配為無治療
(對照)。該試驗揭示了水飛薊沒有抗病毒劑的作用。

MD?Tanamly等人報道了臨床試驗,其中177名帶有慢性丙型肝炎
病毒患者被隨機分配為接受口服水飛薊素或多種維生素增補劑。該試驗
揭示了推薦劑量的水飛薊素對丙型肝炎病毒病毒血癥沒有影響。

A?Gordon等人報道了臨床試驗,其中24名慢性丙型肝炎受試者入
選參見隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究。受試者接受12周的水飛
薊(600mg/天或者1200mg/天)和安慰劑。進行了基線生化試驗、病毒學
試驗、心理學試驗和生命質量試驗。17名患者完成了該試驗。該試驗揭
示了水飛薊的受試者與安慰劑的受試者相比,前者的HCV核糖核酸滴
度的平均變化沒有顯著差異。

E.Gabbay等人報道了臨床試驗,其中100名干擾素治療失敗的慢
性HCV感染患者入選并被隨機分配以接受7種不同的抗氧化劑,其中
有水飛薊素膠囊,250mg,每天三次。主要終點是肝臟酶、HCV-RNA
水平和組織學。該試驗揭示了抗氧化劑治療對病毒載量沒有治療效果。

LB?Seeff等人報道了丙型肝炎抗病毒長期治療抗肝硬化(HALT-C)
試驗,包括了晚期慢性丙型肝炎人群,對先前的抗病毒治療無應答但是
仍愿意參加長期的聚乙二醇化干擾素治療的無應答者。沒有發現水飛薊
素對丙型肝炎病毒(HCV)核糖核酸水平具有有益的效果。總之,水飛薊
素的使用者和未使用者都具有類似的HCV水平。

另外,已經令人驚訝地發現,給藥、特別是非腸道給藥水飛薊賓組
分,支持了采用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林的常規治療。發現水飛薊賓
組分(再)激活患者對采用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林的常規治療的敏
感性和/或增強采用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林的常規治療的抗病毒效
果。

附圖說明:

圖1:實施例1,研究1:在4小時內輸注10mg/kg水飛薊賓組分
期間和之后的氧化應激的參數。(d-ROMs試驗=反應性氧代謝物衍生來
的化合物,BAP試驗=生物抗氧化劑效能)

圖2:實施例1,研究1:在iv?10mg/kg水飛薊賓組分/天之前(第
1天)和7天后,HCV-RNA(log?IU/ml;平均數±SD)。

圖3:實施例1,研究1:在iv給藥10mg/kg/天的水飛薊賓組分7
天,然后使用聚乙二醇化干擾素α2a/利巴韋林和140mg水飛薊素每天
三次進行聯合治療之后,HCV-RNA的變化。

圖4:實施例1,研究2:在iv給藥不同劑量的水飛薊賓組分歷時
14天,然后在第8天使用聚乙二醇化干擾素α2a/利巴韋林的聯合治療的
期間,HCV-RNA的變化。

圖5:實施例1,研究2:在不同劑量下在iv給藥水飛薊賓組分單
一治療7天和iv給藥水飛薊賓組分與聚乙二醇化干擾素α2a/利巴韋林的
組合7天期間,HCV-RNA的平均(±SD)降低。

圖6:實施例1,研究2:在14名接受15或20mg/kg/水飛薊賓/天
的患者中iv水飛薊賓(2周)結束之后HCV-RNA的變化。在第8天開始
采用聚乙二醇化干擾素α2a/利巴韋林的聯合治療以及在第15天開始采
用280mg的水飛薊素每天三次。

圖7:實施例2,單獨的患者,在使用180μg的聚乙二醇化干擾素
α2a/利巴韋林進行持續的聯合治療歷時60周期間,在兩個包括14個連
續日的給藥間隔期間,在iv.給藥20mg/kg/天的水飛薊賓組分之后
HCV-RNA的變化,所述第一個iv給藥間隔在第24周內開始,以及第
二個給藥間隔在第35周內開始。

圖8:實施例2,單獨的患者,在使用180μg的聚乙二醇化干擾素
α2a/利巴韋林進行持續的聯合治療歷時60周期間,在包括14個連續日
的給藥間隔期間,在iv.給藥20mg/kg/天的水飛薊賓組分之后HCV-RNA
的變化,所述給藥間隔在第32周內開始。

圖9:實施例2,單獨的患者,在使用180μg的聚乙二醇化干擾素
α2a/利巴韋林進行持續的聯合治療歷時80周期間,在包括14個連續日
的給藥間隔期間,在iv.給藥20mg/kg/天的水飛薊賓組分之后HCV-RNA
的變化,所述給藥間隔在第72周內開始。

圖10用圖示方式顯示了利巴韋林和/或聚乙二醇化干擾素α與包含
水飛薊賓組分的藥物的共同給藥的不同方式。

圖11顯示了從水飛薊素的六種經純化的組分的體外NS5B抑制研
究獲得的數據。

圖12顯示了從水飛薊賓二(琥珀酸氫酯)的體外NS5B抑制研究獲得
的數據。

本發明涉及水飛薊賓組分在制備用于治療病毒性肝炎、特別是乙型
肝炎或丙型肝炎、優選慢性或急性丙型肝炎病毒感染的優選抑制病毒藥
物或抗病毒藥物、更優選減少病毒載量的藥物中的應用,所述藥物優選
通過非腸道給藥。

為了說明的目的,術語“藥物”優選與“醫藥”同義。

在優選實施方案中,本發明涉及水飛薊賓組分在制備用于治療病毒
性肝炎、優選乙型肝炎或丙型肝炎的藥物中的應用,該藥物基本上不含
水飛薊寧和/或不含水飛薊亭和/或不含異水飛薊賓。

在本發明的優選實施方案中,病毒性肝炎、特別是乙型肝炎或丙型
肝炎的治療通過減少病毒載量來進行。已經發現,水飛薊賓組分能夠減
少乙型肝炎或丙型肝炎患者的病毒載量。這是特別令人驚訝的,因為在
現有技術中沒有證據來證明水飛薊素(該混合物含有一定量的水飛薊
賓)在乙型肝炎或丙型肝炎中影響病毒載量或改善肝臟組織學(參見,
K.E.Mayer等人,Journal?of?Viral?Heptatitis,2005,12,559-67)。

在本發明的另一個優選實施方案中,病毒性肝炎、特別是乙型肝炎
或丙型肝炎的治療在將要經歷或已經歷肝移植的患者中進行。因患病毒
性肝炎已經歷肝移植的患者處于在新移植的肝中再患病毒性肝炎的風
險。通常,當通過手術摘除被感染的肝時,病毒不完全被從有機體中除
去,并且保留在有機體內的其余的病毒可以使新移植的肝再感染。在慢
性丙型肝炎感染患者中在肝移植后在100%的病例中發生再感染。因為
已經令人驚訝地發現水飛薊賓能夠減少病毒載量,因此通過給藥、優選
非腸道給藥水飛薊賓組分可以實質上降低肝移植后再感染的風險。

病毒性肝炎的形式是本領域技術人員已知的。

在病毒性肝炎中,目前明確已知至少六種不同形式:甲型肝炎,乙
型肝炎,丙型肝炎,丁型肝炎,戊型肝炎和庚型肝炎。這些感染的致病
有機體是親肝的病毒。它們在每種情況下屬于不同的病毒家族并且具有
DNA或RNA基因組。傳播通過食物或通過體液諸如精液和血液交換進
行。在病程和疾病嚴重性方面,在不同形式之間也觀察到存在差異。盡
管甲型肝炎和戊型肝炎基本上以急性形式發生,但乙型肝炎,丙型肝炎
和丁型肝炎可以導致慢性病程,有時候還導致嚴重的并發癥。

為了描述的目的,術語“病毒性肝炎”優選包括乙型肝炎和丙型肝
炎。

在優選實施方案中,所述治療通過減少一種或多種選自但不限于以
下基因型的病毒的病毒載量來進行:HCV1,HCV2,HCV3,HCV4,
HCV5和HCV6,優選HCV1。

如果所關心的基因型是HCV1,則優選亞型1a,1b,1c,1d,1e,
1f,1g,1h,1i,1j,1k和1l。如果所關心的基因型是HCV2,則優選
亞型2a,2b,2c,2d,2e,2f,2g,2h,2i,2j,2k,2l,2m,2n,2o,
2p和2q。如果所關心的基因型是HCV3,則優選亞型3a,3b,3c,3d,
3e,3f,3g,3h,3i,3j和3k。如果所關心的基因型是HCV4,則優選
亞型4a,4b,4c,4d,4e,4f,4g,4h,4i,4j,4k,4l,4m,4n,4o,
4p,4q,4r和4t。如果所關心的基因型是HCV5,則優選亞型5a。如果
所關心的基因型是HCV6,則優選亞型6a,6b,6c,6d,6e,6f,6g,
6h,6i,6j,6k,6l,6m,6n,6o,6p和6q。關于丙型肝炎病毒基因型
和亞型的命名法,例如可以參見P.Simmonds等人,Hepatology,42,
2005,962-73。

在優選實施方案中,本發明涉及水飛薊賓組分在制備在患者中用于
治療病毒性肝炎、優選丙型肝炎的、優選適合于非腸道給藥的藥物中的
應用,所述患者對常規的免疫調節/抗病毒聯合治療諸如利巴韋林/干擾
素治療無應答(“無應答者”)和/或所述患者對常規的免疫調節/抗病毒聯
合治療諸如利巴韋林/干擾素治療部分地應答(“部分應答者”)和/或所述
患者在治療期間或之后表現出強的初始應答、然后表現出病毒滴度的反
彈(“復發者”)。

本發明還涉及借助于水飛薊賓組分進行病毒性丙型肝炎的治療,該
治療位于采用利巴韋林/干擾素進行的常規聯合治療之后。優選地,通過
給藥水飛薊賓組分的治療在利巴韋林/干擾素治療失敗(即最初失敗或在
某一治療時段之后失敗)之后開始。

關于通過給藥利巴韋林/干擾素進行的常規丙型肝炎治療,術語“無
應答者”,“部分應答者”和“復發者”是本領域技術人員已知的。目
前,用于丙型肝炎病毒的聚乙二醇化干擾素+利巴韋林治療在大約一半
的基因型1患者中失敗。治療失敗的發生表現為無應答(病毒滴度有最小
下降)或復發(在治療期間或之后在強的最初應答之后出現病毒滴度的反
彈)。

為了說明目的,無應答者優選被認為是這樣的患者,即該患者當給
予利巴韋林/干擾素(通常是聚乙二醇化-干擾素α)時,優選歷時12周,
不顯示病毒載量發生<2個log10IU/ml(即,指數100)的降低。在優選
實施方案中,無應答者具有≤2.1個log10IU/mL的病毒滴度下降和在最
低點具有≥4.62個log10IU/mL的絕對滴度。

為了說明目的,部分應答者優選被認為是這樣的患者,即該患者在
第12周不顯示病毒載量降低達≥2個log10IU/ml,在第24周顯示可檢
測的HCV?RNA。

為了說明目的,復發者優選被認為是這樣的患者,即該患者具有≥
2.8個log10的病毒滴度下降并且其絕對滴度瞬間下降到檢測極限以下
(2.78個log10IU/mL)。

為了說明目的,術語“藥物”優選與“給藥形式”或與“劑量單位”
同義。例如,如果涉及口服給藥用藥物,例如片劑形式,該片劑優選是
待給藥的劑量單位,其包含計劃用于治療方案中的各自的給藥時間的一
定劑量的水飛薊賓組分。如果該劑量單位包含單一片劑,則該劑量單位
相當于給藥形式。然而,該劑量單位還可能被分成許多個給藥形式,例
如,被分成許多個片劑,其在每種情況下只包含一部分的劑量,但是整
體來說包含全部劑量的水飛薊賓組分,其計劃用于治療方案中的各自的
給藥時間(然后該劑量單位的這些片劑計劃用于基本上同時給藥)。

為了說明目的,術語“水飛薊賓組分”優選是指水飛薊賓,包括其
全部的立體異構體,例如水飛薊賓A和水飛薊賓B,其藥學可耐受的鹽
和/或衍生物,特別是酯。優選的酯衍生自于無機酸,諸如磷酸或硫酸;
或衍生自于有機酸,諸如甲酸,乙酸,丙酸,檸檬酸,蘋果酸,扁桃酸
等。

二羧酸的半酯是特別優選的,所述二羧酸例如是丙二酸,戊二酸,
琥珀酸,己二酸,辛二酸,壬二酸,癸二酸,富馬酸,馬來酸,衣康酸,
鄰苯二甲酸,對苯二甲酸,間苯二甲酸等。優選的半酯是二半琥珀酸酯,
其可以作為游離酸,或作為鹽例如作為鈉鹽、鉀鹽或銨鹽存在。水飛薊
賓的一個或多個羥基可被酯化。優選水飛薊賓的1、2、3、4個或全部
的羥基被酯化。

在優選實施方案中,水飛薊賓組分是水飛薊賓C-2′,3-二(琥珀酸氫
酯)或其生理學可接受的鹽,諸如鈉鹽,鉀鹽,銨鹽等,及其混合物。特
別優選的鹽是二鈉鹽。

適當的酯還有葡糖酸(qluconic?acid)酯。

優選水飛薊賓組分是以下通式(I)的化合物或其藥學可耐受的鹽:


其中

R1,R2,R3,R4和R5彼此獨立地選自-H,-SO3H,-PO3H2,-CO-C1-C8-
亞烷基-OH,-CO-C1-C8-亞烷基-CO2H,-CO-C1-C8-亞烷基-SO3H,
-CO-C1-C8-亞烷基-OPO3H2,-CO-C1-C8-亞烷基-PO3H2,其中n=1-20的
-(C2-C3-亞烷基-O)n-H,-CO-C1-C8-亞烷基-N(C1-C3-烷基)3+X-,其中X-
是藥學可耐受的陰離子。優選R1、R2和R5是-H。

更優選通式(I)的水飛薊賓組分具有以下通式(I-A)或(I-B)的立體化
學:


在優選實施方案中,通式(I-A)的化合物與通式(I-B)的化合物以任何
的相對重量比如50±5∶50±5混合。然而,在優選實施方案中,通式(I-A)
的化合物的非對映體過量為至少50%de,更優選至少75%de,更優選至
少90%de,仍更優選至少95%de,最優選至少98%de和特別是至少
99%de。在另一個優選實施方案中,通式(I-B)的化合物的非對映體過量
為至少50%de,更優選至少75%de,還更優選至少90%de,仍更優選至
少95%de,最優選至少98%de和特別是至少99%de。

其它優選的水飛薊賓組分描述于WO?03/090741中,其全文作為參
考。

優選地,所述水飛薊賓組分在室溫下的純水中比水飛薊賓本身具有
更好的溶解度。

在優選實施方案中,本發明涉及水飛薊賓酯在制備優選被配制用于
非腸道給藥或口服給藥用來治療病毒性肝炎、特別是乙型肝炎或丙型肝
炎的藥物中的應用。優選該藥物基本上不含水飛薊寧和/或不含水飛薊亭
和/或不含異水飛薊賓。

在優選實施方案中,所述藥物被配制用于非腸道給藥。非腸道給藥
可以例如以下述的方式進行:皮下,靜脈內,肌內,動脈內,腹膜內,
皮內,關節內,鞘內,心臟內,玻璃體內,眼球后,肺內和骨內。

特別優選所述藥物被配制用于注射或輸注給藥,特別用于靜脈內或
動脈內給藥。

適于注射或輸注給藥的適當的藥物是本領域技術人員已知的。關于
這一點,例如,可以全文方式參考K.H.Bauer等人,Lehrbuch?der
Pharmazeutischen?Technologie[Textbook?of?Pharmaceutical?Technology],
WVG?Stuttgart?1999。

適于注射給藥的藥物通常是無菌溶液,乳劑或懸浮劑,其通過將活
性物質和任選的其它的賦形劑溶解、乳化或懸浮在水、適當的如經判斷
不必是無菌的非水性液體、或這些介質的混合物中。

適于輸注給藥的藥物通常是無菌的水性溶液或含有水作為連續相
的乳劑。

注射或輸注用藥物可以任選包含其它的賦形劑。這類賦形劑優選是
增溶劑諸如例如卵磷脂和泊洛沙姆188,等滲調節物質諸如例如氯化鈉、
葡萄糖和甘露醇。緩沖劑諸如例如乙酸鹽、磷酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑,
抗氧化劑諸如例如抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉,
螯合劑諸如例如乙二胺四乙酸二鈉,防腐劑諸如例如對羥基苯甲酸酯、
苯甲醇和氯甲酚,以及乳化劑諸如例如卵磷脂、脂肪醇、甾醇、山梨糖
醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸甘油
酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯和泊洛沙
姆。

特別優選的藥物是用于制備輸注溶液的粉劑,其包含水飛薊賓
C-2′,3-二(琥珀酸氫酯)、優選二鈉鹽,和任選的作為賦形劑的菊粉。適
合于制備輸注溶液的包含598.5mg的水飛薊賓C-2′,3-二(琥珀酸氫酯)
二鈉鹽的粉末和菊粉的容器在德國以商標LegalonSIL上市。在優選實
施方案中,本發明的藥物與該制劑是生物等效的。

在另一個優選實施方案中,所述藥物被被配制用于口服給藥。優選
所述藥物是選自片劑、膠囊、糖包衣片劑、小球和小袋的口服給藥形式。

當通過口服途徑給予水飛薊賓組分時,必須確保得自口服劑量形式
的水飛薊賓組分的生物利用度足夠高。在這一方面的限制因素是水飛薊
賓的顯著的親脂性。

在特別優選的實施方案中,本發明涉及水飛薊賓組分在制備用于治
療病毒性肝炎、優選乙型肝炎或丙型肝炎的藥物中的應用,所述藥物被
配制用于口服給藥并且基本上不含水飛薊寧和/或不含水飛薊亭和/或不
含異水飛薊賓。

水飛薊素的這些其它的組分似乎也具有生理作用(例如可引起副作
用),但是關于病毒性肝炎的治療,水飛薊賓(或其類似物)是最有效的,
特別是在減少病毒載量方面。因此,當給予水飛薊素時,即給予水飛薊
賓、水飛薊寧、水飛薊亭、異水飛薊賓和其它組分的混合物時,水飛薊
素的總體劑量必須相對高,從而提供特定量的水飛薊賓。例如,當水飛
薊素包含例如42重量%的水飛薊賓時,給予125mg的水飛薊素只提供
約52mg的水飛薊賓和約73mg的也具有生理作用(但不是所希望的效
果)的其它組分。在所述劑量的生理活性物質存在下,不希望的副作用的
風險會增加。因此,考慮到不希望的副作用的特性,給予52mg的基本
上純的水飛薊賓優于給予具有42重量%水飛薊賓含量的125mg的水飛
薊素(參見,T.Ding等人,″Determination?of?active?component?in
silymarin?by?RP-LC?and?LC/MS″,J.Pharm.Biomed.Anal.2001,26(1),
155-161)。

水飛薊賓,水飛薊寧,水飛薊亭和異水飛薊賓的結構如下所示,參
見D.Y.-W.Lee等人,J.Nat.Prod.2003,66,1171-4;N.-C.Kim等人,Org.
Biomol.Chem.,2003,1,1684-9):


適于口服給藥的適當的給藥形式(口服藥物)是本領域技術人員已
知的。關于這一點,以全文方式可參考,例如K.H.Bauer等人,Lehrbuch
der?Pharmazeutischen?Technologie[Textbook?of?Pharmaceutical
Technology],WVG?Stuttgart?1999。

口服給藥形式優選選自片劑,粉劑,小球,粒劑,糖包衣片劑,糖
漿劑,液汁劑(juice),溶液劑,泡騰粉劑,泡騰粒劑,泡騰片劑,凍干
劑和膠囊。特別優選口服給藥形式是片劑,糖包衣片劑,粒劑,小球或
粉劑,特別優選片劑。

用于配制口服給藥形式的適當的賦形劑是本領域技術人員已知的。
關于這一點,可參考例如,H.P.Fiedler,Lexikon?der?Hilfstoffe?für
Pharmazie,Kosmetik?und?angrenzende?Gebiete[Encyclopedia?of?excipients
for?pharmacy,cosmetics?and?related?areas],Editio?Cantor?Aulendorf,2001。

片劑可以例如以下述的方式獲得,即將水飛薊賓組分與已知的賦形
劑例如惰性稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖、崩解劑諸如玉米淀粉或
藻酸、粘合劑諸如淀粉或明膠、潤滑劑諸如硬脂酸鎂或滑石、和/或實現
儲庫效果的試劑諸如羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙
烯酯混合。片劑還可包括多層。除了上述的介質以外,片劑還可包含添
加劑諸如例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣,以及多種附加物質諸如淀
粉、優選馬鈴薯淀粉、明膠等。另外,也可將助流劑諸如硬脂酸鎂、十
二烷基硫酸鈉和滑石用于制片。

糖包衣片劑可以例如以下述的方式獲得,即將類似于片劑所制造的
核心用在糖包衣片劑包衣中常用的試劑例如三甲基吡啶或蟲膠、阿拉伯
樹膠、滑石、二氧化鈦或糖進行包衣。為了避免儲庫效果或為了避免不
相容性,核心還可包括多個層。糖包衣片劑包衣還可包括用于實現儲庫
效果的多個層,在片劑的情況下有可能使用上述的賦形劑。

用于口服給藥的液汁劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑和溶液劑還可另外
包含甜味劑諸如糖精、環己氨基磺酸鹽、甘油或糖、和增味劑例如調味
劑諸如香草醛或橙提取物。它們可另外包含助懸劑或增稠劑諸如羧甲基
纖維素鈉,潤濕劑例如脂肪醇與環氧乙烷的縮合產物,或防腐劑諸如對
羥基苯甲酸酯。

膠囊可以例如通過將水飛薊賓組分與惰性載體諸如乳糖或山梨醇
混合并裝入明膠膠囊中來制備。可提及的賦形劑例如是水,藥學可接受
的有機溶劑諸如鏈烷烴(例如石油餾分),植物來源的油(例如花生油或
芝麻油),單官能醇或多官能醇(例如乙醇或甘油),介質諸如例如經研
磨的天然礦物質(例如高嶺土,粘土,滑石,白堊),經研磨的合成礦物
質(例如高分散硅酸和硅酸鹽),糖(例如蔗糖,乳糖和葡萄糖),乳化劑(例
如木質素,亞硫酸鹽廢液,甲基纖維素,淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和助流
劑(例如硬脂酸鎂,滑石,硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。

藥物可以立即或以受控形式釋放水飛薊賓組分。如果在受控形式下
發生釋放,釋放優選以延遲的形式發生。根據本發明的理解,延遲釋放
優選是指其中水飛薊賓組分在相對長的時段內以減小的速率被釋放,目
的是延長治療作用的釋放特性。這特別在口服給藥的情況下被實現。本
發明的措辭“至少部分地延遲釋放”包括確保其中所含的水飛薊賓組分
的調節釋放的任何藥物。藥物優選為有包衣或無包衣的給藥形式,其使
用特定的賦形劑、根據特定的方法、或通過這兩種可能性的組合被制備,
從而選擇性地調節釋放速率或釋放位置。關于釋放的時程,在本發明的
藥物的情況下,包括了以下的類型:延遲釋放(推遲釋放),重復作用釋
放,延長釋放和持續釋放。關于更進一步的細節,可以參考,例如K.H.
Bauer等人,Lehrbuch?der?Pharmazeutischen?Technologie[Textbook?of
Pharmaceutical?Technology],6th?edition,WVG?Stuttgart,1999。

用于活性化合物的受控釋放的適當的方法是本領域技術人員已知
的。如果藥物是口服給藥形式,例如片劑,可以通過例如將水飛薊賓組
分包埋在聚合物基質中和/或用薄膜對口服給藥形式進行薄膜包衣來實
現延遲釋放。

根據本發明,可以使用具有受控釋放行為的固體、半固體或液體藥
物。固體藥物優選諸如例如口服滲透體系(OROS),包衣片,骨架片,多
層片,外殼片(jacketed?tablets),外殼糖包衣片,擴散小球,吸附劑和儲
庫軟明膠膠囊。具有活性化合物的受控釋放的口服藥物特別優選是包衣
片,外殼片或骨架片,特別優選骨架片。

具有活性化合物的受控釋放的藥物可以包含溶解、懸浮的形式和/
或固體、無定形或結晶形式的水飛薊賓組分。

為了制備具有活性化合物的受控釋放的本發明的藥物,水飛薊賓組
分可以多種粒子大小被使用,例如以未研磨的、研磨的或微粉化形式使
用。

在具有活性化合物受控釋放的的藥物中,水飛薊賓組分優選存在于
包含活性物質的粒子諸如例如小球、粒劑、微膠囊、片劑、擠出物或結
晶形式中,其用控制擴散的薄膜進行包衣。

這些控制擴散的藥物優選是多粒子形式,即它們優選由多個包衣核
心諸如例如中性小球組成,在所述小球上施加了水飛薊賓組分與常規的
粘合劑和增稠劑,以及任選的與常規的賦形劑和介質一起,然后用擴散
漆膜、增塑劑和其它賦形劑進行包衣。本發明的控制擴散的藥物可以另
外包含含有水飛薊賓組分的均勻核心,其例如通過造粒、旋轉造粒、流
化床團聚、制片、濕法擠出或熔體擠出(任選地成球化)并用可以包含
增塑劑和其它賦形劑的擴散漆膜進行包衣來制備。

包含水飛薊賓組分的粒子可包含賦形劑諸如例如酸或緩沖物質,其
調節pH,并從而有助于降低水飛薊賓組分釋放對釋放介質的pH的依賴
性。

控制擴散的薄膜可以另外包含其它的賦形劑,這些賦形劑由于它們
的依賴于pH的溶解性而影響所述薄膜在不同pH下的滲透性并從而有
助于使水飛薊賓組分的釋放的pH依賴性最小化。

用于制備有包衣的中性小球的粘合劑和增稠劑優選是羥基丙基甲
基纖維素(HPMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。同樣地,可以使用其它的天
然的、合成的或部分合成的聚合物諸如例如甲基纖維素(MC),羥基丙基
纖維素(HPC),其它的羥基烷基纖維素和羥基烷基甲基纖維素,羧甲基
纖維素及其鹽,聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸酯,明膠,淀粉或淀粉衍生物。

為了制備包含水飛薊賓組分的小球、粒子和(迷你)片劑,優選采用
纖維素、微晶纖維素、纖維素衍生物諸如例如HMPC、HPC和低取代的
羥基丙基纖維素(L-HPC)、磷酸二鈣、乳糖、PVP和蔗糖作為粘合劑和
填充劑,借助于造粒、流化床團聚、濕法擠出、制片等方式實現。

熔體擠出小球通過將水飛薊賓組分包埋在熱塑性賦形劑中來制備。
適當的熱塑性賦形劑優選是HPC,HPMC,乙基纖維素,乙酸琥珀酸羥
基丙基甲基纖維素(HPMCAS),PVP,乙烯基吡硌烷酮/乙酸乙烯酯共聚
物,聚乙二醇,聚環氧乙烷,聚甲基丙烯酸酯,聚乙烯醇(PVA),部分
水解的聚乙酸乙烯酯(PVA),多糖例如藻酸、藻酸鹽、半乳甘露聚糖,
蠟,脂肪和脂肪酸衍生物。

在包含水飛薊賓組分的粒子中,另外可能并入pH調節物質,諸如
例如酸、堿和緩沖物質。借助于這些物質的加入,有可能顯著降低水飛
薊賓組分及其鹽、水合物、溶劑合物的釋放的pH依賴性。

用于調節包含水飛薊賓組分的核心內pH的賦形劑例如是己二酸,
蘋果酸,L-精氨酸,抗壞血酸,門冬氨酸,苯磺酸,苯甲酸,琥珀酸,
檸檬酸,乙磺酸,2-羥基乙磺酸,富馬酸,葡糖酸,葡糖醛酸,谷氨酸,
酒石酸氫鉀,馬來酸,丙二酸,甲磺酸,甲苯磺酸,氨丁三醇,酒石酸。
優選使用檸檬酸,琥珀酸,酒石酸和酒石酸氫鉀。

為了制備擴散漆膜,乙基纖維素(例如,Aquacoat或Surelease)和
聚甲基丙烯酸酯(例如,EudragitNE,EudragitRS和RL)優選是適當
的。然而,也可使用其它材料諸如例如乙酸纖維素和乙酸丁酸纖維素作
為控制擴散的成膜聚合物。

除了控制擴散的聚合物以外,擴散漆膜還可包含其它的具有依賴于
pH的溶解性的賦形劑,諸如例如腸溶聚合物諸如鄰苯二甲酸纖維素,
特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素,琥珀
酸纖維素,特別是乙酸琥珀酸纖維素和乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素
或聚甲基丙烯酸酯(例如,EudragitL)。通過這些物質的加入,有可能
降低水飛薊賓組分的釋放的pH依賴性。

使用的增塑劑例如是檸檬酸衍生物,鄰苯二甲酸衍生物,苯甲酸和
苯甲酸酯,其它的芳族羧酸酯,脂族二羧酸酯,甘油一乙酸酯、甘油二
乙酸酯或甘油三乙酸酯,多元醇,脂肪酸及其衍生物,乙酰化脂肪酸甘
油酯,蓖麻油和其它天然的油,miglyol和脂肪酸醇。

為了防止包衣粒子在制備期間和在成品中的粘附,可以向漆膜中加
入防粘劑諸如例如滑石,硬脂酸鎂,單硬脂酸甘油酯和Aerosil。

釋放速度通過漆膜組成和漆膜層的厚度進行控制。增加漆膜的滲透
率的添加劑是成孔劑,可將成孔劑加入到漆膜中或加入到待包衣的包含
水飛薊賓組分的粒子中。使用的成孔劑是可溶性聚合物諸如例如聚乙二
醇,PVP,PVA,HPMC,HPC,羥基乙基纖維素(HEC),MC,羧基甲
基纖維素或其鹽,糊精,麥芽糖糊精,環糊精,右旋糖酐或其它的可溶
性物質諸如例如脲,氯化鈉,氯化鉀,氯化銨,蔗糖,乳糖,葡萄糖,
果糖,麥芽糖,甘露醇,山梨醇,木糖醇和拉克替醇。

具有依賴于pH的溶解性的賦形劑,其可作為擴散薄膜的構成組分,
是例如腸溶聚合物例如鄰苯二甲酸纖維素,特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維
素和鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素,琥珀酸纖維素,特別是乙酸琥珀
酸纖維素和乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯(例如,
EudragitL)。

另外,具有水飛薊賓組分的受控釋放的藥物可以是被包衣的給藥形
式,該形式包含一種或多種可溶脹性賦形劑,該賦形劑在液體滲透通過
薄膜時強烈溶脹并由于溶脹和體積擴大而導致包衣撕開。由于包衣撕
開,使得藥物有可能從藥品中釋放(脈沖釋放)。作為可溶脹性賦形劑,
這些藥物優選包含聚乙烯吡咯烷酮,交聚維酮,交聯的羧甲基纖維素鈉,
交聯的羧甲基淀粉鈉,聚氧化乙烯,聚甲基丙烯酸酯,低取代的羥基丙
基甲基纖維素(L-HPC)。適當的包衣材料優選是乙酸纖維素,乙基纖維
素和聚甲基丙烯酸酯。

所述的包衣的、控制擴散的或脈動藥物可以作為藥物形式被直接地
且無變化地使用。然而,它們也可經歷進一步的加工,任選加入賦形劑,
以獲得最終的給藥形式(例如,膠囊,片劑,小袋)。為了實現所需的釋
放特性,還可將多種包衣粒子彼此組合為藥物形式,并且可通過例如與
迅速釋放粒子例如無包衣的小球、顆粒或粉末組合而進行首次劑量的給
藥。

可以使用的受控釋放藥物還可是在基質中包含水飛薊賓組分的制
劑。這些基質制劑通過擴散和/或侵蝕釋放水飛薊賓組分。優選這些藥物
以片劑的形式或以可以例如被囊封的許多片劑的形式存在。該片劑可具
有包衣或漆膜。這種藥物通過例如將組分混合并直接壓片或者通過干法
或濕法造粒并隨后壓片來制備。

使用的基質形成劑可以是水溶性物質、水可溶脹性物質或水不溶性
物質。優選藥物包含一種或多種水可溶脹性聚合物。

使用的水溶性或水可溶脹性基質形成聚合物優選是羥基丙基甲基
纖維素(HPMC),羥基乙基甲基纖維素,羥基丙基纖維素(HPC),羥基
乙基纖維素,甲基纖維素(MC),乙基纖維素,其它的烷基-纖維素,羥
基烷基纖維素和羥基烷基-甲基纖維素,羧甲基纖維素鈉(NaCMC),藻
酸鹽,半乳甘露聚糖諸如例如瓜爾豆膠和酸豆粉,黃原膠,聚環氧乙烷,
聚丙烯酸,聚甲基丙烯酸,聚甲基丙烯酸衍生物,聚乙烯醇(PVA),部
分水解的聚乙酸乙烯酯(PVAc),聚乙烯吡咯烷酮(PVP),瓊脂,果膠,
阿拉伯樹膠,黃蓍膠,明膠,淀粉或淀粉衍生物,以及這些物質的混合
物。HPMC的使用是特別優選的。

另外,可使用水不溶性物質作為結構形成劑,例如不飽和的或飽和
的(氫化)脂肪酸及其鹽、酯或酰胺,脂肪酸的一甘油酯、二甘油酯或甘
油三酯,蠟,神經酰胺,膽固醇衍生物,以及這些物質的混合物。

所述藥物可進一步包含常規的制片用賦形劑,優選高分散二氧化硅
(Aerosil),硬脂酸鎂,滑石,PVP,乳糖或微晶纖維素。

另外,可以將控制基質中的pH的物質并入到基質中。通過加入這
種調節pH的賦形劑和/或通過加入隨著pH值增加而溶解或從基質中溶
出并從而增加基質的孔隙率或滲透率和/或促進基質的侵蝕的物質,本發
明的這些優選實施方案有可能實現幾乎不依賴于pH的釋放。

包含水飛薊賓組分的基質還可以特定的幾何形式存在,在該特定的
幾何形式中的釋放受到特定的幾何形狀和基質表面的影響。例如可以通
過壓縮以提供特定的樣式(例如,環形片劑)和/或通過局部包衣或借助于
多層壓制施加阻擋層來控制基質表面和釋放表面。

具有不同釋放性質的制劑可優選被組合,以提供多層片劑或外殼-
核心片劑形式的藥物。例如,借助于包括迅速釋放層的多層片劑或具有
迅速釋放外殼的外殼-核心片劑,實現了具有高的水飛薊賓組分初始釋放
的本發明的受控釋放,而借助于具有迅速釋放核心的外殼-核心片劑,可
以實現在終點被加速的釋放。

具有水飛薊賓組分的受控釋放的另外的藥物是其中借助于熔體加
工方法將水飛薊賓組分包埋在由一種或多種生理學可接受的賦形劑組
成的基質中的藥物。水飛薊賓組分從這些“熔體擠出物”中的釋放通過
擴散和/或侵蝕進行。優選這些具有水飛薊賓組分的受控釋放的制劑以顆
粒、小球或片劑的形式存在。通過熔體擠出獲得的形式,特別是小球和
顆粒,可經過加工以提供其它的藥物形式,諸如例如通過囊封或制片,
任選地加入其它的藥學常規賦形劑。另外,本發明的熔體擠出物可經過
研磨以及隨后以這種被粉碎的形式用于制備其它的藥物諸如例如骨架
片。進一步的加工還包括將具有不同藥物釋放的制劑諸如例如延遲釋放
粒子和迅速釋放粒子組合,從而提供藥物。

熔體擠出物和/或從熔體擠出物制備的藥物形式可具有包衣或漆膜。
熔體擠出物優選如下制備:將水飛薊賓組分與至少一種可熔的生理學可
接受的賦形劑(載體)和任選的其它常規的附加藥物物質混合,在50至
250℃、優選60至200℃的溫度下熔融、注射成型或擠出并成形。在該
過程中,組分的混合可以在熔融之前進行或在熔融期間進行,或者一些
組分熔融并將其它組分加入到該熔體中。介質、水飛薊賓組分和任選存
在的附加物質的混合物是熱塑性可變形的,并因此可被擠出。許多方法
促成它們自身用于混合物的成形,例如熱造粒,冷造粒,壓延,仍是塑
性股線的擠出和變形或研磨。

使用的優選在生理性介質中可溶脹或可溶的熱塑性載體優選是:聚
乙烯吡咯烷酮(PVP),N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和乙烯基酯特別是乙酸乙
烯酯的共聚物,乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物,部分水解的聚乙酸乙烯
酯,聚乙烯醇,纖維素酯,纖維素醚,特別是甲基纖維素和乙基纖維素,
羥基烷基纖維素,特別是羥基丙基纖維素,羥基烷基甲基纖維素,特別
是羥基丙基甲基纖維素,和羥基乙基甲基纖維素,羧甲基纖維素,鄰苯
二甲酸纖維素,特別是乙酸鄰苯二甲酸纖維素和鄰苯二甲酸羥基丙基甲
基纖維素,琥珀酸纖維素,特別是乙酸琥珀酸纖維素和乙酸琥珀酸羥基
丙基甲基纖維素,聚丙烯酸羥基烷基酯,聚甲基丙烯酸羥基烷基酯,聚
丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragi型),甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的
共聚物,聚交酯,聚乙二醇,聚環氧乙烷和多糖例如半乳甘露聚糖和海
藻酸及其堿金屬鹽和銨鹽。

用于制備具有水飛薊賓組分的受控釋放的藥物的優選的熱塑性賦
形劑是HPC,PVP,乙烯基吡硌烷酮/乙酸乙烯酯共聚物,聚甲基丙烯酸
酯,特別是EudragitL,HPMCAS,聚乙二醇,聚環氧乙烷,和它們的
混合物。可被用來降低混合物的玻璃化轉變溫度的增塑賦形劑是例如丙
二醇,甘油,三乙二醇,丁二醇,戊醇,例如五赤蘚糖醇,己醇,長鏈
醇,聚乙二醇,聚丙二醇,聚乙二醇/聚丙二醇,硅氧烷,鄰苯二甲酸衍
生物(例如,鄰苯二甲酸二甲酯,鄰苯二甲酸二乙酯,鄰苯二甲酸二丁酯),
苯甲酸和苯甲酸酯,其它的芳族羧酸酯(例如,偏苯三酸酯),檸檬酸衍
生物(例如,檸檬酸三乙酯,檸檬酸三丁酯,乙酰基檸檬酸三乙酯),脂
族二羧酸酯(例如,己二酸二己酯,癸二酸酯特別是癸二酸二乙酯,酒石
酸酯),甘油一乙酸酯,甘油二乙酸酯或甘油三乙酸酯,脂肪酸和衍生物
(例如,單硬脂酸甘油酯,乙酰化脂肪酸甘油酯,蓖麻油和其它天然油,
miglyol),脂肪酸醇(例如,鯨蠟醇,鯨蠟硬脂醇),糖,糖醇和糖衍生物
(例如,赤蘚糖醇,異麥芽酮糖醇,拉克替醇,甘露醇,麥芽糖醇,麥芽
糖糊精,木糖醇)。

除了水飛薊賓組分、載體和任選的增塑劑以外,可擠出的混合物還
可包含其它的藥學常規的附加物質,例如潤滑劑和脫模劑,助流劑和流
動助劑,添加劑和吸收劑,穩定劑,自由基捕獲劑,絡合劑,抗氧化劑,
光穩定劑,發射劑,表面活性劑,防腐劑,著色劑,甜味劑和調味劑。

潤滑劑和脫模劑可包括例如硬脂酸和硬脂酸鹽,特別是硬脂酸鋁、
硬脂酸鈣和硬脂酸鎂,山俞酸鈣,硬脂基富馬酸鈉,滑石,硅氧烷,蠟,
以及一、二和三甘油酯諸如例如單硬脂酸甘油酯,二硬脂酸甘油酯,二
山俞酸甘油酯,單油酸甘油酯,硬脂酸棕櫚酸甘油酯。

使用的流動助劑優選是動物脂肪和植物脂肪,優選為氫化形式并具
有至少50℃的熔點,蠟(例如,棕櫚蠟),甘油一酯、甘油二酯和甘油三
酯(例如,單硬脂酸甘油酯,二硬脂酸甘油酯,二山俞酸甘油酯,單油酸
甘油酯,硬脂酸棕櫚酸甘油酯),磷脂,特別是卵磷脂。

使用的填料優選是例如二氧化鈦、氧化鋁、氧化鎂、硅酸和硅酸鹽、
硬脂酸和硬脂酸鹽、纖維素衍生物(例如,甲基纖維素)、淀粉和淀粉衍
生物、糖、糖醇和糖衍生物的物質。

具有水飛薊賓組分的受控釋放的藥物還可是包含具有pH調節性質
和/或具有依賴于pH的溶解性的賦形劑的熔體擠出物。借助于這些賦形
劑(例如先前所述的酸,堿,緩沖物質和腸溶聚合物),有可能使得水飛
薊賓組分的釋放的pH依賴性最小化。

在熔體擠出物的制備中,可能形成“固體溶液”,其中水飛薊賓組
分以分子分散形式存在于基質中。

具有水飛薊賓組分的受控釋放的藥物還可是滲透藥物釋放系統。原
則上,這類滲透系統是本領域已知的。因此,藥物從該藥物形式中的釋
放一般基于作為驅動力的滲透壓力。

滲透系統優選包括核心和包衣,所述核心包含水飛薊賓組分、任選
的親水性溶脹劑和任選的用于誘導滲透的水溶性物質和任選的其它的
藥學可接受的賦形劑,所述包衣由核心組分不能滲透的水可滲透性材料
組成并具有至少一個開孔,存在于核心中的組分可以通過該開孔被釋
放。

形成本發明的這些具有水飛薊賓組分的受控釋放性能的藥物的包
衣的材料是半透性的,即可滲透水、水性介質和生物流體,而不可滲透
或非常有限地滲透核心中的組分,并適于成膜。選擇性的半滲透性外殼
材料在體液中不溶,不腐蝕,在胃腸道中不降解并且無變化地被排泄,
或者其只在朝向釋放時段的末期顯示生物侵蝕。

用于制備滲透系統的包衣的典型的材料優選是酰化纖維素衍生物
(纖維素酯),其被乙酰基1-3取代或被乙酰基和其它不是乙酰基的酰基
1-2取代,例如乙酸纖維素,三乙酸纖維素,乙酸/乙基氨基甲酸纖維素,
乙酸鄰苯二甲酸纖維素,乙酸甲基氨基甲酸纖維素,乙酸琥珀酸纖維素,
乙酸二甲基氨基乙酸纖維素,乙酸二乙基氨基乙酸纖維素,乙酸乙基碳
酸纖維素,乙酸氯乙酸纖維素,乙酸乙基草酸纖維素,乙酸甲基磺酸纖
維素,乙酸丁基磺酸纖維素,乙酸丙酸纖維素,乙酸辛酸纖維素,乙酸
月桂酸纖維素,乙酸對甲苯磺酸纖維素,乙酸丁酸纖維素,和其它的乙
酸纖維素衍生物,以及乙酸瓊脂和乙酸直鏈淀粉。

滲透系統的適當的半透性膜材料進一步是乙基纖維素,氧化烯和烷
基縮水甘油醚的共聚物,高分子環氧化物,聚乙二醇和聚乳酸衍生物。
另外,可以使用水不溶性的丙烯酸酯本身的混合物,例如丙烯酸乙酯和
甲基丙烯酸甲酯的混合物。

如有必要,滲透系統的包衣還可包含增塑劑諸如例如先前提到的增
塑物質,和其它的附加物質諸如例如成孔劑。如果需要,可將光保護性
漆膜施加于半滲透性包衣上,其可由例如HPMC或HPC以及適當的增
塑劑(例如,聚乙二醇)和顏料(例如,二氧化鈦,鐵氧化物)組成。

為了能夠給予首次劑量的水飛薊賓組分,滲透系統還可被提供有包
含水飛薊賓組分的包衣,在水飛薊賓組分從核心開始進行滲透性受控釋
放之前,水飛薊賓組分在接觸釋放介質時優選從所述包衣迅速地釋放。

可以存在于滲透系統的核心中的適當的水可溶脹性聚合物優選是
聚環氧乙烷(例如,Polyox),黃原膠,乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的
共聚物,聚乙烯吡咯烷酮,交聚維酮,交聯的羧甲基纖維素鈉,交聯的
羧甲基淀粉鈉,低取代的羥基丙基甲基纖維素(L-HPC),聚(甲基丙烯酸
羥基烷基酯),藻酸鹽和半乳甘露聚糖以及其它的親水性聚合物性溶脹
劑,和它們的混合物。

可被加入到核心中用于誘導滲透的適當的滲透活性物質是無機酸
和有機酸的水溶性鹽或具有高的水溶解度的非離子性有機物質,諸如,
例如,碳水化合物,特別是糖,或氨基酸。例如,可分別地或作為混合
物被并入到滲透系統的核心中用于誘導滲透的幾種物質是:無機鹽諸如
堿金屬和堿土金屬諸如例如鈉、鋰、鉀、鈣或鎂的氯化物,硫酸鹽,亞
硫酸鹽,碳酸鹽,碳酸氫鹽,磷酸鹽,磷酸氫鹽和磷酸二氫鹽,有機酸
諸如己二酸,抗壞血酸,丁二酸,檸檬酸,富馬酸,馬來酸,酒石酸,
苯甲酸和它們的堿金屬或堿土金屬的鹽,乙酸鹽,戊糖諸如例如阿糖,
核糖或木糖,己糖諸如例如葡萄糖,果糖,半乳糖或甘露糖,二糖諸如
例如蔗糖,麥芽糖或乳糖,三糖諸如例如棉子糖,糖醇諸如例如甘露醇,
山梨醇,麥芽糖醇,木糖醇或肌醇,和脲。特別優選使用氯化鈉和碳酸
鈉。

另外,滲透系統可以包含其它藥學常規的附加物質,諸如,例如,
潤滑劑和脫模劑,助流劑,粘合劑,有色顏料,增稠劑,保護性膠體,
穩定劑和表面活性劑。

滲透釋放系統的生產優選借助于標準技術諸如例如濕法造粒或干
法造粒、壓片和隨后的有機包衣來進行。

滲透系統的包衣具有至少一個出口開孔,通過該開孔,水飛薊賓組
分并任選與核心的其它組分一起被釋放。開孔可以多種方式被引入到包
衣中,例如通過穿孔器、機械打孔或借助于激光鉆孔。術語“開孔”還
包括生物可侵蝕性材料,其在給予本發明的藥物時從包衣中溶出,并從
而導致在原地形成出口開孔。

在用于水飛薊賓組分的受控釋放的另一個實施方案中,水飛薊賓組
分還可作為離子交換復合物(被吸收物)存在。

優選所述藥物被配制用于每天一次(q.d.),每天兩次(bid.),每天三
次(t.i.d.)或每天四次給藥。

在優選實施方案中,最初包含的水飛薊賓組分的0.5到75重量%在
體外條件下在1小時之后從所述藥物被釋放。用于測定活性物質的體外
釋放的適當的條件是本領域技術人員已知的。關于這一點,可參考例如,
歐洲藥典。優選地,釋放的測定借助于在人工胃液(緩沖液pH?1.2)或人
工腸液(緩沖液pH?7.6)中的槳式攪拌器裝置進行。可以例如借助于HPLC
和UV檢測來分析被釋放的水飛薊賓組分的量。

優選的釋放曲線A1至A8在下表中被概括:


在優選實施方案中,所述藥物包含環糊精和/或磷脂。

包含水飛薊賓和環糊精的藥物制劑是現有技術已知的(例如,參見,
EP?422?497)。優選地,水飛薊賓與環糊精形成包合絡合物。優選的環糊
精是α-、β-和γ-環糊精,它們的O-C1-C4-烷基和羥基-C1-C4-烷基衍生物。

包含水飛薊賓和磷脂的藥物制劑同樣是現有技術已知的(參見,US
4?764?508)。優選地,水飛薊賓與磷脂形成復合物。優選的磷脂是磷脂酰
膽堿,磷脂酰乙醇胺和磷脂酰絲氨酸。優選的水飛薊賓磷脂復合物是另
外包含維生素E(α-生育酚)的三元復合物。這類復合物被現有技術已知,
稱為″SPV復合物″(參見,A?Federico,Gut.2006,55(6),901-2)。

除了水飛薊賓組分以外,藥物可以包含一種或多種萜烯。借助于萜
烯的作用,可以總體上改善吸收條件和吸收過程,從而改善吸收。萜烯
可以是天然的或合成的醚油和/或它們的類萜烯組分,為純物質或這些純
物質的混合物或衍生物的形式。在醚油中,特別提及的有麝香草油,桉
葉油,松針油,茶樹油,玉樹油,小豆蔻油,薄荷油,鼠尾草油和迷迭
香油,優選麝香草油。對于還意在包括類萜烯物質的物質的萜烯,可特
別提及的有半萜諸如例如異戊二烯,α-甲基巴豆酸,當歸酸,異戊酸;
單萜,包括非環單萜諸如例如2,6-二甲基辛烷,α-香葉烯,(E)-對-羅勒
烯,紫蘇烯,芳樟醇,香葉醛,(S)-(+)香茅醛和單環單萜諸如例如環丙
烷單萜和環丁烷單萜諸如菊酸或junionone,環戊烷單萜諸如例如環烯醚
萜或荊芥內酯或(-)-斷馬錢子甙和(-)-洋橄欖苦甙,環己烷單萜諸如o-薄
荷烷,順式或反式對孟烷,(R)-(+)-苧烯,萜品醇,(-)-薄荷腦,(+)-紫蘇
醛,(-)-薄荷酮或(+)-香芹酮,雙環單萜諸如氧橋接萜烯1,4-桉樹腦,1,8-
桉樹腦,或驅蛔萜;環丙烷二環蒈和側柏烷,環丁烷二環蒎烷和雙環庚
烷莰烷和葑烷;倍半萜烯諸如金合歡烷,沒藥烷,吉馬烷欖烷,和蛇麻
烷。特別優選的萜烯是麝香草酚,薄荷腦,桉樹腦,冰片,香芹酮,苧
稀和蒎烯,通常優選麝香草酚。

所述藥物包含水飛薊賓組分。水飛薊賓是水飛薊素的構成組分。優
選地,除了水飛薊賓或水飛薊賓組分以外,所述藥物不含水飛薊素的其
它組分。如果水飛薊賓組分是水飛薊賓自身,則所述藥物優選不含水飛
薊素的其它組分。如果水飛薊賓組分不是水飛薊賓本身,而例如是水飛
薊賓酯,則所述藥物優選根本不含水飛薊素的組分,即也不含水飛薊賓。

優選地,選自以下的物質中的一種或多種不被包含在所述藥物中,
即,所述藥物優選基本上不含至少一種上述的物質:異水飛薊賓,水飛
薊寧,水飛薊亭,黃杉素,異水飛薊亭,silimonin,水飛薊蘭君,silihermin
和neosilihermin。在這一點上,“基本上不含”是指,基于藥物的總重
量,所關心的物質的殘余含量優選低于2.0重量%,更優選低于1.0重量
%,甚至更優選低于0.5重量%,最優選低于0.1重量%,和特別優選低
于0.05重量%。用于測定這些物質的殘余含量的分析方法是本領域技術
人員已知的,例如HPLC。

已經發現水飛薊素的單獨的組分在它們的化學及物理特性方面有
差異并且對水飛薊素的藥理學活性的供獻達到很不同的程度,從而使得
給予作為水飛薊素的唯一構成組分即單獨的水飛薊賓或其衍生物和/或
鹽是有利的。這樣看來可以同時改善效力和患者的依從性這兩方面。

另外,已經令人驚訝地發現水飛薊素的多種組分的耐受性彼此有差
異并且薊賓(silibin)比水飛薊素(即,比除了包含水飛薊賓以外還包含其
它化合物的混合物)更耐受,特別是毒性較低。

在優選實施方案中,本發明涉及水飛薊賓組分在制備用于治療病毒
性肝炎、特別是乙型肝炎或丙型肝炎的藥物中的應用,所述藥物優選被
配制用于非腸道給藥或口服給藥并且除了包含水飛薊賓組分以外不含
水飛薊素的其它組分。

適合于水飛薊賓組分的口服給藥的特別優選的藥物在下文中進行
描述。所有這些口服劑量形式的共同處是它們優選包含基本上純形式的
水飛薊賓組分,即,優選不含水飛薊素的其它組分,特別是不含異水飛
薊賓和/或水飛薊亭和/或水飛薊寧。

口服劑量形式優選是直接釋放劑型,即水飛薊賓組分從其被迅速釋
放,從而導致藥物在胃腸道內的迅速起效。在優選實施方案中,在口服
劑量形式給藥之后30分鐘,至少75重量%、更優選至少80重量%、更
優選至少85重量%、最優選至少90重量%、特別是至少95重量%的最
初包含的水飛薊賓組分從該口服劑量形式中被釋放。

在優選實施方案中,所述藥物作為固體溶液被提供。所述固體溶液
優選通過將分子分散形式的水飛薊賓組分包埋在高度可溶的、優選具有
大的比表面積的無定形聚合物基質中來實現。水飛薊賓組分應該以分子
分散形式存在,即,既不是微晶形式也不是細晶形式。當從水飛薊素提
取物中提取水飛薊賓或水飛薊賓組分時,高度可溶的無定形狀態可能已
經通過采用高度可溶的固體聚合物溶劑來實現。這種專業藥物制劑增加
了水飛薊賓組分的溶解度及其溶出速率。

這種固體溶液的實例包括水飛薊賓組分、適當的聚合物(例如,聚乙
烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯吡咯烷酮共聚物,諸如Kollidon25),以及
任選的糊精(例如,麥芽糖糊精)。制劑可包含其它的賦形劑,諸如aerosil
和/或滑石粉(talkum)。

固體溶液的優選實施方案B1至B6在下表中示出:

??wt.-%
??B1
??B2
??B3
??B4
??B5
??B6
??水飛薊賓組分
??1.0-50
??2.5-20
??8.0±5.0
??8.0±4.0
??8.0±3.0
??8.0±2.0
??PVP
??1.0-97
??10-80
??64±15
??64±12
??64±10
??64±7.0
??糊精
??1.0-70
??5.0-50
??22.8±20
??22.8±15
??22.8±10
??22.8±7.0
??aerosil
??0-10
??0-7.5
??4.0±3.0
??4.0±2.5
??4.0±2.0
??4.0±1.5
??滑石粉
??0-5.0
??0-2.5
??1.2±1.0
??1.2±0.7
??1.2±0.5
??1.2±0.3

所述制劑可例如在硬明膠膠囊中被提供。

在另一個優選實施方案中,所述藥物作為自乳化微乳劑被提供。自
乳化脂質系統可被用作載體并且可導致其中所包含的藥物的高的生物
利用度。脂質系統具有膠體性質并且這使得可進行微粒子的重吸收,特
別是具有膠體大小的微粒子的重吸收,還通過胃腸道中的淋巴系統進行
重吸收。通常,溶出的藥物被飽和但是不發生重結晶。當每次口服給藥
親脂性藥物、例如水飛薊賓組分的親脂性藥物時,微乳劑首先用作增強
溶出的藥物或高度分散藥物在吸收位置處的溶出速率的最佳介質。換句
話說,脂質系統充當吸收增強劑。

這種脂質系統的實例包括水飛薊賓組分,適當的第一乳化劑(例如,
月桂酰基聚乙二醇甘油酯,諸如Gelucire?Gelucire44/14),和任選的適
當的第二乳化劑(例如,辛酸癸酸(caprylocapryl)聚乙二醇甘油酯,諸如
Labrasol)。所述制劑可包含其它的賦形劑,諸如聚山梨醇酯。

固體溶液的優選實施方案C1至C6在下表中示出:

??wt.-%
??C1
??C2
??C3
??C4
??C5
??C6
??水飛薊賓組分
??0.1-50
??0.5-20
??4.0±3.5
??4.0±3.0
??4.0±2.5
??4.0±2.0
??第一乳化劑
??1.0-99
??5-97
??54±15
??54±12
??54±10
??54±7.0
??第二乳化劑
??0-70
??0-70
??41±20
??41±15
??41±10
??41±7.0
??聚山梨醇酯
??0-10
??0-7.5
??1.5±1.0
??1.5±0.7
??1.5±0.5
??1.5±0.3

可為固體或優選半液體的制劑可在例如硬明膠膠囊中被提供或作
為軟明膠膠囊被提供。

在另一個優選實施方案中,藥物作為納米技術制劑被提供。納米粒
子的平均粒度優選小于1μm。納米粒子能夠通過細胞結構的生物膜。水
飛薊賓組分優選被吸附到所述納米粒子的表面上。所述納米粒子優選選
自無機納米粒子和有機納米粒子。

無機納米粒子包括得自礦物來源的結晶硅酸鹽或人工硅酸鹽,諸如
金屬硅酸鹽,例如鋁硅酸鹽(例如,沸石)。這些無機納米粒子優選經過
化學改性從而使得它們攜帶靜電電荷。硅酸鹽是被磨得極細的納米粒子
并且水飛薊賓組分被結合到(吸附到)納米粒子的微孔性表面上。

有機納米粒子包括小蛋白質或寡肽或脂質的集簇或團塊。適當的蛋
白質載體是例如魚精蛋白。

制備納米粒子的方法是本領域技術人員已知的。例如,膠體納米粒
子作為用于口服藥物釋放的載體,可以通過將藥物即水飛薊賓組分與適
當的載體材料一起在壓力下在例如60℃下噴射通過裝備有多孔濾管(基
塊)的噴嘴進入強烈制冷的塔中來制備。自發冷卻形成由納米粒子組成的
無定形相。

固體脂質納米粒子可例如通過該高壓-均化和隨后的噴霧冷卻來制
備。所述藥物即水飛薊賓組分優選作為在適當的溶劑中的溶液或以亞微
粒子的形式被使用。水飛薊賓組分可與脂質介質和表面活性劑在例如60
℃以混合物的形式分別進行噴霧和加壓均化。在任選地添加細填充劑材
料作為外相以及添加助流劑和其它的表面活性劑之后,如此獲得的制劑
可被填充到硬明膠膠囊中。

這種固體脂質納米粒子的實例包括水飛薊賓組分、適當的第一乳化
劑(例如,硬脂酰聚乙二醇甘油酯,諸如Gelucire50/13)和任選的適當
的大分子非離子型表面活性劑(例如,泊洛沙姆)的核心。制劑優選另外
包含外相(包衣),其包括第一表面活性劑(例如,吐溫20),aerosil和第
二表面活性劑(例如,硬脂酸棕櫚酸甘油酯,諸如Percirol)。

固體溶液的優選實施方案D1至D6在下表中示出:


裝載藥物的納米粒子實現了實質上更快的藥物起效。

所述藥物包含的水飛薊賓組分的優選劑量為:至少10mg,至少15
mg,至少20mg,至少25mg,至少50mg,至少75mg,至少100mg,
至少125mg,至少150mg,至少175mg或至少200mg;更優選至少225
mg,至少250mg,至少275mg,至少300mg,至少325mg,至少350
mg,至少375mg或至少400mg;甚至更優選至少425mg,至少450mg,
至少475mg,至少500mg,至少525mg,至少550mg,至少575mg
或至少600mg;最優選至少625mg,至少650mg,至少675mg,至少
700mg,至少725mg,至少750mg,至少775mg或至少800mg;并且
特別是至少825mg,至少850mg,至少875mg,至少900mg,至少925
mg,至少950mg,至少975mg,或至少1000mg;在每種情況下,作
為基于水飛薊賓的等效劑量。

所述藥物包含的水飛薊賓組分的優選劑量為:至少1.0mg/kg,更優
選至少2.5mg/kg,甚至更優選至少5.0mg/kg,最優選至少7.5mg/kg,
以及特別是至少10mg/kg,至少12.5mg/kg,至少15mg/kg,至少17.5
mg/kg,至少20mg/kg,至少22.5mg/kg,至少25mg/kg,至少27.5mg/kg
或至少30mg/kg,基于患者的體重并且在每種情況下作為基于水飛薊賓
的等效劑量。所述劑量優選是日劑量。因此,當藥物適用于例如每天給
藥兩次時,各自的日劑量被分成等量的兩份。類似的,當藥物適用于每
天給藥三次時,各自的日劑量被分成等量的三份。

在優選實施方案中,水飛薊賓組分的日劑量為至少5mg/kg體重、
更優選至少10mg/kg體重、還更優選至少15mg/kg體重和最優選至少
20mg/kg體重,基于水飛薊賓的等效重量。

在優選實施方案中,水飛薊賓組分的日劑量是20mg/kg體重,基于
水飛薊賓的等效重量。因此,當所述藥物適合于每天給藥一次時,其優
選包含全部量的水飛薊賓組分,例如1400mg的水飛薊賓用于體重為70
kg的患者。當所述藥物適合于每天給藥兩次時,其優選包含一半量的水
飛薊賓組分,例如,700mg的水飛薊賓用于體重為70kg的患者。當所
述藥物適合于每天給藥三次時,其優選包含三分之一量的水飛薊賓組
分,例如,467mg的水飛薊賓用于體重為70kg的患者。當所述藥物適
合于每天給藥四次時,其優選包含四分之一量的水飛薊賓組分,例如,
350mg水飛薊賓用于體重為70kg的患者。

當所述藥物適用于非腸道給藥、優選適用于輸注時,優選的治療方
案包括每次持續2小時的4次相同的輸注。優選地,在4小時之后重復
相同的輸注,從而使得每24小時給予全部4次輸注。這種方案可用圖
示方式縮寫為“2-4-2-4-2-4-2-4”,其中每個數字表示小時數,加下劃線
的數字表示輸注的持續時間,而未加下劃線的數字表示在兩次輸注間隔
之間的停滯期。優選地,治療方案是平均的,即,每24小時的全部輸
注在相同的時段內進行相同的劑量給藥并且在相鄰的輸注之間的停滯
期也相同。

根據上述的表示,優選的非腸道給藥方案在下表中被概括:

??每天一次

??0.5-23.5;1-23;1.5-22.5;2-22;2.5-21.5;3-21;3.5-20.5;4-20;6-18;
??12-12;24;
??每天兩次

??0.5-11.5-0.5-11.5;1-11-1-11;1.5-10.5-1.5-10.5;2-10-2-10;
??2.5-9.5-2.5-9.5;3-9-3-9;3.5-8.5-3.5-8.5;4-8-4-8;6-6-6-6;8-4-8-4;
??每天三次

??0.5-7.5-0.5-7.5-0.5-7.5;1-7-1-7-1-7;1.5-6.5-1.5-6.5-1.5-6.5;2-6-2-6-2-6;2.5-5.5-2.5-5.5-2.5-5.5;
??3-5-3-5-3-5;3.5-4.5-3.5-4.5-3.5-4.5;4-4-4-4-4-4;6-2-6-2-6-2;
??每天四次


??0.5-5.5-0.5-5.5-0.5-5.5-0.5-5.5;1-5-1-5-1-5-1-5;1.5-4.5-1.5-4.5-1.5-4.5-1.5-4.5;2-4-2-4-2-4-2-4;
??2.5-3.5-2.5-3.5-2.5-3.5-2.5-3.5;3-3-3-3-3-3-3-3;3.5-2.5-3.5-2.5-3.5-2.5-3.5-2.5;and?4-2-4-2-4-2-
??4-2.

在優選實施方案中,所述藥物適用于每天給藥一次、兩次、三次或
四次,從而使得當所述藥物以規定方式被給予時,被給予的全部日劑量
合計為至少300mg,至少325mg,至少350mg,至少375mg或至少
400mg;更優選至少425mg,至少450mg,至少475mg,至少500mg,
至少525mg,至少550mg,至少575mg或至少600mg;仍更優選至少
625mg,至少650mg,至少675mg,至少700mg,至少725mg,至少
750mg,至少775mg或至少800mg;還更優選至少825mg,至少850mg,
至少875mg,至少900mg,至少925mg,至少950mg,至少975mg,
或至少1000mg;最優選至少1050mg,至少1100mg,至少1150mg,
至少1200mg或至少1250mg;以及特別是至少1300mg,至少1350mg,
至少1400mg,至少1450mg或至少1500mg;在每種情況下,表示為
基于水飛薊賓的等效劑量。

優選的藥代動力學參數AUC0-t,AUCt-∞,AUC0-∞和AUCt-∞(校正)
(優選在幾次輸注之后,例如在11次輸注之后;單劑;12.5mg/kg;日劑
量:4次輸注;總劑量:11次輸注)作為實施方案E1到E8在下表中被概
括:


在本發明的優選實施方案中,包含水飛薊賓組分的藥物適用于輔助
治療,優選輔助免疫調節/抗病毒聯合治療諸如干擾素/利巴韋林。

在優選實施方案中,除了水飛薊賓組分以外,所述藥物還包含其它
的藥物,所述的其它的藥物優選適于治療炎性肝病,特別優選適于治療
病毒性肝病,特別適于治療乙型肝炎或丙型肝炎。

所述的其它的藥物優選選自:肝治療藥,抗脂肪肝劑[A05B];核苷;
核苷酸;逆轉錄酶的獨占抑制劑[J05AB];干擾素[L03AB]和HBV(乙型
肝炎病毒)的單克隆抗體。在方括號中的注釋涉及ATC索引,優選2007
的德文版本中的ATC索引。

特別優選地,所述的其它的藥物選自精氨酸谷氨酸,西替沃酮,依
泊二醇,鳥氨酸氧戊二酸,噻二西酸精氨酸(tidiacicarginine),肌醇,蛋
氨酸和N-乙酰蛋氨酸,膽堿,鳥氨酸天冬氨酸,西阿尼醇,硫普羅寧,
甜菜堿,維生素B12,亮氨酸,左旋糖,阿昔洛韋,碘苷,阿糖腺苷,
利巴韋林,更昔洛韋,泛昔洛韋,伐昔洛韋,西多福韋,噴昔洛韋,纈
更昔洛韋,溴夫定,干擾素α,干擾素β,干擾素γ,干擾素α-2a,干
擾素α-2b,干擾素α-n1,干擾素β-1a,干擾素β-1b,干擾素alfacon-1,
聚乙二醇化干擾素α-2b,聚乙二醇化干擾素α-2a和干擾素γ1b。

在優選實施方案中,使用水飛薊賓組分對患者進行的治療為病毒性
肝炎、特別是乙型肝炎或丙型肝炎的治療提供了支持和/或制劑,在該治
療后,使用其它的藥物,所述的其它的藥物優選選自精氨酸谷氨酸,水
飛薊素,西替沃酮,依泊二醇,鳥氨酸,氧戊二酸,噻二西酸精氨酸,
肌醇,蛋氨酸和N-乙酰蛋氨酸,膽堿,鳥氨酸天冬氨酸,西阿尼醇,硫
普羅寧,甜菜堿,維生素B12,亮氨酸,左旋糖,阿昔洛韋,碘苷,阿
糖腺苷,利巴韋林,更昔洛韋,泛昔洛韋,伐昔洛韋,西多福韋,噴昔
洛韋,纈更昔洛韋,溴夫定,干擾素α,干擾素β,干擾素γ,干擾素
α-2a,干擾素α-2b,干擾素α-n1,干擾素β-1a,干擾素β-1b,干擾素
alfacon-1,聚乙二醇化干擾素α-2b,聚乙二醇化干擾素α-2a和干擾素γ
1b。

因此,優選在采用包含水飛薊賓組分的藥物治療病毒性肝炎、特別
是乙型肝炎或丙型肝炎的治療之后,采用其它的藥物治療病毒性肝炎、
特別是乙型肝炎或丙型肝炎。

在優選實施方案中,所述藥物被配制為連續治療的構成部分,最初
給予所述藥物歷時第一時段,優選非腸道給藥,隨后給予其它的藥物歷
時第二時段。第一時段優選包括至少2天、更優選至少3天,更優選至
少4天,最優選至少5天,特別是至少6天。第二時段優選比第一時段
包括更多的天數。第二時段優選包括至少2天,更優選至少3天,更優
選至少4天,最優選至少5天,特別是至少6天。在特別優選實施方案
中,第二藥物包含利巴韋林和聚乙二醇化干擾素α的組合并且第二時段
包括24-48周。

所述的其它的藥物優選包含一種或多種選自以下的藥物:精氨酸谷
氨酸,水飛薊素,西替沃酮,依泊二醇,鳥氨酸氧戊二酸,噻二西酸精
氨酸,肌醇,蛋氨酸和N-乙酰蛋氨酸,膽堿,鳥氨酸天冬氨酸,西阿尼
醇,硫普羅寧,甜菜堿,維生素B12,亮氨酸,左旋糖,阿昔洛韋,碘
苷,阿糖腺苷,利巴韋林,更昔洛韋,泛昔洛韋,伐昔洛韋,西多福韋,
噴昔洛韋,纈更昔洛韋,溴夫定,干擾素α,干擾素β,干擾素γ,干擾
素α-2a,干擾素α-2b,干擾素α-n1,干擾素β-1a,干擾素β-1b,干擾
素alfacon-1,聚乙二醇化干擾素α-2b,聚乙二醇化干擾素α-2a,干擾素
γ1b和HBV的單克隆抗體,特別優選干擾素和/或利巴韋林和/或水飛薊
素。如果所述的其它的藥物包含干擾素,干擾素優選是聚乙二醇化干擾
素α(聚乙二醇化干擾素α-2a或聚乙二醇化干擾素α-2b)。

在特別優選實施方案中,所述其它的藥物包含一種或多種選自以下
的藥物:異水飛薊賓,水飛薊寧,水飛薊亭,黃杉素,異水飛薊亭,
silimonin,水飛薊蘭君,silihermin和neosilihermin,更優選上述中的僅
僅一種藥物。所述的其它的藥物優選包含與在第一時段被給予的上述藥
物有關的所定義的水飛薊賓組分,并且優選基本上不含至少一種上述物
質,優選基本上不含全部的上述物質。在這一點上,“基本上不含”是
指所關心的物質的殘余含量,基于藥物的總重量,優選小于2.0重量%,
更優選小于1.0重量%,甚至更優選小于0.5重量%,最優選小于0.1重
量%,特別是小于0.05重量%。

所述的其它的藥物在原則上可以被配制用于非腸道給藥或口服給
藥。根據本發明,優選將其配制用于與第一時段的藥物給藥途徑不同的
另一種給藥途徑。所述的其它的藥物特別優選被配制用于口服給藥。在
本發明的特別優選實施方案中,在第一時段內被給予的藥物適用于非腸
道給藥,優選靜脈內給藥,并且在第一時段之后的第二時段內被給予的
所述的其它的藥物適用于口服給藥。

在優選實施方案中,本發明的治療方案包括彼此連續的兩個時期,
即,第一時段和第二時段。優選地,在第一時段期間,優選通過非腸道
途徑給予包含水飛薊賓組分的藥物,但是不同時給予具有肝效果的其它
的藥物。在第二時段期間,給予優選包括利巴韋林和/或聚乙二醇化干擾
素α的另一種藥物。在優選實施方案中,包含水飛薊賓組分的藥物也在
第二時段內優選通過非腸道途徑被給予。在另一個優選實施方案中,包
含水飛薊賓組分的藥物在第二時段內不被給予,即,只給予所述的其它
的藥物。

雙時期治療方案的優選實施方案F1到F15在下表中被概括:

??天數
?F1
?F2
?F3
??F4
??F5
?F6
??F7
??F8
?F9
??F10
?F11
?F12
??F13
?F14
??F15
??第一時段
?≥1
?≥1
?≥2
??≥2
??≥2
?≥3
??≥3
??≥4
?≥3
??≥4
?≥4
?≥5
??≥5
?≥7
??≥7
??第二時段
?≥1
?≥2
?≥1
??≥2
??≥3
?≥2
??≥3
??≥3
?≥4
??≥4
?≥5
?≥4
??≥5
?≥7
??≥14

在另一個優選實施方案中,本發明的治療方案包括彼此連續的三個
時期,即第一時段、第二時段和第三時段。優選地,在第一時段期間,
優選通過非腸道途徑給予包含水飛薊賓組分的藥物,但是不同時給予具
有肝效果的其它的藥物。在第二時段期間,給予優選包含利巴韋林和/
或聚乙二醇化干擾素α的另一種藥物,并且在第二時段期間還給予包含
水飛薊賓組分的藥物,優選通過非腸道途徑給予。優選地,在第三時段
期間,給予優選包含利巴韋林和/或聚乙二醇化干擾素α的所述的其它
的藥物,但是在第三時段期間不給予包含水飛薊賓組分的藥物,即,只
給予所述的其它的藥物。

三時期治療方案的優選實施方案G1到G15在下表中被概括:

??天數
?G1
?G2
?G3
?G4
??G5
?G6
?G7
??G8
??G9
??G10
??G11
??G12
??G13
??G14
??G15
??第一時段
?≥1
?≥1
?≥2
?≥1
??≥1
?≥2
?≥2
??≥2
??≥3
??≥4
??≥5
??≥6
??≥7
??≥14
??≥14
??第二時段
?≥1
?≥2
?≥1
?≥1
??≥2
?≥2
?≥1
??≥2
??≥3
??≥4
??≥5
??≥6
??≥7
??≥7
??≥14
??第三時段
?≥1
?≥1
?≥1
?≥2
??≥2
?≥1
?≥2
??≥2
??≥3
??≥4
??≥5
??≥6
??≥7
??≥7
??≥7

在又一個的優選實施方案中,本發明的治療方案包括彼此連續的三
個時期,即第一時段、第二時段和第三時段。優選地,在第一時段期間,
給予優選包含利巴韋林和/或聚乙二醇化干擾素α的另一種藥物,但是在
第一時段期間不給予包含水飛薊賓組分的藥物。在第二時段期間,也給
予優選包含利巴韋林和/或聚乙二醇化干擾素α的另一種藥物,并且在
第二時段期間還給予包含水飛薊賓組分的藥物(共同給予),優選通過
非腸道途徑給予。優選地,在第三時段期間,給予優選包含利巴韋林和
/或聚乙二醇化干擾素α的所述的其它的藥物,但是在第三時段期間不
給予包含水飛薊賓組分的藥物,即,只給予所述的其它的藥物。換句話
說,根據該優選實施方案,所述的優選包含利巴韋林和/或聚乙二醇化干
擾素α的其它的藥物被連續地給予,并且在中期時期(=第二時段)期
間,優選通過非腸道途徑共同給予包含水飛薊賓組分的藥物。

三時期治療方案的優選實施方案H1到H15在下表中被概括:

??天數
?H1
?H2
?H3
?H4
?H5
?H6
?H7
?H8
?H9
??H10
?H11
??H12
??H13
??H14
??H15
??第一時段
?≥1
?≥1
?≥2
?≥1
?≥1
?≥2
?≥2
?≥2
?≥3
??≥4
?≥5
??≥6
??≥7
??≥14
??≥14
??第二時段
?≥1
?≥2
?≥1
?≥1
?≥2
?≥2
?≥1
?≥2
?≥3
??≥4
?≥5
??≥6
??≥7
??≥7
??≥14
??第三時段
?≥1
?≥1
?≥1
?≥2
?≥2
?≥1
?≥2
?≥2
?≥3
??≥4
?≥5
??≥6
??≥7
??≥7
??≥7

圖10顯示了利巴韋林和/或聚乙二醇化干擾素α和包含水飛薊賓組
分的藥物的共同給藥的不同方式(實施方案a1)到m2))。每個條形圖是指
給藥時段。例如,根據實施方案f1),給藥從利巴韋林/聚乙二醇化干擾
素α開始并繼續進行。在中間時期,共同給藥水飛薊賓組分。

本發明的其它的方面涉及用于治療如上所述的病毒性肝炎的如上
所述的藥物,該藥物優選適合于非腸道給藥。

本發明的又一個方面涉及藥劑盒,該藥劑盒包含至少一種本發明的
包含水飛薊賓組分的藥物以及至少一種其它的藥物。本發明的包含水飛
薊賓組分的藥物以及其它的藥物如上所述,從而使得全部的優選實施方
案也同樣地適用于本發明的藥劑盒。

在優選實施方案中,所述藥劑盒包含根據需要的藥物的多少(單獨的
劑量單位)從而進行連續的治療,包含水飛薊賓組分的藥物被首次給藥,
歷時第一時段,隨后其它的藥物被給藥,歷時第二時段。優選地,第一
時段包括至少2天,更優選至少3天,甚至更優選至少4天,最優選至
少5天和特別是至少6天。優選地,第二時段比第一時段包括更多的天
數。優選地,第二時段包括至少2天,更優選至少3天,甚至更優選至
少4天,最優選至少5天和特別是至少6天。

在特別優選實施方案中,本發明涉及水飛薊賓組分、優選水飛薊賓
酯在制備在對利巴韋林/干擾素治療的無應答者中用于治療病毒性丙型
肝炎的藥物中的應用,所述藥物被配制用于非腸道給藥,所述無應答者
是對免疫調節/抗病毒聯合治療諸如利巴韋林/干擾素治療無應答的患
者。

本發明的另外的方面涉及水飛薊賓組分、優選水飛薊賓酯,其優選
用于非腸道給藥,用于治療病毒性肝炎、優選用于治療丙型肝炎。本發
明的該方面的優選實施方案從上面關于本發明的其它方面的優選實施
方案的描述而變得明顯,并因此不再重復。

本發明的另外的方面涉及病毒性肝炎、優選丙型肝炎的治療,包括
對有需要的受試者給藥、優選非腸道給藥藥學有效量的水飛薊賓組分、
優選水飛薊賓酯。本發明的該方面的優選實施方案從上面關于本發明的
其它方面的優選實施方案的描述而變得明顯,并因此不再重復。

以下的實施例進一步說明了本發明,而不被認為限制了本發明的范
圍。

實施例1:

水飛薊賓組分以水飛薊賓C-2′,3-二(琥珀酸單酯)(Legalon?Sil,
Madaus,)的形式(以下稱作“水飛薊賓”)進行非腸道給藥。

患者和方法:

??患者
??規格1
??規格2
??N(男/女)
??16(14/2)
??20(17/3)
??平均年齡(歲±SD)
??49.9±9.7
??52.7±12.8
??基因型(1/2/4)
??15/-/1
??17/1/2
??纖維化階段:
??0-2
??3
??10
??3-4
??13
??7
??未獲得
??-
??3
??在先治療*
??PEG-干擾素-α2a/RBV
??14
??18
??PEG-干擾素-α2b/RBV
??2
??4
?在先前治療12周期時的Log下降
??>2**
??3
??4
??1-2
??4
??1
??<1
??5
??12
??未獲得
??2
??3
??14
??18
??2
??4

*一些患者具有超過一個的治療周期

**在24周全部都呈陽性

選擇了先前對全劑量的聚乙二醇化干擾素/利巴韋林聯合治療無應
答的患者用于這些研究。無應答被定義為在治療12周之后缺少>2個log
值的病毒載量下降和/或未實現治療應答終點。要求患者在參加該研究之
前的2年內進行肝活組織檢查(biopsy)。實施了用于聚乙二醇化干擾素/
利巴韋林治療的標準納入/排除標準。

研究規程:

在研究的第一劑量之前35天內的篩選階段期間,根據納入/排除標
準建立了患者的藥物合格性。所有的患者在篩選階段之前6個月內具有
至少一次定量的HCV-RNA檢驗。

規程1:患者首先接受每日10mg/kg水飛薊賓(Legalon?Sil,
Madaus,),在4小時內被輸注,歷時7個連續日。在第一天抽血用
于測定基線時的氧化應激參數、在輸注期間的每30分鐘和在輸注結束
后2小時進行抽血。在第8天,換成140mg水飛薊素(Legalon,Madaus,
),每天三次,口服(os),并結合180μg/周的PegIFNa-2a
(PEGASYS;Roche,Basel)和1-1.2g/天的利巴韋林(COPEGUS;Roche,
Basel)。

規程2:在獲得第一個規程的結果之后,用水飛薊賓治療延長2周,
并且給予不同劑量的水飛薊賓。患者首先接受每日5、10、15或20mg/kg
的水飛薊賓,在4小時內被輸注,歷時14個連續日。在第8天,開始
使用180μg/周的PegIFNa-2a和1-1.2g/天的利巴韋林。在第14天后,
患者接受280mg水飛薊素(Legalon,Madaus,),每天三次,口服
給藥。在14天輸注期間,每日抽血用于測定病毒載量。

在兩個規程中,當出現對PEG-IFNα2a或利巴韋林不耐受時,使用
標準的劑量調整指南。給予抗病毒聯合治療總共24周(在第12周時未
出現>2個log值下降的患者中,可以選擇停止治療);在第24周提供
病毒學應答者以繼續另外48周的治療。在輸注時段結束之后,在2、4
周后對患者進行檢驗,每月對患者進行檢驗,直到第24周治療結束時
為止。

該規程由維也納醫科大學的道德委員會批準。研究的細節向患者解
釋并且所有患者都簽署了書面知情同意書。

方法:

通過TaqMan?PCR試驗測定血清HCV?RNA水平(Cobas
Ampliprep/Cobas?TaqMan?HCV?Test;limit?of?detection,15IU/mL,Roche
Diagnostics)。

在水飛薊賓輸注之前、輸注期間每30分鐘(在第1天)和輸注之
后2小時,并且使用便攜式自由基測定系統(FRAS?4,SEAC,Calenzano,
Italy),通過d-ROMs試驗測量血中的反應性氧化代謝物(Reactive?Oxygen
Metabolites?derived?compounds;Diacron,Grosseto,Italy),通過BAP試驗
測定抗氧化劑的量。d-ROM試驗通過酸性緩沖液測量了從血漿蛋白質釋
放的反應性氧代謝物(主要是氫過氧化物),其在鐵存在下根據Fenton′s
反應生成烷氧基和過氧化氫基團。這些自由基又能夠氧化被烷基取代的
芳香胺(N,N-二乙基對苯二胺),從而生成在505nm下可進行光度法定量
的粉色衍生物。反應性氧化代謝物的結果表示為Caratelli單位(Ucarr;標
準:250-300,1Ucarr=0.08mg過氧化氫/dl)。BAP試驗測量了由被加入的
血漿樣品所引起的與硫氰酸鹽衍生物混合的氯化鐵溶液在505nm下通
過光度法定量的脫色強度,其與血漿中抗氧化劑的量(一般>2200pM)
使三價鐵離子還原的能力成正比。廠商的試驗說明沒有具體明確實際測
量了哪種物質。

統計學:

最初,主要的結果變量是病毒學應答,其被解釋為是在治療結束(24
周)時呈PCR陰性的患者的百分數。次要的效力變量是在第12周的病
毒學應答率,使用PEG-IFN/利巴韋林/水飛薊素治療時的安全性和耐受
性,在基線、第24周、第48周、第72周時的生命質量(SF-36,疲勞
嚴重等級),以及在水飛薊賓輸注之后的氧化狀態。由于在水飛薊賓輸
注7天之后的意想不到的強的病毒學應答,停止招募并且根據病毒學應
答參數使用更長的輸注時期和更高劑量的水飛薊賓對研究進行重新設
計。對于最初的研究,根據Gehan′s雙階段設計來估計樣本量。根據先
前的研究,>10%的應答率似乎確保了對治療方案的進一步的研究。因
此在第一階段必須招募29名患者(誤差概率β=5%)。

結果:

規程1:

納入了16名血統明白的無應答者(細節參見上表)。所有的患者接受
全劑量的聚乙二醇化干擾素(12名聚乙二醇化干擾素α2a,2名聚乙二醇
化干擾素α2b)和利巴韋林(1000-1200mg/天)的治療,歷時至少12周。
測量的氧化應激參數在水飛薊賓輸注期間無變化(圖1)。

在所有的iv水飛薊賓單一治療的患者中,血清HCV?RNA下降(圖
2)(基線:6.59±0.53,第8天:5.26±0.81?log?IU/ml,[平均數±SD],
p<0.001),在一周內,平均log下降為1.32±0.55。平行地,ALT從162
±133下降到118±107U/l(p=0.004)。在全部的患者中,在PegIFN/RBV
治療的開始時,HCV?RNA保持可被檢測到。三名患者在PEGIFN/RBV
聯合治療時下降。在剩余的13名患者的11名患者中,在水飛薊賓輸注
結束之后HCV-RNA仍再次增加,盡管開始了PegIFN/RBV。在第12周,
全部的患者仍呈HCV-RNA陽性,但是5名患者具有>2的log值下降并
且繼續治療(圖3)。他們在第24周都沒有變成HCV-RNA陰性,一名患
者具有5.5個log值的下降并且根據自己希望繼續治療。

規程2:

納入了20名血統明白的無應答者(細節參見上表)。所有的患者接受
全劑量的聚乙二醇化干擾素(18名聚乙二醇化干擾素α2a,4名聚乙二醇
化干擾素α2b;2名患者接受2個療程)和利巴韋林(1000-1200mg/天)的
治療,歷時至少12周。

圖4顯示在這些患者中的病毒動力學。病毒載量持續下降。在水飛
薊賓單一治療7天之后,5mg/kg劑量最低限度地有效(n=3,log下降為
0.55±0.5),而10mg/kg(n=19[包括規程1中的患者],log下降為1.41±
0.59),15mg/kg(n=5,log下降為2.11±1.15)和20mg/天的劑量(n=9,
3.02±1.01)導致病毒載量的高度顯著的下降(p<0.001)。

在水飛薊賓與聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治療組合1周后,病毒載
量進一步下降(log下降:5mg/kg:1.63±0.78;10mg/kg:4.16±1.28;15
mg/kg?3.69±1.29;20mg/kg?4.8±0.89;所有組相對于基線的p<0.0001)
(圖5)。在15mg/kg組中5名患者中有兩名患者以及在20mg/kg組中9
名患者中有4名患者在第15天時具有HCVRNA<15IU。在PEGIFN/RBV
開始之后,在第4周(研究規程的第5周)有8名患者和在第12周(研
究規程的第13周)有7名患者的HCV-RNA分別是<15IU/ml。對于所
有患者繼續使用抗病毒聯合治療(圖6)。

安全性:

水飛薊賓大體上被充分地耐受。5名患者抱怨輕微的胃腸系統癥狀
(腹痛:5,腹瀉:2,惡心1),兩名頭痛和一名關節痛。所有這些癥狀
經患者評價都是輕微的,并且在輸注結束之后消退;不要求改變劑量給
藥方案。在15和20mg/kg組中的全部患者當開始輸注時都注意到有熱
感,無需治療在30分鐘內消失。沒有發生SAE。在單一治療中,觀察
到血紅蛋白、白血球、血小板和肌酸酐無變化。觀察到抗病毒聯合治療
的典型的副作用(包括一名患者由于溶血嗜血桿菌誘導的肺炎所導致的
不斷增加的呼吸困難,在8周后要求終止聚乙二醇化干擾素/利巴韋林治
療),

該實施例證明水飛薊賓(C-2′,3-二(琥珀酸單酯))的非腸道給藥具有
顯著對抗丙型肝炎病毒的抗病毒活性。這些觀察證明該藥物具有用于治
療慢性丙型肝炎的潛力,特別是在無應答者中。

已經令人驚訝地發現iv水飛薊賓(C-2′,3-二(琥珀酸單酯))在對標準
抗病毒聯合治療無應答的慢性丙型肝炎患者中是有效力的抗病毒劑。靜
脈內水飛薊賓被充分耐受,未觀察到嚴重的副作用。最常報告的副作用
是暫時性的熱感。抗病毒效果是劑量依賴性的,但是在輸注結束之后不
能通過水飛薊素的口服給藥得以保持。

比較起來,口服相似量的水飛薊素對HCV載量沒有影響(A?Gordon
等人,J?Gastroenterol?Hepatol.2006,21,275-80)反映了在水飛薊賓的生
物利用度和新陳代謝方面的差異,導致遠遠更低的血漿水平。在口服給
藥水飛薊素之后,黃酮木脂素迅速地發生葡糖醛酸化并以短的半衰期被
迅速地消除(Z?Wen等人,Drug?Metab?Dispos.2008,36(1),65-72)。

實施例2:

患者繼續用180μg聚乙二醇化干擾素α2a和以重量計的利巴韋林進
行治療。盡管進行這一治療,五名患者在治療24周之后HCV-RNA仍
呈陽性:三名男性患者和兩名女性患者;四名患者具有HCV基因型1,
一名患者具有HCV基因型3a;三名患者具有肝硬化。

四名患者可被認為未經歷實驗(naive),而一名患者可被認為是與兩
個先前治療(24周和48周)有關的復發者。

在正在進行的用180μg聚乙二醇化干擾素α2a和以重量計的利巴韋
林進行的治療期間,全部的患者使用20mg/kg/天的水飛薊賓靜脈內歷時
14個連續日的治療至少一次。在該期間,繼續使用聚乙二醇化干擾素/
利巴韋林的聯合治療。

全部的5名患者變成HCV-RNA陰性。

圖7顯示了一名單獨的患者(男性,55歲)的結果。從圖7可看出,
在24周之后,聚乙二醇化干擾素/利巴韋林只引起病毒載量從約log?7
IU/mL下降到約log?4.5IU/mL。然而,與20mg/kg/天i.v.水飛薊賓二(琥
珀酸單酯)歷時14天的共同治療導致病毒載量從約log?4.5IU/mL劇烈地
下降到低于檢測極限的值。在非腸道給藥水飛薊賓二(琥珀酸單酯)的第
一個給藥間隔之后,病毒載量再次增加到約2IU/mL,然而,通過與20
mg/kg/天i.v.水飛薊賓二(琥珀酸單酯)歷時14天的第二個共同治療而
被永久地抑制到低于檢測極限。

圖8顯示了另一名單獨的患者(女性,44歲)的結果。從圖8可看出,
在30周后,聚乙二醇化干擾素/利巴韋林只引起病毒載量從約log?7
IU/mL下降到約log?5IU/mL。然而,在30周之后,與20mg/kg/天i.v.水
飛薊賓二(琥珀酸單酯)歷時14天的共同治療導致病毒載量從約log?4
IU/mL劇烈地和永久地下降到低于檢測極限的值。

圖9顯示了一名單獨的患者(男性,52歲)的結果。從圖9可看出,
聚乙二醇化干擾素/利巴韋林引起病毒載量從約log?5IU/mL有效地下降
到接近于檢測極限<15IU/mL的值。在72周之后,與20mg/kg/天i.v.水
飛薊賓二(琥珀酸單酯)歷時14天的共同治療導致病毒載量進一步下降
到遠低于檢測極限。

這些臨床試驗證明使用水飛薊賓組分進行非腸道治療歷時相對短
的時間間隔支持并顯著改善了使用聚乙二醇化干擾素/利巴韋林的常規
治療。看來水飛薊賓組分的非腸道給藥(再)激活了患者對聚乙二醇化干
擾素/利巴韋林常規治療的敏感性(圖7和圖8)和/或增強了聚乙二醇化干
擾素/利巴韋林常規治療的抗病毒效果(圖9)。

實施例3:

進行了體內試驗以表征水飛薊賓在8名慢性丙型肝炎患者中的血漿
濃度/時間曲線,所述患者接受20mg水飛薊賓/kg體重(LegalonSIL)
的7天i.v.輸注治療。對于多個劑量的20mg/kg體重,在第1天(=單劑
量條件)已經觀察了游離的和總的水飛薊賓的血漿濃度/時間曲線和PK
參數并且與第7天時的數據進行比較(=被預期的穩態條件)。

分析過程:

使用經驗證的HPLC-UV方法對研究樣品進行分析。在分析期間,
每次分析通過兩個校正曲線驗證了該分析過程。對校正曲線和質量對照
樣品所提供的數據進行的色譜檢查指示,用于該研究的總的和游離的水
飛薊賓A和水飛薊賓B濃度的測量結果是可靠的。

PK特征在下表中被概括:



HVD[h]
??10.12±4.29
??6.09±2.14
??11.87±2.64
??7.17±1.63
MRT[h]
??8.49±2.64
??8.81±6.12
??9.88±1.86
??6.27±2.39
CL[ml/(h?kg)]
??7.0±4.2
??44.8±42.5
??5.9±2.9
??26.8±16.7
Vz[ml/kg]
??51.4±12.7
??285.8±163.9
??55.3±18.5
??140.4±49.0
tnax[n]
??3.73±1.22
??4.03±0.04
??-
??-
%PTF[%]
??-
??-
??164.00±45.33
??305.24±80.46

實施例4:

借助于XTT試驗,使用小鼠細胞系L929,進行體外研究以評價水
飛薊素、水飛薊賓、水飛薊賓二(琥珀酸單酯)二鈉鹽和琥珀酸的細胞毒
性效力(參見,D.A.Scudiero等人,Cancer?Res.48,4827-33;O.S.Weislow
等人,J.Natl.Cancer?Inst.,81,577-86;N.W.Roehm等人,J.Immunol.
Methods,142)。

試驗了供試物品的以下濃度:9.77,19.53,39.06,78.13,156.25,
312.5,625,1250μg/mL。使用完全培養基(包含10%(v/v)FCS的RPMI
1640)作為陰性對照。用于供試物品的溶劑對照是包含10%(v/v)FCS)和
1%DMSO的RPMI?1640培養基。用于陽性對照的溶劑對照也是RTMI
1640培養基,其包含10%(v/v)FCS和10.0%(v/v)去離子水。使用SDS
作為陽性對照。采用了以下濃度:3.125,6.25,12.5,25,50,100,125,
250μg/mL。溫育時間是在37±1.5℃歷時24小時。

陰性對照和溶劑對照顯示細胞生存能力未降低。陽性對照(SDS)誘
導了細胞生存能力的不同的劑量相關性降低。

在用從39.06μg/mL直到最高供試濃度(1250μg/mL)下的水飛薊素溫
育后觀察到毒性效果。XTT50計算值是35.2μg/mL。

在用從78.13μg/mL直到最高供試濃度(1250μg/mL)下的水飛薊賓溫
育后觀察到毒性效果。XTT50計算值是67.5g/mL。

在直到高達最高濃度(1250μg/mL)下的水飛薊賓-二琥珀酸單酯)鈉
鹽溫育后未觀察到相關的細胞毒效果。由于缺乏細胞毒性,不能計算出
XXT50值。

在直到高達最高濃度(1250μg/mL)下的琥珀酸溫育后未觀察到相關
的細胞毒效果。由于缺乏細胞毒性,不能計算出XXT50值。

這些實驗揭示了,在給出的條件下,水飛薊素的細胞毒潛力比水飛
薊賓的細胞毒潛力幾乎高100%。因此,可預期到,水飛薊賓可以比水
飛薊素更高的劑量被給藥,而不引起嚴重的不良副作用。

實施例5:

NS5B?RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)是病毒復制的必需的酶(參
見,S.B.Hwang等人,Virology?1997,227,439-46)。在無細胞的酶試驗中
檢驗了以下的純化合物的HCV?RdRp活性:水飛薊賓A,水飛薊賓B,
異水飛薊賓A,異水飛薊賓B,水飛薊亭,水飛薊寧,和水飛薊賓酯即
水飛薊賓-C-2′,3-二(琥珀酸單酯)二鈉(LegalonSIL的活性成分)。

制備了化合物在100%DMSO中的儲備溶液(100mM)。在所有反應
中DMSO的濃度在5%保持不變。研究的目標酶是HCV?NS5BΔ21聚合
酶基因型J4(1b)。

圖11顯示了由水飛薊素的六種經過純化的組分(即,水飛薊賓A,
水飛薊賓B,異水飛薊賓A,異水飛薊賓B,水飛薊亭和水飛薊寧)生
成的數據。圖12顯示了水飛薊賓酯的單獨的數據。水飛薊賓酯顯示最
有效。

從兩次測量的劑量反應曲線測定水飛薊賓酯的IC50值。IC50測定值
是47±14μM。使用SigmaPlot?8.0軟件,將曲線配合到數據點并且從得
到的曲線內插IC50值。

關 鍵 詞:
用于 治療 肝炎 水飛薊賓 組分
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