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表觀遺傳調控的小分子調節劑和其治療應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN200980153697.3

申請日:

2009.11.05

公開號:

CN102271668B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/00申請日:20091105|||公開
IPC分類號: A61K31/00; A61K31/167; A61K31/444; G01N33/50; A61P37/06; A61P29/00; A61P25/28; A61P35/00; A61P9/00 主分類號: A61K31/00
申請人: 南加州大學
發明人: 陳林; N·加壓特拉卡; 韓愛東; 尼科斯·A.·佩塔西斯
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 2008.11.05 US 61/111,689; 2009.09.29 US 61/246,934
專利代理機構: 北京三友知識產權代理有限公司 11127 代理人: 丁香蘭;龐東成
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980153697.3

授權公告號:

102271668B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2012.01.25|||2011.12.07

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了用于調節轉錄因子、特別是將表觀遺傳調控劑(組蛋白修飾酶)募集至特定的DNA啟動子的轉錄因子的功能的方法和組合物。靶向的轉錄因子包括但不限于肌細胞增強因子(MEF2)、叉狀頭/翼狀螺旋轉錄因子FOXP3和轉錄因子GATA3。本發明還公開了MEF2和其相關因子的小分子調節劑以及它們的治療應用,所述相關因子包括但不限于組蛋白脫乙酰酶(HDAC)、p300/CBP和Cabin1。

權利要求書

1.一種調節細胞過程的方法,所述方法包括:
選擇與待調節的細胞過程相關的靶轉錄因子或輔因子;
使所述轉錄因子或輔因子與界面抑制劑接觸,
其中所述界面抑制劑能夠與位于所述轉錄因子或輔因子和結合伴侶之間的界面
上的結合位點選擇性結合,由此,干擾所述轉錄因子或輔因子和所述結合伴侶之間的
相互作用。
2.如權利要求1所述的方法,其中所述轉錄輔因子是HDAC酶。
3.如權利要求2所述的方法,其中所述HDAC酶是選自由I類和II類HDAC組
成的組中的一種。
4.如權利要求2所述的方法,其中所述HDAC酶是選自由IIa類HDAC組成的
組中的一種。
5.如權利要求2所述的方法,其中所述界面結合位點由所述HDAC酶和MEF2
之間的界面限定。
6.如權利要求2所述的方法,其中所述界面結合位點由所述HDAC酶和將所述
HDAC募集至靶染色質區的輔因子之間的界面限定。
7.如權利要求1所述的方法,其中所述轉錄因子選自由MEF2、FOXP3組成的
組。
8.如權利要求1所述的方法,其中所述細胞過程是與轉錄失調相關的一種細胞
過程。
9.如權利要求1所述的方法,其中所述界面活性劑是具有通式Ra-L-Rb且能夠與
MEF2界面結合位點結合的化合物,并且其中:
Ra是與MEF2結合位點的疏水區結合的識別基團,其選自包括以下基團的組:
低級烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、或
RcRdNC(=O)-、RcRdN(SO2),其中:
Rc和Rd獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、烷
氨基、二烷基氨基、芳氨基或雜芳基氨基;
L是由至多20個碳原子的鏈組成的連接子,條件是至多3個碳原子可以被氧、
氮或硫原子置換,并且另一條件是L可以包括選自由以下基團組成的組中的取代基:
烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、苯并基、羥基、烷氧基、芳氧基、氧
雜基、酮基、酰氨基、磺酰氨基或氟;
Rb是與MEF2結合位點的親水區結合的識別基團,其選自包括以下基團的組:
低級烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、或
RcRdNC(=O)-、RcRdN(SO2)-,其中:
Rc和Rd獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、烷
氨基、二烷基氨基、芳氨基或雜芳基氨基。
10.如權利要求1所述的方法,其中所述界面活性劑是具有通式Ar1-L1-L2-L3-Ar2
且能夠與MEF2界面結合位點結合的化合物,并且其中:
Ar1和Ar2獨立選自由以下基團組成的組的芳香環:苯、萘、吡啶、嘧啶、吡嗪、
喹啉、異喹啉、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑、噻唑、異唑、吲哚、苯
并咪唑、苯并噻唑、苯并唑,條件是所述芳香環可以含有至多7個選自由以下基團
組成的組的取代基:氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、氨基、烷氨基、
二烷基氨基、芳氨基、雜芳基氨基、羥基或鹵素;所述取代基還能夠連接在一起形成
至多12個原子的環;
L1和L3是獨立選自由以下基團組成的組的連接基團:氨基、烷氨基、芳氨基、
氧雜基、酮基、NHC(=O)、NR(C=O)、S(=O)或-S(=O)2-;
L2是選自由至多10個碳原子的鏈組成的組的連接基團,條件是至多3個碳原子
可以被氧、氮或硫原子置換,并且另一條件是這些原子可以含有選自由以下基團組成
的組的取代基:
烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、苯并基、羥基、烷氧基、芳氧基、氧
雜基、酮基、酰氨基、磺酰氨基或氟。
11.如權利要求1所述的方法,其中所述界面抑制劑是具有以下通式的化合物:

其中:
R1~R10獨立選自由以下基團組成的組:
L1和L3是獨立選自由以下基團組成的組中的連接基團:氨基、烷氨基、芳氨基、
氧雜基、酮基、NHC(=O)、NR(C=O)、S(=O)或-S(=O)2-;
L2是選自由至多10個碳原子的鏈組成的組的連接基團,條件是至多3個碳原子
可以被氧、氮或硫原子置換,并且另一條件是這些原子可以含有選自由以下基團組成
的組的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、苯并基、羥基、烷氧基、芳氧基、
氧雜基、酮基、酰氨基、磺酰氨基或氟。
12.如權利要求1所述的方法,其中所述界面抑制劑是能夠與MEF2界面結合位
點結合的化合物,并且所述化合物具有選自由以下式組成的組的式:

13.一種治療罹患與轉錄因子依賴性失調相關的疾病的患者的方法,所述方法包
括:對所述患者施用藥理學有效量的界面抑制劑,其中所述界面抑制劑是能夠與靶轉
錄因子或其輔因子選擇性結合的一種界面抑制劑,其中已知所述轉錄因子或輔因子與
所述疾病過程相關。
14.如權利要求10所述的方法,其中所述疾病是選自移植排斥、炎癥、自體免
疫疾病、神經退行性疾病、癌和心血管疾病的一種疾病。
15.如權利要求10所述的方法,其中所述轉錄因子是將HDAC募集至靶DNA
區的一種轉錄因子。
16.如權利要求12所述的方法,其中所述轉錄因子選自MEF2、FOXP3或其組
合。
17.如權利要求12所述的方法,其中所述轉錄輔因子是HDAC的成員。
18.如權利要求12所述的方法,其中所述轉錄輔因子選自由I類和II類HDAC
組成的組的一種轉錄輔因子。
19.如權利要求12所述的方法,其中所述HDAC失調相關疾病是選自由癌、神
經退行性疾病、心臟病或其組合組成的組的一種疾病。
20.一種鑒定和優化用于調節所選的轉錄因子或輔因子與其結合伴侶之間的相
互作用的界面抑制劑的方法,所述方法包括:
a.獲得代表所述轉錄因子或輔因子的晶體結構、或含有功能重要的界面的其部
分的一組相對坐標,其中所述坐標代表在所述轉錄因子或輔因子與其結合伴侶或先導
化合物處于復合狀態時所述轉錄因子或輔因子所采取的構象;和
b.基于代表所述界面的所述坐標的一部分來設計抑制劑。
21.如權利要求17所述的方法,其中所述轉錄因子是MEF2或FOXP3。
22.如權利要求17所述的方法,其中所述轉錄輔因子選自由I類和II類HDAC
組成的組。
23.如權利要求17所述的方法,其中所述坐標包含表1中各MEF2單體的β鏈
S1、S2和S3以及螺旋H2。
24.如權利要求17所述的方法,其中所述坐標是表1中的坐標。
25.一種用于篩選、鑒定或優化適于用作界面抑制劑的先導化合物的檢驗,所述
檢驗包括:
提供評價元件,其中所述評價元件包含分子框架,所述分子框架具有代表轉錄因
子或輔因子的界面結合位點的結構;
使測試化合物與所述評價元件接觸;和
根據來自所述評價元件的預定響應將所述測試化合物鑒定為先導物。
26.如權利要求25所述的檢驗,其中所述評價元件是雙雜交檢驗系統,所述雙
雜交檢驗系統具有與所選的轉錄因子或輔因子融合的結合域、與所述轉錄因子或輔因
子的結合伴侶融合的激活域、以及報道基因,其中當所述報道信號低于預定水平時,
將所述測試化合物鑒定為先導化合物。
27.如權利要求26所述的檢驗,其中所述轉錄因子是MEF2D的成員,并且所述
結合伴侶是HDAC的成員。
28.如權利要求26所述的檢驗,其中所述轉錄因子是MEF2D并且所述結合伴侶
是HDAC或其相互作用部分,其中所述相互作用部分包含與MEF2D結合的HDAC4
的區段。
29.如權利要求25所述的檢驗,其中所述轉錄因子是選自MEF2、FOXP3和其
它將HDAC募集至DNA的類似轉錄因子中的一種轉錄因子。
30.一種用于執行權利要求26所述的檢驗的試劑盒,所述試劑盒包含:編碼所
述融合的結合域和作用域的載體。
31.一種用于抑制所選HDAC和轉錄因子之間的結合的化合物,所述化合物具有
的結構式選自從由以下結構組成的組中選擇的任何結構:

32.如權利要求31所述的化合物,其中將所述化合物用作NEF2界面抑制劑。
33.一種用作MEF2界面抑制劑的化合物,所述化合物具有通式Ra-L-Rb且能夠
與MEF2界面結合位點結合,其中
Ra是與所述MEF2結合位點的疏水區結合的識別基團,其選自包括以下基團的
組:低級烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、或
RcRdNC(=O)-、RcRdN(SO2)-,其中:
Rc和Rd獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、烷
氨基、二烷基氨基、芳氨基或雜芳基氨基;
L是由至多20個碳原子的鏈組成的連接子,條件是至多3個碳原子可以被氧、
氮或硫原子置換,并且另一條件是其可以包括選自由以下基團組成的組的取代基:
烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、苯并基、羥基、烷氧基、芳氧基、氧
雜基、酮基、酰氨基、磺酰氨基或氟;
Rb是與所述MEF2結合位點的親水區結合的識別基團,其選自包括以下基團的
組:低級烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、或
RcRdNC(=O)-、RcRdN(SO2)-,其中:
Rc和Rd獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、烷
氨基、二烷基氨基、芳氨基或雜芳基氨基。
34.一種用作MEF2界面抑制劑的化合物,所述化合物具有通式Ar1-L1-L2-L3-Ar2
且能夠與MEF2界面結合位點結合,其中:
Ar1和Ar2獨立選自由以下芳香環組成的組的芳香環:苯、萘、吡啶、嘧啶、吡
嗪、喹啉、異喹啉、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、唑、噻唑、異唑、吲哚、
苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑,條件是所述芳香環可以含有至多7個選自由以下基
團組成的組的取代基:氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、氨基、烷氨
基、二烷基氨基、芳氨基、雜芳基氨基、羥基或鹵素;所述取代基還能夠連接在一起
形成至多12個原子的環;
L1和L3是獨立選自由以下基團組成的組的連接基團:氨基、烷氨基、芳氨基、
氧雜基、酮基、NHC(=O)、NR(C=O)、S(=O)或-S(=O)2-;
L2是選自由至多10個碳原子的鏈組成的組的連接基團,條件是至多3個碳原子
可以被氧、氮或硫原子置換,并且另一條件是這些原子可以含有選自由以下基團組成
的組的取代基:
烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、苯并基、羥基、烷氧基、芳氧基、氧
雜基、酮基、酰氨基、磺酰氨基或氟。
35.一種用作MEF2界面抑制劑的化合物,所述化合物具有以下通式:

其中:
R1~R10獨立選自由以下基團組成的組:
L1和L3是獨立選自由以下基團組成的組的連接基團:氨基、烷氨基、芳氨基、
氧雜基、酮基、NHC(=O)、NR(C=O)、S(=O)或-S(=O)2-;
L2是選自由至多10個碳原子的鏈組成的組的連接基團,條件是至多3個碳原子
可以被氧、氮或硫原子置換,并且另一條件是這些原子可以含有選自由以下基團組成
的組的取代基:烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、苯并基、羥基、烷氧基、芳氧基、
氧雜基、酮基、酰氨基、磺酰氨基或氟。
36.一種用于調節HDAC和NEF2之間的相互作用的組合物,所述組合物包含如
權利要求31、33、34、35所述的化合物或其組合。

關 鍵 詞:
表觀 遺傳 調控 分子 調節劑 治療 應用
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