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醫用多層容器和多室容器.pdf

摘要
申請專利號:

CN200510092011.8

申請日:

2005.08.16

公開號:

CN1781473B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效|||公開
IPC分類號: A61J1/10; A61J1/16; A61J1/00 主分類號: A61J1/10
申請人: 尼普洛株式會社
發明人: 大森健司; 本田稔; 巖池真; 茂木昌司
地址: 日本大阪
優先權: 2004.08.16 JP 2004-236395
專利代理機構: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219 代理人: 樊衛民;郭國清
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200510092011.8

授權公告號:

1781473B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2007.09.19|||2006.06.07

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供了一種由多層膜形成的醫用多層容器,其中最內層為包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,并提供了鄰近上述層的、具有直鏈聚烯烴或聚酰胺的層。當藥物被儲存然后溶解于醫用液體時,容器中包含的藥物顯示濁度較少的上升。容器可以進行γ射線滅菌,以減少低分子量組分和粘合層組分的洗脫,同時解決了如下問題:藥物含量的下降、類似物質的增加和不溶性粒子的增加。此外,提供了一種包括主體的醫用多層多室容器,該主體被可剝離的密封部分分成儲存醫用液體的含醫用液體室、和儲存藥物的含藥物室。

權利要求書

權利要求書
1.  一種醫用多層容器,包括儲存藥物的主體和設置在主體內的出口,其中主體由多層膜所形成,該多層膜具有包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的第一層、和鄰近第一層的包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的第二層。

2.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中多層膜還包括在包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層上的氣體屏蔽層和/或可印刷層。

3.  如權利要求2所述的醫用多層容器,其中氣體屏蔽層為金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層。

4.  如權利要求2所述的醫用多層容器,其中可印刷層為聚酯層。

5.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中多層膜通過按順序層壓如下的層而形成:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或具有無機材料沉積薄膜的聚酯層,和(iv)直鏈聚烯烴層。

6.  如權利要求5所述的醫用多層容器,其中用介于任意兩個相鄰層之間的粘附層來層壓(ii)包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層、(iii)聚酯層或具有無機材料沉積薄膜的聚酯層、和(iv)直鏈聚烯烴層。

7.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中多層膜通過按順序層壓如下的層而形成:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層,和(vi)聚酯層。

8.  如權利要求7所述的醫用多層容器,其中用介于任意兩個相鄰層之間的粘附層來層壓(ii)包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層、(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層、和(vi)聚酯層。

9.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中通過使權利要求5的兩個多層膜互相粘合,以使最內層成為包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,從而制得主體。

10.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中通過使權利要求7的兩個多層膜互相粘合,以使最內層成為包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,從而制得主體。

11.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中通過使權利要求5的多層膜和權利要求7的多層膜互相粘合,以使最內層成為包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,從而制得主體。

12.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中藥物為固體藥物。

13.  如權利要求1所述的醫用多層容器,其中藥物為固體藥物,其選自:抗生素、抗菌劑、抗腫瘤劑和激素制劑。

14.  一種醫用多層多室容器,包括主體和排出口,主體被可剝離密封部分以不透液方式分成儲存醫用液體的含醫用液體室、和儲存藥物的含藥物室,其中含藥物室是由前板和后板構成的袋形制品,且其中含藥物室的前板由多層膜構成,該多層膜具有包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層、和與前述層相鄰的、包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層。

15.  如權利要求14所述的醫用多層多室容器,其中含藥物室的前板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層(中間層),和(iv)直鏈聚烯烴層(最外層)。

16.  如權利要求14所述的醫用多層多室容器,其中含藥物室的后板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層(另一個中間層),和(vi)聚酯層(最外層)。

17.  如權利要求14所述的醫用多層多室容器,其中含藥物室的前板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層(中間層),和(iv)直鏈聚烯烴層(最外層);含藥物室的后板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層(另一個中間層),和(vi)聚酯層(最外層)。

18.  如權利要求14所述的醫用多層多室容器,其中含醫用液體室是由包括直鏈烯烴的單層或多層構成的管狀制品。

19.  如權利要求14所述的醫用多層多室容器,其中在可剝離的密封部分中,形成含藥物室和/或含醫用液體室的最內層互相粘合,或在可剝離的密封部分中,通過與直鏈聚烯烴膜和/或環狀聚烯烴膜弱粘合的樹脂形成的單獨部件、和形成含藥物室和/或含醫用液體室的最內層互相粘合。

20.  如權利要求14所述的醫用多層容器,其中藥物是固體藥物。

21.  如權利要求14所述的醫用多層容器,其中藥物是固體藥物,其選自:抗生素、抗菌劑、抗腫瘤劑和激素制劑。

22.  如權利要求14所述的醫用多層容器,其中醫用液體是注射用的水、生理鹽水溶液、葡萄糖液、氨基酸液、高熱量浸劑、脂肪乳制劑、維生素制劑、或金屬元素制劑。

說明書

說明書醫用多層容器和多室容器
發明背景
本發明涉及醫用多層容器和醫用多層多室容器,尤其涉及防止組分從容器和粘附層中洗脫的醫用多層容器和醫用多層多室容器。
通常,作為儲存藥物的容器,由直鏈聚烯烴單層膜或含直鏈聚烯烴層的多層膜、具有防濕性或氣體屏蔽性的聚合物形成的容器已經被廣泛使用。此外,近幾年來,在醫療領域中,膜通過粘合劑互相粘合的多層膜的應用,已經被修定的日本藥典通過,然后,開發了具有許多性質的醫用容器,因此,可以在這些容器中包含各種類型的藥物。
但是,由于容器性質和包含各種類型藥物的能力的提高,通過雜質如從直鏈聚烯烴洗脫的低分子量組分或從粘附層洗脫的組分與作為活性成分的藥物之間的相互作用,產生了以下問題,如藥物含量的下降、類似物質的增加、藥用液體的濁度的增加和不溶性粒子的增加。
在這些情況下,已經提出了將各種類型的塑料制品作為醫用的材料,其中容器不會因為滅菌而變形,藥物不會因為洗脫雜質或吸收活性成分而變性,并且透明度沒有因為蒸汽滅菌而降低。
在這些產品中,熱塑性降冰片烯樹脂,即環狀聚烯烴,被用作醫用產品的原材料(JP-A 4-276253、JP-A 6-255053、JP-A 7-266517、JP-A10-59345、US6,042,906、和JP-A 2002-301796)。
至于這些醫用容器,盡管在這些現有技術中描述了,容器被用于高壓滅菌或高溫滅菌如熱水滅菌,但是沒有研究過是否這些容器可以用γ射線來照射。此外,也沒有研究過是否多室容器可以進行γ射線滅菌,其中固體藥物和液體藥物被分別儲存,并且在使用時,兩者都被互相混合。尤其是,在多室容器中,當從儲存了很長一段時間的固體藥物和醫用液體制備目標藥物時,研究藥物的改變、這樣制備的藥物的濁度變化、用γ射線照射滅菌的容器的外觀變化等是重要的。
本發明的問題是要提供醫用多層容器和醫用多層多室容器,它主要使用環狀聚烯烴,并且能進行γ射線滅菌,能減少從多層容器洗脫的低分子量組分和粘附層組分,然后解決由這些組分和藥物之間的相互作用產生的如下問題:例如藥物含量的下降、類似物質的增加、藥物濁度的增加和不溶性粒子的增加。容器還顯示出藥物穩定性。
發明概述
本發明涉及一種包括主體和出口的醫用多層容器,主體由多層膜所形成,該多層膜具有包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,和鄰近前述層的、包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層。
本發明還涉及包括主體和排出口的醫用多層多室容器,該主體被可剝離的密封部分以不透液方式分成儲存醫用液體的含醫用液體室、和儲存藥物的含藥物室,其中含藥物室是袋形制品,由前板和后板構成,其中前板和/或后板由多層膜所形成,該多層膜具有包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,和鄰近前面層的、包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層。
本發明還涉及包括主體和排出口的醫用多層多室容器,該主體被可剝離的密封部分以不透液方式分成儲存醫用液體的含醫用液體室、和儲存藥物的含藥物室,其中含藥物室是袋形制品,由前板和后板構成,其中含藥物室的前板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,其包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層,和(iv)直鏈聚烯烴層。
本發明還涉及醫用多層多室容器,包括主體和排出口,該主體被可剝離的密封部分以不透液方式分成儲存醫用液體的含醫用液體室,和儲存藥物的含藥物室,其中含藥物室是袋形制品,由前板和后板構成,其中含藥物室的后板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,其包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層,和(vi)聚酯層。
本發明甚至還涉及醫用多層多室容器,包括主體和排出口,該主體被可剝離的密封部分以不透液方式分成儲存醫用液體的含醫用液體室、和儲存藥物的含藥物室,其中含藥物室是袋形制品,由前板和后板構成,其中含藥物室的前板由多層膜構成,其中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層,和(iv)直鏈聚烯烴層;含藥物室地后板由多層膜構成,其中按順序在襯底上層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層,和(vi)聚酯層。
在本發明中,通過使具有包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層、和鄰近前面層的、包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層的多層膜成為容器的材料,并且使包括環狀聚烯烴的層成為最內層,來減少要被從這些多層容器中洗脫的低分子量組分和粘附組分。此外,解決了如下這些問題:藥物含量的下降、類似物質的增加、藥物中濁度的增加和不溶性粒子的增加,這些問題是由于這些組分和藥物的相互作用引起的,然后可以提供一種顯示藥物穩定性的醫用多層容器。此外,在本發明中,有γ射線滅菌可以替代蒸汽滅菌的這樣一個效果,而且在多室容器中,當從儲存了很長時間的固體藥物和醫用液體中制備目標藥物時,可以減少藥物的變化、這樣制備的藥物中濁度的變化和通過γ射線滅菌的容器外觀的變化等。
在本發明中,甚至還有當包括環狀聚烯烴的層作為最內層時,可以通過互相熱粘合含藥物室和含醫用液體室,形成不牢固的密封部分,然后在應用時,剝離不牢固的密封部分,并使藥物和醫用液體互相混合以得到目標藥物,并隨后從排出口排出如此得到的藥物。

附圖簡述
圖1為顯示多層多室容器的橫截面圖。
圖2為顯示多層多室容器的正視圖。
圖3為顯示構成多層容器的多層膜(前板)的橫截面圖。
圖4為顯示構成多層容器的多層膜(后板)的橫截面圖。
發明詳述
在本發明中,本文使用的術語“醫用多層容器”是指具有多層膜或板(在下文中,也指包括板的“膜”)的多層容器,它可以有各種形狀,如袋形制品、瓶子、管子、小室和預充注射器,并可包含一種或多種藥物。在多層膜中的至少一層包括環狀聚烯烴或含聚烯烴作為基質的共混聚合物。
此外,在本發明中,本文使用的術語“醫用多層多室容器”是指具有一個或多個能儲存醫用液體的室,和一個或多個能儲存藥物的室的容器,然后在應用時,允許醫用液體和藥物互相混合得到摻合的藥物。多層多室容器是由一種或多種的膜形成的容器,與在醫用多層容器中的那些類似,可具有各種形狀,如袋形制品、瓶子和預充注射器。此外,在多層膜中至少一層包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物作為基質。
在多層容器中,根據應用的目的,在兩個室的一個中提供了排出口如藥物出口部分。
在本發明中,本文使用的術語“氣體屏蔽層”是指具有阻斷水分或氣體通過的性質的層。此外,在本發明中,本文使用的術語“可印刷層”是指,當字母或圖像顯示于容器表面時,可以用介質如印刷油墨來印刷的層。
在本發明中,本文使用的術語“易剝離功能”是指,在藥物制備時能容易地剝離膜的層壓部分的功能,所述膜形成容器并互相粘合。
在本發明中,本文使用的術語“粘附層”是指粘附樹脂層或粘合劑層,其允許含環狀聚烯烴的層和其它層相互粘合,或其它兩類層互相粘合。
在本發明中,環狀聚烯烴是已知的熱塑性飽和降冰片烯聚合物(例如JP-A 4-276253、JP-A 5-317411和JP-A 8-155007)。作為它的具體例子,可以包括具有由化學式1和/或化學式2代表的結構單元的聚合物。

[化學式1]
在式中,R1和R2分別代表氫或具有1-10個碳原子的烴殘基,其中R1和R2相互可以相同或不同,此外,R1和R2可以互相形成環;n代表正整數。
[化學式1]
在式中,R3和R4分別代表氫或具有1-5個碳原子的烴殘基,其中R3和R4相互可以相同或不同,此外,R3和R4可以互相形成環;l和m分別代表正整數;p代表0或正整數。
具有如化學式1所代表的結構單元的聚合物是飽和聚合物,它是由開環聚合物制備的,因此在開環聚合法中聚合單體而得到的開環聚合物通過普通的氫化法被氫化。這些單體的例子包括2-降冰片烯和用烷基和/或亞烷基取代的衍生物,如5-甲基-2-降冰片烯、5,5-二甲基-2-降冰片烯、5-乙基-2-降冰片烯、5-丁基-2-降冰片烯和5-亞乙基-2-降冰片烯;二環戊二烯、2,3-二氫二環戊二烯、及其用烷基如甲基、乙基、丙基或丁基取代的衍生物;二甲橋八氫萘及其分別用烷基和/或亞烷基取代的衍生物,如6-甲基-1,4:5,8-二甲橋-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫萘、6-乙基-1,4:5,8-二甲橋-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫萘和6-亞乙基-1,4:5,8-二甲橋-1,4,4a,5,6,7,8,8a-八氫萘;環戊二烯的三聚體或四聚體,例如4,9:5,8-二甲橋-3a,4,4a,5,8,8a,9,9a-八氫-1H-苯偶姻烯(benzoindene)、5,8-甲橋-3a,4,4a,5,8,8a,9,9a-八氫-1H-苯偶姻烯、5,8-甲橋-1,4,4a,4b,5,8,8a,9b-八氫-1H-芴和4,11:5,10:6,9-三甲橋-3a,4,4a,5,5a,6,9,9a,10,10a,11,11a-十二氫-1H-環戊二烯并蒽。
此外,具有如化學式2所代表的結構單元的聚合物是通過如下方法得到的聚合物、和/或及其氫化物,兩者都是飽和聚合物,該方法為:使用已知的方法將如上描述的這種降冰片烯型單體作為單體和乙烯共聚合。
本發明中的環狀聚烯烴可以是下列物質中的任一種:熱塑性飽和降冰片烯型聚合物,其是極性單體的開環聚合物的氫化物、降冰片烯型單體和乙烯的共聚物、和該共聚物的氫化物。
在本發明中,從水分不滲透性的觀點來說,優選只含無極性基團的單體的熱塑性飽和降冰片烯型聚合物。但是,在沒有損害本發明的目的的范圍內,用極性單體進行部分共聚的聚合物是允許的。
至于分別能與環狀聚烯烴摻合的聚合物,包括其它聚合物如:低密度聚乙烯、直鏈低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯的共聚物和苯乙烯型彈性體。所述其它聚合物中任一種的摻合比率通常為:環狀聚烯烴∶其它聚合物=50-99∶50-1(根據重量比)。
由環烯烴或其共混聚合物形成的層的厚度通常為3至5000μm,優選5至2000μm,當它被用作醫用多室容器時,厚度通常為10至500μm,優選20至300μm。
至于鄰近環狀聚烯烴層的直鏈聚烯烴層,包括直鏈聚烯烴,例如:低密度聚乙烯、直鏈低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯的共聚物和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物。至于聚酰胺層,包括尼龍6、尼龍66、尼龍12、尼龍612層及其混合物的層。
在本發明中,含直鏈聚烯烴或聚酰胺的層被設置為相鄰于包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層。具體地,可以通過使用干層壓法、擠壓涂覆法、共擠涂覆層壓法(T模法,吹脹法)、加熱層壓法、或聯合層壓法制備這些層。尤其優選共擠層壓法。通過應用如T模法、多層氣冷吹脹法或多層水冷吹脹法進行共擠層壓法。
通常,直鏈聚烯烴或聚酰胺層的厚度為10至500μm,優選為20至300μm。
在本發明中,在含直鏈聚烯烴或聚酰胺層的上面,還存在氣體屏蔽層和/或可印刷層。
在本發明中,具體地,氣體屏蔽層是金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層。這些金屬箔的例子包括鋁箔。這些金屬沉積層的例子包括鋁沉積聚酯膜和尼龍膜。這些無機材料沉積層的例子包括二氧化硅沉積聚酯膜。通常,氣體屏蔽層的厚度為5至50μm。
另外,這種可印刷層的例子包括聚對苯二甲酸乙二醇酯的聚酯層,其上沉積有無機材料如二氧化硅。可印刷層的厚度通常為5-50μm。
關于本發明中多層膜的一個實施方案,按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層,和(iv)直鏈聚烯烴層。希望(ii)包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層、(iii)聚酯層和(iv)直鏈聚烯烴層用介于任意兩個相鄰層之間的粘附層來層壓。
關于本發明中多層膜的另一實施方案,按順序層壓(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層,(ii)鄰近如(i)中所述層的層,包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層,和(vi)聚酯層。希望(ii)包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層、(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層、和(vi)聚酯層用介于任意兩個相鄰層之間的粘附層來層壓。
至于多層膜的制備方法,一種方法是利用干層壓法、擠壓涂覆法、共擠壓層壓法(T模法,吹脹法)、熱層壓法或聯合這些方法的層壓法來層壓這些層。除了這些方法,還可以采用如下方法:其中將熱塑性飽和降冰片烯型聚合物溶解于合適的溶劑,即雜環烴型溶劑(環戊烯、環己烷、甲基環己烷十氫化萘或類似物)、芳香烴型溶劑(甲苯、二甲苯、乙苯或類似物)、氯化烴型溶劑(氯仿、氯苯或類似物)及其混合溶劑、或這些溶劑與其它溶劑混合的溶劑中,涂敷所得溶液,然后干燥。
此外,通過在層之間使用粘合劑或粘合樹脂,可以進行層壓。至于這種粘合劑,提出了聚氨基甲酸酯型粘合劑。至于這種粘合樹脂,提出了乳液型乙酸乙烯酯共聚物、溶液型合成橡膠(氯丁二烯、SBR、丁基橡膠或類似物)、已經被氯化或被馬來酐等變性的溶液型聚烯烴。
根據要被粘合的膜的類型、厚度等適當選擇粘附層的厚度。
至于制造多層容器的方法,可以采用各種類型的方法,例如片材成型方法(熱成型法)、如真空成型法、氣壓成型法、吹氣成型法如多層共擠吹氣成型、和如下方法,其中以預定形狀被分別切割的多層膜的外圍部分被加熱密封或與粘合劑互相粘合以制得袋形制品。
在本發明中,醫用多層容器的特征在于,多層膜互相粘合,使得最內層各自成為包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層。
被從多層容器中洗脫的低分子量組分和粘附層組分,可以通過使最內層成為包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層而減少。環狀聚烯烴比低密度聚乙烯具有更高的密度,并具有三維結構,所以與直鏈聚烯烴的分子流動性相比,環狀聚烯烴的分子流動性被降低。用直鏈聚烯烴膜與環狀聚烯烴膜層壓的層導致硬度的調整(硬度是環狀聚烯烴的實際特征),并提供了層壓膜的光滑表面。此外,在本發明中,由于聚酯層,多層容器具有袋的剛性和適印性,而且由于金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層,多層容器還具有耐蒸汽或氣體的屏蔽性能,因此,可以容納對于水分和氣體如氧氣不穩定的藥物。
至于本發明的醫用多層多室容器的一個實施方案,袋形制品被可剝離的密封部分分成儲存醫用液體的含醫用液體室和以不透液方式儲存藥物的含藥物室。含藥物室是由前板和后板構成的袋形制品,而含醫用液體室是由管狀膜形成的袋形制品。在本發明中,多室容器的一個實施方案如圖1和圖2所示。在圖1和圖2中,參考數字1表示多室容器;參考數字2表示含醫用液體室;參考數字3表示含藥物室;參考數字4表示前板;參考數字5表示后板;參考數字6表示不牢固的密封部分;參考數字7表示藥物導出部分。構成本發明容器的多層膜的一個實施方案如圖3和圖4所示。在圖3中,參考符號(a)表示包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層);參考符號(b)表示包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層(中間層);參考符號(c)表示聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層(中間層);參考符號(d)表示直鏈聚烯烴層(最外層)。在圖4中,參考符號(o)表示包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層);參考符號(p)表示包括直鏈聚烯烴或聚酰胺的層(中間層);參考符號(q)表示金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層(中間層);參考符號(r)表示聚酯層(最外面層)。
含藥物室的前板由多層膜構成,在該多層膜中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層(中間層),和(iv)直鏈聚烯烴層(最外層)(圖3)。此外,含藥物室的后板由多層膜構成,在該多層膜中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層(另一個中間層),和(vi)聚酯層(最外層)(圖4)。
在本發明的另一實施方案中,含藥物室的前板可以由多層膜構成,在該多層膜中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(iii)聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層(另一個中間層),和(iv)直鏈聚烯烴層(最外層)(圖3),此外,含藥物室的后板可以由多層膜(未顯示)構成,在該多層膜中直鏈聚烯烴層(最內層)、金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層(中間層)和聚酯層(最外層)按順序層壓在基體材料上。
在本發明的還一個實施方案中,含藥物室的后板可以由多層膜構成,在該多層膜中按順序層壓:(i)包括環狀聚烯烴或含環狀聚烯烴的共混聚合物的層(最內層),(ii)鄰近如(i)中所述層的層(中間層),包括直鏈聚烯烴或聚酰胺,(v)金屬箔、金屬沉積層或無機材料沉積層(另一個中間層),和(vi)聚酯層(最外層)(圖4),此外,含藥物室的前板可以由多層膜(未顯示)構成,在該多層膜中直鏈聚烯烴層(最內層)、聚酯層或包括無機材料沉積薄膜的聚酯層(中間層)和直鏈聚烯烴層(最外層)以規定的形式層壓。
希望含醫用液體室由含聚烯烴型樹脂的單層或多層膜構成,并且是具有兩片膜或管狀膜的袋形制品。至于這種聚烯烴型樹脂,提出了低密度聚乙烯、直鏈低密度聚乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物及其摻合物。
通過可剝離的密封部分以不透液方式將儲存醫用液體的含醫用液體室和儲存藥物的含藥物室分開。
可剝離的密封部分是具有易剝離功能的部件,在這個部分中,形成含藥物室和/或含醫用液體室的最內層互相熱粘合,或在這個部分中,通過與直鏈聚烯烴膜和/或環狀聚烯烴膜弱粘合的樹脂形成的單獨部件、和形成含藥物室和/或含醫用液體室的最內層互相熱粘合。至于這種分離部件,可以列舉含聚乙烯和聚丙烯的共混聚合物、乙烯/丙烯共聚物、或丙烯/α-乙烯共聚物(A)和另一種具有與共聚物(A)不同的α-烯烴含量的丙烯/α-乙烯共聚物(B)和/或丙烯均聚物的摻合物(JP-A No.2001-226499)。
至于這種醫用液體,可以包括如下:注射用的水、生理鹽水溶液、葡萄糖溶液、氨基酸溶液、高熱量浸劑、脂肪乳制劑、維生素制劑、金屬元素制劑等。此外,藥物為固態或液態藥物,并且可以包括抗生素、抗菌劑、抗腫瘤劑、激素制劑、中草藥等。尤其是,希望包含如粉末狀態的固體藥物,它比醫用液體儲存起來更不穩定。
實施例
下面,將參照實施例和比較實施例來更詳細地描述本發明。
在實施例和比較實施例中,根據如下描述的方法測量濁度。
濁度:通過使用濁度計(2100N,來自HACH)來同時測量被濁度物質削弱的透射光(來自LED光源的平行光)的量和由濁度物質引起的散射光的量(由裝在光源的90°方向的光接收部分來測量),由此獲得它們之間的比率。對于濁度的測量單位,采用formadine濁度(NTU)。
實施例1
在250℃下,使用共擠壓機將環狀聚烯烴(商品名:Zeonor;來自Zeon Corporation,COP)和中密度聚乙烯(密度為:0.938,MDPE)擠壓在一起,由此形成2層膜(前者:30μm;后者:20μm)。在這樣形成的2層膜的中密度聚乙烯層上,通過聚烯烴型粘合樹脂(LLDPE),按順序層壓聚對苯二甲酸乙二酯膜(厚度:12μm;來自MitsubishiChemical,PET)和中密度聚乙烯膜(密度:0.938;厚度:40μm,MDPE),由此制備多層膜(前板A)。粘合樹脂(LLDPE)的厚度為20μm。
接著,在250℃下,通過使用共擠壓機,將環狀聚烯烴(商品名:Zeonor;來自Zeon Corporation,COP)和中密度聚乙烯(密度為:0.938,MDPE)一起擠壓,由此形成2層膜(前者:30μm;后者:20μm)。通過使用聚氨酯型粘合劑(Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd),分別將鋁箔(厚度:20μm;來自Sun Alumi,Al)和聚對苯二甲酸乙二酯膜(厚度:16μm;來自Toyobo Co.,Ltd.PET)層壓,由此得到2層層壓材料。通過聚烯烴型粘合劑樹脂(LLDPE),將2層層壓材料的鋁箔層壓在2層膜的中密度聚乙烯層上,由此制備多層膜(后板B)。粘合層(LLDPE)的厚度為20μm。
在170℃下、0.3Mpa下,通過使用熱封機將多層膜(A)和多層膜(B)的三向外圍部分互相牢固地密封,而使環烯烴層成為最內層,由此制造袋形容器(140mm×115mm)。
粉末狀抗生素(a)(1.0g)被裝在袋形容器中,由此制備樣品。樣品在50℃下儲存一個月后,20g粉末狀固體抗生素從袋形容器中取出,溶解于50ml水中,利用濁度計(2100N;來自HACH)測量所得溶液的濁度(NTU)。結果如表1所示。
比較實施例1
除了將多層膜(A)和多層膜(B)的最內層的環狀聚烯烴層改變成直鏈低密度聚乙烯(LLDPE)層以外,按與實施例1相同的方式制造容器。即,在250℃下,通過共擠壓機,將環狀聚烯烴(商品名:Zeonor;來自Zeon Corporation,COP)與直鏈低密度聚乙烯(密度:0.930)一起共擠壓,由此形成2層膜(前者:30μm;后者:20μm)。在2層膜的環狀聚烯烴層上,通過聚烯烴型粘合樹脂(LLDPE),按順序層壓聚對苯二甲酸乙二酯膜(厚度:12μm;來自Mitsubishi Chemical,PET)和直鏈低密度聚乙烯(密度:0.930;厚度:20μm),由此制備多層膜(前板C)。粘合樹脂的厚度為20μm。
接著,在250℃下,通過使用共擠壓機,將環狀聚烯烴(商品名:Zeonor;來自Zeon Corporation)和直鏈低密度聚乙烯(密度:0.930)一起共擠壓,由此形成2層膜(前者:30μm;后者:20μm)。通過使用聚氨酯型粘合劑(Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd),將鋁箔(厚度:20μm;來自Sun Alumi,Al)和聚對苯二甲酸乙二酯膜(厚度:16μm;來自Toyobo Co.,Ltd.PET)層壓,由此得到2層層壓材料。通過聚烯烴型粘合樹脂(Japan Polyethylene Corporation),將2層層壓材料的鋁箔層壓在2層膜的環狀聚烯烴層上,由此制備多層膜(后板D)。粘合層的厚度為20μm。
在165℃下、0.3Mpa下,通過使用熱封機,將多層膜(C)和多層膜(D)的三向外圍部分互相牢固地密封,而使中密度聚乙烯層成為最內層,由此制造袋形容器(140mm×115mm)。
以如實施例1同樣的方式,樣品在50℃下在袋形容器中儲存一個月后,測量濁度(NTU)。結果如表1所示。
比較實施例2
通過聚氨酯型粘合劑,將高密度聚乙烯層(密度:0.957;厚度:60μm,HDPE)、二氧化硅沉積的聚對苯二甲酸乙二酯膜層(厚度:12μm;來自Mitsubishi Chemical,SiPET)、聚對苯二甲酸乙二酯膜層(厚度:12μm;來自Mitsubishi Chemical,PET)和高密度聚乙烯膜(密度:0.957;厚度:40μm,HDPE)按順序層壓,由此制備多層膜(前板E)。另一方面,通過使用聚氨酯型粘合劑A520/A50(Takeda Pharmaceutical co.,Ltd.),由高密度聚乙烯膜(密度:0.957;厚度:40μm,HDPE)、鋁箔(厚度:20μm;來自Sun Alumi,Al)和聚對苯二甲酸乙二酯膜(厚度:16μm;Toyobo Co.,Ltd.PET)得到多層膜(后板F)。在170℃、0.3Mpa下,通過使用熱封機,將多層膜(前板G)和多層膜(后板H)的三向外圍部分互相牢固地密封,而使高密度聚乙烯層成為最內層,由此制得袋形容器(140mm×115mm)。
以如實施例1同樣的方式,樣品在50℃下在袋形容器中儲存一個月后,測量濁度(NTU)。結果如表1所示。
比較實施例3
通過排除比較實施例1的那些物質中的環狀聚烯烴(商品名:Zeonor;來自Zeon Corporation,COP),制備多層膜(前板G,后板H),然后以如比較實施例1同樣的方式,制造袋形容器。
以如實施例1同樣的方式,樣品在50℃下在袋形容器中儲存一個月后,測量濁度(NTU)。結果如表1所示。
比較實施例4
通過使用直鏈低密度聚乙烯膜(密度:0.930;厚度:60μm,LLDPE)替代比較實施例2中的高密度聚乙烯膜,制備多層膜(前板I,后板J),然后按與比較實施例2中相同的方式,制造袋形容器。
以如實施例1同樣的方式,樣品在50℃下在袋形容器中儲存一個月后,測量濁度(NTU)。結果如表1所示。
表1  前板  后板  濁度  (NTU) 實施例1  (A)COP/MDPE/PET/MDPE  (B)COP/MDPE/Al/PET  1.33 比較實施例1  (C)LLDPE/COP/PET/LLDPE  (D)LLDPE/COP/Al/PET  2.15 比較實施例2  (E)HDPE/SiPET/PET/HDPE  (F)HDPE/AL/PET  2.43 比較實施例3  (G)LLDPE/PET/LLDPE  (H)LLDPE/Al/PET  4.52 比較實施例4  (I)LLDPE/SiPET/PET/LLDPE  (J)LLDPE/AL/PET  8.91
實施例2
制造直鏈低密度聚乙烯(0.923;厚度:250μm)的管狀制品(100mm×150mm)。在其末端設有藥物排出口。在145℃下,所得的管狀制品被牢固地粘合3.0秒,然后,將由含聚乙烯和聚丙烯的共混聚合物制成的小片插入其末端。在150℃下,所得的管狀制品被弱粘合3.5秒,由此形成含醫用液體室。在這種含醫用液體室形成后,用溶液填充該室,然后進行蒸汽滅菌。此外,當實施例1中制造的含藥物室在袋形制品(140mm×115mm)中時,進行γ射線滅菌,然后在無菌條件下用固體藥物制劑填充。此后,在150℃下,通過小片,將袋形制品的剩余一向端部的最內層(其在三向端部已經被牢固粘合)和含醫用液體室的最外層互相牢固地粘合4.0秒,由此制造具有含藥物室和含醫用液體室的醫用多層多室容器(圖1)。
實施例3和比較實施例5-8
按與實施例1相同的方式,將粉末狀抗生素(b)-(f)裝到實施例1和比較實施例1-4中制造的單獨袋形容器中,在50℃下在袋形容器中儲存一個月。按與實施例1相同的方式,評估樣品的濁度(NTU)。結果如表2所示。
表2  抗生素(b)  抗生素(c)  抗生素(d)  抗生素(e)  抗生素(f) 時間  0T  1M  0T  1M  0T  1M  0T  1M  0T  1M 實施例3  0.93  0.92  0.80  0.65  1.60  1.25  2.85  2.32  3.81  3.83 比較實施例5  0.82  1.07  0.72  1.34  1.68  2.12  2.09  5.20  3.75  4.83 比較實施例6  0.91  1.11  1.21  1.35  1.88  4.75  3.00  5.50  3.80  4.95 比較實施例7  0.98  1.22  1.15  1.83  2.56  5.81  3.65  7.15  4.21  5.66 比較實施例8  1.02  1.51  1.86  2.57  5.07  8.47  4.45  9.17  4.96  6.37
0T:在容器中儲存藥物后立刻
1M:在容器中儲存藥物后一個月。

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醫用 多層 容器
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