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包含反式去甲舍曲林和血清素受體1A激動劑/拮抗劑的組合物及其用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201080019852.5

申請日:

2010.05.12

公開號:

CN102573823B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/135申請日:20100512|||公開
IPC分類號: A61K31/135; A61K31/535; A61K31/44; A61K31/496; A61K31/505; A61P25/00 主分類號: A61K31/135
申請人: 桑諾維恩藥品公司
發明人: U·坎貝爾; 朱迪思·杜恩
地址: 美國馬薩諸塞州
優先權: 2009.05.13 US 61/177,997
專利代理機構: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262 代理人: 武晶晶;鄭霞
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080019852.5

授權公告號:

102573823B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2012.09.12|||2012.07.11

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本文提供用于治療、預防以及控制各種神經紊亂的方法和組合物。所述方法包括結合血清素受體1A激動劑、拮抗劑或調節劑施用反式去甲舍曲林。

權利要求書

1.一種治療、預防或控制神經紊亂的方法,所述方法包括向患者施用:
1)治療或預防有效量的反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化
物;以及2)治療或預防有效量的血清素受體1A拮抗劑或其藥學上可接受
的鹽、溶劑化物或立體異構體。
2.根據權利要求1的方法,其中所述反式去甲舍曲林為(1R,4S)-反式去
甲舍曲林。
3.根據權利要求1的方法,其中所述反式去甲舍曲林是(1S,4R)-反式去
甲舍曲林。
4.根據權利要求1的方法,其中所述血清素受體1A拮抗劑是吲哚洛
爾、WAY-100635、樂考唑坦或AV-965。
5.根據權利要求1的方法,其中所述血清素受體1A拮抗劑在施用所
述反式去甲舍曲林之前施用。
6.根據權利要求1的方法,其中所述神經紊亂為:抑郁癥、認知障礙、
纖維肌痛、疼痛、睡眠相關的疾病、慢性疲勞綜合征、注意力不集中癥
(ADD)、注意力缺失過動癥(ADHD)、不寧腿綜合征、精神分裂癥、
焦慮癥、強迫癥、創傷后應激障礙、季節性情感障礙(SAD)、經前煩躁
不安癥、絕經后血管舒縮癥候群、神經退行性疾病、狂躁疾病、心境惡劣
障礙和循環性情緒癥、肥胖或物質濫用或依賴。
7.根據權利要求6的方法,其中所述神經紊亂為抑郁癥。
8.一種治療、預防或控制神經紊亂的方法,所述方法包括向患者施用:
1)治療或預防有效量的反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化
物;以及2)治療或預防有效量的血清素受體1A激動劑或其藥學上可接受
的鹽、溶劑化物或立體異構體。
9.根據權利要求8的方法,其中所述反式去甲舍曲林為(1R,4S)-反式去
甲舍曲林。
10.根據權利要求8的方法,其中所述反式去甲舍曲林是(1S,4R)-反式
去甲舍曲林。
11.根據權利要求8的方法,其中所述血清素受體1A激動劑是丁螺環
酮、依托拉嗪或坦度螺酮。
12.根據權利要求8的方法,其中所述血清素受體1A激動劑在施用所
述反式去甲舍曲林之前施用。
13.根據權利要求8的方法,其中所述神經紊亂為:抑郁癥、認知障礙、
纖維肌痛、疼痛、睡眠相關的疾病、慢性疲勞綜合征、注意力不集中癥
(ADD)、注意力缺失過動癥(ADHD)、不寧腿綜合征、精神分裂癥、
焦慮癥、強迫癥、創傷后應激障礙、季節性情感障礙(SAD)、經前煩躁
不安癥、絕經后血管舒縮癥候群、神經退行性疾病、狂躁疾病、心境惡劣
障礙和循環性情緒癥、肥胖或物質濫用或依賴。
14.根據權利要求13的方法,其中所述神經紊亂為抑郁癥。
15.一種治療、預防或控制神經紊亂的方法,所述方法包括向患者施用:
1)治療或預防有效量的反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化
物;以及2)治療或預防有效量的血清素受體1A調節劑或其藥學上可接受
的鹽、溶劑化物或立體異構體。
16.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含:1)有效量的反式去甲舍
曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物;2)有效量的選擇性血清素受體1A
激動劑或拮抗劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體;以及3)
藥學上可接受的載體或賦形劑。
17.根據權利要求16的藥物組合物,其中所述反式去甲舍曲林為
(1R,4S)-反式去甲舍曲林。
18.根據權利要求16的藥物組合物,其中所述反式去甲舍曲林是
(1S,4R)-反式去甲舍曲林。
19.根據權利要求16的藥物組合物,其中所述血清素受體1A拮抗劑
是吲哚洛爾、樂考唑坦、AV-965或WAY-100635。
20.根據權利要求16的藥物組合物,其中所述血清素受體1A激動劑
是坦度螺酮、丁螺環酮或依托拉嗪。
21.根據權利要求16的藥物組合物,所述藥物組合物進一步包含附加
的活性劑。

說明書

包含反式去甲舍曲林和血清素受體1A激動劑/拮抗劑的組合物及其用途

本申請要求2009年5月13日提交的申請號為61/177,997的美國臨時
申請的優先權,所述美國臨時申請的全部內容以引用方式并入本文。

1.技術領域

本文提供用于治療、預防以及控制情感障礙和其他各種神經紊亂的方
法和組合物。

2.背景技術

2.1反式去甲舍曲林

(1S,4S)-順式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺(也被稱為去甲舍曲
林)是舍曲林的代謝產物,其在美國以的商品名銷售。其反式異構
體(“反式去甲舍曲林”),即(1R,4S)-反式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2-3,4-四氫
-1-萘胺和(1S,4R)-反式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺,其被描述于例
如美國專利號7,087,785B2(“‘785專利”;其全部內容以引用方式并入
本文),分別具有以下的化學結構:


舍曲林的主要臨床用途在于抑郁癥的治療。此外,反式去甲舍曲林在
情感障礙和其他各種中樞神經系統紊亂的治療、預防以及控制方面的用途
也被披露于所述‘785專利。這類疾病包括但不限于抑郁癥、心境障礙、焦
慮障礙、行為障礙、進食障礙、藥物濫用障礙和性功能障礙。

2.2神經紊亂的治療

已知血清素(即5-HT)在各種中樞神經系統紊亂的治療中發揮重要作
用。在其他中,5-HT1A(血清素1A)受體提供一種用于控制5-HT在大腦
中的釋放的重要機制。這些受體位于中縫背核中的突觸前,其中他們作為
自身受體起作用以抑制5-HT神經元的放電速率。5-HT1A受體也位于皮質緣
區域(corticolimbic?region)中的突觸前,其中他們也減少5-HT神經元的放
電活動。在用選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)或血清素去甲腎上腺素
再攝取抑制劑(SNRI)進行治療的開始,所述5-HT1A自身受體由5-HT激
活,導致5-HT神經元放電的減少。然而,隨著SSRI或SNRI治療的繼續,
5-HT1A自身受體逐漸脫敏而放電活動得到恢復。這種適應性變化被認為至
少部分地促使SSRI和SNRI在治療各種神經紊亂方面的療效的延遲。

因此,關于各種神經紊亂的治療、預防或控制,存在一種必要,其中
可以使5-HT受體的脫敏最小化并可維持5-HT神經元放電的增加。

3.發明概述

本文提供治療、預防或控制神經紊亂的方法,所述方法包括結合血清
素受體1A受體激動劑(全部或部分)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或
立體異構體向對象(例如患者)施用反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的
鹽或溶劑化物(例如水合物)。可以用本文提供的所述方法治療、預防或
控制的神經紊亂詳細描述于本文的其他地方。

還提供包含反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如
水合物)以及血清素受體1A受體拮抗劑(全部或部分)或其藥學上可接受
的鹽、溶劑化物或立體異構體的藥物組合物和劑型。所述組合物和劑型可
以可選地包含一種或多種其他治療劑。

還提供包含反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物(例如
水合物)以及5-HT1A受體調節劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體
異構體的藥物組合物和劑型。所述組合物和劑型可以可選地包含一種或多
種其他治療劑。

4.附圖說明

圖1示出當結合血清素1A受體拮抗劑WAY-100635施用(1S,4S)-順式
-4-(3,4-二氯苯基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺時,所得的中縫背核5-HT的放電速率
的增加。

圖1A示出綜合放電直方圖的例子,其顯示(1R,4S)-反式-4-(3,4-二氯苯
基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺的靜脈內劑量對用WAY-100635預處理的大鼠體內
的中縫背核5-HT神經元的自發活動的影響。

圖1B示出中縫背核中每個劑量的(1R,4S)-反式-4-(3,4-二氯苯
基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺所觀察到的基礎放電速率的百分比增長的平均值(±
SEM)。

圖1C示出5-HT神經元的單峰放電(single?spikes)數的平均值(±SEM)。

圖1D示出5-HT神經元的簇放電數的平均值(±SEM)。

5.發明詳述

本文提供的某些實施方式部分地基于如下發現:當結合血清素1A受體
激動劑或拮抗劑使用時,反式去甲舍曲林有利地影響神經紊亂治療的療效。
不受限于具體的理論,反式去甲舍曲林和血清素1A受體激動劑或拮抗劑的
結合導致5-HT神經元放電的顯著增強。仍不受限于具體的理論,反式去甲
舍曲林和血清素1A受體激動劑或拮抗劑的結合可以使抗神經紊亂的作用
更快地開始,改善神經紊亂的治療功效并改善抗治療的神經紊亂的治療功
效。

5.1定義

如本文所用以及除非另有說明,術語“治療”指疾病或紊亂或者一種
或多種與所述疾病或紊亂相關的癥狀的根除或改善。在某些的實施方式中,
所述術語指使向患有這類疾病或紊亂的對象施用一種或多種預防劑或治療
劑導致的所述疾病或紊亂的擴散或惡化最小化。在一些實施方式中,所述
術語指具體疾病的癥狀發作后,在采用或者不采用其他附加活性劑的情況
下,施用本文提供的化合物。

如本文所用以及除非另有說明,術語“預防”指防止一種疾病或紊亂
或者其一種或多種癥狀的發作、復發或擴散。在某些實施方式中,所述術
語指癥狀發作前,在采用或者不采用其他附加活性劑的情況下,用本文提
供的化合物治療或者特別向有患本文提供的疾病或紊亂的風險的患者施用
本文提供的化合物。所述術語包含具體疾病的癥狀的抑制或減少。在某些
實施方式中,具有具體疾病家族史的患者是預防方案的候選人。此外,具
有反復出現的癥狀病史的患者也是所述預防的潛在候選人。在這方面,所
述術語“預防”可以與術語“預防性治療”互換使用。

如本文所用以及除非另有規定,術語“控制”指預防或減緩疾病或紊
亂或者其一種或多種癥狀的進展、擴散或惡化。通常,對象從預防劑和/或
治療劑得到的有利影響不會導致疾病或紊亂的治愈。在這方面,所述術語
“控制”包含治療已經罹患具體疾病的患者,試圖預防或最小化疾病復發。

如本文所用以及除非另有規定,術語化合物的“治療有效量”是足以
提供疾病或紊亂治療或控制方面的療效以延遲或最小化與所述疾病或紊亂
相關的一種或多種癥狀的量。化合物的治療有效量指單獨或結合其他療法,
提供所述疾病或紊亂治療或控制方面的療效的治療劑的量。所述術語“治
療有效量”可包含改善整體治療、減少或避免疾病或紊亂的癥狀或致病因
或者提高另一種治療劑的療效的量。

如本文所用以及除非另有規定,化合物的“預防有效量”是足以預防
疾病或紊亂或預防其復發的量。化合物的預防有效量指單獨或結合其他藥
劑,提供所述疾病預防方面的預防效果的治療劑的量。所述術語“預防有
效量”可包含改善整體預防或提高另一種治療劑的預防功效的量。

如本文所用以及除非另有規定,術語“對象”在本文被定義為包括動
物,如哺乳類動物,包括但不限于靈長類動物(例如人類)、奶牛、綿羊、
山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等等。在具體的實施方式中,所述對
象是人類。

如本文所用以及除非另有說明,術語“藥學上可接受的鹽”指從藥學
上可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)制備的鹽。合適的無毒酸包括
無機酸和有機酸,例如但不限于醋酸、海藻酸、氨茴酸、苯磺酸、苯甲酸、
樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、谷氨酸、
葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、縮水甘油酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳
酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、巴莫酸、泛酸、苯
乙酸、丙酸、磷酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對氨基苯磺酸、硫酸、酒
石酸、對甲苯磺酸等等。

如本文所用以及除非另有說明,術語“溶劑化物”指本文提供的化合
物或其鹽,其進一步包括非共價分子間力約束的化學計量或非化學計量的
溶劑。當所述溶劑為水時,所述溶劑化物為水合物。

如本文所用以及除非另有規定,術語“神經紊亂”指哺乳動物的中樞
或外周神經系統的任何疾病。所述術語“神經紊亂”包括但不限于神經退
行性疾病(如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥)、
神經精神疾病(例如精神分裂癥和焦慮癥,如廣泛性焦慮癥)和情感障礙
(例如抑郁癥和注意力缺失癥)。示例性神經紊亂包括但不限于MLS(小
腦共濟失調)、亨廷頓氏病、唐氏綜合征、多發梗塞性癡呆、癲癇持續狀
態、挫傷損傷(如脊髓損傷和顱腦損傷)、病毒感染引起的神經退行性疾
病(如艾滋病、腦炎)、癲癇、良性健忘癥、閉合性顱腦損傷、睡眠障礙、
抑郁癥(如雙相障礙)、癡呆、運動障礙、精神病、酗酒、創傷后應激障
礙等等。“神經紊亂”還包括與紊亂相關的任何疾病。例如,一種治療神經退
行性疾病的方法包括治療與神經退行性疾病相關的記憶喪失和/或認知喪失
的方法。示例性的方法還包括治療或預防神經退行性疾病的神經元功能特
點的喪失。“神經紊亂”還包括任何至少部分地牽扯單胺類(如去甲腎上腺素)
的信號轉導通路(例如心血管疾病)的疾病或病癥。

如本文所用以及除非另有規定,術語“情感障礙”包括抑郁癥、注意
力缺失癥、注意力缺失過動癥、雙極性和狂躁疾病等等。所述術語“注意
力缺失癥”(ADD)和注意力缺失過動癥(ADDH)或注意力缺失/過動癥
(ADHD)根據如見于Diagnostic?and?Statistical?Manual?of?Mental?Disorders,
第4版,American?Psychiatric?Association(1997)(DSM-IVTM)中接受的含義被
用于本文。

如本文所用以及除非另有規定,術語“抑郁癥”包括所有形式的抑郁
癥,其包括但不限于重度抑郁癥(MDD)、雙相障礙、季節性情感障礙(SAD)
和心境惡劣。“重度抑郁癥”在本文與“單相抑郁癥”和“重郁癥”互換使用。
“抑郁癥”還可包括通常與抑郁有關的任何疾病,如各種形式的疲勞(例如慢
性疲勞綜合征)和認知缺陷。

如本文所用以及除非另有規定,術語“強迫癥”、“藥物濫用”、“經
前綜合征”、“焦慮癥”、“進食障礙”和“偏頭痛”以與其在本領域可
接受的含義一致的方式被用于本文。參見,如DSM-IVTM。例如,如本文所
用,所述術語“進食障礙”指避免進食的異常強迫性沖動或進食異常大量
的食物的無法控制的沖動。這些紊亂可能不僅影響社會福祉,而且影響患
者的身體健康。進食障礙的例子包括但不限于神經性厭食、貪食和暴飲暴
食。

如本文所用以及除非另有規定,術語“疼痛”是一種不愉快的感覺和
情緒體驗。如本文所用,所述術語“疼痛”指所有類別的疼痛,包括根據
刺激或神經反應描述的疼痛,例如軀體疼痛(針對有害刺激的正常的神經
反應)和神經痛(損傷或變異的感覺傳導通路的異常反應,往往沒有明確
的有害輸入);按時間分類的疼痛,例如,慢性疼痛和急性疼痛;根據其
嚴重性分類的疼痛,如輕度、中度或重度;以及作為疾病狀態或綜合征的
癥狀或后果的疼痛,如炎癥性疼痛、癌性疼痛、艾滋病痛、關節病、偏頭
痛、三叉神經痛、心肌缺血和糖尿病性外周神經痛(參見,例如Harrison′s?
Principles?of?Internal?Medicine,pp.93-98(Wilson等人,編輯,1991年第12
版);Williams等人,J.of?Med.Chem.42:1481-1485(1999),每個的全部內
容以引用方式合并入本文中)。“疼痛”也意在包括混合病因疼痛、雙機
制疼痛、痛覺異常、灼痛、中樞性疼痛、感覺過敏(hyperesthesia)、感覺
過度(hyperpathia)、感覺障礙和痛覺過敏。此外,所述術語“疼痛”包括
神經系統功能障礙造成的疼痛:具有神經痛的臨床特點以及可能的共同的
病理生理機制但不是由神經系統的任何部分內可識別的病變引起的器質性
疼痛狀態。

如本文所用,術語“軀體疼痛”指針對有害刺激(例如,創傷或疾病,
如外傷、燒傷、感染、炎癥或癌癥等病情)的正常的神經反應,并且包括
皮膚性(如源于皮膚、肌肉或關節的)疼痛和內臟性(如源于器官的)疼
痛。

如本文所用,術語“神經痛”是神經系統遭受損害所引起的一類異質
性神經紊亂群。所述術語也指外周和/或中樞感覺傳導通路遭受的損傷或其
功能障礙引起的疼痛,以及神經系統功能障礙引起的疼痛(其中疼痛的發
生或持續通常沒有明顯的有害輸入)。這包括與外周神經病變以及中樞神
經痛相關的疼痛。外周神經痛的常見類型包括:糖尿病性神經病變(也稱
為糖尿病性外周神經痛或DN、DPN或DPNP)、皰疹后神經痛(PHN)和
三叉神經痛(TGN)。涉及到大腦或脊髓損傷的中樞神經痛可隨著中風、
脊髓損傷且由于多發性硬化癥而發生并且也包含在所述術語內。意在包含
于神經痛的定義中的疼痛的其他類型包括但不限于來自如下的疼痛:神經
性癌性疼痛、人體免疫缺損病毒/艾滋病引起的疼痛、幻肢痛和復雜性局部
痛綜合征。

所述術語還包括神經痛的常見的臨床特點,包括但不限于感覺喪失、
痛覺異常(非傷害性刺激產生疼痛)、痛覺過敏和感覺過度(延遲的感覺、
累積作用和痛苦的余留感覺)。疼痛往往是傷害性和神經性類型的組合,
例如機械性脊椎疼痛和神經根病或脊髓病。

如本文所用以及除非另有規定,術語“急性疼痛”是對通常與侵入性
手術、外傷和疾病相關的有毒化學、熱或機械性刺激做出的正常的預料到
的生理反應。它一般是有時間限制,并可能被視為對產生組織損傷和/或有
這種危險的刺激做出的適當的反應。所述術語也指以短的持續時間或突然
發作為特點的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“慢性疼痛”包含發生在很多疾
病(例如外傷、惡性腫瘤和慢性炎癥性疾病,如類風濕關節炎)中的疼痛。
慢性疼痛一般持續時間超過6個月左右。此外,慢性疼痛的強度可能與有
害刺激或經歷的過程(underlying?process)的強度不相稱。所述術語也指與
慢性疾病有關的疼痛,或潛在的疾病治愈或者創傷愈合后仍持續而且往往
比潛在過程的預計更激烈的疼痛。它可能會頻繁復發。

如本文所用以及除非另有規定,術語“炎癥性疼痛”是對組織損傷以
及由此產生的炎癥過程做出反應的疼痛。炎癥性疼痛具有適應性,因其會
引發促進愈合的生理反應。然而,炎癥也可能會影響神經功能。炎癥介質
包括由COX2酶、緩激肽和其他物質誘發的PGE2,其結合至疼痛傳導神經
元上的受體并改變它們的功能,提高其興奮性,從而提高痛覺。許多慢性
疼痛具有炎癥成分。所述術語也指作為炎癥或免疫系統紊亂的癥狀或后果
而產生的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“內臟性疼痛”指位于內部器官
的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“混合病因疼痛”指包括炎癥和
神經性成分兩者的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“雙機制疼痛”指由外周敏化和
中樞敏化兩者放大并保持的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“灼痛”指創傷性神經病變后持
續灼燒、痛覺超敏和感覺過度的綜合征,常伴隨著血管舒縮和泌汗功能障
礙以及以后的營養變化。如本文所用以及除非另有規定,術語“中樞性疼
痛”指由中樞神經系統中原發病灶或功能障礙引起的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“感覺過敏”指對刺激的敏感性
增加,但不包括特殊的感覺。

如本文所用以及除非另有規定,術語“感覺過度”指疼痛綜合征,以
對刺激,特別是對重復性的刺激有異常疼痛的反應,以及增加的閾值為特
點。它可能會與痛覺超敏、感覺過敏、痛覺過敏或感覺障礙一起發生。

如本文所用以及除非另有規定,術語“感覺障礙”指不愉快的異常感
覺,無論是自發或誘發。在某些實施方式中,感覺障礙包括痛覺過敏和痛
覺超敏。

如本文所用以及除非另有規定,術語“痛覺過敏”指對正常疼痛刺激
的反應增加。它反映了對閾上刺激增加的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“痛覺超敏”指由通常不會引起
疼痛的刺激引發的疼痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“糖尿病性外周神經痛”(DPNP)
(也稱為糖尿病性神經病變、DN或糖尿病性外周神經病變)指與糖尿病相
關的神經病變引起的慢性疼痛。DPNP的典型表現是腳部的疼痛或麻刺感,
其不僅可被描述為“灼痛”或“閃痛”,而且還可被描述為“嚴重的酸痛”。
不常見地,患者可能將疼痛描述為瘙癢、撕痛或者類似牙痛。所述疼痛可
伴有痛覺超敏和痛覺過敏以及癥狀缺失,如麻木。

如本文所用以及除非另有規定,術語“皰疹后神經痛(PHN)”指影
響神經纖維和皮膚的疼痛疾病。不受具體理論的限制,它是帶狀皰疹的并
發癥,是最初導致水痘的水痘帶狀皰疹病毒(VZV)的第二次爆發。

如本文所用以及除非另有規定,術語“神經性癌性疼痛”指癌癥引起
的外周神經痛,并可以由腫瘤浸潤或壓迫神經直接引起或者由癌癥治療(如
放射治療和化療)間接引起(化療引起的神經病變)。

如本文所用以及除非另有規定,術語“人體免疫缺損病毒/艾滋病外周
神經病變”或“人體免疫缺損病毒/艾滋病相關的神經病變”指由人體免疫
缺損病毒/艾滋病引起的外周神經病變,如急性或慢性炎癥性脫髓鞘性多發
性神經病(分別是AIDP和CIDP),以及作為用以治療人體免疫缺損病毒
/艾滋病的藥物的副作用產生的外周神經病變。

如本文所用以及除非另有規定,術語“幻肢痛”指似乎來自截肢原來
所處的部位的疼痛。幻肢痛也可以在癱瘓后(例如脊髓損傷后)發生在四
肢內。“幻肢痛”通常是慢性的性質。

如本文所用以及除非另有規定,術語“三叉神經痛(TN)”指第五腦
(三叉)神經的紊亂,其在所述神經的分支分布的面部區域(嘴唇、眼睛、
鼻子、頭皮、額頭、上頜和下頜)內引起劇痛、刺痛、電擊樣疼痛發作。
其也被稱為“自殺疾病”。

如本文所用以及除非另有規定,術語“復雜性局部痛綜合征(CRPS)”
(原名為反射性交感神經營養不良(RSD))指一種慢性疼痛疾病,其主
要癥狀是與損傷的嚴重性不成比例的連續的、劇烈的疼痛,其隨著時間的
推移變得更糟,而不是變好。所述術語包含1型CRPS(其包括由組織損傷
而不是外周神經引起的疾病)和2型CRPS(其中這種綜合征由主要的神經
損傷導致,有時也被稱為灼性神經痛)。

如本文所用以及除非另有規定,術語“纖維肌痛”指一種以彌漫性的
或具體的肌肉、關節或骨骼疼痛連同疲勞和一系列其他癥狀為特點的慢性
疾病。此前,纖維肌痛以其他名字為人所知,如纖維織炎、慢性肌肉疼痛
綜合征、心因性風濕病和緊張性肌痛。

如本文所用以及除非另有規定,術語“抽搐”指神經紊亂并與“癲癇”
互換使用,雖然有許多類型的癲癇,其中一些有微弱或輕微癥狀而非抽搐。
所有類型的癲癇可能都由大腦內混亂和突然的電活動引起。在一些實施方
式中,抽搐是迅速且不受控制地抖動,期間,肌肉反復收縮和放松。

5.2治療、預防和控制的方法

在一個實施方式中,本文提供一種治療、預防或控制中樞神經系統紊
亂的方法,所述方法包括向對象(例如患者)施用治療或預防有效量的反
式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物,以及全部或部分的1A選
擇性拮抗劑或激動劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,
即(1R,4S)-反式-4-(3,4-二氯苯基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺。在另一實施方式中,
所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,即(1S,4R)-反式-4-(3,4-二
氯苯基)-1,2-3,4-四氫-1-萘胺。

可以結合本文提供的所述方法使用的血清素1A選擇性拮抗劑或激動
劑的例子包括但不限于丁螺環酮吲哚洛爾依
托拉嗪、坦度螺酮樂考唑坦、AV-965和WAY-100635。

在一個實施方式中,所述血清素1A受體激動劑是丁螺環酮
在另一實施方式中,所述血清素1A受體激動劑是坦度螺酮
在另一實施方式中,所述血清素1A受體激動劑是依托拉嗪。在另一實施方
式中,所述血清素1A受體拮抗劑是WAY-100635。在另一實施方式中,所
述血清素1A受體拮抗劑是樂考唑坦。在另一實施方式中,所述血清素1A
受體拮抗劑是AV-965。在另一實施方式中,所述血清素1A受體拮抗劑是
吲哚洛爾(也被描述為血清素1A部分激動劑)。在一個實施方式中,所述
反式去甲舍曲林是(1S,4R)-反式去甲舍曲林,而所述血清素1A拮抗劑是
WAY-100635。在另一實施方式中,所述反式去甲舍曲林是(1R,4S)-反式去
甲舍曲林,而所述血清素1A拮抗劑是WAY-100635。WAY-100635被描述
于,例如,Benjamin等人,Psychopharmacology,188(2):244-251(2006),并
可購自,例如Sigma/RBI(Oakville,ON,Canada)。

在另一實施方式中,本文提供一種治療、預防或控制中樞神經系統紊
亂的方法,所述方法包括向對象(例如患者)施用治療有效量或預防有效
量的反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物,以及血清素1A受
體調節劑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,
而所述血清素受體1A拮抗劑為吲哚洛爾。在另一實施方式中,所述反式去
甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,而所述血清素受體1A拮抗劑為吲哚
洛爾。

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,
而所述血清素受體1A激動劑為丁螺環酮。在另一實施方式中,所述反式去
甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,而所述血清素受體1A激動劑為丁螺
環酮。

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,
而所述血清素受體1A激動劑為依托拉嗪。在另一實施方式中,所述反式去
甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,而所述血清素受體1A激動劑為依托
拉嗪。

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,
而所述血清素受體1A激動劑為坦度螺酮在另一實施方式中,
所述反式去甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,而所述血清素受體1A激
動劑為坦度螺酮

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,
而所述血清素受體1A激動劑為樂考唑坦。在另一實施方式中,所述反式去
甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,而所述血清素受體1A激動劑為樂考
唑坦。

在一個實施方式中,所述反式去甲舍曲林為(1S,4R)-反式去甲舍曲林,
而所述血清素受體1A拮抗劑為AV-965。在另一實施方式中,所述反式去
甲舍曲林為(1R,4S)-反式去甲舍曲林,而所述血清素受體1A拮抗劑為
AV-965。

在一些實施方式中,所述反式去甲舍曲林可結合某些其他的調節所述
血清素1A受體上的血清素的活性的藥劑使用。這類藥劑包括血清素1A受
體調節劑和部分血清素1A激動劑或拮抗劑。

在一些實施方式中,本文提供的所述方法可以可選地包括一種或多種
其他活性劑的施用。這類其他劑包括但不限于那些傳統地用于治療、預防
和/或控制本文提供的神經紊亂的藥物或療法。

在一個實施方式中,本文提供一種實現抗抑郁樣效果的方法。所述方
法包括結合選擇性血清素1A受體激動劑或拮抗劑向對象(例如哺乳動物)
施用治療有效量的反式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。使
用疾病動物模型(如那些本領域所知的和那些本文所描述的疾病動物模型)
可以測量所述抗抑郁樣效果。

在其他實施方式中,所述神經紊亂為:抑郁癥(例如重度抑郁癥、雙
相障礙、單相障礙、心境惡劣和季節性情感障礙)、認知障礙、纖維肌痛、
疼痛(例如神經痛)、睡眠相關的疾病(如睡眠呼吸暫停、失眠癥、嗜睡
癥、猝倒癥)(包括那些由精神疾病所導致的睡眠紊亂)、慢性疲勞綜合
征、注意力不集中癥(ADD)、注意力缺失過動癥(ADHD)、不寧腿綜
合征、精神分裂癥、焦慮癥(如廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、恐慌癥)、
強迫癥、創傷后應激障礙、季節性情感障礙(SAD)、經前煩躁不安癥、
絕經后血管舒縮癥候群(如熱潮紅、夜汗)、神經退行性疾病(如帕金森
氏癥、阿爾茨海默氏癥和肌萎縮性脊髓側索硬化癥)、狂躁疾病、心境惡
劣障礙和循環性情緒癥、肥胖和物質濫用/依賴(如可卡因成癮、尼古丁成
癮)。在另一實施方式中,本文提供的所述化合物用于治療兩種或兩種以
上共存的疾病/紊亂,如認知缺陷和抑郁癥。

在某些實施方式中,神經紊亂包括大腦功能紊亂,包括但不限于老年
癡呆癥、阿爾茨海默氏型癡呆、認知、記憶力減退、失憶/遺忘綜合征、羊
癲瘋、意識障礙、昏迷、注意力降低、言語障礙、Lennox綜合征、自閉癥
以及多動綜合征。

神經痛包括不限于皰疹后(或帶狀皰疹后)神經痛、反射性交感神經
營養不良/灼痛或神經創傷、幻肢痛、腕管綜合征以及外周神經病變(如糖
尿病性神經病變或慢性酒精使用引起的神經病變)。

可以使用本文提供的所述方法和/或組合物治療、預防和/或控制的其他
示例性疾病和病癥包括但不限于:肥胖;偏頭疼或偏頭痛;尿失禁(包括
但不限于尿液不自主流出、尿液滴落或漏尿、應力性尿失禁(SUI)、急迫
性尿失禁、用力性尿失禁、反射性尿失禁、被動性尿失禁以及溢出性尿失
禁);以及男性或女性性功能障礙(包括但不限于心理和/或生理因素導致
的性功能障礙、勃起功能障礙、早泄、陰道干澀、缺乏性興奮、無法獲得
性高潮和心理性功能障礙(包括但不限于性欲過抑、性興奮抑制、女性性
高潮受抑制、男性性高潮受抑制、功能性交媾困難、功能性陰道痙攣以及
非典型性心理功能障礙))。

在一個實施方式中,所述神經紊亂是抑郁癥。在另一實施方式中,所
述神經紊亂是焦慮癥。在另一實施方式中,所述神經紊亂是疼痛。在另一
實施方式中,所述神經紊亂是神經痛。在另一實施方式中,所述神經痛是
糖尿病性神經病變。

在一個實施方式中,所述神經紊亂是神經退行性疾病。在一個實施方
式中,所述神經退行性疾病是帕金森氏癥。在另一實施方式中,所述神經
退行性疾病是阿爾茨海默氏癥。

在一個實施方式中,所述神經紊亂是大小便失禁(例如小便失禁)。
在另一實施方式中,所述神經紊亂是性功能障礙。

在一個實施方式中,所述神經紊亂是肥胖,以及提供給患者的治療有
效量的化合物足以使患者有飽足感。

在一個實施方式中,本文提供的所述化合物治療、預防和/或控制中樞
神經紊亂,而不會導致對所述化合物的成癮。

當反式去甲舍曲林結合選擇性血清素1A受體激動劑或拮抗劑使用時,
所述反式去甲舍曲林和血清素1A受體激動劑或拮抗劑可通過相同或不同
的給藥途徑同時或相繼施用。在一些實施方式中,在施用所述血清素1A受
體激動劑或拮抗劑之前施用所述反式去甲舍曲林。在其他實施方式中,同
時施用所述反式去甲舍曲林和所述血清素1A受體激動劑或拮抗劑。在其他
實施方式中,在施用所述血清素1A受體激動劑或拮抗劑之后施用所述反式
去甲舍曲林。

可以采用任何合適的給藥途徑為患者提供治療或預防有效量的有效成
分。例如,可以采用口服、粘膜(如鼻內、舌下、口腔、直腸、陰道)、
腸胃外(如靜脈內、肌內)、透皮和皮下途徑。示例性的給藥途徑包括口
服、透皮和粘膜。用于這些途徑的適合的劑型包括但不限于透皮貼劑、滴
眼液、噴霧劑和氣霧劑。透皮組合物也可以采取乳膏、洗劑和/或乳劑的形
式,其可以包含在適于施用至皮膚的粘結劑內或可以包含在本領域傳統的
用于此目的的基質或藥包型透皮貼劑內。示例性的透皮劑型包括“藥包型”
或“基質型”貼劑,其可施用至皮膚并保留特定的一段時間以允許所需量
的有效成分滲透。在必要時,所述貼劑可以更換為新的貼劑,以不斷地向
所述患者施用有效成分。

本文所提供的向對象(如患者)施用以治療、預防和/或控制所述紊亂
的量將取決于多種因素,包括所用的特定化合物的活性;所用的特定化合
物的給藥途徑、給藥時間、排泄或代謝率;治療的持續時間;結合所用的
特定化合物使用的其他藥物、化合物和/或材料;正在接受治療的患者的年
齡、性別、體重、病情、一般健康狀況和以前的病史;以及醫學領域熟知
的類似因素。

本領域具有普通技術的醫生或獸醫可以很容易地確定并開具所需的有
效量。例如,所述醫生或獸醫開始可以以低于達到理想的治療效果所需的
水平開具所用的化合物的劑量并逐漸增加劑量,直到達到預期的效果。

一般情況下,本文提供的化合物合適的每日劑量是有效地產生治療或
預防效果的最低劑量的化合物的量。這樣的有效劑量一般會取決于上述因
素。一般地,本文提供的用于患者的化合物的口服、靜脈內、側腦室和皮
下劑量的范圍將為每日每公斤體重約0.005mg至每公斤體重約5mg。在一
個實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量范圍將為每日約0.1mg至約
5g。在一個實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量范圍將為每日約0.25
mg至約2g。在一個實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量范圍將為
每日約0.5mg至約1g。在一個實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量
范圍將為每日約1mg至約500mg。在另一實施方式中,本文提供的化合物
的口服劑量范圍將為每日約2mg至約250mg。在另一實施方式中,本文提
供的化合物的口服劑量范圍將為每日約3mg至約300mg。在一個實施方式
中,本文提供的化合物的口服劑量范圍將為每日約5mg至約300mg。在另
一實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量范圍將為每日約10mg至約
100mg。在另一實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量范圍將為每日
約25mg至約50mg。在另一實施方式中,本文提供的化合物的口服劑量范
圍將為每日約30mg至約200mg。上述劑量范圍的每個可以被配制為單一
或多個單位劑量制劑。

5.3藥物組合物

在一個實施方式中,本文提供藥物組合物,所述藥物組合物包括:反
式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物;血清素1A受體拮抗劑或
其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體;以及藥學上可接受的載體
或賦形劑。本文其他地方提供了適合的血清素1A受體拮抗劑的例子。

在另一實施方式中,本文提供藥物組合物,所述藥物組合物包括:反
式去甲舍曲林或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物;血清素1A受體激動劑或
其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體;以及藥學上可接受的載體
或賦形劑。本文其他地方提供了適合的血清素1A受體激動劑的例子。

在一些實施方式中,本文提供的所述藥物組合物可以可選地包含一種
或多種其他活性劑。本文其他地方提供了合適的藥劑的例子。

某些藥物組合物為適于口服、粘膜(如鼻內、舌下、陰道、口腔、氣
管、支氣管或直腸)、腸胃外(如皮下、靜脈內、彈丸注射、肌內和動脈
內)或透皮給藥至患者的單一劑型。劑型的例子包括但不限于:片劑、囊
片、膠囊(例如軟彈性或硬明膠膠囊);扁囊;含錠;錠劑;分散劑;栓
劑;軟膏;泥罨劑(泥敷劑);糊劑;粉末;單位劑量小瓶(UDV)噴霧
溶液;敷料;乳膏;膏藥;溶液;貼劑;氣霧劑(如鼻噴霧劑或吸入器);
凝膠劑;適于向患者口服或粘膜給藥的液體劑型,包括混懸液(如水性或
非水性液體混懸液、水包油型乳劑或油包水型乳化液)、溶液和酏劑;適
于向患者腸胃外給藥的的液體劑型;以及可被還原以提供適于向對象腸胃
外給藥的液體劑型的無菌固體(如結晶或無定形固體)。

在一個實施方式中,所述劑型是口服劑型。在另一實施方式中,所述
口服劑型是膠囊、片劑或糖漿。在另一實施方式中,所述劑型是腸胃外劑
型。

制劑應該與給藥方式相適應。例如,口服可能需要腸溶衣,以保護施
用的化合物不會在胃腸道內降解。在另一個例子中,化合物可以脂質體制
劑施用,以使所述化合物避開降解酶,促進在循環系統內的輸送并實現通
過細胞膜到細胞內位點的遞送。

組合物、形狀和劑型類型根據其用途通常會有所不同。例如,用于疾
病的即時治療的劑型可以比用于相同疾病的慢性治療中的劑型包含更大量
的一種或多種所述有效成分。同樣,腸胃外劑型可以比用于治療相同疾病
的口服劑型含有更小量的一種或多種所述有效成分。特定劑型彼此區別的
這些和其他方面對本領域的技術人員來說將是非常顯而易見的。參見,例
如Remington′s?Pharmaceutical?Sciences,第18版,Mack?Publishing,Easton
PA(1990)。

本文提供的所述藥物組合物的選定的給藥劑量水平和頻率將取決于各
種因素,包括給藥途徑;給藥時間;治療劑的排泄率;治療的持續時間;
用于患者的其他藥物、化合物和/或材料;正在接受治療的患者的年齡、性
別、體重、病情、一般健康狀況和以前的病史;以及醫學領域熟知的類似
因素。例如,相對于健康的成年人,針對孕婦、哺乳期的母親和孩子的給
藥方案可能有所不同。本領域內具有普通技術的醫生可以很容易地確定并
開具所需的藥物組合物的治療有效量。

本文提供的所述藥物組合物可進一步包括藥學上可接受的載體。術語
“藥學上可接受的載體”指一種或多種藥學上可接受的賦形劑。這類賦形
劑的例子為本領域所熟知、被列入USP(XXI)/NF(XVI)(其全部內容以引
用方式并入本文)以及包括但不限于粘結劑、稀釋劑、填充劑、崩解劑、
超級崩解劑、潤滑劑、表面活性劑、抗粘附劑、穩定劑等等。如本文所用,
術語“添加劑”與術語“賦形劑”同義。

術語“藥學上可接受的”用于本文指那些在合理的醫療判斷的范圍內,
適合與人類和動物的組織和體液接觸使用且沒有過多毒性、刺激性、過敏
性反應或其他的問題或并發癥,且利益/風險比合理相稱的化合物、材料、
組合物和/或劑型。

此外,“藥學上可接受的”賦形劑用以指在任何給定劑型的有效成分
和賦形劑成分之間沒有不期望的化學或物理配伍禁忌。例如,不期望的化
學反應是這樣一個:其中用于本文提供的方法和組合物的化合物的效力由
于一種或多種賦形劑的添加而被不利地降低或提高。不期望的化學反應的
另一個例子是這樣一個:其中劑型的味道變得過于甜、酸等,以至于所述
劑型變得難吃。每個賦形劑必須是在與制劑的其他成分配伍的意義上“可
以接受的”并不會對患者有害。

物理配伍禁忌指劑型的各個組分與其任何賦形劑之間的配伍禁忌。例
如,賦形劑和有效成分的結合可能形成過度吸濕的混合物或過度分離的混
合物,以至于所需的劑型形狀(如片劑、含錠等)、其穩定性等等不能充
分保持,以能夠依照所需的處方規定的給藥方案施用所述劑型。

注意,用于本文提供的所述藥物組合物或劑型的所有賦形劑優選滿足
或者超過USP/NF中藥物成分及其組合的標準。USP/NF的目的是為用于醫
療領域實踐中的材料和物質及其藥劑提供權威的標準和規格。USP/NF制定
名稱;定義;描述;以及標識、質量、強度、純度、包裝和標簽的標準,
并且,在可行的情況下,也提供生物利用度、穩定性、用于妥善處理和存
儲的程序以及其檢查的方法及其制造或制備配方。

藥劑制品的穩定性可被定義為在具體容器中的特定制劑能夠保持在其
物理、化學、微生物學、治療和毒理學規格內,雖然有例外,并能夠保持
至少約80%、優選約90%、更優選約95%的標記的效力水平。因此,例如,
有效期被定義為期間當被儲存在推薦的條件下時,所述藥劑制品將保持穩
定的時間。

許多因素會影響藥劑制品的穩定性,包括治療成分的穩定性、治療和
非有效成分之間的潛在相互作用等等。物理因素(如熱、光以及水分)可
以啟動或加速化學反應。

5.3.1口服劑型

本文提供的適于口服的藥物組合物可以呈現為離散劑型,例如但不限
于片劑(如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(如調味糖漿)。這類劑型含有
預定量的有效成分,并可以通過本領域的技術人員所熟知的藥學方法配制。
一般地,參見Remington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy,第20版.
(2000)。

典型的口服劑型通過按照傳統的藥物配料技術緊密混合有效成分和至
少一種賦形劑來制備。賦形劑可以根據給藥所需的藥劑形式采取各種各樣
的形式。

片劑和膠囊由于其給藥的便利性代表了最有利的口服單位劑型,在這
種情況下,采用固體賦形劑。如果需要的話,片劑可以通過標準的水性或
非水性技術進行包衣。這類劑型可以通過任何藥學方法制備。一般情況下,
通過均勻并緊密地混合有效成分和液體載體、精細分割的固體載體或兩者,
然后,如果有必要,將產品制成所需的顯示形狀可以制備藥物組合物和劑
型。

根據本披露的藥物組合物或劑型的大規模生產可能需要(除了治療藥
物成分)賦形劑或添加劑,包括但不限于稀釋劑、粘結劑、潤滑劑、崩解
劑、著色劑、調味劑、甜味劑等等或其混合物。通過這些和其他添加劑的
摻入,可以制作各種劑型(如片劑、膠囊、囊片、含錠等等)。這包括,
例如硬明膠膠囊、囊片、糖衣片、延遲起效的腸溶片、多重壓縮片劑、長
效片、溶液片劑、泡騰片、口腔和舌下片劑、含錠等等。

因此,本文提供的藥物組合物的單位劑型或劑量制劑(如含錠、片劑
或膠囊)可以通過將所需量的每種有效成分與藥學上配伍的量的如下所述
的一種或多種藥學上配伍或可接受的賦形劑相結合,以使單位劑量制劑獲
得所需量的每種有效成分。所述劑型或劑量制劑可以通過本領域熟知的方
法形成。

片劑往往是優選的劑型,因為其不僅為患者提供好處(如劑量準確、
密實、便攜、味道溫和并易于給藥),而且也為制造商提供好處(如制備
簡易且經濟、穩定并便于包裝、運輸和分配)。片劑是包含治療原料藥以
及或沒有合適添加劑的固體藥物劑型。

片劑通常通過模制、壓縮或普遍接受的片劑形成方法制作。相應地,
壓縮片通常通過大規模的生產方法制備,而模制片往往涉及小規模生產。
例如,有三種片劑制備的一般方法:(1)濕法制粒法;(2)干法制粒法;
以及(3)直接壓片法。這些方法為本領域的技術人員所熟知。參見,Remington:
The?Science?and?Practice?of?Pharmacy,第20版.(2000)。另參見,U.S.
Pharmacopeia?XXI,U.S.Pharmacopeial?Convention,Inc.,Rockville,Md.
(1985)。

根據本文提供的所述方法和組合物可以制作各種片劑制劑。這包括片
劑劑型,如糖衣片、薄膜衣片、腸溶片、多重壓縮片劑、長效片等等。糖
衣片(SCT)是包含糖衣的壓縮片。這種包衣可著色并有利于裹住具有不良
味道或氣味的原料藥以及保護對氧化敏感的材料。薄膜衣片(FCT)是裹有
水溶性材料的薄層或薄膜的壓縮片。可使用許多具有成膜性能的聚合物。
薄膜包衣提供與糖衣相同的一般特點,并具有額外的優勢:大大減少了包
衣操作所需的時間。腸溶片也適合用于本文提供的方法和組合物。腸溶片
(ECT)是裹有抵抗胃液溶解但在腸道內崩解的物質的壓縮片。腸溶衣可用
于包含在胃內被滅活或破壞的原料藥的片劑,用于那些刺激粘膜的片劑或
作為藥物緩釋手段。

多重壓縮片劑(MCT)是通過一個以上的壓縮周期制作的壓縮片,如
層片或壓制包衣片。層片通過將附加的片劑制粒壓縮在之前壓縮過的制粒
上制備。所述操作可重復,以生產兩層、三層或更多層的多層片。通常情
況下,需要專門的壓片機制作層片。參見,例如,美國專利號5,213,738,
其全部內容以引用方式并入本文。

壓制包衣片是多重壓縮片劑的另一種形式。這種片劑(也稱為干壓包
衣片)通過將之前壓縮過的片劑送入壓片機并在預成型的片劑周圍壓縮另
一制粒層來制備。這些片劑具有壓縮片的所有優點,即開槽(slotting)、
印字、崩解速度等,同時保留糖衣片將原料藥的味道遮掩在片芯片劑內的
屬性。壓制包衣片也可用于分離配伍禁忌的原料藥。此外,他們還可以用
來為片芯片劑提供腸溶衣。兩種片劑類型(即層片和壓制包衣片)皆可用
于例如,長效劑型的設計中。

以長效片形式存在的本文提供的藥物組合物或單位劑型可包括配制為
以過段時間提供藥療的方式釋放原料藥的壓縮片。有許多包含延遲起效片
劑的片劑類型,其中原料藥在給藥后一段時間或直至一定的生理條件存在
時才釋放。可形成定期釋放完整的原料藥劑量到胃腸液中的復效片。此外,
可形成不斷地釋放增量的所含原料藥至胃腸液中的緩釋片。

為了在采用或不采用賦形劑的情況下,利用壓力以及利用現有的設備
將本文提供的藥用物質或治療成分制成固體劑型(如片劑),無論是結晶
還是粉末狀的材料都有必要具有許多物理特性。這些特性可以包括,例如,
作為粉末能夠自由流動、一旦壓實即黏結以及很容易地從模具釋放。由于
大部分材料都沒有這些屬性或只有部分這些屬性,片劑配制和制備方法已
開發為賦予待壓縮成片劑或類似劑型的材料這些所需的特性。

如上所述,除了所述藥物或治療成分,片劑和類似劑型可含有許多被
稱為賦形劑或添加劑的材料。這些添加劑按其在劑型配制中發揮的作用進
行分類,如片劑、囊片、膠囊、含錠等等。一組添加劑包括但不限于粘結
劑、稀釋劑(填充劑)、崩解劑、潤滑劑和表面活性劑。在一個實施方式
中,所述稀釋劑、粘結劑、崩解劑和潤滑劑是不一樣的。

粘結劑被用來從片劑成分混合物提供自由流動的粉末,以便材料在壓
片機上使用時會流動。所述粘結劑還為片劑提供粘結性。太少的粘結劑會
帶來流動問題并且獲得其完整性不得保持的片劑,而過多會對藥物或有效
成分從片劑的釋放(溶出速率)有不利影響。因此,應該將足夠量的粘結
劑摻入片劑以提供自由流動的片劑成分混合物,而不會對藥物成分從片劑
的溶出速率造成不利影響。對于較低劑量的片劑,通過使用合適的被稱為
壓縮助劑的稀釋賦形劑可以在一定程度上消除對良好的可壓縮性的需求。
粘結劑的用量因制劑的類型和給藥方式而不同,并且對本領域的普通技術
人員來說容易辨別。

適于與本文提供的劑量制劑一起使用的粘結劑包括但不限于玉米淀
粉、馬鈴著淀粉或其他淀粉、明膠、天然和合成膠(如阿拉伯膠、海藻酸
鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉狀黃蓍膠、瓜爾膠)、纖維素及其衍生物
(如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚
乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)、甲基纖維素、預糊化淀粉、羥丙基甲基纖維
素(例如2208、2906、2910號)、微晶纖維素或其混合物。微晶纖維素的
適當形式可以包括,例如,以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103和
AVICEL-PH-105出售的材料(購自FMC?Corporation,American?Viscose?
Division,Avicel?Sales,Marcus?Hook,Pa.,U.S.A.)。

填充劑或稀釋劑被用來為粉末(例如含于片劑或膠囊的粉末)提供體
積,以便生產具有可接受的尺寸的片劑、膠囊或其他所需的劑型。通常情
況下,通過在其中摻入稀釋劑,將治療成分形成在適當尺寸的方便劑型內。
在有粘結劑的情況下,藥物與填充劑的結合可能出現并影響生物利用度。
因此,應使用足量的填充劑,以實現所需的稀釋比例而不會不利地影響藥
物成分從包含所述填充劑的劑型的釋放。此外,應使用與劑型的治療成分
物理和化學配伍的填充劑。填充劑的用量因制劑的類型和給藥方式而不同,
并且對本領域的普通技術人員來說容易辨別。填充劑的例子包括但不限于
乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶
纖維素、粉狀纖維素、葡聚糖結合劑、高嶺土、甘露醇、偏硅酸、山梨糖
醇、淀粉、預糊化淀粉或其混合物。

崩解劑被用來當劑型(如片劑)被暴露于水性環境時致使其崩解。太
多的崩解劑將產生會因大氣中的水分而崩解在瓶內的片劑。太少則會不足
以發生崩解并因此會改變藥物或有效成分從劑型釋放的速度和程度。因此,
應使用足夠量的既不能太少也不能太多以不利地改變藥物成分的釋放的崩
解劑,以形成本文提供的所述劑型。崩解劑的用量因制劑的類型和給藥方
式而不同,并且對本領域的普通技術人員來說容易辨別。崩解劑的例子包
括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、
交聚維酮、波拉克林鉀、淀粉羥基乙酸鈉、馬鈴著或木著淀粉、其他淀粉、
預糊化淀粉、粘土、其他藻膠、其他纖維素、膠或其混合物。

當需要施用至患者后相當迅速地溶解在,例如,所述患者的胃中的劑
型時,可以使用超級崩解劑,例如但不限于交聯羧甲基纖維素鈉或淀粉羥
基乙酸鈉。如本文所用,術語“超級崩解劑”指導致藥物或有效成分在口
服后迅速在胃中崩解的崩解劑。超級崩解劑的使用可以促進藥物或有效成
分的快速吸收,這會導致更迅速的起效。

必須避免劑型成分附著至制造機(如壓片機)的沖頭。例如,當藥物
在沖頭表面積累時,它使得片劑表面變得有凹痕而因此變得不可接受。此
外,當從沖模中取出片劑時,藥物或賦形劑這種方式的粘附未必需要高排
片力(ejection?force)。過度的排片力會導致較高的破損率并增加生產成本,
更別說對沖模造成的過度磨損了。在實踐中,有可能通過濕聚結或使用潤
滑劑(硬脂酸鎂)減少粘附。然而,選擇具有良好的抗粘性能的藥物鹽也
可以使這些問題最小化。

如前所述,潤滑劑被用來提高壓片粉末混合物到壓片機的流動并防止
片劑壓縮后片劑在沖模中的粘附。太少的潤滑劑將不允許制作出令人滿意
的片劑而太多可產生帶有防滲水疏水包衣的片劑,所述包衣的形成是因為
潤滑劑通常是疏水性材料,如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等等。此外,
防滲水疏水包衣可以抑制片劑的崩解以及藥物成分的溶出。因此,應使用
足夠量的很容易允許壓縮片從沖模中釋放而不形成對藥物成分的所需崩解
和/或溶出產生有害干擾的防滲水疏水包衣的潤滑劑。

與本文提供的所述組合物一起使用的適當的潤滑劑的例子包括但不限
于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、
聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油
(如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬
脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括,例
如syloid硅膠(AEROSIL?200,Baltimore?Md.的W.R.Grace?Co.制造)、合
成二氧化硅凝聚型氣溶膠(由Piano,Tex.的Deaussa?Co.市售)、CAB-O-SIL
(由Boston,Mass.的Cabot?Co.銷售的熱解二氧化硅產品)或其混合物。

表面活性劑被用于劑型,以改善潤濕性能和/或提高溶出,并特別用于
含有難溶或不溶藥物或有效成分的藥物組合物或劑型。表面活性劑的例子
包括但不限于聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(如那些以TWEEN(如Tween?20
和Tween?80)購得的聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬
脂酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)嵌段共聚物(例
如泊洛沙姆(如以PLURONIC購得))以及將環氧丙烷和環氧乙烷順次加
入乙二胺所得的四官能嵌段共聚物(例如polyxamine,如以TETRONIC
(BASF)購得))、葡聚糖、卵磷脂、硫代琥珀酸鈉二烷基酯(例如氣溶膠
OT)、十二烷基硫酸鈉、烷芳基聚醚磺酸鹽或烷芳基聚醚醇(如曲拉通X-200
或泰洛沙泊)、對異壬基苯氧基聚(縮水甘油)(例如Olin-10G或Surfactant
10-G(Olin?Chemicals))或其混合物。其他藥學上可接受的表面活性劑為
本領域所熟知并詳細描述于藥物賦形劑手冊(the?Handbook?of?
Pharmaceutical?Excipients)。

與本文提供的所述藥物組合物或劑型一起使用的其他類型的添加劑包
括但不限于抗結塊劑或抗粘附劑、抗菌防腐劑、包衣劑、著色劑、干燥劑、
調味劑和芳香劑、增塑劑、增粘劑、甜味劑、緩沖劑、保溫劑等等。

抗結塊劑的例子包括但不限于硅酸鈣、硅酸鎂、二氧化硅、膠體二氧
化硅、滑石粉或其混合物。

抗菌防腐劑的例子包括但不限于苯扎氯銨溶液、芐索氯銨、苯甲酸、
苯甲醇、尼泊金丁酯、氯化十六烷基吡啶、三氯叔丁醇、甲酚、脫氫乙酸、
尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、苯酚、苯乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸
鉀、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、脫氫醋酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、百
里酚或其混合物。

與本文提供的組合物一起使用的著色劑的例子包括但不限于藥學上可
接受的染料和色淀、焦糖、紅氧化鐵、黃氧化鐵或其混合物。干燥劑的例
子包括但不限于氯化鈣、硫酸鈣、硅膠或其混合物。

可以使用的調味劑包括但不限于阿拉伯膠、黃蓍膠、杏仁油、茴香腦、
茴香油、苯甲醛、藏茴香、藏茴香油、豆蔻油、豆蔻籽、復方豆蔻酊、櫻
桃汁、肉桂、肉桂油、丁香油、可可粉、芫荽油、圣草、圣草流浸膏、醋
酸乙酯、乙基香蘭素、桉樹油、茴香油、甘草、純甘草浸膏、甘草流浸膏、
薰衣草油、檸檬油、薄荷腦、水楊酸甲酯、谷氨酸單鈉鹽、肉豆蔻油、橙
花油、橙花水、橙油、甜橙果皮酊、復方橙皮醑、歐薄荷、歐薄荷油、歐
薄荷醑、松針油、玫瑰油、濃玫瑰水、綠薄荷、綠薄荷油、百里酚、妥盧
香脂酊、香草、香草酊、香蘭素或其混合物。

甜味劑的例子包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖結合劑、甘露醇、糖精、
糖精鈣、糖精鈉、山梨糖醇、山梨糖醇液或其混合物。

與本文提供的所述組合物一起使用的增塑劑的例子包括但不限于蓖麻
油、二乙酰單酸甘油乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油、單乙酰以及二乙酰
單酸甘油乙酯、聚乙二醇、丙二醇和三醋酸甘油酯或其混合物。合適的增
粘劑包括但不限于阿拉伯膠、瓊脂、酰胺酸、單硬脂酸鋁、膨潤土、膨潤
土乳漿、卡波姆934、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉
12、卡拉膠、纖維素、微晶纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙
基纖維素、羥丙基甲基纖維素(2208;2906;2910號)、硅酸鎂鋁、甲基
纖維素、果膠、聚乙烯醇、聚維酮、硅膠、膠體二氧化硅、海藻酸鈉、黃
蓍膠和黃原膠或其混合物。

可用于本文提供的所述組合物的緩沖劑的例子包括但不限于氫氧化
鎂、氫氧化鋁等或其混合物。保溫劑的例子包括但不限于甘油等保溫劑或
其混合物。

本文提供的所述劑型包含以下的一種或多種:(1)溶出阻滯劑,如石
蠟;(2)吸收促進劑,如季銨化合物;(3)潤濕劑,例如十六醇和單硬
脂酸甘油酯;(4)吸收劑,如高嶺土和膨潤土;(5)抗氧化劑,如水溶
性抗氧化劑(如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞
硫酸鈉等等)、油溶性抗氧化劑(如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚
(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚
等等);以及(6)金屬螯合劑(如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山
梨醇、酒石酸、磷酸等等)。

本文提供的劑型(如片劑或囊片)可以可選地進行包衣。惰性包衣劑
通常包括分散在合適的溶劑中的惰性成膜劑,并可進一步包括其他藥學上
可接受的輔料,如著色劑和增塑劑。合適的惰性包衣劑和包衣方法為本領
域熟知,包括但不限于水性或非水性薄膜包衣技術或微囊法。成膜劑或包
衣劑的例子包括但不限于明膠;藥用釉料;蟲膠;蔗糖;二氧化鈦;巴西
棕櫚蠟;微晶蠟;纖維素(如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、
醋酸鄰苯二甲酸纖維素、羥丙基甲基纖維素(如2208、2906、2910號)、
羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(如200731、220824號)、
羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、可以可選地交聯的乙基纖維素以及羧
甲基纖維素鈉);乙烯基類(如聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸
酯);乙二醇(如聚乙二醇);丙烯酸樹脂類(如甲基丙烯酸二甲氨基乙
酯-甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物);以及其他
碳水聚合物(如麥芽糊精和聚葡萄糖);或其混合物。包衣劑和載體溶媒
(水性或非水性)的用量因制劑的類型和給藥方式而不同,并且對本領域
的普通技術人員來說容易辨別。

成膜聚合物的包衣通過使用幾種類型的設備(如傳統的包衣鍋、
Accelacota、High-Cola或Worster空氣懸掛柱)之一可以可選地涂覆至片劑
或囊片(如膠囊形狀的片劑)。這類設備通常有排氣系統以去除灰塵和溶
劑或水蒸汽,以促進快速干燥。噴槍或其他合適的霧化設備可被引入包衣
鍋,以提供有利于快速均勻覆蓋片劑床的噴涂模式。通常情況下,熱或冷
的干燥空氣以連續或間隔方式進行噴涂循環而被引入片劑床的上方,以加
快薄膜包衣溶液的干燥。

包衣液可通過使用正壓氣動位移或蠕動泵系統、以連續或間歇噴涂-干
燥循環進行噴涂。噴涂技術具體類型的選擇取決于包衣鍋的干燥效率。在
大多數情況下,噴涂包衣材料,直到將片劑均勻包衣至所需的厚度并且取
得所需的片劑外觀。可以涂覆許多不同的類型的包衣,如用于速效片的緩
釋或速溶型腸溶衣。優選地,使用速溶型包衣,以允許有效成分更迅速地
釋放,從而加速起效。涂覆至例如,片劑的成膜聚合物的包衣的厚度可有
所不同。然而,優選地,所述厚度應該模仿明膠膠囊的外觀、感覺(觸覺
和口感)和功能。當需要治療劑的更快速或延遲的釋放時,本領域的技術
人員會基于諸如有效成分所需的血中濃度、有效成分的釋放率、溶解度以
及劑型的所需性能等特性很容易地確認將用的薄膜類型和厚度(若有)。

許多用于對最終劑型(如片劑)包衣的合適的成膜劑包括,例如甲基
纖維素、羥丙基甲基纖維素(PHARMACOAT?6066cps)、聚乙烯吡咯烷
酮(聚烯吡酮)、乙基纖維素(ETHOCEL?10cps)、甲基丙烯酸和甲基丙
烯酸酯的各種衍生物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素或其混合物。

選擇制備方法和待摻入劑型(如片劑或囊片)內的賦形劑或添加劑,
以在允許便于制造(如片劑的快速壓縮)的同時為片劑制劑提供所需的物
理特性。制造后,劑型應該優選地具有許多針對,例如片劑的附加屬性,
這類屬性受制備方法和片劑制劑內存在的添加劑的雙重影響,其包括外形、
硬度、崩解力和均勻性。

此外,指出本文提供的所述藥物組合物的片劑或其他劑型應該在其整
個保質期內在正常的處理和保存條件下保持其原始尺寸、形狀、重量和顏
色。因此,舉例來說,容器底部過多的粉末或固體顆粒、片劑表面的裂痕
或碎片或者片劑表面上或容器壁上晶體的出現指示未包衣片劑的物理不穩
定性。因此,應該對片劑施加溫和、均勻以及可重復性的震動和翻轉影響,
以確保所述片劑具有足夠的物理穩定性。片劑硬度可以通過市售的硬度測
試儀確定。此外,有效成分的體外可用性不應隨時間明顯地變化。

本文提供的所述藥物組合物的片劑和其他劑型(如糖錠劑、膠囊、丸
劑和顆粒劑)可以可選地用包衣和外殼(如腸溶衣以及制藥領域熟知的其
他包衣)取得或制備。

5.3.2腸胃外劑型

腸胃外劑型可以通過各種途徑(包括但不限于皮下、靜脈內(包括彈
丸注射)、肌內和動脈內)向患者施用。因為它們的施用通常繞過患者對
污染物的自然防御能力,腸胃外劑型優選地是無菌的或者能夠在施用至患
者前進行消毒。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射備用的溶液、準備溶
解或懸浮在藥學上可接受的溶媒中用于注射的干制品、用于注射的混懸液
以及乳劑。

本文提供的可以用來提供腸胃外劑型的合適的溶媒為本領域的技術人
員所熟知。例子包括但不限于:USP注射用水;水相溶媒(例如,但不限
于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液
和乳酸鈉林格氏注射液);水溶性溶媒(例如,但不限于酒精、聚乙二醇
和聚丙二醇);以及非水相溶媒(例如,但不限于玉米油、棉籽油、花生
油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯)。

提高本文披露的一種或多種所述有效成分的溶解度的化合物(即用于
本文提供的方法和組合物的化合物)也可以被摻入所述腸胃外劑型。

5.2.3透皮、局部和粘膜劑型

本文提供的透皮、局部和粘膜劑型包括但不限于滴眼液、噴霧劑、氣
霧劑、乳膏、洗劑、軟膏、凝膠劑、溶液、乳劑、混懸液或本領域技術人
員所知的其他劑型。參見,例如Remington′s?Pharmaceutical?Sciences,第
16和18版,Mack?Publishing,Easton?PA(1980?&?1990);以及Introduction?to?
Pharmaceutical?Dosage?Forms,第4版,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)。
透皮劑型包括“藥包型”或“基質型”貼劑,其可施用在皮膚上并保留特
定的一段時間以允許所需量的有效成分滲透。

可用于提供本文提供的透皮、局部和粘膜劑型的適當的賦形劑(例如
載體和稀釋劑)和其他材料為制藥領域的技術人員所熟知并取決于給定藥
物組合物或劑型將施用的具體組織。

根據將要處理的特定組織,在用本文提供的有效成分治療之前、結合
此治療或者此治療后可使用額外的成分。例如,可使用滲透促進劑協助向
組織遞送有效成分。

藥物組合物或劑型的pH值或者施用所述藥物組合物或劑型的組織的
pH值也可進行調整,以改善一種或多種有效成分的遞送。同樣,溶劑載體
的極性、其離子強度或張力可以進行調整,以改善遞送。如硬脂酸等的化
合物也可以被添加到藥物組合物或劑型中,以有利地改變一種或多種有效
成分的親水性或親油性從而改善遞送。在這方面,硬脂酸可以作為制劑的
液態溶媒,作為乳化劑或表面活性劑,并作為遞送增強劑或滲透增強劑。
有效成分的不同的鹽或溶劑化物(例如水合物)可用于進一步調整生成的
組合物的性質。

5.2.4穩定性增強的組合物

具體賦形劑的適用性還取決于劑型中特定的有效成分。例如,某些有
效成分的降解可以通過一些賦形劑(如乳糖)或者暴露于水得以加速。包
含伯胺或仲胺的有效成分特別容易遭受這種加速降解。因此,本文提供含
有少量(若有)乳糖、其他單糖或雙糖的藥物組合物和劑型。如本文所用,
術語“無乳糖”指存在(若有)的乳糖的量不足以大幅提高有效成分的降
解率。

本文提供的無乳糖組合物可包含本領域熟知并且列于,例如,U.S.
Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)中的賦形劑。在一般情況下,無乳糖組
合物包含藥學上配伍且藥學上可接受的量的有效成分、粘結劑/填充劑和潤
滑劑。優選的無乳糖劑型包含有效成分、微晶纖維素、預糊化淀粉和硬脂
酸鎂。

進一步提供包含有效成分的無水藥物組合物和劑型,因為水可以促進
某些化合物的降解。例如,水的添加(如5%)作為一種模擬長期保存的手
段在制藥領域被廣泛接受,以確定諸如保質期或隨著時間的推移制劑的穩
定性等特點。例如,參見Jens?T.Carstensen,Drug?Stability:Principles?&?
Practice,第2版,Marcel?Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。實際上,水和熱
量加快一些化合物的降解。因此,既然水分和/或濕度是在生產、搬運、包
裝、保存、裝運過程中以及在制劑的使用過程中常遇到的,水對制劑的影
響是至關重要的。

本文提供的無水藥物組合物和劑型可以利用無水或低含水成分以及低
水分或低濕度條件制備。如果預期在生產、包裝和/或保存過程中與水分和/
或濕度有實質性接觸,包含乳糖以及至少一種有效成分(包含伯胺或仲胺)
的藥物組合物和劑型優選地是無水的。

應該制備并保存無水藥物組合物,以便保持其無水性質。因此,優選
地使用已知防止暴露于水的材料包裝無水組合物,以便他們可以被包含在
合適的處方試劑盒內。合適的包裝例子包括但不限于密封箔、塑料制品、
單位劑量容器(如小瓶)、罩板包裝和窄條包裝。

本文還提供包含一種或多種降低有效成分降解速率的化合物的藥物組
合物和劑型。這類化合物(在本文中被稱為“穩定劑”)包括但不限于抗
氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖液或鹽緩沖液。

如同賦形劑的量和類型,劑型中有效成分的量和具體類型可以因多種
因素(例如但不限于所述劑型將要施用至患者的途徑)而有所不同。

5.3.5緩釋劑型

用于本文提供的方法和組合物的有效成分可通過控釋手段或者通過本
領域的普通技術人員熟知的給藥設備施用。例子包括但不限于那些專利號
為:3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;以及4,008,719、5,674,533、
5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566
的美國專利(其中每個以引用方式并入本文)中描述的例子。這種劑型可
通過使用,例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可透膜、滲
透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合以提供不同比例的所
需釋放度從而用于為一種或多種有效成分提供緩釋或控釋。本領域的普通
技術人員所知的合適的控釋制劑(包括本文所述的那些控釋制劑)可以很
容易地被選擇與用于本文提供的方法和組合物的化合物一起使用。因此,
本文提供適于口服的單一劑型,例如但不限于適于控釋的片劑、膠囊、囊
形片和囊片。

所有控釋的藥劑制品有一個共同的目標,即改善藥物療效,使其優于
其非受控對等物取得的療效。理想的情況下,在醫學治療中使用優化設計
的控釋藥劑其特點是采用最少的原料藥在最短的時間內治愈或控制病情。
控釋制劑的優點包括延長藥物活性、減少用藥頻率并提高患者的依從性。
此外,控釋制劑可以用來影響起效的時間或其他特征如血藥濃度,從而影
響副(如不良)作用的發生。

大多數控釋制劑設計為最初釋放及時產生理想的治療效果的藥物(有
效成分)量,并逐步和不斷地釋放其他藥物量以在延長的時間段內保持這
一水平的治療或預防作用。為了在體內保持這種恒定的藥物水平,必須以
會取代代謝和排出體外的藥物量的比率從劑型中釋放藥物。有效成分的控
釋可通過各種條件(包括但不限于pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或
化合物)促進。

5.3.6試劑盒

在某些情況下,用于本文提供的方法和組合物的有效成分優選地不同
時或者通過相同的給藥途徑施用至患者。因此,提供試劑盒,所述試劑盒
當被醫生使用時可以簡化適量的有效成分至患者的施用。

在一個實施方式中,所述試劑盒包括單一劑型的用于本文提供的方法
和組合物的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體,以及
可以與那些化合物結合使用的單一劑型的另一藥劑。本文提供的試劑盒可
進一步包括用于施用所述有效成分的設備。這類設備的例子包括但不限于
注射器、點滴袋、補丁(patch)和吸入器。

本文提供的試劑盒可進一步包括可用于施用一種或多種有效成分的藥
學上可接受的溶媒。例如,如果有效成分以必須被還原以用于腸胃外給藥
的固體形式提供,所述試劑盒可以包括合適的溶媒的密封容器,其中所述
有效成分可被溶解以形成適于腸胃外給藥的無微粒無菌溶液。藥學上可接
受的溶媒的例子包括但不限于:USP注射用水;水相溶媒(例如,但不限
于氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液
和乳酸鈉林格氏注射液);水溶性溶媒(例如,但不限于酒精、聚乙二醇
和聚丙二醇);以及非水相溶媒(例如,但不限于玉米油、棉籽油、花生
油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯)。

某些實施方式示范于下文的非限制性實施例中。不僅可以對材料還可
以對方法進行許多修改而不背離本披露的精神和范圍,這對于本領域的技
術人員來說將是顯而易見的。

6.實施例

6.1在選擇性血清素1A受體拮抗劑的存在下反式去甲舍曲林對5-HT
神經元活性的興奮作用

6.1.1程序

6.1.1.1動物

將體重為250至300g的雄性Sprague?Dawley大鼠(Charles?River,St.
Constant,QC)用于實驗。他們被單獨籠養并保持在標準實驗室條件下(12∶12
光/暗循環,自由進食和飲水)。所有動物均根據加拿大動物保護理事會
(CCAC)的準則進行處理而且本研究中的方案得到當地動物保護委員會
(Ottawa?Health?Research?Institute,Ottawa,ON,Canada)的批準。

6.1.1.2體內電生理記錄

用水合氯醛(400mg/kg;i.p.)麻醉大鼠并置于立體定位架。使用預裝
有2M?NaCl溶液的單管玻璃微量移液管(R&D?Scientific?Glass,Spencerville,
MD)進行中縫背核(“DR”)內5-HT神經元的細胞外記錄。其阻抗通常
介于4-7MΩ。

6.1.1.3DR?5-HT神經元的記錄

使用下列坐標(來自lambda以mm計)定位所述單管玻璃微量移液管:
AP,+1.0至1.2;L,0±0.1;V,5至7。然后使用下列標準確定假定的5-HT
神經元:緩慢的(0.5-2.5Hz)且規則的放電速率和持續時間長(2-5ms)
的雙相或三相細胞外波形(Aghajanian和Vandermaelen,1982b)。正如前
文表明,5-HT神經元顯示簇放電活性(Hajos等人,Neuroscience,69(1):
189-197(1995))。按照Hajos等人設定的標準,通過單峰放電-簇放電間隔
分析(spike?interval?burst?analysis)來分析5-HT神經元的偶發放電模式。簇
放電的發作被定義為單峰放電間的間隔短于0.005s的兩個單峰放電的發
生。

6.1.1.4神經元響應的評估

三重再攝取抑制劑的全身給藥后60秒測量基線放電速率的百分比。測
定各種參數,以研究反式去甲舍曲林與WAY-100635共同施用的電生理效
應。這些參數包括單峰放電數、簇放電數、每磁道的細胞數以及5-HT神經
元的放電速率。

6.1.1.5統計分析

電生理數據表示為從相同的神經元測量的基線放電速率的百分比的
均值±S.EM或者為單峰放電或簇放電的均值±S.EM。通過單因素或者雙
因素方差分析(ANOVA),將處理、處理和預處理或者處理和大腦區域
作為主要因素來分析數據。使用Fisher氏保護的最小顯著差數檢驗法
(Fisher式PLSD測驗法)以分析組間的統計學顯著性。Student氏成對t
檢驗法被用于對兩組進行比較的實驗中。在每個實驗中,p<0.05的水平作
為統計學顯著的效果的證據被接受。

6.1.2結果

為了確定DA和/或NE的提高是否限制了與(1R,4S)-反式去甲舍曲林
相關的對5-HT神經元的放電速率的抑制作用,在用5-HT1A受體拮抗劑
WAY-100635預處理的大鼠體內對所述DR內的電生理效應進行了評估。
對DR?5-HT神經元的基礎放電速率百分比進行的單因素ANOVA表明處
理因素的整體顯著興奮作用[F(3,20)=8.2,p<0.001]。

在用WAY-100635預處理的大鼠體內,(1R,4S)-反式去甲舍曲林(0.5-2
mg/kg;iv)引起了DR?5-HT放電速率的顯著增加(圖1A和1B)。要解
決(1R,4S)-反式去甲舍曲林的興奮作用可能緣于單峰放電和/或簇放電活性
的改變的疑問,進行了更詳細的分析。兩個獨立的單因素ANOVA表明了
單峰放電數[F(3,20)=4.5,p<001]和/或簇放電數[F(3,20)=3.1,p<0.05]的處
理因素的整體顯著效果。因此,在用WAY-100635預處理的大鼠體內,
(1R,4S)-反式去甲舍曲林顯著增加了單峰放電數和簇放電數(圖1C和1D)。
按照現有的研究結果(Haddjeri等人,Neuropsychopharmacology
29(10):1800-1806,(2004)),單獨的WAY-100635(100μg/kg;iv)并未改
變DR?5-HT神經元的自發放電速率(1.3±0.1對1.4±0.1(n=8))。

施用(1R,4S)-反式去甲舍曲林后,每個磁道記錄的神經元的數目及其
平均放電速率有了顯著增加(表1),這支持了在5-HT1A自身受體阻斷條
件下(1R,4S)-反式去甲舍曲林對DR?5-HT神經元的興奮作用。已有報道,
非藥物治療大鼠體內,DR?5-HT神經元的子群以單峰模式以及具有兩個
(成對)或偶發的三峰的簇放電活性(Hajos等人,Neuroscience
69(1):189-187(1995))放電。在本研究中,約有15%的5-HT神經元(6/38)
顯示了簇放電活性。這個百分比通過WAY-100635與(1R,4S)-反式去甲舍
曲林的結合翻倍(12/36神經元),如下文表1所示:

表1


因此,當(1R,4S)-反式去甲舍曲林隨WAY-100635的急性靜脈內給藥
被急性施用至大鼠時,5-HT神經元的放電明顯增加。此外,WAY-100635
和(1R,4S)-反式去甲舍曲林結合后,每個磁道記錄的5-HT神經元的平均數
量及其放電速率被顯著增強,從而提示在這些藥理條件下,5-HT神經元
的子群可以被活化。此外,在WAY-100635的存在下揭露的(1R,4S)-反式
去甲舍曲林的興奮作用以成對峰放電活性放電的5-HT神經元數目的增加
為特點。這種作用可以比只要提高單峰放電活性更大的程度提高神經末梢
上5-HT的釋放。

據此,最近證實,5-HT、NE和DA轉運體共存的阻斷導致的皮質細
胞外5-HT濃度的增加通過將WAY-100635加入混合物中成為可能
(Weikop等人,Eur.Neuropsychopharmacol.17(10):658-671(2007))。總
之,這些結果表明,去甲腎上腺素和/或多巴胺能性傳遞的增強在所述DR
的調節中發揮了主要的興奮作用,其限制了(1R,4S)-反式去甲舍曲林的
SSRI成分對5-HT神經元的抑制作用,這可通過WAY-100635逆轉。因此,
所述結果表明,反式去甲舍曲林和選擇性的血清素1A受體激動劑/拮抗劑
的結合可以提供更好的療效以及更快的起效。

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