• / 14
  • 下載費用:30 金幣  

可持續釋放藥物的組合物及其用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201110172526.4

申請日:

2011.06.17

公開號:

CN102283817B

公開日:

2015.01.14

當前法律狀態:

有效性:

法律詳情: 專利權的轉移IPC(主分類):A61K 9/36登記生效日:20160315變更事項:專利權人變更前權利人:江蘇豪森醫藥集團有限公司變更后權利人:江蘇豪森藥業集團有限公司變更事項:地址變更前權利人:222000 江蘇省連云港市開發區變更后權利人:222047 江蘇省連云港經濟技術開發區|||授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 9/36變更事項:申請人變更前權利人:江蘇豪森醫藥集團有限公司變更后權利人:江蘇豪森醫藥集團有限公司變更事項:地址變更前權利人:222047 江蘇省連云港市開發區第十工業小區變更后權利人:222000 江蘇省連云港市開發區變更事項:申請人變更前權利人:江蘇豪森醫藥研究院有限公司登記生效日:20140618|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/36申請日:20110617|||公開
IPC分類號: A61K9/36; A61K9/44; A61K31/519; A61K31/496; A61K31/454; A61K47/32; A61K47/34; A61K47/38; A61P25/00 主分類號: A61K9/36
申請人: 江蘇豪森醫藥集團有限公司
發明人: 徐堅; 劉任; 石曉磊; 宋曉芳; 孫方迪; 楊闖
地址: 222000 江蘇省連云港市開發區
優先權: 2010.06.18 CN 201010203122.2
專利代理機構: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314 代理人: 程偉
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201110172526.4

授權公告號:

|||102283817B|||||||||

法律狀態公告日:

2016.04.06|||2015.01.14|||2014.07.09|||2013.06.05|||2011.12.21

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種可持續釋放藥物的組合物及其用途,該組合物包括片芯和包衣膜兩部分,其經口服可持續釋放藥物達18小時以上。

權利要求書

1.一種藥物組合物,其包括片芯和包衣膜兩部分,其特征在于
經口服可持續釋放藥物達18小時以上。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物,其中所述的片芯由含藥
層和助推層構成。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物,其中所述的含藥層和助
推層重量比為1∶0.5至1∶3,優選1∶1和1∶1.5。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物,其中所述的藥物占片芯
重量的1-30%。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物,其中含藥層包含治療有
效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其藥學上可接受的鹽和一種
或多種藥學上可接受的賦形劑,助推層包含一種或多種藥學上可接受
的賦形劑。
6.根據權利要求5所述的藥物組合物,其中所述的含藥層包含
伊潘立酮。
7.根據權利要求5所述的藥物組合物,其中所述的賦形劑選自
滲透壓活性物質、促滲劑、著色劑、抗氧劑、潤滑劑、潤濕劑、粘合
劑或填充劑。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物,其中所述的滲透壓活性
物質選自氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鉀或山梨醇。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物,其中所述的滲透壓活性
物質為氯化鈉。
10.根據權利要求7所述的藥物組合物,其中所述的促滲劑選自
親水性聚合物。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物,其中所述的親水性聚
合物選自聚氧乙烯、卡波姆、交聯聚維酮或羥丙甲纖維素。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物,其中所述的親水性聚
合物為聚氧乙烯。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物,其中含藥層中的聚氧
乙烯具有100,000-300,000的平均分子量,占片芯重量的10-60%。
14.根據權利要求12所述的藥物組合物,其中助推層中的聚氧
乙烯具有4,000,000-7,000,000的平均分子量,占片芯的重量比為
10-60%。
15.根據權利要求1所述的藥物組合物,其中所述的包衣膜是半
透膜,主要含有醋酸纖維素。
16.根據權利要求15所述的藥物組合物,其中所述的包衣膜增
重占片芯重量的2-30%。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物,其中所述的包衣膜包
括進入所述片芯的孔。
18.根據權利要求17所述的藥物組合物,其中所述的包衣膜上
孔的孔徑為0.2-1.2毫米。
19.根據權利要求1-18任意一項所述的藥物組合物在制備治療
精神類疾病的藥物中的用途。

說明書

可持續釋放藥物的組合物及其用途

技術領域

本發明涉及一種可持續釋放藥物的組合物及其在制備治療精神
類疾病藥物中的用途,該組合物包括片芯和包衣膜兩部分,其經口服
可持續釋放藥物達18小時以上。

背景技術

為了產生藥理效應,藥物必須在其體內作用部位達到適當的濃
度。藥物利用度受眾多因素的影響,包括給藥量、從其給藥部位吸收
的程度和速度、其分布、在組織內的結合或定位、其生物轉化和排泄。
藥物利用度的一個常用指標是給藥后患者血液或血漿或其它適當的
體液或組織中達到的藥物濃度。

血漿藥物濃度提供很有用的信息,例如包括關于不同藥物劑型和
/或不同給藥途徑的比較信息。此外,各種藥物效應包括所需要的藥
理效應即藥物治療效應及不希望有的藥理效應即副作用,它們與特定
的血漿藥物濃度或血漿藥物濃度范圍相關。

對于口服給藥的藥物劑型來說,吸收發生在胃腸道,受很多因素
的影響,包括局部微環境的理化性質,如表面積、血流和膜性能(這
在胃腸道的不同部位是有顯著差異的)、藥物本體的理化性質、藥物
濃度、藥物特異性轉運機制的存在與否和活性等。決定口服劑型藥物
的吸收速率的一個重要的因素是藥物從劑型釋放的速率。口服劑型藥
物釋放速率典型地用體外溶出度來衡量,即單位時間內藥物從劑型中
釋放的量。

常規口服劑型可描述為“立即釋放”,因為基本上在給藥后的很短
時間(即數分鐘)內藥物的全部劑量都從劑型中釋放出來。當釋放的
大量藥物被吸收時,血漿藥物濃度典型地迅速升至最高濃度即峰濃
度,繼而因藥物在組織內分布、結合即定位、生物轉化和/或排泄而
降低。不同藥物該降低的時間是不同的,且取決于很多因素,但該時
間將是特定藥物的特性。一般來說,在血漿藥物濃度升高、達峰值和
降低的某些時段,藥物提供其治療效應,即血漿藥物濃度達到或超過
有效濃度。此外,在此時段的某些時間點,即當血漿藥物濃度降低至
低于有效濃度的水平時,治療效應消失。此外,經常在達到峰濃度的
前后的時間段即血漿藥物濃度在最高范圍內時,不希望有的副作用可
變得明顯起來。

鑒于上述情況,可以認識到,在血漿藥物濃度處于有效血漿藥物
濃度范圍內的期間,出現持續的藥物療效。但是,由于血漿藥物濃度
隨時間而降低,因此必須按適當的間隔給予多劑立即釋放的藥物劑型
以確保血漿藥物濃度保持在有效濃度范圍內或再升至有效濃度范圍。
但是,同時需要避免血漿藥物濃度升高較高范圍到和/或保持在較高
范圍內太長的時間,或將其縮短到最短的時間。因此,對于很多藥物
來說,必須按適當的間隔給予多劑獨立劑量的立即釋放劑型,以將所
需要的和不希望有的藥理效應在延長的治療期間保持于滿意的平衡
狀態。

改進藥物治療的努力其焦點之一是提供非立即釋放的口服藥物
劑型,它們主要通過改變藥物從劑型中釋放的速率影響藥物的吸收。
這些非立即釋放給藥系統的例子包括延緩釋放和持續釋放系統。持續
釋放劑型一般在比立即釋放劑型長的時間內釋放藥物。有很多方法達
到從本領域已知的口服劑型中持續釋放藥物,如Remington′s?
Pharmaceutical?Sciences,1990版第1682-1685頁所述,這些不同的方
法包括例如擴散系統(如儲庫裝置和骨架裝置)、溶出系統(如膠囊化
溶出系統,包括如“微型定時藥丸”(tiny?time?pills))和骨架溶出系統、
擴散/溶出系統組合、滲透系統和離子交換樹脂系統。

據信,提供能在長時間內以基本恒定的釋放速率釋放藥物的持續
釋放口服劑型是特別令人滿意的。這樣,對于很多藥物來說,在藥物
開始釋放的短時間內血漿藥物濃度開始上升,然后在藥物連續釋放的
長時間內基本上保持恒定。對于很多藥物來說,在長時間治療過程中,
該基本恒定的血漿藥物濃度與基本恒定的藥物效應相關。而且,由于
避免了開始的相對較高的峰血漿藥物濃度,副作用可能就不成為問題
了。因此,持續釋放劑型的優點包括減少了所需要的經時給藥次數和
提供需要的和不希望有的藥物藥理效應之間的更好平衡。特別是滲透
藥物劑型,在提供長時間恒定釋放藥物方面已獲顯著的成功。

目前開發的持續釋放劑型主要有兩種服用方法,每12小時服一
次及每24小時服一次。其設計依據主要是考慮藥物吸收部位、半衰
期及治療指數等,對于阿立哌唑、伊潘立酮、帕潘立酮這些半衰期較
長,毒副作用與血藥濃度相關且在胃腸道不同部位均有一定吸收的藥
物較為適合開發為24小時緩釋劑型,一方面方便患者服用(精神類
疾病,一天只需服用一次),另一方面也可有效減少在患者體內毒副
作用的發生(持續的平穩的釋放)。CN1684670A公開了一種口服劑
型,該劑型包括片芯、底衣、半透膜以及通過所述半透膜進入所述片
芯的孔,且其片芯又包括三層。該劑型能夠在至少18小時以內以遞
增的速率釋放藥物,但是其劑型及片芯的構造過于復雜,尤其是三層
片芯的制備,對生產設備的要求極高,不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種24小時緩釋的藥物組合物,該劑型
制備工藝簡單,能夠恒定平穩釋放,副作用小。該劑型包括片芯和包
衣膜兩部分,其經口服可持續釋放藥物達18小時以上,其中:

所述的片芯由含藥層和助推層構成;含藥層和助推層重量比為
1∶0.5至1∶3,優選1∶1和1∶1.5;藥物占片芯重量的1-30%;

含藥層包含治療有效量的伊潘立酮、帕潘立酮、阿立哌唑及其藥
學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑,優選包含治療
有效量的依潘立酮;助推層包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑;

賦形劑選自滲透壓活性物質、促滲劑、著色劑、潤滑劑、潤濕劑、
粘合劑和/或填充劑;

滲透壓活性物質選自氯化鈉,乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化鉀和
/或山梨醇;優選氯化鈉;

促滲劑選自親水性聚合物,優選聚氧乙烯、卡波姆、交聯聚維酮
和/或羥丙甲纖維素,更優選聚氧乙烯;

含藥層中的聚氧乙烯具有100,000-300,000的平均分子量,占片
芯重量的10-60%;

助推層中的聚氧乙烯具有4,000,000-7,000,000的平均分子量,占
片芯的重量比為10-60%;

所述的包衣膜是半透膜,主要含有醋酸纖維素;

包衣膜增重占片芯重量的2-30%;

包衣膜包括進入所述片芯的孔;

所述孔的孔徑為0.2-1.2毫米。

本發明的又一目的在于提供所述的藥物組合物在制備治療精神
類疾病的藥物中的用途。

與CN1684670A所提供的劑型相比,本發明提供的藥物組合物具
有簡單的劑型結構,尤其是其片芯只有兩層,可以達到更佳釋放效果,
并明顯改善患者服用的順應性和減少毒副作用;且工藝簡化、成本低,
更利于工業化生產。

附圖說明

圖1:實施例1制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

圖2:實施例2制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

圖3:實施例3制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

圖4:實施例4-6制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

圖5:實施例7制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

圖6:實施例8-10制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

圖7:實施例11制得藥物組合物與CN1684670A實施例2制得
的“帕潘立酮”劑型的藥物的累積釋放曲線對比。

圖8:實施例12制得組合物的藥物的累積釋放曲線;

具體實施方式

為了更詳細的說明本發明,給出下列實施例。但本發明的范圍并
非限定于此。

實施例1

片芯處方:


包衣液處方:

??組分
??1000g包衣液用量(g)
??醋酸纖維素
??49.5
??聚乙二醇4000
??0.5
??丙酮
??適量
??水
??適量

注:包衣液固含量為5%(w/w)

制備方法:

1、按照上述處方量分別將含藥層、助推層原輔料過篩混合濕法
制粒,采用兩次壓片技術將含藥層和助推層壓制成雙層片芯;

2、包衣液的配制:先將醋酸纖維素配制成澄清的丙酮溶液,聚
乙二醇4000配制成澄清的水溶液,將兩種溶液混合,攪拌至澄清溶
液,備用;

3、將制得的雙層片芯用上述包衣液包衣,包衣增重控制在片芯
重量的15%;

4、用激光打孔機在包衣膜含藥層一側打兩個約0.5mm的小孔;

5、包衣結束后,于40℃條件下放置24小時,取出,進行釋放
度的確定。

釋放度的測定:

取樣品,按照釋放度的測定法,采用中國藥典2005年版二部附
錄XD第一法,溶出度測定法第二法的裝置,以0.1N的鹽酸溶液500
mL為釋放介質,轉速為50rpm,依法操作,在第1、2、4、6、8、
12、14、18、24小時取點,采用高效液相色譜法進行釋放度測定,
計算累積釋放度,藥物的累積釋放曲線見圖1。

實施例2

片芯處方:


包衣液處方和制備方法同實施例1,按照實施例1的方法進行釋
放度的測定,結果見圖2。

實施例3

片芯處方:


包衣液處方和制備方法同實施例1。按照實施例1的方法進行釋
放度的測定,結果見圖3。

實施例4-6

片芯處方:



包衣液處方:

??組分
??1000g包衣液用量(g)
??醋酸纖維素
??49.5
??聚乙二醇4000
??0.5
??丙酮
??適量
??水
??適量

注:包衣液固含量為5%(w/w)

制備方法:

1、按照上述處方量分別將含藥層、助推層原輔料過篩混合濕法
制粒,采用兩次壓片技術將含藥層和助推層壓制成雙層片芯;

2、包衣液的配制:先將醋酸纖維素配制成澄清的丙酮溶液,聚
乙二醇4000配制成澄清的水溶液,將兩種溶液混合,攪拌至澄清溶
液,備用;

3、將制得的雙層片芯用上述包衣液包衣,包衣增重控制在片芯
重量的15%;

4、用激光打孔機在包衣膜含藥層一側打兩個約0.5mm的小孔;

5、包衣結束后,于40℃條件下放置24小時,取出,進行釋放
度的確定。

釋放度的測定:

取樣品,按照釋放度的測定法,采用中國藥典2005年版二部附
錄XD第一法,溶出度測定法第二法的裝置,以包含0.2%(w/w)氯
化鈉的0.0825N鹽酸溶液500mL為釋放介質,轉速為50rpm,依法
操作,在第1、2、4、6、8、12、14、18、24小時取點,采用高效液
相色譜法進行釋放度測定,計算累積釋放度,藥物的累積釋放曲線見
圖4。

實施例7

制備方法:用激光打孔機在包衣膜含藥層一側打兩個約0.8mm
的小孔,其余同實施例4。按照實施例4的方法進行釋放度的測定,
結果見圖5。

實施例8-10

包衣膜增重分別控制在片芯重量的10%(實施例8)、20%(實施
例9)、25%(實施例10),其余同實施例4。按照實施例4的方法進行
釋放度的測定,結果見圖6。

實施例11

片芯處方:


隔離層處方:

??組分
??1000g包衣液用量(g)
??HPC
??56
??PVP?K29-32
??24
??無水乙醇
??適量

注:包衣液固含量為8%(w/w)

半透膜包衣液處方:

??組分
??1000g包衣液用量(g)
??醋酸纖維素
??49.5
??聚乙二醇4000
??0.5
??丙酮
??適量
??水
??適量

注:包衣液固含量為5%(w/w)

片芯制備方法同實施例4,然后在片芯表層先包隔離衣(增重約
20mg),之后再包制半透膜(增重約40mg)。將本發明實施例制得的“自
制雙層片芯”藥物組合物與CN1684670A實施例2制得的“帕潘立酮”
劑型按照實施例4的方法進行釋放度對比測定,結果見圖7。

實施例12

片芯處方:


隔離層處方:

??組分
??1000g包衣液用量(g)
??PVP?K29-32
??80
??無水乙醇
??適量

注:包衣液固含量為8%(w/w)

半透膜包衣液處方:

??組分
??1000g包衣液用量(g)
??醋酸纖維素
??49
??聚乙二醇4000
??1
??丙酮
??適量
??水
??適量

注:包衣液固含量為5%(w/w)

釋放度的測定:

取樣品,照釋放度的測定法,采用中國藥典2005年版二部附錄
XD第一法,溶出度測定法第二法的裝置,以0.1N鹽酸溶液900mL
為釋放介質,轉速為60rpm,依法操作,在第1、2、4、6、8、12、
14、18、24小時取點,采用高效液相色譜法進行釋放度測定,計算
累積釋放度,藥物的累積釋放曲線見圖8。

實施例13

實施例5、6中樣品穩定性結果見表1。

表1??實施例5、6中樣品穩定性結果


關 鍵 詞:
可持續 釋放 藥物 組合 及其 用途
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:可持續釋放藥物的組合物及其用途.pdf
鏈接地址:http://www.rgyfuv.icu/p-6419238.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
山东11选5中奖结果走势图