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一種苯磺酸氨氯地平片劑及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310136484.8

申請日:

2013.04.18

公開號:

CN103191073B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20130418|||公開
IPC分類號: A61K9/20; A61K31/4422; A61K47/40; A61P9/12; A61P9/08 主分類號: A61K9/20
申請人: 廣東彼迪藥業有限公司
發明人: 蔣林波; 司孝清; 劉小蘭; 楊新明
地址: 529331 廣東省江門市開平市月山鎮彼迪大道66號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310136484.8

授權公告號:

103191073B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2013.08.07|||2013.07.10

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種苯磺酸氨氯地平片劑,將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶于無水乙醇中作為包衣液,在空白微丸上包衣,然后與藥學上可接受的輔料混合均勻,直接壓片而成。本發明將包合技術與包衣技術結合使用,避免了制劑生產過程中水分對藥物的影響,包衣的同時制備了羥丙基倍他環糊精苯磺酸氨氯地平包合物,因此其穩定性好,同時包合物均勻分散在微丸表面,增加了溶出測定時與溶出介質的接觸面積,故溶出迅速。

權利要求書

權利要求書
1.   一種苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶于無水乙醇中作為包衣液,在空白微丸上包衣,然后與藥學上可接受的輔料混合均勻,直接壓片而成。

2.   根據權利要求1所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:苯磺酸氨氯地平與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:2?10。

3.   根據權利要求2所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:苯磺酸氨氯地平與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:4?6。

4.   根據權利要求1?3任一項所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:所述的空白微丸的成丸材料為微晶纖維素、淀粉和蔗糖中的一種或多種。

5.   根據權利要求1?3任一項所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。

6.   根據權利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉和糊精中的一種或多種,優選的是微晶纖維素。

7.   根據權利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉合交聯聚維酮中的一種或多種,優選的是交聯聚維酮。

8.   根據權利要求5所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其特征在于:所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種,優選的是硬脂富馬酸鈉。

9.   根據權利要求1?3任一項所述的苯磺酸氨氯地平片劑的制備方法,其特征在于包括如下步驟:
(1)苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在無水乙醇中;
(2)在流化床中,將步驟(1)得到的溶液作為包衣液,包衣在空白微丸上;
(3)將含藥包衣微丸與藥學上可接受的輔料混合均勻,直接壓片而成。

10.   根據權利要求9所述的苯磺酸氨氯地平片劑的制備方法,其特征在于:所述的藥學上可接受的輔料由填充劑、崩解劑和潤滑劑組成,所述的填充劑是微晶纖維素,所述的崩解劑是交聯聚維酮,所述的潤滑劑是硬脂富馬酸鈉。

說明書

說明書一種苯磺酸氨氯地平片劑及其制備方法
技術領域
本發明屬于醫藥制劑技術領域,具體而言,涉及一種苯磺酸氨氯地平片劑及其制備方法。
背景技術
鈣拮抗劑(CAS)是公認有效的抗高血壓藥和動脈擴張藥,它通過阻滯心肌和血管平滑肌細胞上的特異性L型鈣通道而阻止Ca2+進入細胞內,從而舒張血管平滑肌,擴張外周小動脈,減低外周阻力,使血壓下降。此外,鈣拮抗劑還能通過降低心臟后負荷,增加冠脈血流量,有助于改善心肌缺血,緩解心絞痛。
苯磺酸氨氯地平是第三代長效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑,其主要抑制心肌和血管平滑肌細胞膜的儲鈣能力及與鈣離子結合的能力,使細胞外鈣離子經慢通道內流肌細胞減少,直接舒張血管平滑肌,擴張血管小動脈,降低周圍阻力,達到降壓效果。其半衰期長,生物利用度高,作用作用溫和,緩慢持久,副作用小,療效顯著,使用方便不影響血脂、血糖代謝,對肝腎功能無損害。苯磺酸氨氯地平的化學名稱為3?乙基?5?甲基?2?(2?氨乙氧甲基)?4?(2?氯苯基)?1,4?二氫?6?甲基?3,5?吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽,其結構式如下:

苯磺酸氨氯地平對濕、熱、光穩定性差,尤其在高濕或高溫狀態下不穩定,制劑生產過程中有關物質顯著增加。現有苯磺酸氨氯地平片均采用干法壓片工藝或采用包合等方法增加制劑的穩定性,但因工藝和處方原因,在制劑生產過程或貯存過程中有關物質均有明顯增加,臨床上患者服用時常常產生一些副作用。
CN101161241A公開了一種苯磺酸氨氯地平片的制備工藝,由苯磺酸氨氯地平、填充劑、崩解劑、潤滑劑等為主要成分,通過采用粉碎后過篩,流化床制粒,噴霧干燥后旋轉壓片制成,缺點是制得產品穩定性差,溶出度低。CN1686121A公開了一種苯磺酸氨氯地平分散片,由苯磺酸氨氯地平、微晶纖維素、無水乳糖、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠和硬脂酸鎂制成,崩解迅速,但是同樣存在穩定性差的缺點。CN1546024A公開了一種苯磺酸氨氯地平口腔崩解片,其主藥為苯磺酸氨氯地平,輔料包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氫鈉等,缺點是加入碳酸氫鈉,口感不好,穩定性差。CN102028662A公開了苯磺酸左旋氨氯地平片,以乳糖作為填充劑,以β?環糊精作為包合劑,以微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑,以硬脂酸鎂作為潤滑劑,以2.5%羥丙甲纖維素?50%乙醇水溶液作為粘合劑,采用研磨法制備包合物,然后與填充劑、崩解劑濕法制粒,壓片。該工藝的缺點是采用研磨法制備包合物不利于工業化大生產,同時采用羥丙甲纖維素水溶液濕法制粒無法避免水分對藥物的影響。
發明內容
為解決苯磺酸氨氯地平穩定性差的問題,發明人意外的發現,將羥丙基倍他環糊精和苯磺酸氨氯地平溶于無水乙醇中作為包衣液,在微丸上包衣,然后與藥學上可接受的輔料直接壓片,得到了穩定性好、溶出迅速的苯磺酸氨氯地平片。
本發明的目的是這樣實現的:
一種苯磺酸氨氯地平片劑,將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶于無水乙醇中作為包衣液,在空白微丸上包衣,然后與藥學上可接受的輔料混合均勻,直接壓片而成。
優選地,上述的苯磺酸氨氯地平片劑,其中苯磺酸氨氯地平與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:2?10。
進一步優選地,上述的苯磺酸氨氯地平片劑,其中苯磺酸氨氯地平與羥丙基倍他環糊精的重量比為1:4?6。
再進一步優選地,上述的苯磺酸氨氯地平片劑,其中所述的空白微丸的成丸材料為微晶纖維素、淀粉和蔗糖中的一種或多種。
本發明所述的苯磺酸氨氯地平片劑,其中所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、預膠化淀粉和糊精中的一種或多種,優選的是微晶纖維素。所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉合交聯聚維酮中的一種或多種,優選的是交聯聚維酮。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種,優選的是硬脂富馬酸鈉。
本發明還提供一種上述苯磺酸氨氯地平片劑的制備方法,包括如下步驟:
(1)苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在無水乙醇中;
(2)在流化床中,將步驟(1)得到的溶液作為包衣液,包衣在空白微丸上;
(3)將含藥包衣微丸與藥學上可接受的輔料混合均勻,直接壓片而成。
優選地,上述的苯磺酸氨氯地平片劑的制備方法,其中所述的藥學上可接受的輔料由填充劑、崩解劑和潤滑劑組成,所述的填充劑是微晶纖維素,所述的崩解劑是交聯聚維酮,所述的潤滑劑是硬脂富馬酸鈉。
本發明人考慮到制備環糊精包合物,以提高藥物溶出度和增加穩定性,但由于苯磺酸氨氯地平對水份敏感,故不能采用飽和水溶液法、超聲波法、溶液攪拌法;研磨法不適于大生產;冷凍干燥法制備包合物太疏松,給后續加工帶來困難;噴霧干燥法,噴霧后的包合物粒度小,粘度大,后續工藝較難生產。在此基礎上,發明人創造性地將噴霧干燥法制備的包合物包在微丸表面,因無需單獨制備包合物,將大大降低工藝復雜性。實驗中發現,在包衣過程中,利用羥丙基倍他環糊精的粘性,將其作為成膜材料使用,包衣時無需加入成膜材料,又由于為溶液狀態,因此包衣增塑劑、抗粘劑均不需加入,大大減少了輔料用量。
與現有技術相比,本發明有如下優越性:
(1)本發明將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在無水乙醇中,避免了制劑生產過程中水分對藥物的影響,包衣的同時制備了羥丙基倍他環糊精苯磺酸氨氯地平包合物,因此其穩定性好,同時包合物均勻分散在微丸表面,增加了溶出測定時與溶出介質的接觸面積,故溶出迅速。
(2)本發明在包衣過程中,利用羥丙基倍他環糊精的粘性,將其作為成膜材料使用,包衣時無需加入成膜材料,又由于為溶液狀態,因此包衣增塑劑、抗粘劑均不需加入,大大減少了輔料的用量。
(3)微丸包衣的同時,制備了環糊精包合物,工藝簡單。發明人創造性的將包合技術與微丸包衣技術結合在一起,且包衣中不需要加入成膜材料、增塑劑、致孔劑、抗粘劑,增加了用藥的安全性。
具體實施例
以下實施例進一步描述本發明的有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。
實施例1

制備工藝:
(1)將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在3000mL無水乙醇中;
(2)在流化床中,進風溫度30℃,將上述溶液包衣在微晶纖維素微丸上;
(3)將含藥包衣微丸和乳糖、羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂混合均勻,直接壓片。
實施例2

制備工藝:
(1)將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在5000mL無水乙醇中;
(2)在流化床中,進風溫度30℃,將上述溶液包衣在淀粉微丸上;
(3)將含藥包衣微丸和微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂混合均勻,直接壓片。
實施例3


制備工藝:
(1)將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在4000mL無水乙醇中;
(2)在流化床中,進風溫度30℃,將上述溶液包衣在微晶纖維素微丸上;
(3)將含藥包衣微丸和微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂富馬酸鈉混合均勻,壓片。
對比實施例1

制備工藝:
苯磺酸氨氯地平過100目篩,與微晶纖維素微丸、微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂富馬酸鈉混合均勻,直接壓片。
對比實施例2

制備工藝:
(1)將苯磺酸氨氯地平、羥丙基倍他環糊精溶解在4000mL無水乙醇中;
(2)在流化床中,進風溫度30℃,將上述溶液噴霧干燥;
(3)將噴霧干燥的包合物和微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂富馬酸鈉混合均勻,直接壓片。
對比實施例3


制備工藝
(1)將苯磺酸氨氯地平溶解在4000mL無水乙醇中;
(2)在流化床中,進風溫度30℃,將上述溶液包衣在微晶纖維素微丸上;
(3)將含藥微丸和微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂富馬酸鈉混合均勻,直接壓片。
實施例4苯磺酸氨氯地平片的穩定性和溶出度研究
1、有關物質檢查
分別取實施例1?3及對比實施例1?3制備的苯磺酸氨氯地平片,用流動相制成200μg/ml的氨氯地平溶液,作為供試品溶液;精密量取適量,用流動相制成2μg/ml的氨氯地平溶液,作為對照品溶液。精密量取20μl,注入色譜儀,供試品溶液中各雜質峰面積不得大于對照品溶液主峰面積(1.0%)。有關物質測定結果見表1。
2、溶出度檢查
分別取實施例1?3及對比實施例1?3制備的苯磺酸氨氯地平片,照溶出度測定法(《中國藥典>2010年版二部附錄X c第二法),以鹽酸溶液(0.9→1000mL)為溶劑,轉速為每分鐘75轉,依法操作,經15分鐘時,取溶液適量,濾過,取續濾液作為供試品溶液;另精密稱取經105℃干燥至恒重的苯磺酸氨氯地平標準品適量,加鹽酸溶液制成每1 ml含10g氨氯地平的溶液,作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各適量,照分光光度法(《中國藥典>2010年版二部附錄Ⅵ A),在237nm的波長處分別測定吸收度,計算溶出度。溶出度測定結果加表2。
表1 實施例有關物質測定結果
實施例0天40℃,75%RH加速6個月實施例10.12%0.25%實施例20.13%0.30%實施例30.11%0.22%對比實施例10.14%1.59%對比實施例20.12%0.32%對比實施例30.13%2.35%
從表1中可以看出:本發明實施例1?3制備的苯磺酸氨氯地平片穩定性好,加速6個月后有關物質略有增加;對比實施例1未采用羥丙基倍他環糊精包合技術,有關物質增加明顯;對比實施例2制備了包合物,故穩定性也較好;對比實施例3將苯磺酸氨氯地平包裹在微丸表面,與周圍環境接觸面積大,穩定性最差。
表2實施例溶出度測定結果
實施例0天40℃,75%RH加速6個月實施例196.1%97.2%實施例295.8%95.7%實施例398.2%99.4%對比實施例148.2%46.5%對比實施例272.3%70.9%對比實施例364.3%63.9%
從表1中可以看出:本發明實施例1?3制備的苯磺酸氨氯地平片在15min內溶出完全;對比實施例1未制備包合物,故溶出最差;對比實施例2盡管制備了包合物,但未包裹在微丸表面,與藥液接觸面積小,故盡管穩定性好,但溶出較差;對比實施例3將原料包裹在微丸表面,由于未制備包合物,對溶出提高有限。

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一種 苯磺酸氨氯 地平 片劑 及其 制備 方法
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