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穩定的紅霉素腸溶膠囊及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310005147.5

申請日:

2013.01.07

公開號:

CN103006574B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移IPC(主分類):A61K 9/16登記生效日:20170123變更事項:專利權人變更前權利人:深圳萬和制藥有限公司變更后權利人:深圳市瑞霖醫藥有限公司變更事項:地址變更前權利人:518057 廣東省深圳市南山區高新區高新中一道萬和醫藥園變更后權利人:518000 廣東省深圳市南山區高新中一道8號萬和醫藥公司大樓研發前樓1-2層|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/16申請日:20130107|||公開
IPC分類號: A61K9/16; A61K9/48; A61K31/7048; A61P31/04 主分類號: A61K9/16
申請人: 深圳萬和制藥有限公司
發明人: 衷期群; 曾德文; 謝華; 姚向紅; 楊松林
地址: 518057 廣東省深圳市南山區高新區高新中一道萬和醫藥園
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310005147.5

授權公告號:

|||103006574B||||||

法律狀態公告日:

2017.02.15|||2015.01.07|||2013.05.01|||2013.04.03

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及穩定的紅霉素腸溶膠囊及其制備方法。具體地,涉及一種紅霉素腸溶微丸,其包括丸芯和包裹在該丸芯表面的腸溶包衣材料,所述丸芯包括活性成分紅霉素以及藥學可接受的輔料。該紅霉素腸溶微丸可以填充在硬膠囊殼得到的紅霉素腸溶膠囊劑,該腸溶微丸制備包括以下步驟:(1)制備包含紅霉素的顆粒或小丸,含紅霉素250mg的該顆粒或小丸加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內,干燥,為素丸;(2)將步驟(1)所得顆粒或小丸包裹腸溶衣材料,干燥得到腸溶微丸;和任選的(3)將步驟(1)所得腸溶微丸填充到硬膠囊殼中,得到腸溶膠囊。本發明紅霉素腸溶膠囊具有良好的藥學性質。

權利要求書

權利要求書一種紅霉素腸溶微丸,其包括丸芯和包裹在該丸芯表面的腸溶包衣材料,所述丸芯包括活性成分紅霉素以及藥學可接受的輔料。
根據權利要求1的紅霉素腸溶微丸,取含紅霉素250mg的該微丸,加入純水100ml,超聲波處理15min,測定溶液pH值,在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內。
根據權利要求1?2的紅霉素腸溶微丸,其中所述丸芯包括紅霉素、酸性物質以及藥學可接受的輔料。在一個實施方案中,所述酸性物質是固體酸性物質。在一個實施方案中,所述酸性物質是弱酸性的酸性物質。在一個實施方案中,所述酸性物質選自下列的偏酸性的酸性物質:磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、枸櫞酸、酒石酸、硼酸。在一個實施方案中,所述酸性物質的加入量是使得含紅霉素250mg的所述紅霉素腸溶微丸加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內。
根據權利要求1?3的紅霉素腸溶微丸,其中所述丸芯中包括紅霉素、酸性物質、粘合劑、和任選的填充劑;或者,該紅霉素腸溶微丸包括紅霉素、酸性物質、粘合劑、和任選的填充劑,以及包裹在該微丸表面的腸溶衣材料。
根據權利要求1?4的紅霉素腸溶微丸,其中包括250重量份的紅霉素、3?30重量份的酸性物質、0?100重量份的填充劑、3?30重量份的粘合劑、和50?200重量份的腸溶衣材料;或者,其中包括250重量份的紅霉素、5?20重量份的酸性物質、0?50重量份的填充劑、5?20重量份的粘合劑、和50?150重量份的腸溶衣材料;或者,其中包括250重量份的紅霉素、7.5?15重量份的酸性物質、0?30重量份的填充劑、7.5?15重量份的粘合劑、和75?125重量份的腸溶衣材料。
根據權利要求1?5的紅霉素腸溶微丸,其中:
所述填充劑選自:淀粉或其衍生物(例如改良淀粉、可壓性淀粉、預膠化淀粉等)、乳糖、微晶纖維素、蔗糖、磷酸氫鈣或其組合;
所述粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉、水、乙醇及其組合。在一個實施方案中,所述粘合劑選自聚維酮、乙基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、水及其組合;和/或
其中還包括崩解劑,所述崩解劑選自:交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素。
根據權利要求1?5的紅霉素腸溶微丸,其中所述腸溶衣材料中包含聚合物材料、增塑劑和潤滑劑;進一步地,其中:
所述聚合物材料選自:甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、聚丙烯酸樹脂II、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)(例如二者以1∶1單體比聚合的聚合物,例如腸溶型EUDRAGIT及其各種型號,例如EUDRAGIT L30D),或其組合;
所述的增塑劑例如但不限于檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫例如吐溫?80等;和/或
所述的潤滑劑例如但不限于滑石粉、二氧化鈦等。
根據權利要求1?7的紅霉素腸溶微丸,其特征在于:
具有0.1~1.5mm的直徑,具有0.2~1.5mm的直徑,具有0.2~1mm的直徑,或者具有0.3~1mm的直徑;和/或
其水分含量為3.0%?7.0%(w/w),或者為3.5%?6.0%(w/w),或者為3.5%?5.5%或者4.0%?5.5%(w/w)。
一種紅霉素腸溶膠囊劑,其包括硬膠囊殼以及填充在該硬膠囊殼內的權利要求1?8所述的紅霉素腸溶微丸。
制備權利要求1?9所述紅霉素腸溶微丸或者腸溶膠囊的方法,其包括以下步驟:
(1)制備包含紅霉素的顆粒或小丸(例如,其中加入酸性物質,其加入量是使得含紅霉素250mg的該顆粒或小丸加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內),干燥,為素丸;
(2)將步驟(1)所得顆粒或小丸包裹腸溶衣材料,干燥,得到腸溶微丸(例如使得含紅霉素250mg的該腸溶微丸加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內);和任選的
(3)將步驟(1)所得腸溶微丸填充到硬膠囊殼中,得到腸溶膠囊。

說明書

說明書穩定的紅霉素腸溶膠囊及其制備方法
技術領域
本發明屬于藥物制劑領域,具體而言,本發明涉及紅霉素腸溶微丸,其適于使用硬膠囊殼分裝得到紅霉素腸溶膠囊,所述紅霉素腸溶微丸適合于沸騰包衣造粒工藝或者擠壓滾園造粒工藝或者一步造粒?包衣工藝等來制備。
技術背景
紅霉素(Erythromycin)屬于抗生素類藥品,對多數革蘭氏陽性菌及部分革蘭氏陰性菌有較強的抑制作用,特別對于對青霉素產生耐藥性和過敏的病例療效顯著。具體而言,紅霉素主要用于治療成人和兒童的下列疾病:由A族β?溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、流感嗜血桿菌等所引起的輕度到中度的上呼吸道感染;由A族β?溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌等引起的輕度到中度的下呼吸道感染;肺炎支原體引起的呼吸道感染;百日咳桿菌引起的百日咳。紅霉素可有效消除患者咽喉部的百日咳病菌,臨床研究表明紅霉素能夠預防易感人群感染百日咳;白喉:白喉是由于白喉桿菌產生毒素所致,紅霉素可以預防易感人群成為白喉帶菌者或根除帶菌者體內病菌;微小棒狀桿菌引起的紅癬病;溶組織阿米巴引起的腸道內阿米巴病;李斯特菌引起的單核細胞增多癥;由化膿性鏈球菌和葡萄球菌引起的輕度到中度的皮膚或軟組織的感染;梅毒螺旋體引起的初期梅毒:對于青霉素過敏的患者口服紅霉素可以作為治療初期梅毒的一種選擇藥物;由砂眼衣原體引起的新生兒結膜炎、嬰幼兒肺炎、妊娠期泌尿生殖系統感染;當四環素不能耐受或禁忌時,紅霉素可用于治療砂眼衣原體引起的成人非復雜性泌尿道、子宮頸和直腸感染;肺炎軍團菌引起的軍團病。可見紅霉素在控制臨床疾病中的重要意義。
紅霉素遇酸不穩定,對胃粘膜刺激性較大,所以其口服制劑通常采用腸溶制劑形式。
中國專利第00114205.4號公開了具有包衣層的顆粒劑,但是該文獻沒有深入研究制劑,實施中需要使用多層包衣,而目.其中包裹的紅霉素等內部藥物顆粒粒徑較小(40~100目,小于0.45mm),使得比表面積較大。
中國專利申請第200410006228.8號公開了一種紅霉素微丸型腸溶片,其配方復雜,使用了隔離衣材料、潤滑劑和助流劑等,需要多層包裹。
中國專利申請第20051005411.0號雖然可以選擇出紅霉素衍生物腸溶片的制劑形式,但是該文獻沒有深入研究該制劑形式,也沒有公開紅霉素。
申國專利第2005J013661.8號公開了一種地紅霉素腸溶微丸,其不但沒有提示紅霉素的使用,而且更為嚴重的是,其是通過復雜的丸芯及粘合配方體系增大了內部藥物顆粒的粒徑,并使用了隔離層和腸溶層體系,使得配方以及制備比較復雜。
中國專利申請第200610000667.7號公開了地紅霉素軟膠囊,沒有提示其他制劑形式。
中國專利申請第200810114585.4號公開了一種地紅霉素腸溶顆粒,其不但沒有提示紅霉素的使用,而且內部藥物顆粒的粒徑較小(35~45mm,小于0.5mm),使得比表面積較大。
中國專利申請第200910014682.0號公開了一種地紅霉素腸溶制劑,其不但沒有提示紅霉素的使用,而且更為嚴重的是,其使用了隔離層和腸溶層體系,使得配方以及制備比較復雜。
與本發明最為接近的中國專利200810069467.6號公開了一種紅霉素腸溶膠囊,其內含腸溶微丸,配方以及制備流程都比較簡單,但是配方中使用了蓖麻油;而且制備該腸溶微丸需要使用BZJ?1000E II型離心式包衣造粒機,而離心式包衣造粒機綜合成本(包括價格及運行和維護成本)較沸騰式包衣造粒機高得多,國內藥廠較少配備,另外微丸粒徑較小(0.6~0.8mm),使得比表面積較大。
另外,中國專利申請第201010216768.4號公開了一種紅霉素腸溶片,配方較為復雜,尤其是也使用了蓖麻油。
盡管現有技術公開了諸多制備紅霉素腸溶膠囊特別是由紅霉素腸溶微丸分裝得到的膠囊的方法,然而由于紅霉素劑量較大(每粒膠囊含紅霉素125mg或者250mg),輔料用量有一定限制,即不宜添加較多的輔料;而腸溶微丸粒徑小(通常直徑約為0.1~1.5mm),表面積大,生產、貯藏、運輸過程中對質量控制要求嚴格。因此獲得高質量的紅霉素腸溶膠囊仍然是本領域技術人員非常期待的。
發明內容
本發明的目的在于提供一種由紅霉素腸溶微丸分裝得到的膠囊,期待這種膠囊具有良好的藥學性質例如良好的物理和/或化學性能穩定。本發明人發現具有本發明特定性能的由紅霉素腸溶微丸分裝得到的膠囊,具有至少一個方面的良好藥學性質例如良好的物理和/或化學性能穩定。本發明基于此發現而得以完成。
為此,本發明第一方面提供了一種紅霉素腸溶微丸,其包括丸芯和包裹在該丸芯表面的腸溶包衣材料,所述丸芯包括活性成分紅霉素以及藥學可接受的輔料。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,取適量(含紅霉素約250mg),加入純水100ml,超聲波處理15min,測定溶液pH值,在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內(由此方法測定的pH值在本發明中亦可稱為“酸堿度”)。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中所述丸芯包括紅霉素、酸性物質以及藥學可接受的輔料(該藥學可接受的輔料是不同于所述酸性物質的其它輔料)。在一個實施方案中,所述酸性物質是固體酸性物質。在一個實施方案中,所述酸性物質是弱酸性的酸性物質。在一個實施方案中,所述酸性物質選自下列的偏酸性的酸性物質:磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、枸櫞酸、酒石酸、硼酸。在一個實施方案中,所述酸性物質的加入量是使得所述紅霉素腸溶微丸(含紅霉素約250mg)加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在本發明所規定的范圍內。因此,在本發明所述酸性物質的加入量可以不作特別的約定。另外,由于包衣材料在水中溶解后(大致相當于紅霉素約250mg/100ml的濃度)的pH值接近中性(7.0)并且不具緩沖性能,因此包衣材料對本發明紅霉素腸溶微丸在此條件下測定的pH值基本無影響。這樣,本發明經包腸溶衣的紅霉素腸溶微丸與其素丸(未經包衣)(二者含紅霉素均約250mg)加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值基本上相同,因此本發明終產物紅霉素腸溶微丸照上述方法測定的酸堿度事實上在制備過程中可以通過控制素丸的酸堿度來控制,即將素丸配方的酸堿度(取適量(含紅霉素約250mg)加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值)控制在本發明紅霉素腸溶微丸照上述方法測定的酸堿度范圍內即可。因此本發明雖然通過終產物來定義其酸堿度,然而其可以容易地通過制備過程的控制來獲得。
本發明人出人意料地發現,具有特定酸堿度的本發明腸溶微丸具有良好的穩定性例如化學穩定性和/或物理穩定性。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中所述丸芯(亦可稱為素丸)中包括紅霉素、酸性物質、粘合劑、和任選的填充劑,
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中包括紅霉素、酸性物質、粘合劑、和任選的填充劑,以及包裹在該微丸表面的腸溶衣材料。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中包括250重量份的紅霉素、3?30重量份的酸性物質、0?100重量份的填充劑、3?30重量份的粘合劑、和50?200重量份的腸溶衣材料(包衣液中的溶劑干燥除去,因此此處是以固形物計,下同)。在一個實施方案中,本發明紅霉素腸溶微丸中,紅霉素與酸性物質的重量比為250:3?30。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中包括250重量份的紅霉素、5?20重量份的酸性物質、0?50重量份的填充劑、5?20重量份的粘合劑、和50?150重量份的腸溶衣材料。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中包括250重量份的紅霉素、7.5?15重量份的酸性物質、0?30重量份的填充劑、7.5?15重量份的粘合劑、和75?125重量份的腸溶衣材料。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中所述填充劑選自:淀粉或其衍生物(例如改良淀粉、可壓性淀粉、預膠化淀粉等)、乳糖、微晶纖維素、蔗糖、磷酸氫鈣或其組合。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中所述粘合劑選自聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉、水、乙醇及其組合。在一個實施方案中,所述粘合劑選自聚維酮、乙基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、水及其組合。在一個實施方案中,所述粘合劑的用量是根據制軟材操作而適量添加的。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其丸芯中還包括崩解劑。在一個實施方案中,所述崩解劑選自:交聯聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素。根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中相對于每250重量份的紅霉素而言,所述崩解劑的量為3?30重量份、5?20重量份、或7.5?15重量份。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中所述腸溶衣材料中包含聚合物材料、增塑劑和潤滑劑。在一個實施方案中,其中所述聚合物材料為甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂、羥丙基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、聚丙烯酸樹脂II、聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)(例如二者以1∶1單體比聚合的聚合物,例如腸溶型EUDRAGIT及其各種型號,例如EUDRAGIT L30D)。在一個實施方案中,所述的增塑劑例如但不限于檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫例如吐溫?80等。在一個實施方案中,所述的潤滑劑例如但不限于滑石粉、二氧化鈦等。本領域技術人員已知腸溶衣材料有諸多選擇,特別是有諸多可通過商業途徑獲得的來源,并且其中的聚合物材料、增塑劑和潤滑劑的配料比也是本領域技術人員根據已有知識和經驗可以容易獲得的,例如通常而言,聚合物材料、增塑劑和潤滑劑三者的重量比(按干物料計)為2~15:0.5~2:1~5,例如約10:1:2,例如約6:2:3。另外,就本發明而言,本發明制備的腸溶型在基本相當的包衣材料用量的情況下,所得包衣微丸會因不同水分量而出現不同的性能,在水分量基本相同的情況下,使用不同包衣材料(甚至其不同組成)包衣獲得的腸溶微丸性能基本相同,因此本發明腸溶微丸無需要特別限定其中所用的包衣材料種類和用量。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其具有0.1~1.5mm的直徑,例如具有0.2~1.5mm的直徑,例如具有0.2~1mm的直徑,例如具有0.3~1mm的直徑。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其水分含量為3.0%?7.0%(w/w,以微丸總重量計)。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其水分含量為3.5%?6.0%(w/w,以微丸總重量計)。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其水分含量為3.5%?5.5%或者4.0%?5.5%(w/w,以微丸總重量計)。
根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其中所述水分含量是如下方式測定的:取該腸溶微丸(例如適量,例如可以消耗費休氏試液1?5ml的量),加10%咪唑的甲醇溶液使溶解,照水分測定法(中華人民共和國藥典2010年版二部附錄VIII M水分測定法第一法A)測定。本領域技術人員知曉測定水分的方法有諸多種,例如適用的還有中華人民共和國藥典2010年版二部附錄VIII M水分測定法第一法B(庫侖滴定法),或者中華人民共和國藥典2010年版二部附錄VIII M水分測定法第二法(甲苯法)。或者,本發明紅霉素腸溶微丸的水分含量還可以使用干燥失重法測定(例如參見中華人民共和國藥典2010年版二部附錄VIII L干燥失重測定法),例如將本發明紅霉素腸溶微丸研成細粉后,在105°C下干燥至恒重,測定并計算干燥失重,由此測定得到的干燥失重(%)與水分含量相當。因此在一個實施方案中,根據本發明第一方面的紅霉素腸溶微丸,其干燥失重為3.0%?7.0%(w/w,以微丸總重量計),優選為3.5%?6.0%(w/w,以微丸總重量計),優選為3.5%?5.5%或者4.0%?5.5%(w/w,以微丸總重量計)。
本發明人出人意料地發現,在上述微丸具有特定水分含量值(或者干燥失重值)的情況下,具有令人期待的藥學效果;而微丸中的其它藥用輔料,包括丸芯中除了酸性物質以及的基它輔料以及包衣材料,尚未發現對微丸質量有明顯不良影響,因此本發明微丸對于各種輔料的使用有比較大的選擇余地。
進一步地,本發明第二方面提供了一種紅霉素腸溶膠囊劑,其包括硬膠囊殼以及填充在該硬膠囊殼內的本發明第一方面所述的紅霉素腸溶微丸。
本領域技術人員清楚,通常的硬膠囊殼可以用兩種主要材料制成,即明膠和羥丙甲基纖維素。因此根據本發明第二方面的紅霉素腸溶膠囊劑,其中所述的硬膠囊殼是明膠膠囊殼或者是羥丙甲基纖維素膠囊殼。
本發明第三方面提供了制備本發明第一方面所述的紅霉素腸溶微丸或者腸溶膠囊的方法,其包括以下步驟:
(1)制備包含紅霉素的顆粒或小丸,干燥,為素丸;
(2)將步驟(1)所得顆粒或小丸包裹腸溶衣材料,干燥,得到腸溶微丸;和任選的
(3)將步驟(1)所得腸溶微丸填充到硬膠囊殼中,得到腸溶膠囊。
根據本發明第三方面的方法,其中步驟(1)中配制素丸的物料包括紅霉素、酸性物質以及藥學可接受的輔料,所述酸性物質的加入量是使得該素丸(含紅霉素約250mg)加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內。
根據本發明第三方面的方法,其中步驟(1)中配制素丸的物料包括紅霉素、酸性物質以及藥學可接受的輔料,所述酸性物質的加入量是使得步驟(2)所得腸溶微丸(含紅霉素約250mg)加入純水100ml超聲波處理15min后測定溶液的pH值在6.0~9.0的范圍內,例如在6.5~8.5的范圍內,例如在7.0~8.5的范圍內。
根據本發明第三方面的方法,其中步驟(1)所得素丸水分含量(或者干燥失重)在3.0%?7.0%(w/w)范圍內,例如在3.5%?6.0%(w/w)范圍內,例如在3.5%?5.5%或者4.0%?5.5%(w/w)范圍內。
根據本發明第三方面的方法,其中步驟(2)所得腸溶微丸水分含量(或者干燥失重)在3.0%?7.0%(w/w)范圍內,例如在3.5%?6.0%(w/w)范圍內,例如在3.5%?5.5%或者4.0%?5.5%(w/w)范圍內。
本發明第一方面所述腸溶微丸的各個實施方案可以與一個或多個其它實施方案進行任意組合,只要這種組合不會出現矛盾。當然在相互之間組合時,必要的話可對相應特征作適當修飾。對于本發明的其它方面的各個實施方案亦可以類似地進行任意組合。
下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。
本發明所引述的所有文獻,它們的全部內容通過引用并入本文,并且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時,以本發明的表述為準。此外,本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義,即便如此,本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋,提及的術語和短語如有與公知含義不一致的,以本發明所表述的含義為準。
在本發明中,提及“重量份”時,其既可以指重量的份數,亦可以指重量百分數,優選是指重量的份數。如果該“重量份”是指重量百分數的含義,則該微丸中全部組分的總和為100%。另外,對于給定配方比,各成分以重量的份數表示時,各組分的總量可以是100重量份,亦可是不是100重量份。
在本發明中,術語“重量%”時,是指以重量計的百分數。
在本發明中,紅霉素(Erythromycin)具有如下化學結構:

其分子式為C37H67NO13,分子量為733.94,紅霉素為白色或類白色的結晶或粉末;無臭,味苦;微有引濕性。紅霉素在甲醇、乙醇或丙酮中易溶,在水中極微溶解。紅霉素加無水乙醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含20mg的溶液,放置30分鐘后依法測定比旋度(中國藥典2010年版二部附錄VI E)為?71°至?78°。另外,2010年版中國藥典二部收載的“紅霉素”中,對該原料藥的“堿度”進行了限定,即“取本品0.1g,加水150ml,振搖,依法測定(附錄VI H),pH值應為8.0?10.5”(具體參見2010年版中國藥典二部第301頁左欄第11行)。根據該方法,其相應地可以是紅霉素原料250mg加入到375ml的水中測定pH值。由于紅霉素原料藥呈堿性,測定濃度越高,則pH值越高。例如發明人對某一批原料藥進行測定,250mg紅霉素加入到375ml水中的pH值為9.63,如果將250mg紅霉素加入到300ml、200ml、或100ml水中時,pH值分別為9.94、10.47、10.92。例如發明人對某一批原料藥進行測定,250mg紅霉素加入到375ml水中的pH值為8.05,如果將250mg紅霉素加入到300ml、200ml、或100ml水中時,pH值分別為8.41、8.84、9.29。另外,發明人對2011年一整年從市場購得的符合2010年版中國藥典二部收載的“紅霉素”質量要求的30批紅霉素原料按藥典方法(100mg原料——>150ml水)測定它們的pH值,均在9.4~9.9之間。對這30批原料使用改變的配制方法(250mg原料——>100ml水)測定它們的pH值,均在10.34~11.17之間。可見,如果以250mg原料——>100ml水的配液方式測定符合藥典標準的紅霉素原料的堿度,pH值通常會在9.0以上(根據上述試驗pH值可達9.29)。另外,對于一般的固體藥物制劑,例如片劑、丸劑等,加入的輔料通常是中性輔料,例如淀粉、微晶纖維素等,這些輔料的加入對于終產物的酸堿度變化基本沒有影響,例如本發明人在使用上述250mg紅霉素加入到375ml水中的pH值為8.05的原料藥進行測試時,將250mg紅霉素與100mg淀粉、100mg微晶纖維素、10mg硬脂酸鎂混合均勻后,加入到375ml水中測試pH值為8.09;而此混合物加入到100ml水中測試pH值為9.25,基本上與原料直接測試結果相同。
在本發明的一些實施方案中,提供了紅霉素腸溶微丸,其包括丸芯和包裹在丸芯外的包衣層,其特征在于,所述丸芯由紅霉素、酸性物質、糊精和羥丙基甲基纖維素組成,所述包衣層是用沸騰包衣機將腸溶包衣液噴在所述丸芯表面而制成的,其中所述腸溶包衣液由聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫?80和乙醇溶液組成的。
在本發明的一些實施方案中,采用沸騰式包衣造粒機(簡稱為沸騰包衣機)又稱沸騰制粒包農機,具有制藥機械領域通常的含義,通過其中的噴槍將包衣液霧化噴射到要包裹的顆粒表面,并蒸發掉包衣液中的液體形成固化的包衣層。當前,沸騰包衣機是我國制藥企業最常見使用的設備之一,有大量商業化的途徑可以購買得到,如,BF120B型沸騰包衣機。由此,在本發明中,優選所述沸騰包衣機是BF120B型沸騰包衣機。
在本發明的一些實施方案中,可以使用乙醇溶液,例如其是高濃度的乙醇溶液,即濃度大于80%(w/w)的乙醇溶液,更優選是濃度大于90%(w/w)的乙醇溶液,如95%(w/w)的乙醇溶液。
在本發明的一些實施方案中,丸芯和包衣層的重量比為1:0.05~0.4,例如1:0.1~0.4,例如1:0.2~0.4。包衣層的重量可以通過制備完成的腸溶微丸和初始的丸芯進行比較而得到。
在本發明的一些實施方案中,優選紅霉素、磷酸二氫鉀、糊精和羥丙基甲基纖維素的重量比為1000:150~300:3~15:3~15。重量比也可以通過重量份(簡稱為份)來表示,例如優選紅霉素1000份、糊精150~300份、磷酸二氫鉀3~15份和羥丙基甲基纖維素3~15份,這僅僅表示所述的物質之間的重量比利關系。在本發明的具體實施方式中,紅霉素、磷酸二氫鉀、糊精和羥丙基甲基纖維素的重量比為1000:6:200:6。由于上述物質均為固體,因此可以將紅霉素、磷酸二氫鉀、糊精和羥丙基甲基纖維素在液體中混合均勻,然后干燥蒸發液體。在本發明的具體實施方式中,將紅霉素、磷酸二氫鉀和糊精混合,再加入羥丙基甲基纖維素溶液混合均勻,然后擠出并滾圓成顆粒,最后干燥制成丸芯。
在本發明的一些實施方案中,優選聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫?80和乙醇溶液的重量比為1:0.15~0.25:0.15~0.25:13~25。根據本發明人的實驗,這一配方適合沸騰式包衣造粒機進行生產合格的腸溶微丸產品。在本發明的具體實施方式中,聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫?80和乙醇溶液的重量比為1:0.15~0.25:0.15~0.25:15~22。
本發明還提供了紅霉素腸溶微丸制劑,其包括本發明第一方面所述的紅霉素腸溶微丸。本發明第一方面所述的紅霉素腸溶微丸可以裝入膠囊中,從而得到膠囊劑。因此,本發明還優選提供紅霉素腸溶微丸膠囊劑,其是將本發明第一方面所述的紅霉素腸溶微丸裝入膠囊中而形成的。
在本發明的一些實施方案中,本發明提供了本發明第一方面所述的紅霉素腸溶微丸的制備方法,其包括:
(l)將聚合物材料例如聚丙烯酸樹脂II溶于溶劑例如乙醇溶液中,加入鄰苯二甲酸二乙酯和吐溫?80,混合均勻,即得腸溶包衣液;
(2)將紅霉素、酸性物質和任選的填充劑例如糊精混合,再加入粘合劑例如羥丙基甲基纖維素或聚維酮溶液混合均勻,然后擠出并滾圓成顆粒,最后干燥制成丸芯;
(3)將步驟(2)制備的丸芯置于沸騰包衣機中,將步驟(2)制備的腸溶包衣液均勻噴射在所述丸芯表面,制備得到腸溶微丸。
在本發明的一些實施方案中,在本發明的方法中,優選沸騰包衣機的包衣參數為現有國內企業生產所用的常規參數,這樣無需調整生產線,即,進風溫度為60℃,出風溫度為40℃,噴射流量為300ml/min,包衣時間為50~100分鐘,優選為60~90分鐘。
在本發明的一些實施方案中,所述腸溶包衣材料由腸溶包衣液噴涂于所述素丸上形成,所述腸溶包衣液的一個實例是由聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫?80和乙醇溶液組成。該腸溶包衣液適合沸騰式包衣造粒機(尤其是BF120B型沸騰包衣機)進行生產合格的腸溶微丸產品,還適合其它工藝來生產腸溶微丸。
在本發明的一些實施方案中,所述腸溶包衣液中,優選所述乙醇溶液是濃度大于80%(w/w)的乙醇溶液,更優選是濃度大于90%(w/w)的乙醇溶液,如,95%(w/w)的乙醇溶液。
在本發明的一些實施方案中,所述腸溶包衣液中,優選聚丙烯酸樹脂II、鄰苯二甲酸二乙酯、吐溫?80和乙醇溶液的重量比為1:0.15~0.25:0.15~0.25:13~25,更優選重量比為1:0.15~0.25:0.15~0.25:15~22。
在本發明的一些實施方案中,所述的素丸包括紅霉素、粘合劑(例如PVP例如PVP K30)、酸性物質(例如磷酸二氫鹽例如磷酸二氫鉀)。在本發明的一些實施方案中,所述的素丸包括250重量份的紅霉素、5~15重量份的粘合劑(例如PVP例如PVP K30)、5~15重量份的酸性物質(例如磷酸二氫鹽例如磷酸二氫鉀)。
在本發明的一些實施方案中,所述的腸溶衣材料(不計溶劑例如水或乙醇,其在本發明中亦可稱為包衣材料)包括聚合物材料例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯),例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1,例如可以是它們的商品化材料例如EUDRAGITL30D、增塑劑例如檸檬酸三乙酯、和潤滑劑例如滑石粉。在本發明的一些實施方案中,所述的腸溶衣材料包括以固形物干重計的20~30重量份(例如約25重量份)的聚合物材料例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯),例如聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)1∶1,例如可以是它們的商品化材料例如EUDRAGITL30D、5~12重量份(例如約9重量份)的增塑劑例如檸檬酸三乙酯、和10~16重量份(例如約13重量份)的潤滑劑例如滑石粉。
在本發明的一些實施方案中,可以使用球形造粒機例如Q300型球形造粒機先進行造粒(得到素丸),素丸干燥后轉移至包衣鍋例如孛薺式包衣鍋例如800型孛薺式包衣鍋中進行包衣,包衣(任選地可同時吹干)得到本發明的腸溶微丸,可以進一步填充到膠囊殼中。
在本發明的一些實施方案中,可以使用以下工藝步驟進行制備本發明的腸溶微丸:
1、制備素丸
(1)混合:按處方規定的量稱取各原料和任選的填充劑于帶內襯的塑料袋中充分混合均勻。然后轉入揉面機中。啟動機器混合10分鐘。
(2)揉面:按處方規定的量稱粘合劑和酸性物質,將其溶于適量的水或含水乙醇溶液中,將由此得到的粘合劑溶液加入揉面機揉面適時使均勻。
(3)擠壓造粒:將揉面所得軟材轉入擠壓造粒機進料漏斗,開啟擠壓器擠壓造粒。
(4)圓丸:將擠壓所得的面條狀顆粒轉入圓丸器中,開啟圓丸器圓丸約30秒。
(5)干燥:將圓丸所得顆粒放入烘箱干燥。
(6)過篩:將干燥的微丸過12~18目篩。
(7)將微丸密封保存待用。
2、包衣
(1)包衣液的配制:按處方規定的量稱取各成分,在攪拌下制成包衣液。
(2)在包衣鍋中將待用的顆粒包衣。
3、干燥:將包衣好的微丸轉入烘箱中進行40°C干燥2小時。
4、過篩:將干燥好的微丸過12目和18目篩。取12~18目之間的微丸裝入大塑料袋內備用。
5、檢驗含量:取樣進行含量測定,根據含量計算填充量。
6、填充:將備用微丸進行填充空明膠膠囊中。
7、泡罩包裝。
8、裝復合袋。
具體實施方式
下面通過具體的實施例/實驗例進一步說明本發明,但是,應當理解為,這些實施例和實驗例僅僅是用于更詳細具體地說明之用,而不應理解為用于以任何形式限制本發明。
本發明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現本發明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的,但是本發明仍然在此作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚,在下文中,如果未特別說明,本發明所用材料和操作方法是本領域公知的。在本發明中,涉及測試方法和試驗方法,如未另外說明,可使用以下試驗方法例部分中的方法進行;或者可以照中國藥典2010年版二部“紅霉素”、“紅霉素腸溶膠囊”等項目中所記載的方法進行測定。在本發明中,如未另外說明,腸溶微丸填充在膠囊殼中,每粒膠囊中填充的腸溶微丸中包含的活性成分量為250mg。在下面試驗中,制備紅霉素腸溶微丸時,每批次以10000粒計(每粒含紅霉素250mg的規格)。下文所用紅霉素原料均符合中國藥典2010年版二部所載該品種的質量標準。
一、試驗方法例部分
試驗方法例1:原料藥(或者腸溶微丸或腸溶膠囊)中的紅霉素A組分的含量測定
照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸鹽溶液(取磷酸氫二鉀8.7g,加水1000ml,用20%磷酸調節pH值至8.2)?乙腈(40:60)為流動相;流速為每分鐘0.8~1.0ml;柱溫35℃;波長為215nm。取紅霉素標準品適量,130℃加熱破壞4小時,加甲醇適量(10mg加甲醇1ml)溶解后,用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)稀釋制成每1ml中約含4mg的溶液,取20μl注入液相色譜儀。記錄色譜圖至紅霉素A保留時間的5倍。按紅霉索C、紅霉素A、雜質1、紅霉素B、紅霉素烯醇醚峰的順序出峰(必要時,用紅霉素C、紅霉素B、紅霉素烯醇醚對照品進行峰定位)。紅霉素A峰與紅霉素烯醇醚峰的分離度應大于14.0,紅霉素A峰的拖尾因子應小于2.0。
測定法:取紅霉素原料藥(或者腸溶微丸或腸溶膠囊)和紅霉素標準品各約0.1g(對于腸溶微丸或腸溶膠囊,以紅霉素量計),精密稱定,分別加甲醇5ml溶解,用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)定量稀釋制成每1ml中約含4mg的溶液,分別作為供試品溶液和標準品溶液;精密量取供試品溶液與標準品溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算供試品中紅霉素A的含量。對于原料藥,按無水物計算,通常而言不得少于88.0%。
試驗方法例2:原料藥紅霉素B、C組分及有關物質的含量測定
紅霉素B、C組分及有關物質:取紅霉素原料藥(或者本發明的素丸或腸衣丸),用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)溶解并稀釋制成每1ml中約含紅霉素4mg的溶液,作為供試品溶液;精密量取5ml,置100ml量瓶中,用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照紅霉素A組分項下的色譜條件,取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%,精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍。紅霉素B按校正后的峰面積計算(乘以校正因子0.7)和紅霉素C峰面積均不得大于對照溶液主峰面積(5.0%)。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰,紅霉素烯醇醚、雜質1按校正后的峰面積計算(分別乘以校正因子0.09、0.15)和其他單個雜質峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍(3.0%);其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(5.0%),供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.01倍的峰可忽略不計。腸溶微丸或腸溶膠囊亦可參照以上方式測定其中的紅霉素B、C組分及有關物質的含量。
試驗方法例3:原料藥和腸溶微丸的水分測定
取原料藥或腸溶微丸約0.2g,加10%的咪唑無水甲醇溶液使溶解,照水分測定法(中國藥典2010年版二部附錄VIII M第一法A)測定,計算水分百分含量。原料藥通常而言要求不得過6.0%。
試驗方法例4:原料藥和腸溶微丸的紅霉素A組分含量測定
紅霉素A組分:照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
色譜條件與系統適用性試驗:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以磷酸鹽溶液(取磷酸氫二鉀8.7g,加水1000ml,用20%磷酸調節pH值至8.2)?乙腈(40:60)為流動相;流速為每分鐘0.8~1.0ml;柱溫35℃;波長為215nm。取紅霉素標準品適量,130℃加熱破壞4小時,加甲醇適量(10mg加甲醇1ml)溶解后,用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)稀釋制成每1ml中約含4mg的溶液,取20μl注入液相色譜儀。記錄色譜圖至紅霉素A保留時間的5倍。按紅霉索C、紅霉素A、雜質1、紅霉素B、紅霉素烯醇醚峰的順序出峰(必要時,用紅霉素C、紅霉素B、紅霉素烯醇醚對照品進行峰定位)。紅霉素A峰與紅霉素烯醇醚峰的分離度應大于14.0,紅霉素A峰的拖尾因子應小于2.0。
測定法:取原料藥或腸溶微丸和紅霉素標準品各約相當于紅霉素0.1g,精密稱定,分別加甲醇5ml溶解,用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)定量稀釋制成每1ml中約含4mg的溶液,分別作為供試品溶液和標準品溶液;精密量取供試品溶液與標準品溶液各20μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,按外標法以峰面積計算供試品中紅霉素A的含量。
試驗方法例5:腸溶微丸(填充在膠囊殼中,試驗時每粒膠囊中填充的腸溶微丸中包含的活性成分量為250mg)在酸中和緩沖液中的釋放度測
取腸溶微丸(填充在膠囊殼中),照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第二法方法2),采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第一法)裝置試驗,先以鹽酸溶液(9—>1000)900ml為釋放介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經60分鐘時,取溶液10ml,濾過,取續濾液作為供試品溶液(1)。棄去鹽酸溶液,繼以磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml,加0.2mol/L氫氧化鈉溶液118ml,用水稀釋至1000ml,搖勻,即得)900ml為釋放介質,經60分鐘時,取溶液10ml,濾過,精密量取續濾液適量,用磷酸鹽緩沖液(pH6.8)定量稀釋制成每1ml中約含紅霉素55μg的溶液,作為供試品溶液(2);另取裝量差異項下(參見中國藥典2010年版二部“紅霉素腸溶膠囊”)的內容物,研細,精密稱取適量(相當于平均裝量),置50ml量瓶中,用乙醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液作為對照貯備液,精密量取適量,用鹽酸溶液(9—>1000)定量稀釋制成每1ml中約含紅霉素28μg(0.25g規格)的溶液,作為對照溶液(1)。再精密量取對照貯備液適量.用磷酸鹽緩沖液(pH6.8)定量稀釋制成每1ml中約含紅霉素55μg的溶液,作為對照溶液(2)。精密量取供試品溶液(1)、(2)與對照溶液(1)、(2)各5ml,分別精密加入硫酸溶液(75—>100)5ml,混勻,放置30?40分鐘,冷卻后,照紫外?可見分光光度法(附錄ⅣA),在482nm的波長處分別測定吸光度,計算每粒的釋放量。一般而言,本領域通常要求紅霉素在酸中釋放量應不大于10%(在本發明中此參數可簡稱為酸釋放量),緩沖液中釋放量應不低于80%(在本發明中此參數可簡稱為緩沖液釋放量)。
試驗方法例6:腸溶微丸中紅霉素A組分的測定
取裝量差異項下(參見中國藥典2010年版二部“紅霉素腸溶膠囊”)內容物,研細,精密稱取適量(相當于紅霉索0.1g),加甲醇5ml溶解,再用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)?甲醇(15:1)定量稀釋制成每1ml中約含4mg的溶液,濾過,取續濾液作為供試品溶液,照紅霉素項下的方法測定。按標示量計算,一般而言,本領域通常要求紅霉素A含量不得少于83.5%。
試驗方法例7:腸溶微丸的含量測定
取裝量差異項下(參見中國藥典2010年版二部“紅霉素腸溶膠囊”)的內容物,研細,精密稱取細粉適量(約相當于紅毒素0.25g),加乙醇適量(紅霉素10mg,用乙醇1ml),分次研磨使紅霉素溶解,并用滅菌水定量稀釋制成每1ml中約含1000單位的溶液,搖勻,靜置,精密量取上清液適量,照紅霉素(參見中國藥典2010年版二部“紅霉素”品種中相應的含量測定)項下的方法測定,即得。
試驗方法例8:腸溶微丸的酸堿度測定
取腸溶微丸適量(含紅霉素約250mg),加入純水100ml,超聲波處理15min,測定溶液pH值,即得。素丸亦可同法測定。
試驗方法例9:腸溶微丸的穩定性考察
將腸溶微丸填充在硬明膠膠囊殼內,再用鋁塑泡罩密封包裝,將其置于45°C/RH70%環境下放置5月,此處理方式在本發明中可稱為“加速5月處置”。測定此加速5月處置樣品的一種或多種性質,例如釋放度、紅霉素A組分含量、水分、紅霉素B組分含量、紅霉素C組分含量、有關物質含量等。
二、腸溶微丸的制備試驗例部分
制備試驗例1:制備具有不同水分含量的紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
磷酸二氫鉀:10mg,
PVP K30:10mg,
水:適量(在制備過程中基本被除去)。
其中原料紅霉素250mg——>100ml水測定pH值為10.63。
(2)、素丸制法:將PVP K30用水溶液制成濃度約5%的溶液(酸性物質加入該溶液中);向粉碎并過80目篩網的紅霉素原料加入該粘合劑溶液,揉和制軟材;將所得軟材轉入擠壓造粒機進料漏斗,開啟擠壓器擠壓造粒;將擠壓所得的面條狀顆粒轉入圓丸器中,開啟圓丸器進行圓丸處理;將圓丸所得顆粒放入烘箱干燥(控制素丸水分至一定水平);將干燥的微丸過12~18目篩,密封備用。該素丸經測定酸堿度(含紅霉素相當于250mg的丸——>100ml水,測定pH值)在7.9~8.1的范圍內。
(3)、包衣(每粒用量):取100mg的EUDRAGIT L30D(固含量30%)、9mg的檸檬酸三乙酯、11mg的滑石粉,混合均勻,加入適量水(約20mg,在制備過程中基本被除去),混合均勻,得到包衣液。在包衣鍋中將待用的顆粒狀微丸包衣。將包衣好的微丸轉入烘箱中進行40°C干燥2小時(控制包衣微丸水分至一定水平)。經測定該腸溶微丸的酸堿度與上一步驟所得素丸的酸堿度相同。
(4)、后處理:將干燥好的微丸過12目和18目篩,取12~18目之間的微丸(小丸徑約1mm),得到紅霉素腸溶微丸,備用。取樣進行含量測定,根據含量計算膠囊分裝時的填充量,將腸溶微丸進行填充膠囊,得到紅霉素腸溶膠囊。
以上四個步驟制備不同批次的腸溶微丸(進一步地可將其分裝成腸溶膠囊),使步驟2和步驟3中素丸水分和包衣微丸水分控制在基本相同的水平或者素丸水分控制在比包衣微丸更低的水分水平(在下面均以包衣微丸水分標示)。制備若干批次的腸溶微丸,它們具有不同的水分水平,設計的水分水平與下表中初始水分的水平基本相同(相差小于)。測定這些腸溶微丸在“加速5月處置”前后的酸釋放度變化值(加速5月處置樣品的酸釋放度(%)減去未經加速5月處置樣品的酸釋放度(%)的差值)和/或緩沖液釋放度變化值(未經加速5月處置樣品的酸釋放度(%)減去加速5月處置樣品的緩沖液釋放度(%)的差值);同時測定它們的水分變化值(加速5月處置樣品的水分(%)減去未經加速5月處置樣品的水分(%)的差值)。結果見以下表1。
表1

注:*“設計水分”表示在不同批次中制備時預定的最終腸溶微丸的水分水平;**“初始水分”表示未經加速5月處置樣品經測定的水分。從結果可見,“初始水分”與相應批次試樣的“設計水分”接近。
從上述結果可見,具有不同水分含量的腸溶微丸顯示具有不同的藥學性能,例如在通常的藥品包裝條件下(即鋁塑泡罩密封包裝)45°C/RH70%環境下放置5月后,微丸水分量未顯示明顯的變化;然而出人意料的是,對于水分含量低于3.25%的微丸,它們在酸中的釋放會有增加;還出人意料的發現是,對于水分含量高于5.75%的微丸,它們在酸中的釋放同樣會有增加,而且這些微丸在中性緩沖液中的釋放卻降低。這些結果表明在低于3.25%或者高于5.75%的微丸水分量的情況下對于需要盡量避免在胃中釋放但是需要在腸中充分釋放的紅霉素腸溶微丸而言是不利的。
另外,發明人參照以上制備試驗例1的方法,不同的是使用地紅霉素(英文名Dirithromycin,一種與紅霉素在理化性質以及藥理學性質等方面與紅霉素基本相同的大環內酯類抗生素)作為活性藥物進行試驗,結果顯示在水微丸水分含量在1.5%~7.5%范圍內并未顯示上述酸釋放和緩沖液釋放的差異和變化。
制備試驗例2:制備具有不同水分含量的紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
乳糖:30mg,
磷酸二氫鈉:12mg;
HPMC:10mg,
水:適量(在制備過程中基本被除去)。
其中原料紅霉素250mg——>100ml水測定pH值為10.41。
(2)、素丸制法:將HPMC用水溶液制成濃度約5%的溶液;在CH?150槽型混合機(江陰中瑞干燥設備有限公司)中,向粉碎并過80目篩網的紅霉素原料、乳糖、磷酸二氫鈉三者均勻混合物中加入該粘合劑溶液,制軟材;然后用TC?42型擠出機(廣東恒聯食品機械有限公司)擠出并用QZL?550型滾圓機(常州佳發制粒干燥設備有限公司)滾圓成顆粒,最后用CT?C?III型熱風循環烘箱(江陰中瑞干燥設備有限公司)干燥(控制包衣微丸水分至一定水平)制成平均粒徑為0.9毫米的微丸,備用。該素丸經測定酸堿度(含紅霉素相當于250mg的丸——>100ml水,測定pH值)在8.0~8.2的范圍內。
(3)、將1份腸溶型的聚丙烯酸樹脂II置于15份95%(v/v)乙醇中,待聚丙烯酸樹脂充分溶解后,加入鄰苯二甲酸二乙酯0.15份和0.15份吐溫?80,攪拌均勻后,即得腸溶包衣液,備用。將步驟(2)制備的微丸置于BF120B型沸騰包衣機(上海遠東制藥機械總廠)中,調節使進風溫度穩定為60℃、出風溫度穩定為40℃,將步驟(2)制備的腸溶包衣液通過噴槍均勻地噴在該微丸表面,流量300ml/min,進行80分鐘,完成包衣,制備得到腸溶微丸。將包衣好的微丸轉入烘箱中進行40°C干燥適時(控制包衣微丸水分至一定水平)。經包衣,制得的腸溶微丸比步驟(2)制備的微丸增重30%。經測定該腸溶微丸的酸堿度與上一步驟所得素丸的酸堿度相同。
(4)、后處理:將干燥好的微丸過12目和18目篩,取12~18目之間的微丸,得到紅霉素腸溶微丸,備用。取樣進行含量測定,根據含量計算膠囊分裝時的填充量,將腸溶微丸進行填充膠囊,得到紅霉素腸溶膠囊。
以上四個步驟制備不同批次的腸溶微丸(進一步地可將其分裝成腸溶膠囊),使步驟2和步驟3中素丸水分和包衣微丸水分控制在基本相同的水平或者素丸水分控制在比包衣微丸更低的水分水平(均以包衣微丸水分標示)。制備20個批次的腸溶微丸,它們具有不同的水分水平,設計的水分水平與上文表1中初始水分的水平基本相同(相差小于0.05%,它們的編號按水分含量由低到高分別為No2?01至No2?20)。測定這些腸溶微丸在“加速5月處置”前后的酸釋放度變化值(加速5月處置樣品的酸釋放度(%)減去未經加速5月處置樣品的酸釋放度(%)的差值)和/或緩沖液釋放度變化值(未經加速5月處置樣品的酸釋放度(%)減去加速5月處置樣品的緩沖液釋放度(%)的差值);同時測定它們的水分變化值(加速5月處置樣品的水分(%)減去未經加速5月處置樣品的水分(%)的差值)。
參照制備試驗例1的方法獲得的上述20個批次號的試樣,它們的設計水分與制備試驗例1的相同,經測試,與制備試驗例1的結果一樣,初始水分與設計水分基本相同。另外,結果顯示雖然素丸和包衣液的配方均有所變化,然而在加速5月處置后的水分變化值、酸釋放度變化值、緩沖液釋放度變化值三個參數均與制備試驗例1的結果基本相同,即對于水分變化值而言,全部試樣均在?0.15%至0.15%的范圍內,水分含量在3.50%至5.50%范圍內的全部試樣,它們的酸釋放度變化值均在0.80%至2.00%范圍內,它們的緩沖液釋放度變化值均在?2.0%至2.0%范圍內。然而出人意料的是,對于水分含量低于等于3.25%的試樣,酸釋放度變化值均大于4.85%;水分含量大于等于5.75%的試樣,酸釋放度變化值均大于4.2%,均顯示與制備試驗例1的結果基本相同。另外還而出人意料的是,對于水分含量低于等于3.25%的試樣,緩沖液釋放度變化值均在?2.0%至2.0%范圍內;而水分含量大于等于5.75%的試樣,緩沖液釋放度變化值均大于5.5%,均顯示與制備試驗例1的結果基本相同。
制備試驗例3:制備具有不同酸堿度的紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
磷酸二氫鉀:適量(在不同的配方中加入不同的量使素丸的酸堿度達到以下表2規定的值,用量在2~50mg的范圍內),
PVP K30:10mg,
水:適量(在制備過程中基本被除去)。
其中原料紅霉素250mg——>100ml水測定pH值為11.03。
(2)、素丸制法:將PVP?K30用水溶液制成濃度約5%的溶液(酸性物質加入該溶液中);向粉碎并過80目篩網的紅霉素原料加入該粘合劑溶液,揉和制軟材;將所得軟材轉入擠壓造粒機進料漏斗,開啟擠壓器擠壓造粒;將擠壓所得的面條狀顆粒轉入圓丸器中,開啟圓丸器進行圓丸處理;將圓丸所得顆粒放入烘箱干燥(控制素丸水分至4.5%);將干燥的微丸過12~18目篩,密封備用。
(3)、包衣(每粒用量):取100mg的EUDRAGIT L30D(固含量30%)、9mg的檸檬酸三乙酯、11mg的滑石粉,混合均勻,加入適量水(約20mg,在制備過程中基本被除去),混合均勻,得到包衣液。在包衣鍋中將待用的顆粒狀微丸包衣。將包衣好的微丸轉入烘箱中進行40°C干燥2小時(控制包衣微丸水分至4.5%)。經測定,對于同一批配方該腸溶微丸的酸堿度與上一步驟所得素丸的酸堿度相同。
(4)、后處理:將干燥好的微丸過12目和18目篩,取12~18目之間的微丸(小丸徑約1mm),得到紅霉素腸溶微丸,備用。取樣進行含量測定,根據含量計算膠囊分裝時的填充量,將腸溶微丸進行填充膠囊,得到紅霉素腸溶膠囊。
在以上制備過程中,對于某一規定用量的酸性物質磷酸二氫鉀,250mg的紅霉素+磷酸二氫鉀+10mg的PVP K30三者加入純水100ml,超聲波處理15min,測定溶液pH值,該pH值與素丸和腸溶衣丸的酸堿度(在相同方式下測定)基本相同。因此在設計具有不同酸堿度的腸溶微丸配方時,可以直接將素丸各組分的一定量簡單混合并測定其酸堿度來控制其腸溶微丸的酸堿度。例如向250mg的紅霉素+10mg的PVP K30的混合物中加入不同量的磷酸二氫鉀可以得到具有不同酸堿度的素丸/腸溶微丸。
制備若干批次的腸溶微丸,它們具有不同的酸堿度水平。設計酸堿度水平是250mg紅霉素與不同量磷酸二氫鉀混合后直接加入到100ml水中測定的pH值,經測定,后續工藝中,素丸酸堿度以及腸溶包衣丸酸堿度二者的pH值與上述設計酸堿度的pH值基本相同(相差小于0.07個pH值單位)。
參照中國藥典2010年版二部第301頁左欄第13?27行關于紅霉素原料藥中“紅霉素B、C組分及有關物質”的測定方法(上文試驗方法例2方法亦可用),測定各批腸溶微丸樣品在初始狀態下的三種雜質(即紅霉素B、紅霉素C和雜質1)的含量(相當于試樣中紅霉素理論原料投料量的百分數,以%表示),作為該雜質0月含量。經測定,對于全部樣品,它們的紅霉素B的含量均在1.02%~1.61%范圍內,紅霉素C的含量均在0.93%~1.46%范圍內,雜質1的含量均在0.63%~1.07%范圍內,顯示較低的值。
接著,將這些具有不同酸堿度的腸溶微丸在“加速5月處置”條件下處置,然后測定各樣品在經5月處置后三種雜質的含量(%),作為該雜質5月含量。對于同一批樣品,用某一雜質5月含量減去該雜質0月含量,得到該雜質經加速5月處置后的變化值(%),在表2中以“雜質加速5月處置后的變化值”表示。結果見以下表2。
表2

從上述結果可見,具有不同酸堿度的腸溶微丸顯示具有不同的藥學性能,例如在通常的藥品包裝條件下(即鋁塑泡罩密封包裝)45°C/RH70%環境下放置5月后,酸堿度在pH7.0~8.5范圍內的微丸中三種雜質含量變化均較低。然而出人意料的是,對于酸堿度小于pH7.0的微丸,它們45°C/RH70%環境下放置5月后雜質1的含量顯示明顯增加的變化;而對于酸堿度大于pH8.5的微丸,它們45°C/RH70%環境下放置5月后紅霉素B、紅霉素C的含量顯示明顯增加的變化。這些變化對于藥品的長期保存時不利的。
制備試驗例4:制備具有不同酸堿度的紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
淀粉:100mg,
枸櫞酸:適量(在20個不同的配方(分別記為No4?01至No4?20共20個)中加入不同的量,使素丸的酸堿度達到與表2中20個不同配方相同的值(差異小于0.05個pH值),用量在2~50mg的范圍內),
HPMC:15mg,
水:適量(在制備過程中基本被除去)。
其中原料紅霉素250mg——>100ml水測定pH值為10.94。基本上參考制備試驗例3的方法進行。
(2)、素丸制法:將HPMC用水溶液制成濃度約5%的溶液(酸性物質加入該溶液中);向粉碎并過80目篩網的紅霉素原料加入該粘合劑溶液,揉和制軟材;將所得軟材轉入擠壓造粒機進料漏斗,開啟擠壓器擠壓造粒;將擠壓所得的面條狀顆粒轉入圓丸器中,開啟圓丸器進行圓丸處理;將圓丸所得顆粒放入烘箱干燥(控制素丸水分至5.0%);將干燥的微丸過12~18目篩,密封備用。
(3)、包衣(每粒用量):包衣液同制備試驗例2。在包衣鍋中將待用的顆粒狀微丸包衣。將包衣好的微丸轉入烘箱中進行40°C干燥2小時(控制包衣微丸水分至5.0%)。經測定,對于同一批配方該腸溶微丸的酸堿度與上一步驟所得素丸的酸堿度相同。
(4)、后處理:將干燥好的微丸過12目和18目篩,取12~18目之間的微丸(小丸徑約1mm),得到紅霉素腸溶微丸,備用。取樣進行含量測定,根據含量計算膠囊分裝時的填充量,將腸溶微丸進行填充膠囊,得到紅霉素腸溶膠囊。
參照制備試驗例3的方法,測定No4?01至No4?20這20個紅霉素腸溶微丸,具體地:
參照中國藥典2010年版二部第301頁左欄第13?27行關于紅霉素原料藥中“紅霉素B、C組分及有關物質”的測定方法(上文試驗方法例2方法亦可用),測定各批腸溶微丸樣品在初始狀態下的三種雜質(即紅霉素B、紅霉素C和雜質1)的含量(相當于試樣中紅霉素理論原料投料量的百分數,以%表示),作為該雜質0月含量。經測定,對于全部樣品,它們的紅霉素B的含量均在1.13%~1.66%范圍內,紅霉素C的含量均在0.87%~1.49%范圍內,雜質1的含量均在0.57%~1.14%范圍內,顯示較低的值。接著,將這些具有不同酸堿度的腸溶微丸在“加速5月處置”條件下處置,然后測定各樣品在經5月處置后三種雜質的含量(%),作為該雜質5月含量。對于同一批樣品,用某一雜質5月含量減去該雜質0月含量,得到該雜質經加速5月處置后的變化值(%)。結果顯示,對于設計酸堿度為pH低于/等于6.75的No4?01至No4?05這些樣品,紅霉素B變化值在0.29%~0.50%之間,紅霉素C變化值在0.23%~0.48%之間,雜質1變化值在0.51%~3.14%之間。對于設計酸堿度為pH7.0~8.5的No4?06至No4?12這些樣品,紅霉素B變化值在0.31%~0.53%之間,紅霉素C變化值在0.86%~5.61%之間,雜質1變化值在0.07%~0.36%之間。對于設計酸堿度為pH大于/等于8.75的No4?13至No4?20這些樣品,紅霉素B變化值在0.93%~6.43%之間,紅霉素C變化值在0.18%~0.43%之間,雜質1變化值在0.13%~0.29%之間。可見即使在配方中加入淀粉作為稀釋劑并使用枸櫞酸作為酸性物質,試驗結果與使用磷酸二氫鉀的結果相似。
制備試驗例5:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
酒石酸:10mg,
PVP?K90:3mg,
水:適量。
(2)、制法:
工藝基本上同制備試驗例1;
包衣材料配方同制備試驗例1,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:100;
包衣丸酸堿度(含活性成分250mg的小丸加入到100ml水中測定,下同),經測定為pH8.15。
制備試驗例6:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
微晶纖維素:100mg,
酒石酸:30mg,
HPMC:15mg,
水:適量。
(2)、制法:工藝基本上同制備試驗例1;
包衣材料配方同制備試驗例1,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:200;
包衣丸酸堿度,經測定為pH7.03。
制備試驗例7:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
淀粉:50mg,
酒石酸:20mg,
HPMC:30mg,
水:適量。
(2)、制法:工藝基本上同制備試驗例1;
包衣材料配方同制備試驗例1,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:50;
包衣丸酸堿度,經測定為pH7.61。
制備試驗例8:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
微晶纖維素:50mg,
酒石酸:3mg,
HPMC:15mg,
水:適量。
(2)、制法:工藝基本上同制備試驗例2;
包衣材料配方同制備試驗例2,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:100;
包衣丸酸堿度,經測定為pH8.51。
制備試驗例9:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
硼酸:5mg,
海藻酸鈉:15mg,
水:適量。
(2)、制法:工藝基本上同制備試驗例2;
包衣材料配方同制備試驗例2,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:100;
包衣丸酸堿度,經測定為pH8.10。
制備試驗例10:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
磷酸二氫鈉:10mg,
海藻酸鈉:15mg,
水:適量。
(2)、制法:工藝基本上同制備試驗例2;
包衣材料配方同制備試驗例2,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:150;
包衣丸酸堿度,經測定為pH8.33。
制備試驗例11:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
蔗糖粉:150mg,
磷酸二氫鈉:20mg,
HPMC:20mg,
水:適量。
(2)、制法:工藝基本上同制備試驗例1;
包衣材料配方同制備試驗例1,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:150;
包衣丸酸堿度,經測定為pH8.06;并且在制備過程中控制/篩取平均粒徑約0.75mm的小丸。
制備試驗例12:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
枸椽酸:20mg,
聚乙二醇3000(配成水溶液):20mg,
水:適量。
(2)、制法:
工藝基本上同制備試驗例2;
包衣材料配方同制備試驗例2,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:50;
包衣丸酸堿度,經測定為pH7.67;并且在制備過程中控制/篩取平均粒徑約1.0mm的小丸。
制備試驗例13:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
酒石酸:15mg,
交聯聚維酮:5mg,
海藻酸鈉:12mg,
水:適量。
(2)、制法:
工藝基本上同制備試驗例2;
包衣材料配方同制備試驗例2,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:100;
包衣丸酸堿度,經測定為pH7.88;干燥的素丸和包衣丸水分控制為4.5%,并且在制備過程中控制/篩取平均粒徑約0.2mm的小丸。用明膠膠囊殼裝膠囊,每粒含紅霉素125mg、250mg、或500mg,成為紅霉素腸溶膠囊。
制備試驗例14:制備紅霉素腸溶微丸
(1)、素丸配方(每粒,mg):
紅霉素:250mg,
微晶纖維素:50mg,
羧甲基淀粉鈉:20mg,
硼酸:8mg,
淀粉(成漿,作為粘合劑):15mg,
水:適量。
(2)、制法:
工藝基本上同制備試驗例2;
包衣材料配方:聚丙烯酸樹脂II:鄰苯二甲酸二乙酯:吐溫?80:蓖麻油=1:0.09:0.1:0.1(w/w),用95%乙醇制成固含量約10%的溶液,制備過程同制備試驗例2,包衣增重適量使紅霉素:衣材(固形物總重)=250:150;
包衣丸酸堿度,經測定為pH7.85;干燥的素丸和包衣丸水分控制為4.5%,并且在制備過程中控制/篩取平均粒徑約1.5mm的小丸。用羥丙甲基纖維素膠囊殼裝膠囊,每粒含紅霉素125mg、250mg、或500mg,成為紅霉素腸溶膠囊。
三、紅霉素腸溶膠囊性質考察
使用制備試驗例3中的試樣No3?06、No3?08、No3?10、No3?12,制備試驗例5~14所得試樣作為供試品。
照中國藥典2010年版二部“紅霉素腸溶膠囊”項下的指標和測定方法,測定這些紅霉素腸溶膠囊在制備后1個月內以及室溫(25°C)密封(鋁塑泡罩包裝)放置24個月后的“釋放度”、“紅霉素A組分”、“含量測定”,結果顯示這些參數在兩個時間點測定均符合藥典的相應規定。并且這些試樣三種雜質(即紅霉素B、紅霉素C和雜質1)的含量(相當于試樣中紅霉素理論原料投料量的百分數,以%表示)在24個月后測定分別在1.26~3.41%、1.02~3.15%、0.56~1.81%的范圍內。顯示本發明紅霉素腸溶膠囊具有良好的藥學性質。
然而對于制備試驗例3中的試樣No3?02、No3?04、No3?14、No3?18這些試樣在室溫密封放置24個月后,“紅霉素A組分”、“含量測定”已經不符合2010年版藥典“紅霉素腸溶膠囊”相應項下的規定,其中紅霉素A組分均降至77.1%以下。并且No3?02、No3?04兩試樣雜質1的含量(相當于試樣中紅霉素理論原料投料量的百分數,以%表示)在24個月后測定分別在2.16~2.37%和0.79~0.93%的范圍內。而No3?14試樣二種雜質(即紅霉素B、紅霉素C)的含量(相當于試樣中紅霉素理論原料投料量的百分數,以%表示)在24個月后測定分別在1.79~2.06%、2.02~2.30%的范圍內;No3?18試樣這二種雜質比No3?14試樣更高。

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