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一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310038299.5

申請日:

2013.01.31

公開號:

CN103070835B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/19申請日:20130131|||公開
IPC分類號: A61K9/19; A61K38/05; A61K31/69; A61K47/26; A61P35/00 主分類號: A61K9/19
申請人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司
發明人: 陳慶財; 宗在偉; 賈元超
地址: 211112 江蘇省南京市南京江寧科學院科建路699號
優先權:
專利代理機構: 南京眾聯專利代理有限公司 32206 代理人: 張慧清
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310038299.5

授權公告號:

103070835B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2013.06.12|||2013.05.01

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明屬于醫藥技術領域,特別是涉及化學制藥領域,更為具體的說是涉及一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法。本發明的目的在于克服主藥溶解困難以及對環境中氧環境敏感的問題。為了實現這一發明目的,本發明公開了一種硼替佐米的凍干組合物,以及這種凍干組合物的制備方法,利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶劑,顯著增加了硼替佐米的溶解速率,同時通過物料的添加順序可以進一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮環境不但配液時間大大縮短,而且有效避免了主藥成分與有氧環境的接觸,降低了最終成品的有關物質和總雜含量。

權利要求書

權利要求書一種含有硼替佐米的凍干組合物,其特征在于:所述的凍干組合物含有活性成分硼替佐米,甘露醇、以及以質量百分數計殘留量不高于1.5%的叔丁醇。
 根據權利要求1所述的含有硼替佐米的凍干組合物,其特征在于:所述硼替佐米、甘露醇的質量比為1:(5~20)。
 一種權利要求1或2中所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是制備過程如下:首先將叔丁醇與注射用水混合均勻,得到混合溶液;然后將甘露醇溶解在混合溶液中,得到輔料溶液;將硼替佐米加入到輔料溶液中,攪拌至完全溶解;利用叔丁醇、和/或注射用水補足至配液總體積,得到制劑中間體溶液;將所得制劑中間體溶液過濾、灌裝、凍干,得到含有硼替佐米的凍干組合物。
 根據權利要求3所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是制備過程如下:
(1) 將叔丁醇加熱至26~50℃,取叔丁醇加注射用水至配液總體積的50%~95%,混合均勻,得到混合溶液;
(2) 取甘露醇加入混合溶液中,在25~60℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得到輔料溶液;
(3) 取硼替佐米加入輔料溶液中,在25~60℃條件下攪拌至完全溶解,補加注射用水、和/或叔丁醇至配液總體積,得到制劑中間體溶液;
(4) 步驟(3)所得制劑中間體溶液經過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
根據權利要求3所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是制備過程如下:
(1) 將叔丁醇加熱至26~50℃,取100~500質量份的叔丁醇,加注射用水至配液總體積的50%~95%,混合均勻,得到混合溶液;
(2) 取5~20質量份的甘露醇加入混合溶液中,在25~60℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得到輔料溶液;
(3) 取1質量份的硼替佐米加入輔料溶液中,在25~60℃條件下攪拌至完全溶解,補加注射用水、和/或叔丁醇至配液總體積,得到制劑中間體溶液;
(4) 步驟(3)所得制劑中間體溶液經過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
 根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是制劑中間體溶液中硼替佐米的濃度為0.5~5mg/ml。
 根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是所述制備過程均處于充氮保護狀態下,其具體為:首先加入甘露醇之前,將混合溶液充氮去氧0.5~2小時,然后一直保持充氮保護狀態至制備得到凍干組合物。
 根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是所述凍干包括以下步驟:灌裝得到的制品進箱后,降溫至?42~?52℃預凍,保持1~5小時;開冷阱,開真空;3?10小時升溫至?25~?35℃,然后保溫5~15小時;1~5小時升溫至?10~?20℃,然后保溫3?10小時;1?10分鐘升溫至25~45℃,然后保溫3?10小時。
 根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是所述硼替佐米以三聚體和/或單體的形式加入。
 根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,其特征是制劑中間體溶液過濾后灌裝時每一灌裝單位中含硼替佐米0.5~5mg。

說明書

說明書一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法
 
技術領域
本發明屬于醫藥技術領域,特別是涉及化學制藥領域,更為具體的說是涉及一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法。
 
背景技術
硼替佐米(Bortezomib)為一種蛋白酶體抑制劑,結構如式I所示。硼替佐米能夠特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin?like)活性,對細胞內一連串的信號發送產生影響,最終導致癌細胞死亡。

硼替佐米是由亮氨酸和苯丙氨酸形成的二肽硼酸衍生物,可以以式II所示的三聚體形式存在。在pH2~6.5范圍內,硼替佐米在水中的溶解度為3.3~3.8mg/ml。

其中:

硼替佐米(bortezomib)是一種二肽基硼酸化合物,其具有高效專一的蛋白酶抑制作用,以前也被稱為LDP?341和PS?341,最早由美國Millennium Pharmaceuticals公司研發,并于2003年5月19獲得 FDA的批準,以Velcade ?商品名上市銷售,臨床劑型為注射劑,用于治療復發性和難治性多發性骨髓瘤。本品于2004年5月在英國獲準上市,用于先前至少已經接受過兩種療法的治療并在最后一次治療后,疾病出現進展的多發性骨髓瘤。本品制劑國內已有進口上市,最早于2005年批準上市,上市廠家為西安楊森制藥有限公司,上市規格為1mg和3.5mg兩個規格。
但是,由于硼替佐米水溶性差、易于氧化。因此在藥物制備過程中存在兩大難點,一是主藥難溶;二是容易氧化,成品中氧化雜質含量高。
因此,在以硼替佐米為主藥的藥物制備領域,一直將注意力集中在增加硼替佐米在制劑中的溶解性和避免制備過程中氧化產生氧化雜質這兩個問題上。專利US20110230441中公開了五種無水硼替佐米制劑及其制備過程,在其處方工藝中使用乙醇、丙二醇及其多種抗氧劑混合作為溶劑,進行凍干制備成品。利用該工藝制備的硼替佐米制劑使用了較多的有機溶劑,以及多種、大量的抗氧劑。因此造成成品凍干溫度要求嚴苛,藥品需要在較低的凍干溫度下長時間凍干,嚴重增大了制備難度。同時,有機溶劑容易殘留在凍干成品中,增大成品雜質。
因此,采用現在的制備工藝,制備過程時間長,成品有關物質含量高;多種無水有機溶劑溶解主藥雖然在一定程度上增加了主藥溶解性,但是制備凍干成品的凍干過程長,對生產設備傷害大;同時有機殘留量高,產品品質低。
 
發明內容
本發明的目的在于克服主藥溶解困難以及對環境中氧環境敏感的問題。
為了實現這一發明目的,本發明公開了一種硼替佐米的凍干組合物,以及這種凍干組合物的制備方法,利用添加有甘露醇的叔丁醇與注射用水的混合溶劑,顯著增加了硼替佐米的溶解速率,即通過物料的不同添加順序可以進一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮環境有效避免了主藥成分與有氧環境的接觸,降低了最終成品的有關物質和總雜含量。
具體地,本發明公開了以下技術方案:
一種含有硼替佐米的凍干組合物,所述的凍干組合物包含活性成分硼替佐米,甘露醇、以及以質量百分數計殘留量不高于1.5%的叔丁醇。
同時,本發明還公開了所述硼替佐米、甘露醇的質量比為1:(5~20)的優選配比方式。
同時,在本發明中還公開了含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法,具體制備過程如下:首先將叔丁醇與注射用水混合均勻,得到混合溶液;然后將甘露醇溶解在混合溶液中,得到輔料溶液;將硼替佐米加入到輔料溶液中,攪拌至完全溶解;利用叔丁醇、和/或注射用水補足至配液總體積,得到制劑中間體溶液;將所得制劑中間體溶液過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
作為一種優選,制備過程如下:
(1) 將叔丁醇加熱至26~50℃,取叔丁醇加注射用水至配液總體積的50%~95%,混合均勻,得到混合溶液;
(2) 取甘露醇加入混合溶液中,在25~60℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得到輔料溶液;
(3) 取硼替佐米加入輔料溶液中,在25~60℃條件下攪拌至完全溶解,補加注射用水、和/或叔丁醇至配液總體積,得到制劑中間體溶液;
(4) 步驟(3)所得中間體溶液經過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
更為優選地,本發明還公開了制備過程如下:
(1) 將叔丁醇加熱至26~50℃,取100~500質量份的叔丁醇,加注射用水至配液總體積的50%~95%,混合均勻,得到混合溶液;
(2) 取5~20質量份的甘露醇加入混合溶液中,在25~60℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得到輔料溶液;
(3) 取1質量份的硼替佐米加入輔料溶液中,在25~60℃條件下攪拌至完全溶解,補加注射用水、和/或叔丁醇至配液總體積,得到制劑中間體溶液;
(4) 步驟(3)所得制劑中間體溶液經過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
特別地,在上述制備方法中本發明還優選公開了制劑中間體溶液中硼替佐米的濃度為0.5~5mg/ml。
作為制備中的另一種優選,本發明還公開了所述制備過程均處于充氮保護狀態下,其具體為:首先在加入甘露醇之前充氮0.5~2小時,然后一直保持充氮保護狀態至制備得到凍干組合物。同時,本發明還公開了采用本發明所公開的凍干組合物后相應的凍干方法,所述凍干包括以下步驟:灌裝得到的制品進箱后,降溫至?42~?52℃預凍,保持1~5小時;開冷阱,開真空;3?10小時升溫至?25~?35℃,然后保溫5~15小時;1~5小時升溫至?10~?20℃,然后保溫3?10小時;1?10分鐘升溫至25~45℃,然后保溫3?10小時。
進一步地,本發明還公開了所述硼替佐米以三聚體和/或單體的形式加入。
同時,由于灌裝單位中硼替佐米的含量也在一定程度上影響凍干制劑的質量,所以本發明還特別公開了制劑中間體溶液過濾后灌裝時每一灌裝單位中含硼替佐米0.5~5mg。
這里的灌裝單位是指灌裝時,每一最小劑量產品的體積。
 
通過本發明獲得的硼替佐米藥物組合物與現有的技術相比,具有以下技術效果:
(1) 明顯縮短了制劑溶液配制的時間,能夠在有效時間內完成制劑溶液的配制,簡化了生產過程,有效降低生產成本;
(2) 制劑生產過程中保持充氮環境,有效避免了主藥與含氧環境的接觸,減少了氧化雜質的生成,提高了最終產品品質;
(3) 通過本發明提供的生產工藝所獲得的最終生產成品,制劑穩定性有了明顯提高,提高了臨床使用的安全性。
 
具體實施方式
下面通過具體的實施例來說明本發明,應該正確理解的是:本發明的實施例是為了說明本發明而做出,而不是對本發明的限制,所以在本發明的方法前提下對本發明的簡單改造也屬于本發明的保護范圍。
在以下的實施例中,未詳細描述的各種過程與方法是本領域中公知的常規方法,未特別強調的試劑、藥品以及設備、器皿等均為市售產品。
本發明中pH值采用中國藥典(2010年版)第二部附錄Ⅵ H項pH值測定法。本發明中無菌檢測采用中國藥典(2010年版)第二部附錄Ⅺ H無菌檢查法。
本發明中細菌內毒素采用中國藥典(2010年版)第二部附錄Ⅺ E細菌內毒素檢查法。
本發明中有關物質測定采用高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)測定。采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6×250mm,5μm);以THF?乙腈?水?甲酸為流動相A,乙腈?水?甲酸為流動相B,采用梯度洗脫方式進行測定,檢測波長270nm,柱溫25℃。
本發明中含量測定采用高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)測定。采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,采用乙腈?水?甲酸為流動相,等度洗脫進行測定,檢測波長270nm,柱溫25℃。
對照例1  US6713446公開的制備方法 
處方:
硼替佐米40mg甘露醇400mg叔丁醇16ml注射用水定容至40ml共制成40支
制備工藝:稱取40mg硼替佐米加入16ml的叔丁醇中,密封加熱至45℃,攪拌至完全溶解,補水至全量,加入400mg的甘露醇,攪拌溶解,混合溶液除菌過濾,灌裝凍干。
實驗過程及結果:主藥硼替佐米在30min左右溶解,近40min時溶液澄明,配液時間較長。
樣品有關物質最大單雜0.087%,總雜0.682%,含量99.1%。
對照例2  US20110230441公開的制備方法
處方:

對應地,制備工藝及結果

根據以上處方及工藝制備凍干樣品,不但凍干時間較長,成形性差,而且各樣品有機殘留含量較高,樣品雜質含量高。
 
實施例1
處方:
硼替佐米50mg甘露醇1000mg叔丁醇5g注射用水定容至100ml
制備工藝:將叔丁醇加熱至26℃,使其融化為液態,稱取5g叔丁醇,補加注射用水至配液總體積的50%,混合均勻,充氮保護0.5小時;稱取1000mg的甘露醇,加入混合溶液中,在60℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得輔料溶液;稱取50mg硼替佐米加入輔料溶液中,在60℃下,攪拌至完全溶解,補充注射用水至配液總體積,得到制劑中間體溶液,配置過程全程充氮保護;制劑中間體溶液檢測合格后,過濾,按照1ml體積進行灌裝,送入凍干機凍干,獲得凍干成品。
凍干方法:制品進箱后,降溫至約?52℃預凍,保持該溫度1小時;開冷阱,開真空;10小時升溫至約?30℃,然后保持5小時;4小時升溫至約?15℃,然后保持4小時;1分鐘升溫至25℃,然后保持3小時;充氮壓塞。
成品經HPLC檢測得其含量100.1%,總雜質為0.315%,最大單雜0.043%,成品pH值5.9,含量和有關物質均采用HPLC檢測。
實施例2
處方:
硼替佐米500mg甘露醇2500mg叔丁醇50g注射用水定容至100ml
制備工藝:將叔丁醇加熱至50℃,使其融化為液態,稱取50g叔丁醇,補加注射用水至配液總體積的95%,混合均勻,充氮保護2小時;稱取2500mg的甘露醇,加入混合溶液中,在50℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得輔料溶液;稱取500mg硼替佐米加入輔料溶液中,在50℃下,攪拌至完全溶解,補充注射用水至配液總體積,得到制劑中間體溶液,配置過程全程充氮保護;制劑中間體溶液檢測合格后,過濾,按照1ml體積進行灌裝,送入凍干機凍干,獲得凍干成品。
凍干方法:制品進箱后,降溫至約?50℃預凍,保持該溫度2小時;開冷阱,開真空;8小時升溫至約?30℃,然后保持15小時;5小時升溫至約?10℃,然后保持10小時;5分鐘升溫至35℃,然后保持5小時;充氮壓塞。
成品經HPLC檢測得其含量99.2%,總雜質為0.293%,最大單雜0.032%,成品pH值5.6,含量和有關物質均采用HPLC檢測。
 
實施例3
處方:
硼替佐米175mg甘露醇1750mg叔丁醇40g注射用水定容至100ml
制備工藝:將叔丁醇加熱至40℃,使其融化為液態,稱取40g叔丁醇,補加注射用水至配液總體積的90%,混合均勻,充氮保護1小時;稱取1750mg的甘露醇,加入混合溶液中,在40℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得輔料溶液;稱取175mg硼替佐米加入輔料溶液中,在40℃下,攪拌至完全溶解,補充注射用水至配液總體積,得到制劑中間體溶液,配置過程全程充氮保護;制劑中間體溶液檢測合格后,過濾,按照2ml體積進行灌裝,送入凍干機凍干,獲得凍干成品。
凍干方法:制品進箱后,降溫至約?47℃預凍,保持該溫度3小時;開冷阱,開真空;7小時升溫至約?25℃,然后保持12小時;1小時升溫至約?20℃,然后保持8小時;3分鐘升溫至30℃,然后保持10小時;充氮壓塞。
成品經HPLC檢測得其含量99.8%,總雜質為0.237%,最大單雜0.028%,成品pH值5.4,含量和有關物質均采用HPLC檢測。
 
實施例4
處方:
硼替佐米100mg甘露醇500mg叔丁醇50g注射用水定容至100ml
制備工藝:將叔丁醇加熱至40℃,使其融化為液態,稱取50g叔丁醇,補加注射用水至配液總體積的80%,混合均勻,充氮保護1小時;稱取500mg的甘露醇,加入混合溶液中,在25℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得輔料溶液;稱取100mg硼替佐米加入輔料溶液中,在25℃下,攪拌至完全溶解,補充注射用水至配液總體積,得到制劑中間體溶液,配置過程全程充氮保護;制劑中間體溶液檢測合格后,過濾,按照0.5ml體積進行灌裝,送入凍干機凍干,獲得凍干成品。
凍干方法:制品進箱后,降溫至約?44℃預凍,保持該溫度4小時;開冷阱,開真空;5小時升溫至約?25℃,然后保持10小時;3小時升溫至約?15℃,然后保持6小時;8分鐘升溫至40℃,然后保持5小時;充氮壓塞。
成品經HPLC檢測得其含量99.6%,總雜質為0.437%,最大單雜0.054%,成品pH值5.7,含量和有關物質均采用HPLC檢測。
 
實施例5
處方:
硼替佐米50mg甘露醇1000mg叔丁醇15g注射用水定容至100ml
制備工藝:將叔丁醇加熱至40℃,使其融化為液態,稱取15g叔丁醇,補加注射用水至配液總體積的80%,混合均勻,充氮保護1小時;稱取1000mg的甘露醇,加入混合溶液中,在40℃條件下,攪拌至甘露醇完全溶解,得輔料溶液;稱取50mg硼替佐米加入輔料溶液中,在40℃下,攪拌至完全溶解,補充注射用水至配液總體積,得到制劑中間體溶液,配置過程全程充氮保護;制劑中間體溶液檢測合格后,過濾,按照5ml體積進行灌裝,送入凍干機凍干,獲得凍干成品。
凍干方法:制品進箱后,降溫至約?42℃預凍,保持該溫度5小時;開冷阱,開真空;3小時升溫至約?35℃,然后保持8小時;2小時升溫至約?18℃,然后保持3小時;10分鐘升溫至45℃,然后保持3小時;充氮壓塞。
成品經HPLC檢測得其含量99.5%,總雜質為0.482%,最大單雜0.061%,成品pH值5.9,含量和有關物質均采用HPLC檢測。
 
實施例6:
根據對照專利,我們進行了對照實施例制劑的制備,并與本發明所提供的技術方法進行對比研究,對制劑的制備工藝及成品質量進行對照比較,其具體結果對比顯示本發明提供的含硼酸化合物的新型藥物組合物的制備方法具有較大的技術優勢,具體結果見表1:
表1 對照例和實施例制備工藝比較

根據實施結果對比,本發明提供的新型制備工藝明顯優于對照例制備工藝,能夠制備更穩定的產品,具有較高生產可行性。
 
實施例7:
根據以上實施例的具體操作方式,可以進一步闡述該藥物組合物的具體組成及制備過程,我們對各組實施例制備的樣品進行加速穩定性考察,通過穩定性考察的數據可以進一步驗證本發明所制備藥物組合物的性質。
我們將對照例和實施例1~5制備的樣品在40℃條件下進行加速穩定性考察,具體結果如表2所示:
表2各組樣品加速條件下穩定性考察

根據以上結果可以得知,在40℃加速放樣條件下,通過本發明制備的實施例樣品各項指標與0天檢測結果相比,沒有明顯變化,而對照例制備樣品加速穩定性明顯差于實施例組。
在本發明中,通過具體的各組實施例的操作過程可以得知本發明藥物組合物的具體制備過程,而通過對各實施例獲得的藥物組合物進行加速試驗考察,可以得知該藥物組合物在40℃加速條件下可以穩定保存6個月,穩定性良好。

關 鍵 詞:
一種 含硼替佐米 組合 及其 制備 方法
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