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生長因子METRNL的治療用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN200980137344.4

申請日:

2009.07.07

公開號:

CN102164611B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移IPC(主分類):A61K 38/18登記生效日:20170425變更事項:專利權人變更前權利人:Ns基因公司變更后權利人:霍巴治療公司變更事項:地址變更前權利人:丹麥巴勒魯普變更后權利人:丹麥哥本哈根|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 38/18申請日:20090707|||公開
IPC分類號: A61K38/18; C07K14/475 主分類號: A61K38/18
申請人: Ns基因公司
發明人: 杰斯珀·R·喬根森; 朗·菲喬德-拉森; 拉斯·U·沃爾伯格; 納諾·M·G·安德雷德; 泰特·E·約翰森
地址: 丹麥巴勒魯普
優先權: 2008.07.24 DK PA200801036; 2008.07.24 US 61/083,316
專利代理機構: 北京市柳沈律師事務所 11105 代理人: 羅天樂
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980137344.4

授權公告號:

|||102164611B||||||

法律狀態公告日:

2017.05.17|||2015.01.07|||2011.10.05|||2011.08.24

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及蛋白質、基因和細胞的治療性應用,特別是基于分泌性治療蛋白METRNL的生物學功能的治療方法,尤其是用于治療神經系統疾病的治療方法。METRNL是一種具有神經元保護和/或神經發生作用的神經生存和生長因子(Nerve?Survival?and?Growth?factor)。

權利要求書

1.一種用于在神經系統的疾病、疾患或損害的治療方法中使用的分離的多肽,所述多肽包含選自下組的氨基酸序列:a)選自SEQ?ID?No.2,4,6,7,8,9,10,11和12中的氨基酸序列;b)選自SEQ?ID?No.2,4,6,7,8,9,10,11和12中的氨基酸序列的序列變體,其中該變體與所述SEQ?ID?No.具有至少70%的序列同一性;和c)由a)中任一氨基酸序列的至少150個連續氨基酸構成的生物活性片段,其中所選擇的序列中規定的任意氨基酸被改變為不同的氨基酸,條件是序列中被如此改變的氨基酸殘基不超過30個。2.權利要求1的多肽,其是選自SEQ?ID?No.2,4,6,7,8,9,10,11和12中的序列的天然存在的等位變體。3.權利要求2的多肽,其中該等位變體包括作為如下核酸序列的翻譯產物的氨基酸序列,其中該核酸序列與選自SEQ?ID?No.1,3和5中的核酸序列相差單個核苷酸。4.權利要求1的多肽,其是彼處所述的變體多肽,其中所選擇的序列中規定的任意氨基酸被改變而提供保守替換。5.權利要求1的多肽,其中信號肽被異源信號肽代替。6.權利要求1的多肽,其與具有選自SEQ?ID?No.2,7和10中的序列的蛋白質具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.2,7和10中的序列的蛋白質。7.權利要求1的多肽,其與具有選自SEQ?ID?No.4,8和11中的序列的蛋白質具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.4,8和11中的序列的蛋白質。8.權利要求1的多肽,其與具有選自SEQ?ID?No.6,9和12中的序列的蛋白質具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.6,9和12中的序列的蛋白質。9.權利要求1的多肽,其與具有選自SEQ?ID?No.7,8和9中的序列的蛋白質具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.7,8和9中的序列的蛋白質。10.權利要求1的多肽,其與具有SEQ?ID?No.2的序列的蛋白質具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.2的序列的蛋白質。11.權利要求1的多肽,其與具有SEQ?ID?No.7的序列的蛋白質具有至少70%的序列同一性,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%,更優選具有SEQ?ID?No.7的序列的蛋白質。12.權利要求1的多肽,其與具有SEQ?ID?No.10的序列的蛋白質具有至少70%的序列同一性,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%,更優選具有SEQ?ID?No.10的序列的蛋白質。13.前述權利要求中任一項的多肽,其中序列變體或片段與SEQ?ID?NO相比發生改變的氨基酸選自在圖2中,更優選在圖1中標示為非保守的那些氨基酸。14.前述權利要求中任一項的多肽,其能夠形成至少一個分子內胱氨酸橋。15.前述權利要求中任一項的多肽,其包括所述蛋白質通過至少一個分子內胱氨酸橋連接起來的二聚體。16.根據前述權利要求中任一項的多肽,其進一步包含親和標簽,例如多聚組氨酸標簽、GST標簽、HA標簽、Flag標簽、C-myc標簽、HSV標簽、V5標簽、麥芽糖結合蛋白標簽、纖維素結合域標簽。17.一種用于在神經系統的疾病、疾患或損害的治療方法中使用的分離的核酸分子,其包含編碼多肽的核酸序列,所述多肽包括選自下組的氨基酸序列:a)選自SEQ?ID?No.2,4,6,7,8,9,10,11和12中的氨基酸序列;b)選自SEQ?ID?No.2,4,6,7,8,9,10,11和12中的氨基酸序列的序列變體,其中該變體與所述SEQ?ID?No.具有至少70%的序列同一性;和c)由a)-b)中任一氨基酸序列的至少150個連續氨基酸構成的生物活性片段。18.權利要求17的核酸分子,其中該核酸分子包括天然存在的等位核酸變體的核苷酸序列。19.權利要求17的核酸分子,其編碼變體多肽,其中該變體多肽具有天然存在的多肽變體的多肽序列。20.權利要求17的核酸分子,其中該核酸分子與選自SEQ?ID?No.1,3和5中的核酸序列相差單個核苷酸。21.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與選自SEQ?ID?No.2,7和10中的序列具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.2,7和10中的序列的蛋白質。22.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與選自SEQ?ID?No.4,8和11中的序列具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.4,8和11中的序列的蛋白質。23.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與選自SEQ?ID?No.6,9和12中的序列具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.6,9和12中的序列的蛋白質。24.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與選自SEQ?ID?No.7,8和9中的序列具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有選自SEQ?ID?No.7,8和9中的序列的蛋白質。25.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與SEQ?ID?No.2具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.2的序列的蛋白質。26.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與SEQ?ID?No.7具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.7的序列的蛋白質。27.權利要求17的核酸分子,其中所編碼的多肽與SEQ?ID?No.10具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.10的序列的蛋白質。28.權利要求17的核酸分子,其中該核酸分子包括選自下組的核苷酸序列:a)選自SEQ?ID?No.1,3,5,13,14,15,16,17和18中的核苷酸序列;b)與選自SEQ?ID?No.1,3,5,13,14,15,16,17和18中的核苷酸序列具有至少70%序列同一性的核苷酸序列;c)由選自SEQ?ID?No.1,3,5,13,14,15,16,17和18中的序列的至少150個連續核苷酸構成的核酸序列;d)能夠在高嚴格條件下與具有選自SEQ?ID?No.1,3,5,13,14,15,16,17和18中的序列的核酸雜交的核酸的互補物;和e)上述任意核酸的互補物的核酸序列。29.權利要求17的核酸分子,其包含與選自SEQ?ID?No.1,3和5中的的核苷酸序列具有至少70%序列同一性,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的核苷酸序列,更優選具有SEQ?ID?No.1,3和5的序列的核酸。30.權利要求17的核酸分子,其包含與選自SEQ?ID?No.13,14和15中的核苷酸序列具有至少70%序列同一性,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的核苷酸序列,更優選具有SEQ?ID?No.13,14和15的序列的核酸。31.權利要求17的核酸分子,其與選自SEQ?ID?No.16,17和18中的多核苷酸序列具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少85%,更優選至少90%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性。32.權利要求17的核酸分子,其與具有SEQ?ID?No.1的序列的核酸分子具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.1的序列的核酸。33.權利要求17的核酸分子,其與具有SEQ?ID?No.13的序列的核酸分子具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.13的序列的核酸。34.權利要求17的核酸分子,其與具有SEQ?ID?No.16的序列的核酸分子具有至少70%,更優選至少75%,更優選至少80%,更優選至少95%,更優選至少98%的序列同一性,更優選具有SEQ?ID?No.16的序列的核酸。35.權利要求17的核酸分子,其經過密碼子優化以在大腸桿菌(E.coli)、中國倉鼠、幼倉鼠、酵母、昆蟲和/或真菌中表達。36.權利要求17的核酸分子,其中該核酸分子是SEQ?ID?No?16與SEQID?NO?17和SEQ?ID?NO?18中的至少一個的改組變體。37.一種載體,其包含前述權利要求17-36中任一項的核酸分子,用于在神經系統的疾病、疾患或損害的治療方法中使用。38.權利要求37的載體,進一步包含與該核酸分子可操作連接的啟動子。39.權利要求38的載體,其中該啟動子選自下組:CAG、CMV、人UbiC、JeT、RSV、Tet-可調節啟動子、Mo-MLV-LTR、Mx1、EF-1α。40.權利要求37或38的載體,其選自來源于逆轉錄病毒科(Retroviridae)包括慢病毒、HIV、SIV、FIV、EAIV、CIV的載體。41.權利要求37或38的載體,其選自下組:α病毒、腺病毒、腺伴隨病毒、桿狀病毒、HSV、冠狀病毒、牛乳頭瘤病毒、Mo-MLV,優選腺伴隨病毒。42.一種分離的宿主細胞,其被權利要求37-41中任一項的載體轉化或轉染,用于在神經系統的疾病、疾患或損害的治療方法中使用。43.權利要求42的宿主細胞,其選自大腸桿菌、酵母、釀酒酵母(Saccharomyces?cerevisiae)、曲霉(Aspergillus)、Sf9昆蟲細胞。44.權利要求42的宿主細胞,其選自哺乳動物細胞,例如人、貓、豬、猿或猴、狗、鼠(murine)、大鼠、小鼠和家兔。45.權利要求44的宿主細胞,其選自永生化的視網膜色素上皮細胞,例如ARPE-19細胞、永生化的人成纖維細胞和永生化的人星形膠質細胞。46.權利要求45的宿主細胞,其附著于基質。47.權利要求44的宿主細胞,其選自干細胞,包括人神經干細胞或前體細胞、人神經膠質干細胞或前體細胞,和胚胎干細胞。48.權利要求44的宿主細胞,其選自CHO、CHO-K1、HEI193T、HEK293、COS、PC12、HiB5、RN33b、BHK細胞。49.一種用于在神經系統的疾病、疾患或損害的治療方法中使用的能夠產生感染性病毒顆粒的包裝細胞系,所述病毒顆粒包括逆轉錄病毒科(Retroviridae)來源的基因組,其包括5’逆轉錄病毒LTR、tRNA結合位點、包裝信號、與編碼權利要求1-16中任一項的多肽的多核苷酸序列可操作連接的啟動子、第二鏈DNA合成的起點、及3’逆轉錄病毒LTR。50.權利要求49的包裝細胞系,其中該基因組是慢病毒來源的,并且所述LTR是慢病毒的。51.一種可植入的生物相容性細胞裝置:i)半透膜,其允許由前述權利要求1-16中任一項限定的蛋白質和/或病毒載體擴散;和ii)根據權利要求42-48中任一項的細胞組合物或根據權利要求49-50中任一項的包裝細胞系。52.權利要求51的裝置,其中該半透膜是免疫隔離性的。53.權利要求51的裝置,其中該半透膜是有微孔的。54.權利要求51的裝置,其中該裝置進一步包括布置在半透膜內的基質。55.權利要求51的裝置,其中該裝置還包括系繩錨。56.權利要求51的裝置,其中所述裝置包括內核和包圍所述內核的外套,所述內核包含分泌用于感染靶細胞的病毒載體的活包裝細胞,其中該病毒載體是逆轉錄病毒,該載體包含編碼根據權利要求1-16中任一項的多肽的異源基因,該異源基因與在靶細胞內調節所述多肽表達的啟動子可操作連接,所述外套包含可透過的生物相容性材料,所述材料具有選定的孔隙率以允許直徑大約100nm的逆轉錄病毒載體從其通過,從而允許所述病毒載體從所述膠囊釋放。57.權利要求56的裝置,其中所述內核還包含基質,所述包裝細胞被該基質固定化。58.權利要求56的裝置,其中該外套包含水凝膠或熱塑性材料。59.權利要求56的裝置,其用于在神經系統的疾病、疾患或損害,優選地其中神經細胞喪失或被損害的神經系統疾病、疾患或損害的治療方法中使用。60.i)權利要求1-16中任一項的多肽;或ii)權利要求17-36中任一項的分離的核酸序列;或iii)權利要求37-41中任一項的表達載體;或iv)權利要求42-48中任一項的宿主細胞組合物;v)權利要求51-59中任一項的可植入生物相容性細胞裝置;或vi)權利要求49-50中任一項的包裝細胞系;用于制備治療神經系統的疾病、疾患或損害的藥物的用途。61.權利要求60的用途,其中神經細胞喪失或被損害。62.權利要求60的用途,其中所述藥物用于治療涉及對大腦、腦干、脊髓、和/或外周神經的損傷的疾病、疾患或損害,包括但不限于下述癥候,例如卒中、創傷性腦損傷、脊髓損傷、彌漫性軸突損傷、癲癇、神經病、外周神經病和相關的疼痛和其它癥狀。63.權利要求60的用途,其中所述神經系統疾患涉及大腦、腦干、脊髓和/或外周神經中的神經元及其突起的退行,包括但不限于帕金森病、阿爾茲海默病、老年癡呆、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、與多發性硬化相關的神經元損傷和相關癥狀。64.權利要求63的用途,其中該神經退行性疾病是帕金森病。65.權利要求63的用途,其中該神經退行性疾病是亨廷頓病。66.權利要求63的用途,其中該神經退行性疾病是肌萎縮性側索硬化。67.權利要求60的用途,其中該神經系統疾患是涉及腦、腦干、脊髓和/或外周神經中神經元的功能失調和/或喪失的疾病、疾患或損害,包括但不限于由代謝病、營養缺乏、毒性損傷、惡性腫瘤、和/或遺傳或特發性癥候包括但不限于糖尿病、腎功能失調、酒精中毒、化療、化學劑、藥物濫用、維生素缺乏和感染所導致的癥候。68.權利要求67或61的用途,其中該疾病是外周神經病和相關疼痛。69.權利要求60的用途,其中該神經系統疾患是涉及神經膠質細胞,例如腦、腦干、脊髓和外周神經中的少突神經膠質細胞、星形膠質細胞和施萬細胞的退行或硬化的疾病、疾患或損害,包括但不限于多發性硬化、視神經炎、腦硬化、感染后腦脊髓炎、和癲癇和相關癥狀。70.權利要求69的用途,其中該疾病或疾患是多發性硬化、感覺性共濟失調(sensory?ataxus)、神經退行性脊髓小腦病、遺傳性共濟失調(hereditary?ataxis)、小腦萎縮和酒精中毒。71.權利要求60的用途,其中該神經系統疾患、疾病或損害涉及視網膜、光感受器和相關神經,包括但不限于色素性視網膜炎、黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病、和相關癥狀。72.權利要求60的用途,其中該神經系統疾患、疾病或損害涉及前庭聽覺復合體的感覺上皮和相關神經節,包括但不限于噪音誘發的聽力喪失、耳聾、耳炎、耳鳴、迷路炎、遺傳性和耳蝸前庭萎縮、梅尼埃病和相關癥狀。73.權利要求72的用途,其中所述損傷由內耳手術例如鐙骨足板切除術、乳突切除術和鼓室成形術,以及植入體例如耳蝸植入體或中耳植入體的植入所造成。74.一種治療受試者中神經系統的疾病、疾患或損害的方法,包括向有需要的個體施用治療有效量的:i)權利要求1-16中任一項的多肽;或ii)權利要求17-36中任一項的分離的核酸序列;或iii)權利要求37-41中任一項的表達載體;或iv)權利要求42-48中任一項的宿主細胞的組合物;或v)權利要求51-59中任一項的可植入生物相容性細胞裝置;或vi)權利要求49-50中任一項的包裝細胞系。75.權利要求74的方法,其中所述病理狀況是涉及腦、腦干、脊髓和/或外周神經的損傷的疾病、疾患或損害,包括但不限于如下癥候,例如卒中、創傷性腦損傷、脊髓損傷、彌漫性軸突損傷、癲癇、神經病、外周神經病和相關的疼痛和其它癥狀。76.權利要求74的方法,其中該神經系統疾患涉及腦、腦干、脊髓和/或外周神經中的神經元及其突起的退行,包括但不限于帕金森病、阿爾茲海默病、老年癡呆、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、與多發性硬化相關的神經元損傷和相關癥狀。77.權利要求76的方法,其中該神經退行性疾病是帕金森病。78.權利要求76的方法,其中該神經退行性疾病是亨廷頓病。79.權利要求76的方法,其中該神經退行性疾病是肌萎縮性側索硬化。80.權利要求74的方法,其中該神經系統疾患是涉及腦、腦干、脊髓和/或外周神經中的神經元的功能失調和/或喪失的疾病、疾患或損害,包括但不限于由代謝病、營養缺乏、毒性損傷、惡性腫瘤、和/或遺傳或特發性癥候包括但不限于糖尿病、腎功能失調、酒精中毒、化療、化學劑、藥物濫用、維生素缺乏和感染所導致的癥候。81.權利要求80的方法,其中該疾病是外周神經病和/或相關疼痛。82.權利要求74的方法,其中該神經系統疾患是涉及神經膠質,例如腦、腦干、脊髓、和外周神經中的少突神經膠質細胞、星形膠質細胞和施萬氏細胞的退行或硬化的疾病、疾患或損害,包括但不限于多發性硬化、視神經炎、腦硬化、感染后腦脊髓炎、和癲癇和相關癥狀。83.權利要求82的方法,其中該疾病或疾患是多發性硬化、感覺性共濟失調、神經退行性脊髓小腦病、遺傳性共濟失調、小腦萎縮和酒精中毒。84.權利要求74的方法,其中該神經系統疾患、疾病或損傷涉及視網膜、光感受器和相關神經,包括但不限于,色素性視網膜炎、黃斑變性、青光眼、糖尿病性視網膜病變、和相關癥狀。85.權利要求74的方法,其中該神經系統病癥、疾病或損傷涉及前庭聽覺復合體的感覺上皮和相關神經節,包括但不限于噪音誘發的聽力喪失、耳聾、耳鳴、耳炎、迷路炎、遺傳性和耳蝸前庭萎縮、梅尼埃病和相關癥狀。86.權利要求85的方法,其中所述損傷由內耳手術例如鐙骨足板切除術、乳突切除術和鼓室成形術,以及植入體例如耳蝸植入體或中耳植入體的植入所造成。87.權利要求74的方法,其中所述受試者是人類。88.一種防止哺乳動物神經元細胞凋亡的方法,所述方法包括將所述神經元細胞暴露于如權利要求1-16中任一項所限定的多肽。89.一種提高哺乳動物神經元細胞存活的方法,所述方法包括將所述神經元細胞暴露于根據權利要求1-16中任一項的多肽。90.一種分化神經細胞的方法,所述方法包括將所述神經細胞暴露于權利要求1-16中任一項的多肽。91.一種刺激神經細胞遷移的方法,所述方法包括將神經細胞暴露于權利要求1-16中任一項的多肽。92.一種產生神經元的方法,所述方法包括將神經元前體細胞或神經元干細胞暴露于權利要求1-16中任一項的多肽。93.前述權利要求88-92中任一項的方法,其中通過使所述細胞內表達編碼所述多肽的多核苷酸而將所述多肽遞送到所述細胞。94.一種能夠特異結合權利要求1-16中任一項的多肽的抗體,其用于治療神經系統的疾病、疾患或損害。95.權利要求94的抗體,選自下組:多克隆抗體、單克隆抗體、人源化抗體、單鏈抗體、重組抗體。96.一種免疫偶聯物,其包含權利要求94的抗體和選自下組的偶聯物:細胞毒劑如化療劑、毒素或放射性同位素;特異性結合對的成員,例如親和素或鏈親和素或抗原;能夠產生可檢測產物的酶,用于在神經系統疾病、疾患或損害的治療中使用。97.一種分離的多肽,選自下組:i)具有SEQ?ID?No?10所示的氨基酸序列的多肽,和具有1-5個額外的氨基酸的多肽;ii)具有SEQ?ID?No?11所示的氨基酸序列的多肽,和具有1-5個額外的氨基酸的多肽;iii)具有SEQ?ID?No?12所示的氨基酸序列的多肽,和具有1-5個額外的氨基酸的多肽;和iv)所述多肽的變體,其中所選序列中規定的任意氨基酸被改變成不同的氨基酸,條件是序列中被如此改變的氨基酸殘基不超過20個。98.權利要求97的多肽,其中被改變的氨基酸選自在圖2中,更優選圖1中被標示為非保守的那些氨基酸。99.一種分離的多肽,包括:-N端氨基酸,其選自除Gln或Cys之外的天然存在的氨基酸,所述N端氨基酸的C端連接于-選自由下述多肽構成的群組的多肽:具有SEQ?ID?No?2,SEQ?ID?NO?4或SEQ?ID?No?6的AA2-AA311所示的氨基酸序列的多肽和所述多肽的變體,其中任何氨基酸被改變成不同的氨基酸,條件是序列中被如此改變的氨基酸殘基不超過20個。100.一種分離的多肽,其選自下組:i)具有SEQ?ID?No?2,SEQ?ID?NO?4或SEQ?ID?No?6所示的氨基酸序列的多肽,其中以N端吡咯烷酮羧酸替代N端谷氨酰胺殘基;ii)所述多肽的變體,其中除N端吡咯烷酮羧酸之外,在所選序列中規定的任何氨基酸被改變成不同的氨基酸,條件是序列中被如此改變的氨基酸殘基不超過20個。101.一種制造重組METRNL多肽的方法,包括:i)在細胞中表達編碼如權利要求1-16中任一項所限定的多肽的核酸;ii)純化所述多肽;和iii)確認所純化的多肽中N端吡咯烷酮羧酸的存在。102.一種植入體,其中表面的至少一部分被METRNL蛋白制劑所包被,該METRNL蛋白如權利要求1-16中任一項所述。103.權利要求102的植入體,其選自下組:耳蝸植入體、中耳植入體、骨錨式助聽器、和聽覺腦干植入體,優選耳蝸植入體和中耳植入體。

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