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一水合物的晶體形式及其藥物組合物和應用以及制備工藝.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210396409.0

申請日:

2007.08.06

公開號:

CN103232442B

公開日:

2015.01.21

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 403/06申請日:20070806|||公開
IPC分類號: C07D403/06; A61K31/517; A61P31/10; A61P33/02 主分類號: C07D403/06
申請人: 帕勞制藥股份有限公司
發明人: A·C·佩雷德斯; J·B·奧爾皮; E·M·格羅; A·R·塞拉; K·邁爾; K·洛里默
地址: 西班牙加泰羅尼亞自治區
優先權: 2006.08.07 EP 06380225.0; 2006.08.07 US 60/835,863; 2007.06.26 US 60/929,408; 2007.06.26 EP 07380186.2
專利代理機構: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283 代理人: 王鳳桐;周建秋
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210396409.0

授權公告號:

103232442B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.21|||2013.09.04|||2013.08.07

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式、包括這些晶體形式的藥物組合物及其應用以及用于獲得這些晶體形式的工藝。具體地,本主題涉及(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的具體的晶體形式III。該晶體形式能夠用來制備用于治療和/或預防哺乳動物中的微生物的或真菌的感染或病癥或用于治療和/或預防哺乳動物中的恰加斯病的藥物。

權利要求書

權利要求書
1.   (1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式;該一水合物的晶體形式具有基本上如圖7所示的X射線粉末衍射圖譜,該一水合物的晶體形式被稱為(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式Ⅲ。

2.   如權利要求1所述的一水合物的晶體形式,其中所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式的X射線粉末衍射圖譜具有在選自由約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12±0.2處組成的組中的至少一種的2θ位置。

3.   如權利要求1所述的一水合物的晶體形式,其中所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式的X射線粉末衍射圖譜具有包括在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12±0.2處中的2θ位置。

4.   如權利要求1所述的一水合物的晶體形式,其中該一水合物的晶體形式具有基本上如圖8所示的紅外光譜。

5.   如權利要求1所述的一水合物的晶體形式,其中該一水合物的晶體形式的紅外光譜具有在1677、1600、1557.5、1498.3、1462.6、1403、1318.4、1272.5、1254.1、1170、1138.7、1101.6、1060.2、1016.4、966.7、932.7、902.4、855.5、801.5、785.8、694、677.9、665.4、631.7、532.7和411.6cm?1處的特征紅外光譜峰位置。

6.   如權利要求1所述的一水合物的晶體形式,其中該一水合物的晶體形式的差示掃描量熱法分析圖顯示在105℃吸熱,并且具有在99℃的起始溫度。

7.   如權利要求1?6中任意一項所述的一水合物的晶體形式,其中該一水合物的晶體形式包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮與(1)有機溶劑或(2)有機溶劑和水的反應產物。

8.   如權利要求7所述的一水合物的晶體形式,其中所述有機溶劑選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組。

9.   如權利要求1?6和8中任意一項所述的一水合物的晶體形式,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式Ⅲ具有如以%重量基準確定的按重量計小于10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的不同的晶體形式或非晶態。

10.   如權利要求1?6和8中任意一項所述的一水合物的晶體形式,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式Ⅲ具有如通過X射線粉末衍射確定的至少90%純度。

11.   如權利要求1?6和8中任意一項所述的一水合物的晶體形式,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式Ⅲ具有按重量計,小于10%的任何殘留溶劑。

12.   一種藥物組合物,其特征在于它包括抗微生物上或抗真菌上有效量的權利要求1?11中任意一項所述的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式的形式Ⅲ以及藥學上可接受的載體。

13.   如權利要求12所述的藥物組合物,其中所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式包括按重量計,至少95%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式Ⅲ。

14.   有效量的組合物在制備用于治療和/或預防哺乳動物中的微生物或真菌感染的藥劑中的應用,其特征在于,所述組合物包括權利要求12或13所述的組合物。

15.   有效量的組合物在制備用于治療和/或預防哺乳動物中的恰加斯病的藥劑中的應用,其特征在于,所述組合物包括權利要求12或13所述的組合物。

16.   一種用于制備如權利要求1?11中任意一項所述的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式的形式Ⅲ的工藝,所述工藝特征在于它包括從(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的有機溶劑中的溶液或懸浮液重結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。

17.   如權利要求16所述的工藝,其中所述有機溶劑是乙醇。

18.   如權利要求16所述的工藝,其中所述溶液或懸浮液在至少40℃的溫度下形成。

19.   一種用于制備如權利要求1?11中任意一項所述的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物的晶體形式的形式Ⅲ的工藝,所述工藝特征在于它包括:
在選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中形成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的溶液或懸浮液;
從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式Ⅲ。

20.   如權利要求19所述的工藝,其中所述有機溶劑是乙醇。

21.   如權利要求19所述的工藝,進一步包括干燥所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式Ⅲ。

22.   如權利要求19所述的工藝,其中所述溶液或懸浮液是通過將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態添加到所述溶劑中來制備的。

23.   如權利要求22所述的工藝,其中首先在真空下將所述溶液或懸浮液過濾然后加熱至約65℃到約75℃。

24.   如權利要求23所述的工藝,其中所述溶劑為乙醇,以及其中將所述溶液或懸浮液被加熱至約70℃。

25.   如權利要求19所述的工藝,其包括在將從所述溶液中結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式Ⅲ前回流所述溶液。

26.   如權利要求25所述的工藝,其包括在將從所述溶液中結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式Ⅲ前過濾所述回流溶液。

說明書

說明書一水合物的晶體形式及其藥物組合物和應用以及制備工藝
本申請為申請日為2007年8月6日、申請號為200780035707.4、名稱為“晶體抗真菌化合物”的中國發明專利申請的分案申請。
技術領域
本主題涉及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的新的晶體形式、包括這些晶體形式的藥物組合物、使用這些晶體形式來治療和/或預防各種微生物的和/或真菌的感染或病癥的方法以及用于獲得這些晶體形式的工藝。具體地,本主題涉及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的具體的晶體形式I、II、III、IV、V和VI。
背景技術
美國專利第5,807,854號公開了下式I的各種新的抗真菌化合物、制備這些化合物的方法、包括這些化合物的藥物組合物以及它們在治療或預防動物中的真菌感染中的用途:

落在此種類內的特別示例性的化合物之一是阿巴康唑(albaconazole),其還具有化學名稱(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。然而,這項專利并沒有公開、涉及或甚至暗示得到式I化合物的具體的晶體形式的好處。
為了制備用于根據美國和國際衛生注冊組織(international healthregistration authorities)的嚴格的衛生注冊要求,例如美國食品與藥品管理局的良好操作規范(“GMP”)的要求,施用至哺乳動物的包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的藥物組合物,存在生產盡可能純的形式、特別是具有恒定的和一致的物理性質的形式的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的需求。
發明內容
因此,本主題提供由式II表示的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的各種晶體形式:

先前已知此化合物以非晶態(amorphous form)存在。現在已經認識到該化合物可以作為目前確定的六種晶體形式中的一種存在。因此,本文涵蓋了此化合物的晶體形式,例如基本上無化合物的非晶態和任何殘留溶劑的純的晶體形式。在這方面,本文涵蓋了(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式I、II、III、IV、V和VI的每一種的基本上純的晶體形式。
在這方面,本主題的優選的實施方案涉及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式,其包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和有機溶劑的反應產物。在進一步優選的實施方案中,本主題涉及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式,其包括在水的存在下(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和有機溶劑的反應產物。
本主題的另一個優選的實施方案涉及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式,其選自由形式I、形式II、形式III、形式IV、形式V和形式VI組成的組。
本主題的還另一個優選的實施方案涉及藥物組合物,其包括抗微生物上或抗真菌上有效量的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及藥學上可接受的載體。晶體形式III、形式IV或形式VI在這方面是特別優選的。
本主題的還又一個優選的實施方案涉及治療和/或預防哺乳動物中的微生物感染和/或真菌感染的方法,所述方法包括向需要其的哺乳動物施用有效量的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI或其藥學上可接受的鹽或衍生物。晶體形式III、形式IV或形式VI在這方面是特別優選的。
本主題的還又一個優選的實施方案涉及治療和/或預防哺乳動物中的恰加斯病(Chagas Disease)的方法,所述方法包括向需要其的哺乳動物施用有效量的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI或其藥學上可接受的鹽或衍生物。晶體形式III、形式IV或形式VI在這方面是特別優選的。
在還另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I或II的工藝,所述工藝包括:
使用超臨界CO2結晶條件從(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I或II。
本主題的又一個優選的實施方案涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態添加到選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中,以形成溶液或懸浮液;以及
從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III。
此外,本主題的另一個優選的實施方案涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中,以形成溶液;
結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III;以及
干燥所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III。
在這方面特別優選的實施方案中,溶解于溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可適于這些目的。
本主題的仍另一個優選的實施方案涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到乙醇中,以形成溶液或懸浮液;
結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III;以及
干燥所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III。
在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的工藝,所述工藝包括:
在40℃和75%HR下儲存(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態達3個月;
在儲存期間將所述非晶態的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮中的一些轉變成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV;以及
得到所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV。
在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在乙醇中,以形成溶液;
將所述溶液添加到水中以形成懸浮液;
攪拌所述懸浮液超過30分鐘;
得到(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV;以及
分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV。
在這方面特別優選的實施方案中,溶解于溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態或形式III。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可適于這些目的。
在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在乙酸乙酯中,以形成溶液;
將己烷添加到所述溶液中;
可選地將乙醚添加到所述溶液中;
結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V;以及
分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V。
在這方面特別優選的實施方案中,溶解于溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可適于這些目的。
在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括:
在含水乙醇溶劑中形成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的溶液或懸浮液;
從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式VI;以及
分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。
在一個實施方案中,本主題涉及在某些有機溶劑和水中制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體的一水合物形式的工藝。此(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物形式也可以稱為(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式VI。在這方面的一個實施方案中,本主題涉及在某些有機溶劑和水中制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI的工藝。在本主題的一個具體的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和有機溶劑以及水的反應產物。在一個優選的實施方案中,有機溶劑是極性溶劑。在進一步優選的實施方案中,極性溶劑是丙酮或醇。在這方面的一個優選的實施方案中,醇選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組。在一個特別優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和乙醇以及水的反應產物。在另一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的一水合物。
在另一個實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括:
在含水溶劑和選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組的有機溶劑中形成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的溶液或懸浮液;
從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式VI;以及
分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。
在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到乙醇水溶液中,以形成溶液或懸浮液;
從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI;以及
分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。
在一個可替代的優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括:
將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到乙醇中,以形成混合物;
將所述混合物添加到水中以形成溶液或懸浮液;
從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI;以及
分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。在一個特別優選的實施方案中,阿巴康唑和乙醇的混合物是阿巴康唑在乙醇中的溶液。
在這方面的一個特別優選的實施方案中,用于形成所述混合物或所述溶液或懸浮液的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態、形式III、形式IV、形式V或其組合。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可適于這些目的。
附圖說明
圖1呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。
圖2呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I的特征紅外(IR)光譜。
圖3呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I的特征差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
圖4呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II的特征XRPD圖譜。
圖5呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II的特征IR光譜。
圖6呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II的特征DSC熱分析圖。
圖7呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的特征XRPD圖譜。
圖8呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的特征IR光譜。
圖9呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的特征DSC熱分析圖。
圖10呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的特征XRPD圖譜。
圖11呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的特征IR光譜。
圖12呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的特征DSC熱分析圖。
圖13呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V的特征XRPD圖譜。
圖14呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V的特征IR光譜。
圖15呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V的特征DSC熱分析圖。
圖16呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的特征XRPD圖譜。
圖17a?c呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的特征IR光譜。圖17a的完全IR光譜在圖17b、圖17c和圖17d中以更高的分辨率顯示,以示出特征峰。
圖18a?c呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的三個特征DSC熱分析圖。
圖19呈現(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的ORTEP圖。原子由50%概率的各向異性橢圓體來表示。
圖20呈現沿著a晶軸觀察的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的堆積圖(packing diagram)。為了清晰省去了氫原子。
圖21呈現沿著b晶軸觀察的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的堆積圖。為了清晰省去了氫原子。
圖22呈現沿著c晶軸觀察的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的堆積圖。為了清晰省去了氫原子。
圖23呈現沿著a晶軸觀察的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的堆積圖且氫鍵合(hydrogen bonding)用虛線表示。(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和水分子的相鄰分子之間的氫鍵合產生三維網絡。水分子存在于與a晶軸平行的通道中。
具體實施方式
定義
如本文使用的,術語“施用(administering)”、“施用(administration)”和類似術語指在健康治療實踐或化妝品實踐中以提供治療作用這樣的方式將組合物遞送至受治療者的任何方法。
如本文使用的短語“含水溶劑”指例如水或包含水的溶劑。其它溶解的組分可以少量地存在,例如,諸如鹽、緩沖劑和本領域普通技術人員理解的其它組分將可選地存在于水溶液中。
如本文使用的短語“晶體形式”指由于晶格中的分子的次序而具有不同物理性質的同一分子的晶體。因此,在此使用的短語“晶體形式”意指單一分子實體的不同的晶體形式、多晶型、假多晶型(pseudopolymorphs)和溶劑化物形式。單一化合物的不同晶體形式可以具有彼此不同的化學性質、物理性質、機械性質、電性質、熱力學性質和/或生物學性質。由晶體形式顯示的物理性質的不同影響藥學參數,所述藥學參數例如儲存穩定性、可壓縮性、密度(在制劑和產品制造上是重要的)、溶解速率(確定生物利用度的重要因素)、溶解度、熔點、化學穩定性、物理穩定性、粉末流動性、致密度和顆粒形態。單個化合物的每個單獨的晶體形式將顯示出一致的化學性質、物理性質、機械性質、電性質、熱力學性質和生物學性質。
如本文使用的短語“衍生物”指特定化合物或分子的任何水合物、溶劑化物、鹽、外消旋體、異構體、對映體、前藥、代謝物、酯或其它類似物或衍生物。術語“衍生物”也可以意指對所公開化合物的變更,包括但不限于,所公開化合物的水解、還原或氧化產物。水解、還原和氧化反應在本領域是已知的。
穩定性上的差異可以起因于化學反應性的變化(如,有差異的氧化作用,以致于劑型在包括一種晶體形式時比在包括另一種晶體形式時脫色更快)或力學變化(如,由于動力學上有利的晶體形式轉變成熱力學上更穩定的晶體形式,在儲存時片劑破碎)或兩者(如,一種晶體形式的片劑在高濕度下更易于分解)。由于溶解度/溶出度的差異,一些晶體形式的轉變影響效力和/或毒性。另外,晶體的物理性質在加工中可能是重要的;例如,一種晶體形式可能更傾向于形成溶劑化物或可能難于過濾和洗滌以使不含雜質(即,一種晶體形式相對于另一種晶體形式之間的顆粒形狀和粒度分布可能是不同的)。
如本文使用的,活性劑或活性成分、或藥學上的活性劑或活性成分的短語“有效量”或“治療有效量”在本文為同義詞,指一旦施用就足以具有治療作用的藥學上的活性劑的量。藥學上的活性劑的治療有效量可以、將、或期望引起癥狀的減輕。藥學上的活性劑的有效量將隨待治療的特定的病況或諸病況、病況的嚴重性、治療的持續時間、待使用的組合物的具體組分和類似因素而變化。
如本文使用的,短語“藥學上可接受的鹽”指具有與未改性的化合物一樣的活性且既非生物學上也非其它方式上不合需要的某成分的鹽。鹽可以由例如有機酸或無機酸形成。合適的酸的非限制性例子包括乙酸、乙酰水楊酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、bisulfic酸(bisulficacid)、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸(digluconic acid)、十二烷基硫酸(dodecylsulfic acid)、乙磺酸、甲酸、富馬酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸(hemisulfic acid)、庚酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸(naphthylanesulfonic acid)、萘酸(naphthylic acid)、煙酸、亞硝酸、草酸、壬酸(pelargonic)、磷酸、丙酸、糖精、水楊酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巰基乙酸、硫代硫酸、對甲苯磺酸(tosylic acid)、十一碳烯酸、以及天然地和合成地衍生的氨基酸。
如果使用有機堿,那么優選使用低揮發性堿(poorly volatile base),例如低分子量的鏈烷醇胺,如乙醇胺、二乙醇胺、N?乙基乙醇胺、N?甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙基乙醇胺、2?氨基?2?甲基?正丙醇、二甲基氨基丙醇、2?氨基?2?甲基丙二醇和三異丙醇胺。在這方面,特別優選乙醇胺。可以提及的進一步低揮發性堿是例如乙二胺、六亞甲基二胺、嗎啉、哌啶、哌嗪、環己胺、三丁胺、十二胺、N,N?二甲基十二胺、硬脂胺、油胺、芐胺、二芐胺、N?乙基芐胺、二甲基硬脂胺、N?甲基嗎啉、N?甲基哌嗪、4?甲基環己胺和N?羥基乙基嗎啉。
也可以使用諸如氫氧化三甲基芐銨、氫氧化四甲銨或氫氧化四乙銨的氫氧化季銨的鹽,正如可以使用胍及其衍生物尤其是其烷基化產物一樣。然而,使用如形成鹽的試劑,例如諸如甲胺、乙胺或三乙胺的低分子量的烷基胺也是可能的。根據本主題使用的作為組分的合適的鹽也是那些具有無機陽離子的鹽,例如堿金屬鹽尤其是鈉鹽、鉀鹽或銨鹽;堿土金屬鹽例如尤其是鎂鹽或鈣鹽;以及具有二價或四價的陽離子的鹽例如鋅鹽、鋁鹽或鋯鹽。也涵蓋具有有機堿的鹽,例如二環己胺鹽;甲基?D?葡糖胺;以及具有例如精氨酸、賴氨酸等等的氨基酸的鹽。并且,可以用例如低級鹵代烷的試劑使堿性含氮基團季銨化,所述低級鹵代烷如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯,如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯;長鏈鹵化物,如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基(stearyl)的氯化物、溴化物和碘化物;哮喘用鹵化物(asthma halide),如芐基溴和苯乙基溴化物;等等。由此獲得水或油溶的或可分散的產物。
如在本文使用的短語“反應產物”指從本文所述的工藝獲得的任何晶體形式,包括但不限于,這些晶體形式的脫水物(anhydrates)、水合物、多晶型體、溶劑化物、N?氧化物和/或鹽。
如在本文使用的短語“基本上純的”指基本上無所有其它晶體形式以及該晶體形式的降解產物、非晶態和任何殘留溶劑的單個晶體形式,且除非另有說明,所述單個晶體形式以%重量基準計是至少85%純的。優選地,該晶體形式具有以%重量基準計至少90%的純度。更優選地,該晶體形式具有以%重量基準計至少93%的純度。還更優選地,該晶體形式具有以%重量基準計至少95%的純度。甚至還更優選地,該晶體形式具有以%重量基準計至少97%的純度。
如在本文使用的術語“治療”指對有機體的生物活性、功能、健康或病況產生效果的過程,在有機體中以與有機體的一般健康和良好狀態一致的方式保持、提高、減少或應用這樣的活性。
如在本文使用的其它術語意指由其在本領域眾所周知的含義來定義。
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式
目前已確定化合物(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的六種不同的晶體形式:晶體形式I、II、III、IV、V和VI。這些不同的晶體形式中,最優選的晶體形式相比于其他晶體形式或非晶態,將提供具有最低的雜質含量、最一致的產品質量、最一致的物理性質和最長期的穩定性的抗真菌藥、抗微生物藥,所述物理性質包括顏色、溶解速率和易于處理。
因此,本主題涉及確定、得到和純化(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的各種晶體形式的方法。這些晶體形式,即形式I?VI,確定為六種不同的晶體形式。在結晶研究期間產生的這些晶體形式的某些物理特性如下:
·形式I:通常通過使用超臨界CO2結晶條件使非晶態結晶得到。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和特征DSC圖。
·形式II:通常通過使用超臨界CO2結晶條件使非晶態結晶得到。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和特征DSC圖。
·形式III:通常在標準結晶條件下使用諸如乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合的各種溶劑得到。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約99℃起始的強吸熱峰的DSC圖。在30℃/65%RH和25℃/60%RH下儲存6個月后,沒有檢測到形式III的降解產物。
·形式IV:通常通過首先將任何形式溶解于乙醇中,然后將此溶液懸浮于水中并攪拌一定的時間量來得到。這種形式也可以在(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態或形式III或形式VI儲存延長的時段后例如在40℃和75%RH下儲存3個月后直接從其得到,這樣一些但并非全部的初始形式轉變為形式IV。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約121℃起始的強吸熱峰的DSC圖。
·形式V:通常在標準結晶條件下,通常通過首先將非晶態溶解于乙酸乙酯中,然后將己烷添加到此溶液中來得到。然后可以可選擇地添加乙醚。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約108℃起始的強吸熱峰的DSC圖。形式V可以最好地表征為包括按重量計約2%和約7%之間的乙酸乙酯和按重量計約0.5%到約2.5%己烷的晶相。
·形式VI:通常通過使(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在乙醇水溶液中漿化或通過緩慢地冷卻加入晶種的飽和的乙醇水溶液得到。當漿料包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何其他形式,例如諸如非晶態、形式III、形式IV、形式V或其組合時,可以得到這種形式VI。在45℃下、在乙醇?水(1:9)中3小時后指明形式III漿料完全轉化為形式VI。優選高的水分活度用于制備形式VI以確保不產生形式III和/或形式V。這種形式VI顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約102℃到108℃范圍內的強吸熱峰的DSC圖。形式VI可以最好表征為不吸濕的一水合物。
純度
本主題涵蓋(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的和/或離析出來的晶體形式I、II、III、IV、V和/或VI。在這方面,本主題涵蓋這些晶體形式中的每一種,除非本文另有說明,其以重量%基準計,基本上無非晶態和任何殘留溶劑。在一個優選的實施方案中,除非本文另有說明,本主題特別涵蓋不含任何殘留溶劑的這些晶體形式中的每一種。雖然如上所述,本文所涵蓋的晶體形式可以是以水合的形式并因此可以包括某些量的水。在這方面優選的實施方案中,晶體形式可以形成為包括約10%或更少的水的水合物。在一個可替代的優選的實施方案中,本主題涵蓋進一步基本上無其他晶體形式的這些晶體形式中的每一種。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有如以%重量基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的不同的晶體形式或非晶態。
在另一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有如通過X射線粉末衍射確定的至少90%的純度。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有按重量計小于約10%的任何殘留溶劑。
在又另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI在約25℃和60%HR下穩定貯藏至少6個月。
例如,本主題涵蓋(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態;以及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。因此,本主題涵蓋具有如通過X射線粉末衍射確定的至少90%的純度的這些晶體形式中的每一種。
在一個可選的例子中,本主題進一步涵蓋(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I,其還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II、III、IV、V或VI;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II,其還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、III、IV、V或VI;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III,其還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、IV、V或VI;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV,其還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、V或VI;(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V,其還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV或VI;以及(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI,其還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約10%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV或V。
在一個優選的實施方案中,本主題涵蓋(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約7%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態,或具有如通過X射線粉末衍射確定的93%的純度。在這方面的一個可替代的優選的實施方案中,本主題可以進一步涵蓋還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約7%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的其它晶體形式的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種。
在一個特別優選的實施方案中,本主題涵蓋(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種,其具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約5%的任何殘留溶劑和(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態,或具有如通過X射線粉末衍射確定的95%的純度。在這方面的一個可替代的優選的實施方案中,本主題可以進一步涵蓋還具有如以重量%基準確定的、按重量計小于約5%的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的其它晶體形式的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種。
在另一個優選的實施方案中,本主題涵蓋具有按重量計小于約10%的任何殘留溶劑的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種。在這方面的一個進一步優選的實施方案中,本主題涵蓋具有按重量計小于7%,更優選小于5%的任何殘留溶劑的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV和V中的每一種。在這方面的另一個進一步優選的實施方案中,本主題涵蓋具有按重量計小于7%,更優選小于5%的任何殘留溶劑的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。在最優選的實施方案中,不含殘留溶劑的晶體形式是晶體形式VI。雖然如上所述,本文所涵蓋的形式VI是一水合的形式并因此包括某些量的水。在這方面的優選的實施方案中,形式VI是包括約4%的水的一水合物。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約2.72、3.74、4.08、4.11、4.15、4.17、5.31、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.80、9.01、9.39、9.61、10.1、11.16、11.25、11.29、11.35、11.4、11.47、11.61、11.66、11.7、12.1、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.06、13.09、13.15、13.21、13.29、13.3、13.34、13.62、13.64、14.11、14.33、14.34、14.41、14.42、14.43、14.5、14.52、14.68、14.89、14.93、14.98、15.0、15.09、15.43、15.57、15.7、15.74、15.93、15.95、16.0、16.35、16.6、16.68、16.74、16.77、16.90、16.98、17.0、17.21、17.27、17.3、17.4、17.49、17.56、17.57、17.63、17.71、17.91、18.25、18.66、18.74、18.79、18.8、18.82、18.86、18.9、19.2、19.30、19.32、19.37、19.7、20.36、20.43、20.85、20.88、21.08、21.1、21.47、21.78、21.79、21.88、22.12、22.27、22.3、22.31、22.49、22.62、22.82、22.88、23.20、23.58、23.64、23.82、23.84、23.86、23.9、24.2、24.26、24.63、24.78、24.8、25.02、25.11、25.2、25.3、25.32、25.7、25.95、26、26.03、26.2、26.65、26.7、26.74、26.77、26.83、26.86、27.04、27.12、27.21、27.25、27.35、27.44、27.6、28.00、28.43、28.5、28.57、28.6、28.74、28.9、28.96、28.98、29.05、29.11、29.16、29.3、29.38、29.41、29.7、29.81、29.97、30.0、30.07、30.13、30.14、30.5、30.73、30.75、30.8、30.91、30.98、31.3、31.35、31.35、31.58、31.78、32.05、32.36、32.41、33.3、33.48、33.61、33.63、33.7、33.9、34.3、34.35、34.62、34.94、35.0、35.5、36.5、36.7、37.4、39.5、45.28、46.1、48.87和55.02+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個,更優選至少3個,最優選至少5個2θ位置。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜包括選自由在約4.08、4.11、4.15、4.17、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.8、9.39、9.61、10.1、11.16、11.25、11.29、11.35、11.4、11.47、11.66、11.7、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.09、13.15、13.29、13.62、13.64、14.34、14.41、14.42、14.5、14.89、14.98、15.57、15.95、16.0、16.74、16.77、16.9、17.49、17.56、17.57、17.63、18.66、18.74、18.79、18.86、18.9、20.85、21.08、21.2、21.2、21.2、23.82、23.84、23.86、24.78、24.8、25.3、25.11、25.2、25.32、25.7、26.65、26.83、27.04、27.12、27.35、27.44和30.13+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個,更優選至少3個,最優選至少5個2θ位置。在其它優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1723.8、1677.0、1676.0、1673.3、1671.0、1607、1601.0、1600.0、1599.0、1557.5、1555、1503.3、1501.2、1499.4、1498.8、1498.3、1468、1462.7、1462.6、1462.3、1462.2、1404.1、1403.9、1403.0、1402.4、1400、1361、1319.8、1319.4、1318.4、1318.2、1318.0、1316、1280、1274.4、1273.9、1272.5、1272.4、1254.9、1254.6、1254.1、1253.7、1253.0、1218、1210.2、1170.2、1170.0、1169.9、1165、1139.1、1139.0、1138.7、1138.0、1137.7、1102.7、1102.1、1102、1101.8、1101.6、1062.2、1061.8、10614、10607、10602、10164、1014、976、9674、9672、9670、9667、938、933.5、932.8、932.7、932.6、902.8、902.7、902.4、902.0、857.4、857.2、855.5、845.0、801.5、801.4、801.3、801.3、801.2、785.9、785.8、785.1、783.6、782.9、760、698、694.0、693.9、693.8、693.5、677.9、677.7、677.2、665.4、665.1、664.9、664.1、663.6、631.8、631.7、630.7、630.2、630.1、533.4、532.7和411.6cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式表征為具有含有上面所確定的特征紅外光譜峰位置中的至少兩個的紅外光譜。在又一個實施方案中,基本上純的晶體形式表征為具有含有上述所確定的特征紅外光譜峰位置中的至少三個的紅外光譜。在進一步的實施方案中,基本上純的晶體形式表征為具有含有上述所確定的特征紅外光譜峰位置中的至少四個的紅外光譜。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式具有選自由以下組成的組的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜:(A)在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/?0.2處的2θ位置;(B)在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/?0.2處的2θ位置;(C)在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/?0.2處的2θ位置;(D)在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/?0.2處的2θ位置;(E)在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/?0.2處的2θ位置;以及(F)在約21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.21、13.62、14.43、14.93、15.7、16.74、17.3、17.57、18.79、20.88、21.88、22.62、23.64、23.82、25.2、26.77、27.21、28.57、29.16、29.97、30.75、31.35、45.28、48.87和55.02+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在其它優選的實施方案中,基本上純的晶體形式I具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1673.3、1600.0、1557.5、1501.2、1462.7、1403.9、1319.4、1273.9、1254.6、1139.0、1101.8、1061.8、967.2、902.7、801.3、783.6、664.1和630.1cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式II具有特征X射線粉末衍射()圖譜,該特征X射線粉末衍射圖譜可以包括選自由在約2.72、5.31、6.35、7.98、8.37、9.01、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、15.93、16.77、17.56、17.91、18.86、19.37、21.08、21.78、22.31、22.82、23.84、25.32、26、26.83、27.35、28.5、28.96、29.38、30.14、31.58、32.41、33.63、34.94和46.1+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式II具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在其它優選的實施方案中,基本上純的晶體形式II具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式II具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1677.0、1600.0、1557.5、1498.8、1462.3、1318.2、1272.4、1253.0、1170.2、1137.7、1102.0、1060.7、967.0、932.6、902.0、857.2、801.3、785.1、693.5、664.9和630.7cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式III具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、14.33、14.68、14.89、15.57、16.35、16.68、17.27、17.63、18.66、19.32、20.85、22.12、22.49、23.58、24.63、25.02、26.65、27.12、28.74、29.11、29.81、31.35和33.48+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式III具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在其它優選的實施方案中,基本上純的晶體形式III具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式III具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1677.0、1600.0、1557.5、1498.3、1462.6、1403.0、1318.4、1272.5、1254.1、1170.0、1138.7、1101.6、1060.2、1016.4、966.7、932.7、902.4、855.5、801.5、785.8、694.0、677.9、665.4、631.7、532.7和411.6cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式IV具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約3.74、4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、11.61、12.49、13.29、13.64、14.41、15.43、15.74、16.90、17.71、18.25、18.74、19.30、20.43、21.78、23.20、24.26、24.78、25.11、26.03、26.86、27.25、28.00、29.05、30.07、30.91和32.05+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式IV具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在其它優選的實施方案中,基本上純的晶體形式IV具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式IV具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1671.0、1601.0、1557.5、1503.3、1462.7、1404.1、1319.8、1274.4、1254.9、1210.2、1139.1、1102.1、1062.2、967.4、933.5、902.8、845.0、801.4、782.9、693.8、677.7、663.6和630.2cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式V具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、13.06、13.34、14.11、14.34、14.52、14.89、15.09、15.95、16.74、16.98、17.21、17.49、17.91、18.82、18.9、20.36、21.1、21.47、21.79、22.27、22.88、23.86、25.3、25.95、26.2、26.74、27.04、27.44、28.43、28.98、29.41、30.13、30.73、30.98、31.78、32.36、33.61、33.9、34.35和34.62+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式V具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在其它優選的實施方案中,基本上純的晶體形式V具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式V具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1723.8、1676.0、1599.0、1557.5、1499.4、1462.2、1402.4、1318.0、1272.4、1253.7、1169.9、1138.0、1102.7、1061.4、967.2、932.8、902.0、857.4、801.2、785.9、693.9、677.2、665.1、631.8和533.4cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約10.1、12.1、13.3、14.5、15.0、16.0、16.6、17.0、17.4、18.8、19.2、19.7、21.1、22.3、23.9、24.2、24.8、25.7、26.7、27.6、28.6、28.9、29.3、29.7、30.0、30.5、30.8、31.3、33.3、33.7、34.3、35.0、35.5、36.5、36.7、37.4和39.5+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在其它優選的實施方案中,基本上純的晶體形式VI具有上述所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個或更多個。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜,該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的那些2θ位置組成的組的至少一個2θ位置。在進一步優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI具有選自由以下組成的組的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜:(F1)在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置;(F2)在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置;(F3)在約21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置;以及(F4)在約10.1+/?0.2處的2θ位置。
在一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式VI具有紅外光譜圖,該紅外光譜圖可以包括選自由在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm?1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個光譜線位置。
在其它優選的實施方案中,所述晶體形式具有在本文所公開的實施方案的任一個中所確定的XRPD峰中的兩個或更多個。在進一步的實施方案中,所述晶體形式具有在本文所公開的實施方案的任一個中所確定的XRPD峰中的三個或更多個。在仍進一步的實施方案中,所述晶體形式具有在本文所公開的實施方案的任一個中所確定的XRPD峰中的四個或更多個。
在另一個實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式的特征在于下列性質中的至少一個:X射線粉末衍射圖譜,其基本上類似于在選自由圖1、圖4、圖7、圖10、圖13和圖16組成的組的圖中所呈現的X射線粉末衍射圖譜;差示掃描量熱法熱分析圖,其基本上類似于在選自由圖3、圖6、圖9、圖12、圖15、圖18a、圖18b和圖18c組成的組的圖中所呈現的差示掃描量熱法熱分析圖;或紅外光譜,其基本上類似于在選自由圖17a、圖17b、圖17c和圖17d組成的組的圖中所呈現的紅外光譜。
在一個優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式的特征在于下列性質中的至少一個:差示掃描量熱法熱分析圖,其顯示在約102℃的大的吸熱作用且具有在約87℃的起始溫度;或紅外光譜,其具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm?1處的特征紅外光譜峰位置。在一個優選的實施方案中,基本上純的晶體形式表征為具有含有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm?1處的特征紅外光譜峰位置中的至少兩個的紅外光譜。在另一個優選的實施方案中,基本上純的晶體形式表征為具有含有特征紅外光譜峰位置中的至少三個的紅外光譜。在又另一個優選的實施方案中,基本上純的晶體形式表征為具有含有特征紅外光譜峰位置中的至少四個的紅外光譜。
在一個特別優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI具有在約21.1、24.8和25.7+/?0.2處的特征X射線粉末衍射(XRPD)2θ位置。在另一個優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI具有在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的特征X射線粉末衍射(XRPD)2θ位置。在進一步優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI具有在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的特征X射線粉末衍射(XRPD)2θ位置。在一個進一步優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI具有在約10.1+/?0.2處的特征X射線粉末衍射(XRPD)2θ位置。
在一個特別優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的特征在于下列性質中的至少一個:X射線粉末衍射圖譜,其基本上類似于在圖16中所呈現的X射線粉末衍射圖譜;差示掃描量熱法熱分析圖,其基本上類似于在圖18a、圖18b或圖18c中所呈現的差示掃描量熱法熱分析圖;或紅外光譜,其基本上類似于在圖17a、圖17b或圖17c中所呈現的紅外光譜。
在一個優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的特征在于差示掃描量熱法熱分析圖,其顯示由于熔化而在約102℃到108℃的范圍內的溫度下的大的吸熱作用。在一個特別優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的特征在于差示掃描量熱法熱分析圖,其顯示由于熔化而在約102℃的大的吸熱作用且其中起始溫度在約87℃。
在一個特別優選的實施方案中,本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI,其中(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm?1處的特征傅里葉變換紅外光譜峰位置。
另外,本主題涵蓋基本上無(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的降解產物的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式。在這方面,本主題進一步涵蓋相對于化合物的其他形式或任何降解產物,具有不少于97%的純度的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI。
物理特性
指定為形式I、II、III、IV、V和VI的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的六種晶體形式可以通過檢驗它們各自的特征X射線衍射(XRPD)圖譜(分別見圖1、圖4、圖7、圖10、圖13和圖16)、特征IR光譜(分別見圖2、圖5、圖8、圖11、圖14和圖17a?c)或差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖(分別見圖3、圖6、圖9、圖12、圖15和圖18a?c)來容易地相互區分。形式VI也可以通過其物理結構和原子鍵取向(見圖19)以及通過沿著a、b和c晶軸的形式VI的堆積圖(見圖20、圖21、圖22和圖23)來表征。
形式I
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I部分地通過其特征XRPD圖譜來確定。形式I的XRPD圖在具有石墨次級單色器和閃爍檢測器的D5000Siemens X射線衍射儀上測量。陽極是銅(波長CuKα:V=50kV,I=20mA)且環境溫度保持在21℃。
觀察到形式I特有的特征XRPD圖譜,如圖1所顯示的。對此具體的圖譜的所觀察到的特征2θ位置和相應的強度在下面概括在表1中。
表1
形式I的特征XRPD 2θ位置和強度


對于形式I的此具體的XRPD圖譜的所觀察到的最相關的2θ位置和相應的強度在下面概括在表2中。
表2
形式I的最相關的XRPD 2θ位置和強度

獨特地表征形式I的一組XRPD峰具有在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/?0.2處的2θ位置。
晶體形式I的完整的紅外(IR)光譜在圖2中顯示并表征為如下面表3中所概括的。除非另有說明,本文所得到和所論述的所有IR光譜分析在Bomem BM?100分光光度計上產生。
表3
形式I的紅外光譜

使用DSC分析進一步觀察到形式I具有特征吸熱峰,如圖3所顯示的。除非另有說明,本文所得到的所有DSC分析在Mettler?Toledo DSC?20儀器上測量。將樣品(每個約1mg)裝入具有小孔的鋁盤內、準確稱重、在氮氣吹掃下以10°/min的掃描速率在40?180℃的溫度范圍內加熱。該設備用(99.9%純的)銦來校準。
形式II
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II同樣部分地通過其特征XRPD圖譜來確定。形式II的XRPD圖譜在具有石墨次級單色器和閃爍檢測器的D5000 Siemens X射線衍射儀上測量。陽極是銅(波長CuKα:V=50kV,I=20mA)且環境溫度保持在21℃。
觀察到形式II特有的特征XRPD圖譜,如圖4所顯示的,對此具體的圖譜的所觀察到的特征2θ位置和相應的強度在下面概括在表4中。
表4
形式II的特征XRPD 2θ位置和強度

對于形式II的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關的2θ位置和相應的強度在下面概括在表5中。
表5
形式II的最相關的XRPD 2θ位置和強度

獨特地表征形式II的一組XRPD峰具有在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/?0.2處的2θ位置。
晶體形式II的完整的紅外光譜在圖5中顯示并表征為如下面表6中所概括的。
表6
形式II的紅外光譜

使用DSC分析進一步觀察到形式II具有特征吸熱峰,如圖6所顯示的。
形式III
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III部分地通過其特征XRPD圖譜來確定。形式III的XRPD圖譜在室溫下使用配備有θ/2θ測角器、在50kV和40mA(CuKα射線,)下工作的Cu管、發散狹縫=1/4°、索勒(soller)狹縫=0.04rad、反散射狹縫=1/4°、接收狹縫=0.10mm和二次曲線(secondary curved)石墨單色器的Philips X’Pert衍射儀來測量。使用步進掃描技術在步長=0.02°和每步時間=20s的情況下來采集在2?35°的2θ范圍內的數據。
觀察到形式III特有的特征XRPD圖譜,如圖7所顯示的。對此具體的圖譜的所觀察到的特征2θ位置和相應的強度在下面概括在表7中。
表7
形式III的特征XRPD 2θ位置和強度

對于形式III的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關的2θ位置和相應的強度在下面概括在表8中。
表8
形式III的最相關的XRPD 2θ位置和強度

獨特地表征形式III的一組XRPD峰具有在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/?0.2處的2θ位置。
晶體形式III的完整的紅外光譜在圖8中顯示并表征為如下面表9中所概括的。
表9形式III的紅外光譜

使用DSC分析進一步觀察到形式III具有在約99+/?5℃處觀察到的特征吸熱峰起點,如圖9所顯示的。
形式IV
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV同樣部分地通過其特征XRPD圖譜來確定。形式IV的XRPD圖譜在室溫下使用配備有θ/2θ測角器、在50kV和40mA(CuKα射線,)下工作的Cu管、發散狹縫=1/4°、索勒狹縫=0.04rad、反散射狹縫=1/4°、接收狹縫=0.10mm和二次曲線石墨單色器的Philips X’Pert衍射儀來測量。使用步進掃描技術在步長=0.02°和每步時間=20s的情況下來采集在2?35°的2θ范圍內的數據。
觀察到形式IV特有的特征XRPD圖譜,如圖10所顯示的。對此具體的圖譜的所觀察到的特征2θ位置和相應的強度在下面概括在表10中。
表10
形式IV的特征XRPD 2θ位置和強度

對于形式IV的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關的2θ位置和相應的強度在下面概括在表11中。
表11
形式IV的最相關的XRPD 2θ位置和強度

獨特地表征形式IV的一組XRPD峰具有在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78.和25.11+/?0.2處的2θ位置。
晶體形式IV的完整的紅外光譜在圖11中顯示并表征為如下面表12中所概括的。
表12
形式IV的紅外光譜


使用DSC分析進一步觀察到形式IV具有在約121+/?5℃處觀察到的特征吸熱峰起點,如圖12所顯示的。
形式V
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V同樣部分地通過其特征XRPD圖譜來確定。形式V的XRPD圖譜在室溫下使用配備有θ/2θ測角器、在50kV和40mA(CuKα射線,)下工作的Cu管、發散狹縫=1/4°、索勒狹縫=0.04rad、反散射狹縫=1/4°、接收狹縫=0.10mm和二次曲線石墨單色器的Philips X’Pert衍射儀來測量。使用步進掃描技術在步長=0.02°和每步時間=20s的情況下來采集在2?35°的2θ范圍內的數據。
觀察到形式V特有的特征XRPD圖譜,如圖13所顯示的。對此具體的圖譜的所觀察到的特征2θ位置和相應的強度在下面概括在表13中。
表13
形式V的特征XRPD 2θ位置和強度


對于形式V的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關的2θ位置和相應的強度在下面概括在表14中。
表14
形式V的最相關的XRPD 2θ位置和強度

獨特地表征形式V的一組XRPD峰具有在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/?0.2處的2θ位置。
晶體形式V的完整的紅外光譜在圖14中顯示并表征為如下面表15中所概括的。
表15
形式V的紅外光譜

使用DSC分析進一步觀察到形式V具有在約108+/?5℃處觀察到的特征吸熱峰起點,如圖15所顯示的。
形式VI
(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI同樣部分地通過其特征XRPD圖譜來確定。分析形式VI的最佳XRPD方法可以通常使用下面示出的t方法(1)伴隨旋轉毛細管(Inel)或使用下面示出的方法(2)旋轉平面樣品(flat sample)(Shimadzu)。使用下面的方法(1)得到圖16。
(1)形式VI的XRPD圖譜使用配備有帶有120°的2θ量程的彎曲安置感光(Curved Position Sensitive,CPS)檢測器的Inel XRG?3000衍射儀來測量。使用Cu?Kα射線來采集實時數據。管壓和電流強度分別設置為40kV和30mA。單色器狹縫設置為5mm×160μm。從2.5?40°2θ顯示圖譜。通過將樣品填充到薄壁玻璃毛細管中來制備樣品用于分析。將每根毛細管安裝到測角器頭上,該測角器頭在數據采集期間被動力化以準許旋轉毛細管。分析樣品300秒。使用硅參考標準來進行儀器校準。
(2)可選地,使用采用Cu Kα射線的Shimadzu XRD?6000 X射線粉末衍射儀來進行X射線粉末衍射(XRPD)分析。該儀器配備有長細焦X射線管。管壓和電流強度分別設置為40kV和40mA。發散狹縫和散射狹縫設置為1°且接收狹縫設置為0.15mm。通過NaI閃爍檢測器檢測衍射射線。使用以1°/min(0.4秒/0.02°步長)從2.5°2θ到40°2θ的θ?2θ連續掃描。以25rpm的速率旋轉樣品。分析硅標準品以檢驗儀器校正。使用XRD?6100/7000v.5.0采集和分析數據。通過將樣品放入具有硅孔(silicon well)的鋁固定器中來制備樣品用于分析。
使用上述方法(1)觀察到形式VI特有的特征XRPD圖譜,如圖16所顯示的。對此具體的圖譜的所觀察到的特征2θ位置和相應的強度在下面概括在表16中。
表16
形式VI的特征XRPD 2θ位置和強度

對于形式VI的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關的2θ位置和相應的強度在下面概括在表17中。
表17
形式VI的最相關的XRPD 2θ位置和強度

獨特地表征形式VI的第一組XRPD峰具有在約21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置。獨特地表征形式VI的第二組XRPD峰具有在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置。獨特地表征形式VI的第三組XRPD峰具有在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/?0.2處的2θ位置。獨特地表征形式VI的第四組XRPD峰具有在約10.1+/?0.2處的2θ位置。
在配備有Ever?Glo中/遠IR源、擴展量程溴化鉀(KBr)分光鏡和氘化硫酸三甘肽(DTGS)檢測器的Magna?IR傅里葉變換紅外(FT?IR)分光光度計(Thermo Nicolet)上獲得紅外光譜。漫反射配件(CollectorTM,ThermoSpectra?Tech)用于采樣。每個光譜表示在2cm?1的光譜分辨率下采集的256次共同加合掃描(co?added scan)。樣品制備包括將樣品放入13mm直徑的杯中并用毛玻璃載片將物質弄平。原位用校準鏡(alignment mirror)獲得背景數據集。通過取這兩個數據集對彼此的比率來獲得Log 1/R(R=反射率)光譜。使用聚苯乙烯來進行波長校正。
晶體形式VI的紅外光譜在圖17a?c中顯示并表征為如下面表18中所概括的。
表18
形式VI的紅外光譜

使用DSC分析進一步觀察到形式VI具有在從約102℃到約108+/?5℃范圍內的溫度處觀察到的特征吸熱峰起點,如圖18a?c所顯示的。
也如下對形式VI進行高溫熱臺(hot stage)顯微鏡分析。將形式VI樣品夾在玻璃蓋片中間并放在高溫熱臺上。以可控速率加熱樣品并用帶有正交偏振光的顯微鏡目視觀察樣品。記錄樣品的視覺變化。形式VI的熔化溫度是100?103℃且在154℃沒有發現進一步的變化。
使用安裝在Leica DMLP顯微鏡上的Linkam高溫熱臺(型號FTIR 600)進行高溫熱臺顯微鏡方法(HSM)。使用正交偏振光觀察樣品。使用帶有SPOT Software v.4.5.9的SPOT InsightTM彩色數碼相機來捕獲圖像。使用USP熔點標準品來校準高溫熱臺。
形式VI的結構測定
提供了用于測定形式VI的結構的晶體數據和數據采集參數(表19)、計算的位置參數和其估計的標準偏差(表20)、計算的各相異性溫度因子系數(表21)、計算的鍵矩(表22)、計算的鍵角(表23)、計算的扭轉角(表24)和計算的氫鍵距離和角度(表25)。
數據采集
從1:1乙醇?水漿料中離析出C20H16ClF2N5O2·H2O的無色針狀結晶并通過單晶X射線衍射來測定結構。將具有大約0.45x0.13x0.13mm的尺寸的針狀結晶以隨機取向安置在玻璃纖維上。使用在配備有石墨晶體、入射光線單色器的Nonius KappaCCD上的Mo Kα射線進行初步檢查和數據采集。
使用在3<θ<25°范圍內的6937次反射的設定角(setting angle),從最小二乘法精化得到用于數據采集的晶胞常數。來自DENZO/SCALEPACK(Z.Otwinowski和W.Minor,Methods Enzymol.,276,307,1997,其內容據此通過引用以其整體并入)的精化的馬賽克性(mosaicity)是1.24°,表示差的結晶性質。空間群通過程序XPREP(在版本6.12的SHELXTL中的XPREP,Bruker AXS Inc.,Madison.Wisconsin,USA,2002,該程序的內容和該程序的用戶手冊據此通過引用以其整體并入)來測定。從系統的存在h00h=2n、0k0k=2n、00l l=2n以及從隨后的最小二乘法精化,確定空間群是P212121(第19號)。
在150K的溫度下采集數據。采集數據至最大值2θ50.1°。
數據簡化
采集總計6937次反射,其中3516次是唯一的。使用DENZO?SMN(Z.Otwinowski和W.Minor,Methods Enzymol.,276,307,1997)來積分幀(frame)。
將Lorentz和極化校正應用到數據。對于Mo Kα射線,線性吸收系數是2.3/cm。應用使用SCALEPACK(Z.Otwinowski和W.Minor,MethodsEnzymol.,276,307,1997)的經驗吸收校正。透射系數在從0.934到0.970的范圍變化。平均等價反射的強度。對于平均的一致性因子(agreement factor)是基于強度的14.2%。
結構解析和精化
使用SIR2004(M.C.Burla、R.Caliandro、M.Camalli、B.Carrozzini、G.L.Cascarano、L.De Caro、C.Giacovazzo、G.Polidori和R.Spagna.,J.Appl.Cryst.,38,381,2005,其內容據此通過引用以其整體并入)通過直接的方法來解析結構。在隨后的差分(difference)傅里葉綜合法中定位剩余的原子。將氫原子包括在精化中但將它們限于依附在其所結合到的原子上。通過對以下函數求極小值在全矩陣最小二乘法中對結構進行精化:
∑w(|Fo|2?|Fc|2)2
權數(weight)w定義為1/[σ2(Fo2)+1.9322P],其中P=(F02+2Fc2)/3。
散射因子從“晶體學的國際表”(“International Tables forCrystallography”,第C卷,Kluwer Academic Publishers,Utrecht,TheNetherlands,1992,表4.2.6.8和6.1.1.4,其內容據此通過引用以其整體并入)獲得。用于精化的3516次反射中,僅有具有F02>2σ(F02)的2654次反射用于計算R1。精化的最終循環包括293個可變參數并用以下公式的未加權的和加權的一致性因子收斂(最大的參數變化<0.01倍的其所估計的標準偏差):
R=∑|Fo?Fc|/∑Fo=0.069
<mrow><MSUB><MI>R</MI> <MI>w</MI> </MSUB><MO>=</MO> <MSQRT><MROW><MO>(</MO> <MI>Σw</MI> <MSUP><MROW><MO>(</MO> <MSUP><MSUB><MI>F</MI> <MI>o</MI> </MSUB><MN>2</MN> </MSUP><MO>-</MO> <MSUP><MSUB><MI>F</MI> <MI>c</MI> </MSUB><MN>2</MN> </MSUP><MO>)</MO> </MROW><MN>2</MN> </MSUP><MO>)</MO> </MROW><MO>/</MO> <MI>Σw</MI> <MSUP><MROW><MO>(</MO> <MSUP><MSUB><MI>F</MI> <MI>o</MI> </MSUB><MN>2</MN> </MSUP><MO>)</MO> </MROW><MN>2</MN> </MSUP><MO>)</MO> </MSQRT><MO>=</MO> <MN>0.102</MN> </MROW>]]&gt;</MATH></MATHS> <BR>單位權數的觀測的標準偏差是1.09。最終差分傅里葉法中的最高峰具有0.26e/A3的高度。最小的負峰具有?0.30e/A3的高度。用于測定絕對結構的因子(H.D.Flack,Acta&nbsp;Cryst.,<U>A39</U>,876,1983,其內容據此通過引用以其整體并入)精化為0.02。 <BR>使用SHELX?97(G.M.Sheldrick,SHELXL97.A&nbsp;Program&nbsp;for&nbsp;CrystalStructure&nbsp;Refinement(用于晶體結構精化的程序).Univ.of&nbsp;Gottingen,Germany,1997,該程序的內容和該程序的用戶手冊據此通過引用以其整體并入)在LINUX&nbsp;PC上進行精化。使用程序ORTEP(C.K.Johnson,ORTEPII,Report&nbsp;ORNL?5138,Oak&nbsp;Ridge&nbsp;National&nbsp;Laboratory,Tennessee,USA,1976,該報告、程序的內容和該程序的用戶手冊據此通過引用以其整體并入)和Mercury(Mercury&nbsp;1.4.1,Cambridge&nbsp;Crystallographic&nbsp;Diffraction&nbsp;Center,Cambridge,2005,該程序的內容和該程序的用戶手冊據此通過引用以其整體并入)來完成結晶圖。 <BR>斜方晶胞參數和計算的體積是:α=β=γ=90°,對于Z=4和分子量=449.85g/mol,計算的密度是1.47g/cm3。所得到的結構的性質是合理的,如由6.9%的R值所指示的。通常,在2%到6%范圍內的R值是針對最可靠的確定的結構來講的(J.Glusker,K.Trueblood,Crystal&nbsp;Structure&nbsp;Analysis(晶體結構分析):A&nbsp;Primer,第2次編輯;Oxford&nbsp;University&nbsp;press:New&nbsp;York,1985;第87頁,整本書的內容據此通過引用以其整體并入)。 <BR>結構圖和堆積圖 <BR>形式VI的ORTEP圖在圖19中顯示。在圖19中顯示的不對稱單元包括一分子的形式VI和一個水分子。 <BR>沿著a、b和c晶軸觀看的堆積圖分別在圖20、圖21和圖22中顯示。在相鄰的形式VI和水分子之間的氫鍵合產生三維網絡。水分子存在于與a晶軸平行的通道中(圖23)。使用Mercury建模軟件來作出堆積圖。氫鍵表示為虛線。 <BR>表19 <BR>形式VI的晶體數據和數據采集參數 <BR> <BR>加權 <BR>1/[σ2(F02)+1.9322P]其中 <BR>P=(F02+2Fc2)/3 <BR>采集的數據&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;6937 <BR>唯一的數據&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;3516 <BR>Rint&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;0.142 <BR>表19(續) <BR> <BR>a&nbsp;Otwinowski&nbsp;Z.&amp;Minor,W.Methods&nbsp;Enzymol.1997,<U>276</U>,307。 <BR>b&nbsp;Flack,H.D.Acta&nbsp;Cryst.,Sect.A,1983,<U>A39</U>,876。 <BR>上述文獻的每一個的內容據此通過引用以其整體并入。 <BR>表20 <BR>形式VI的位置參數和其估計的標準偏差 <BR></TABLES> <BR>表20(續) <BR></TABLES> <BR>加星號的原子被各向同性地精化 <BR>Ueq=(1/3)∑i∑jUija.iajai.aj <BR>表21 <BR>形式VI的各向異性溫度因子系數?U。 <BR></TABLES> <BR>表21(續) <BR></TABLES> <BR>各向異性溫度因子的形式是: <BR>exp[?2πh2a*2U(1,1)+k2b*2U(2,2)+l2c*2U(3,3)+2hka*b*U(1,2)+2hla*c*U(1,3)+2klb*c*U(2,3)],其中a*、b*和c*是晶格常數倒數。 <BR>表22 <BR>對于形式VI的以表示的鍵矩的表。 <BR></TABLES> <BR>表22(續) <BR></TABLES> <BR>括號內的數是最低有效數字內的估計的標準偏差。 <BR>表23 <BR>形式VI的以度表示的鍵角的表。 <BR></TABLES> <BR>表23(續) <BR></TABLES> <BR>括號內的數是最低有效數字內的估計的標準偏差。 <BR>表24 <BR>形式VI的以度表示的扭轉角的表。 <BR></TABLES> <BR>表24(續) <BR></TABLES> <BR>表25 <BR>形式VI的氫鍵距離和角度的表。 <BR></TABLES> <BR><U>藥物組合物</U> <BR>在另一個優選的實施方案中,本主題涉及包括抗微生物上或抗真菌上有效量的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的純的晶體多晶型(crystalline&nbsp;polymorph)I、II、III、IV、V或VI中的任一種或其藥學上可接受的鹽或衍生物以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。在這方面,晶體形式III、形式IV或形式VI是特別優選的。在這方面,形式VI是最優選的。本主題也涵蓋包括本文所描述的晶體形式中的一種或多種的組合物。在一個特別優選的實施方案中,這些藥物組合物包括具有按重量計至少85%的純度或按重量計不超過15%的該化合物的其他形式和任何殘留溶劑的純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種。在一個更優選的實施方案中,這些藥物組合物包括具有按重量計至少90%的純度且最優選按重量計至少95%的純度的純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種。在另一個優選的實施方案中,這些藥物組合物包括具有以%重量基準計在約85%到99.99%純度范圍內的純度的純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種。更優選地,所述組合物包括具有以%重量基準計在約90%到99.99%純度范圍內的純度的晶體形式。進一步更優選地,晶體形式具有以%重量基準計在約93%到99.99%純度范圍內的純度。仍更優選地,所述組合物包括具有以%重量基準計在約95%到99.99%純度范圍內的純度的晶體形式。甚至還更優選地,所述組合物包括具有以%重量基準計在約97%到99.99%純度范圍內的純度的晶體形式。這些實施方案中,包括形式VI的組合物是尤其優選的。 <BR>如在這方面所使用的短語“藥學上可接受的載體”指以有效改善所述組合物的穩定性、效力或其他方面的量存在于本文所描述的組合物之一中的任何非活性成分。這樣的藥學上可接受的載體的非限制性例子包括稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤滑劑、佐劑、媒介物、輸送系統、乳化劑、崩解劑、吸收劑、吸附劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、食用香料、潤膚劑、緩沖劑、pH調節劑、稠化劑、軟水劑、濕潤劑、香料、穩定劑、調節劑、螯合劑、增甜劑、推進劑、抗結塊劑、增粘劑、增溶劑、增塑劑、增強穿透劑、助流劑、成膜劑、填料、涂層劑、粘合劑、抗氧化劑、硬化劑、潤濕劑或這些組分的任意混合物。 <BR>用于本文的載體可以進一步包括一種或多種相容的固態或液態填料、稀釋劑或適于人或動物施用的包封材料。 <BR>如本文使用的,生物相容的載體是不會在普通使用者環境內引起基本上降低藥物組合物的功效的任何相互作用的組分。潛在的藥物載體必須具有足夠低的毒性以使它們適于施用至治療的受治療者。 <BR>可以用作本文的載體的物質的一些非限制性例子包括糖、淀粉、纖維素和其衍生物、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硫酸鈣、植物油、多元醇、褐藻酸、無熱原的水、等滲鹽水、磷酸鹽緩沖液、可可脂(栓劑基質)、乳化劑以及用于其他藥物制劑的其他無毒的藥學上可相容的物質。潤濕劑和潤滑劑(例如十二烷基硫酸鈉)、以及著色劑、調味劑、賦形劑、壓片劑、穩定劑、抗氧化劑和防腐劑也可以存在。 <BR>任何無毒的、惰性的和有效的載體可以用于配制本文所涵蓋的組合物。在這方面的合適的藥學上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑對本領域技術人員來說是熟知的,例如描述在以下中的那些載體、賦形劑和稀釋劑:The&nbsp;Merck<U>Index(默克索引)</U>,第十三版,Budavari等編輯,Merck&nbsp;&amp;&nbsp;Co.,Inc.,Rahway,N.J.(2001);CTFA(Cosmetic,Toiletry,and&nbsp;Fragrance&nbsp;Association)<U>International&nbsp;Cosmetic&nbsp;Ingredient&nbsp;Dictionary&nbsp;and&nbsp;Handbook(國際化妝品成分字</U><U>典和手冊)</U>,第十版(2004);以及“Inactive&nbsp;Ingredient&nbsp;Guide(無活性成分指南)”,美國食品與藥品管理局(FDA)藥物評價與研究中心(CDER)管理辦公室,http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm,上述中的全部的內容據此通過引用以其整體并入。用于本組合物的優選的藥學上可接受的賦形劑、載體和稀釋劑的例子包括蒸餾水、生理鹽水、林格溶液、葡萄糖溶液、Hank's溶液和DMSO。 <BR>這些另外的無活性的組分以及有效的制劑和施用步驟在本領域中是熟知的并描述在標準教科書中,例如<U>Goodman&nbsp;and&nbsp;Gillman's:The</U><U>Pharmacological&nbsp;Bases&nbsp;of&nbsp;Therapeutics(治療的藥理學基礎)</U>,第8版,Gilman等編輯,Pergamon&nbsp;Press(1990)和<U>Remington's&nbsp;Pharmaceutical&nbsp;Sciences(雷</U><U>明頓的藥物學)</U>,第18版,Mack&nbsp;Publishing&nbsp;Co.,Easton,Pa.(1990),該兩者都通過引用以其整體并入本文。 <BR>載體可以構成本文所呈現的藥物組合物的總共按重量計從約0.1%到約99.99999%。 <BR>本文優選的組合物可以是以口服或局部組合物的形式。本文所涵蓋的口服組合物可以呈片劑、膠囊、軟凝膠、硬凝膠、溶液、懸浮劑、粉劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、其組合或本領域通常已知的任何其他口服藥物劑型。 <BR>固體載體可以是一種或多種物質,所述物質也可以用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑;其也可以是包封材料。在粉劑中,載體可以是與活性化合物摻和的細碎的固體。在片劑中,活性化合物可以與具有必需的粘合性的載體以合適的比例混合并被壓成所期望的大小和形狀。合適的固體載體的非限制性例子包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、其他纖維素衍生物、低熔點蠟、可可脂及類似物。 <BR>同樣地,本文所涵蓋的局部組合物可以呈凝膠、乳膏、洗劑、懸浮劑、乳劑、氣霧劑、軟膏劑、泡沫、摩絲、洗發劑、指甲油、指甲用產品、陰道用產品、其組合或本領域通常已知的任何其他局部藥物劑型。包括液體和香膏的本領域技術人員已知的其他藥物的和化妝用的治療組合物被另外涵蓋落入本主題的范圍內。進一步地,本主題涵蓋將這些組合物中的任一種與涂藥器一起應用。在這方面有用的涂藥器的非限制性例子包括紗布、襯墊及其組合。另外,本主題進一步涵蓋:可以以小于5g局部組合物的包裝作為使用單元來提供這些局部組合物中的任一種。 <BR>可以選擇諸如水包油或油包水系統的乳劑以及用于局部制劑的基質(媒介物或載體)來提供活性成分的效力和/或避免由所述基質的成分或由所述活性成分引起的過敏性和刺激性反應(例如接觸性皮炎)。 <BR>在嚴重的病例中,封閉治療(occlusive&nbsp;therapy)在此可能是有用的。用無孔的封閉敷裹來覆蓋受治療的區域可以增加本文所述的化合物和組合物的吸收和效力。通常,因為在封閉治療中乳膏或軟膏劑通常比洗劑刺激小,所以在乳膏或軟膏劑上應用聚乙烯膜(塑料家用包裝材料)過夜。塑料帶可以用藥物浸漬并特別便于治療孤立的或頑抗性的損傷;兒童和(常常較少)成人在大區域上的延長的封閉治療后可能經歷垂體的和腎上腺的抑制。 <BR>可以用于本組合物的合適的膠凝劑包括但不限于含水膠凝劑,例如中性聚合物、陰離子聚合物和陽離子聚合物及其混合物。可以用于即時組合物的示例性的聚合物包括羧基乙烯基聚合物,例如羧聚乙烯。優選的膠凝劑是例如可從Noveon&nbsp;Inc.,Cleveland,OH得到的商標的聚合物。聚合物是高分子量的、交聯的、基于丙烯酸的聚合物。均聚物是與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯的丙烯酸的聚合物。共聚物是通過長鏈(C10?C30)烷基丙烯酸酯改性的并與烯丙基季戊四醇交聯的丙烯酸的聚合物。 <BR>其他合適的膠凝劑包括纖維素聚合物,例如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、黃原膠、纖維素膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。 <BR><U>治療方法</U> <BR>在另一個優選的實施方案中,本主題涉及治療和/或預防哺乳動物中的微生物的或真菌的感染或病癥的方法,所述方法包括向需要其的哺乳動物施用有效量的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種或其藥學上可接受的鹽或衍生物。在一個特別優選的實施方案中,這些方法包括使用純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種,所述純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種具有按重量計至少85%的純度或具有按重量計不超過15%的該化合物的其他形式和任何殘留溶劑,且按重量計至少90%的純度是最優選的。在一個特別優選的實施方案中,本晶體形式I、II、III、IV、V或VI可以用于治療和/或預防哺乳動物中的恰加斯病的方法,所述方法包括向需要其的哺乳動物施用有效量的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的基本上純的晶體形式或其藥學上可接受的鹽或衍生物。在這方面,晶體形式III、形式IV或形式VI在這些方法的任一個中是特別優選的。在這方面,形式VI是最優選的。本主題也涵蓋將所述晶體形式中的一種或多種結合用于本文所述的治療方法中。 <BR>在另一個優選的實施方案中,本治療方法引起患者病況的改善、癥狀的減輕、患者外表的改善或其組合。在另一個優選的實施方案中,本治療方法包括使用(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種或其藥學上可接受的鹽或衍生物來制備用于治療和/或預防需要本治療方法的哺乳動物中的微生物的或真菌的感染或病癥或用于治療和/或預防需要本治療方法的哺乳動物中的恰加斯病的藥物。 <BR>在優選的實施方案中,施用本組合物能夠減少施用本組合物的哺乳動物中或哺乳動物上的微生物、優選地病原微生物的數量。可以受到本組合物作用的微生物選自由真菌、霉菌及其組合組成的組。本組合物進一步能夠治療寄生蟲克魯斯氏錐蟲的感染。 <BR>優選地,這樣的真菌的非限制性例子是選自由卵狀糠疹癬菌(P.ovale)、P.oviculare、糠秕孢子菌(M.furfur)、新型隱球菌(C.neoformans)、多育賽多孢子菌(S.prolificans)、申克孢子絲菌(S.shenkii)、絮狀麥皮癬菌、犬小孢子菌、念珠菌屬菌種(Candida&nbsp;sp.)、毛癬菌屬菌種(Trichophyton&nbsp;sp.)及其組合組成的組的那些真菌。 <BR>優選地,這樣的念珠菌屬菌種的非限制性例子是選自由白色念珠菌(C.albicans)、克魯氏念珠菌(C.krusei)、光滑念珠菌(C,glabrata)、吉利蒙念珠菌(C.guillermondii)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、熱帶念珠菌(C.tropicalis)及其組合組成的組的那些念珠菌屬菌種。 <BR>優選地,這樣的毛癬菌屬菌種的非限制性例子是選自由紅色毛癬菌(T.rubrum)、須癬毛癬菌(T.mentagrophytes)、斷發毛癬菌(T.tonsurans)、堇色毛癬菌(T.violaceum)及其組合組成的組的那些毛癬菌屬菌種。 <BR>優選地,這樣的霉菌的非限制性例子是曲霉屬菌種(Aspergillus&nbsp;sp.)。 <BR>優選地,這樣的曲霉屬菌種的非限制性例子是選自由黃曲霉(A.flavus)、煙曲霉(A.fumigatus)、黑曲霉(A.niger)及其組合組成的組的那些曲霉屬菌種。 <BR>幾種特定的皮膚病癥也可以根據本方法來治療。在這些皮膚病癥中示例性的是脂溢性皮炎、糠疹癬菌感染、花斑癬、腳癬、股癬、體癬、皮膚念珠菌病、甲癬及其組合。本領域普通技術人員已知的可通過抗微生物的或抗真菌的組合物有效治療的其他皮膚病癥進一步涵蓋在本主題的范圍內。 <BR>進一步地,本方法提供對抗諸如卵狀糠疹癬菌和花斑糠疹的糠疹癬菌屬菌株的抗真菌活性。 <BR>在這方面,本組合物在治療特定的皮膚真菌癬(Tinea)和/或念珠菌屬(Candida)真菌上特別有效。 <BR><U>組合療法</U> <BR>在另一個優選的實施方案中,本優選的組合物可以與另外的藥物劑型結合使用以提高它們在治療微生物的或真菌的感染或病癥中的效力。在這方面,本優選的組合物可以作為另外包括本領域已知的有效治療微生物感染和/或真菌感染的任何其他藥物和/或藥物劑型的體系(regimen)的一部分來施用。同樣地,除了本文所說明的那些藥學上的活性成分以外的藥學上的活性成分可以添加到本優選的組合物中,以提高它們在治療微生物的和/或真菌的感染或病癥中的效力。因此,此另外的藥學上的活性成分或另外的藥物劑型可以與本文所描述的優選的組合物一起直接地或間接地、以及伴隨地或順序地施用至患者。 <BR>在這方面,除了上面所論述的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮之外的抗微生物劑另外涵蓋為用于本文所論述的組合療法。包括在這些其他抗微生物劑中的是選自由咪唑、烯丙胺、三唑、葡聚糖合酶抑制劑、幾丁質合酶抑制劑、多烯、灰黃霉素、嗎啉衍生物、三嗪、嘧啶、任何其他抗微生物唑(antimicrobialazole)、其藥學上可接受的鹽或衍生物、以及其混合物組成的組的那些抗微生物劑。本領域已知的一旦施用至患者就生效的其他抗微生物劑進一步涵蓋為在本主題內是有效的。 <BR>在一個優選的實施方案中,這些其他抗微生物劑是選自由阿莫羅芬、兩性霉素B、桿菌肽素、苯扎氯銨、芐索氯銨、聯苯芐唑、布替萘芬、布康唑、二氯羥喹、西洛芬凈、氯登妥因、金霉素、環吡酮、氯潔霉素、氯碘羥喹(clioqinol)、克霉唑、益康唑、elubiol、faeriefungin、苯噻硫酮、氟康唑、氟胞嘧啶、真菌霉素、慶大霉素、灰黃霉素、碘氯苯炔醚、己基間苯二酚、伊曲康唑、酮康唑、氯化甲芐索銨、咪康唑、莫匹羅星、萘替芳、尼柯霉素Z、制霉菌素、l?氧氟沙星、奧昔康唑、土霉素、苯酚、多粘菌素B、吡啶并[3,4?e]?1,2,4?三嗪、硝吡咯菌素、季銨化合物、水楊酸、沙康唑、硫康唑、茶樹油、特比萘芬、特康唑、四環素、噻苯咪唑、替克拉酮、噻康唑、托萘酯、三醋精、三氯卡班(triclocarbon)、三氯生、十一碳烯酸、伏立康唑(voriconazole)、吡啶硫酮鋅和吡啶硫酮鈉、其藥學上可接受的鹽或衍生物、及其混合物組成的組的那些抗微生物劑。本文涵蓋上述抗微生物劑或其藥學上可接受的鹽或衍生物中的任一種的組合。 <BR>在這方面的一個實施方案中,本優選的組合物和另外的藥物劑型可以同時施用至患者。在一個可選的實施方案中,本優選的組合物之一和另外的藥物劑型可以一個在早上施用而另一個可以在晚上施用。 <BR>在另一個優選的實施方案中,目前所描述的化合物可以以多種藥物劑型施用至需要其的患者。此組合療法可以使本組合物在治療微生物的或真菌的感染或病癥中的效力達到最大。在這方面的一個優選的實施方案中,可以伴隨地或順序地施用口服組合物和局部組合物至患有微生物的和/或真菌的感染或病癥的患者,所述口服組合物和局部組合物每種都包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式VI。在可選方案中,口服組合物和局部組合物可以包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮化合物的不同的非晶態和/或晶體形式。 <BR><U>制備方法</U> <BR>(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種可以通過單獨的工藝來制備以得出單獨的晶體形式。 <BR>例如,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I或II的工藝,所述工藝包括: <BR>使用超臨界CO2結晶條件從(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I或II。 <BR>同樣地,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括從(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在有機溶劑,尤其是選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的有機溶劑中的溶液或懸浮液中重結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。在一個最優選的實施方案中,有機溶劑是乙醇。在一個進一步優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在有機溶劑中形成溶液。 <BR>進一步地,優選在至少40℃的溫度下形成溶液或懸浮液。然后可以可選地將此溶液或懸浮液冷卻至約10℃到約20℃的溫度。因此,本主題涉及包括(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和有機溶劑的反應產物的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式,所述有機溶劑尤其是選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的有機溶劑,且乙醇是最優選的。本領域技術人員應理解,有水或沒有水的兩種或更多種有機溶劑的組合對于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式來說也可以是有用的。在一個優選的實施方案中,沒有水的兩種或更多種有機溶劑的組合對于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式這方面來說也可以是有用的。 <BR>在這方面的一個進一步優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中,以形成溶液或懸浮液;以及 <BR>從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III。 <BR>在這方面的一個特別優選的實施方案中,添加到溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。在一個進一步特別優選的實施方案中,溶劑是乙醇且溶劑用于形成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的溶液。 <BR>在仍另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中,以形成溶液; <BR>結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III;以及 <BR>干燥所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III。 <BR>在一個優選的實施方案中,添加到溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。進一步地,在這方面,在溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮優選地在真空下首先被過濾并隨后加熱至約65℃到約75℃以減少溶劑含量。在一個優選的實施方案中,在溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮被加熱到約70℃。且再一次,用于這方面的最優選的溶劑是乙醇。 <BR>在一個可選的實施方案中,這個工藝進一步包括在結晶形式III之前回流溶液的步驟。在一個進一步可選的實施方案中,這個工藝包括在溶液被回流之后過濾所述溶液的另外的步驟。 <BR>在一個進一步優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到乙醇溶劑中,以形成溶液或懸浮液; <BR>結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III;以及 <BR>干燥所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III。 <BR>同樣地,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的工藝,所述工藝包括: <BR>在約40℃和75%HR下儲存(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態達3個月; <BR>儲存期間使所述非晶態的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮中的一些轉變成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV;以及 <BR>得到所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV。 <BR>在這方面,這個工藝產生(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態和形式IV兩者的混合物。 <BR>在這方面的另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV的可選的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在乙醇中,以形成溶液; <BR>將所述溶液添加到水中以形成懸浮液; <BR>攪拌所述懸浮液超過30分鐘; <BR>得到(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV;以及 <BR>分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV。 <BR>在這方面的一個特別優選的實施方案中,溶解于溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可適于這個目的。 <BR>在這方面,優選將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態溶解于熱的乙醇,即在至少40℃的溫度下的乙醇中。然后可以優選地將此溶液添加到在約5℃到約10℃的水中。在一個可選的實施方案中,可以將溶液添加到在室溫下的水中。進一步地,優選地攪拌懸浮液至少6小時。在這方面的一個優選的實施方案中,攪拌懸浮液至少18小時。在這方面的另一個優選的實施方案中,在約28℃的溫度下攪拌懸浮液約4?5小時。 <BR>在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在乙酸乙酯中,以形成溶液; <BR>將己烷添加到所述溶液中; <BR>可選地將乙醚添加到所述溶液中; <BR>結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式V;以及 <BR>分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V。 <BR>在這方面的一個特別優選的實施方案中,溶解于溶劑中的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮是(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可適于這個目的。 <BR>在這方面,優選將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態溶解于熱的乙酸乙酯,即在至少40℃的溫度下的乙酸乙酯中。進一步地,在加入己烷后可以優選地使溶液冷卻。 <BR>本主題也涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括從(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在有機溶劑和水中的溶液或懸浮液重結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。在一個實施方案中,有機溶劑是極性溶劑。在一個優選的實施方案中,有機溶劑是醇。在一個具體的實施方案中,有機溶劑選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組。在一個最優選的實施方案中,有機溶劑是乙醇。本領域技術人員應理解,帶有水的兩種或更多種有機溶劑的組合對于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI來說也可以是有用的。在另一個優選的實施方案中,乙醇與水以按體積計在1:1到1:20范圍內的乙醇:水的比率存在。在一個進一步優選的實施方案中,乙醇與水以按體積計在1:4到1:10范圍內的乙醇:水的比率存在。在這方面,在用于制備形式VI的本工藝中使用乙醇可以可選地用這些詳細說明的有機溶劑中的任一種來代替。在一個進一步優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在有機溶劑中形成溶液。 <BR>在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括: <BR>在含水溶劑和選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組的有機溶劑中形成(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的溶液或懸浮液; <BR>從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的形式VI;以及 <BR>分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。在一個優選的實施方案中,有機溶劑是乙醇。 <BR>各種各樣的乙醇:水的比率可以用于制備形式VI的固體,包括例如,按體積計1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19和1:20。在一個優選的實施方案中,乙醇對水的比率按體積計在1:1到1:20的范圍內。在另一個優選的實施方案中,乙醇對水的比率按體積計在1:4到1:10的范圍內。在進一步的實施方案中,這些乙醇:水的比率也將應用到本文所論述的其他有機溶劑中。 <BR>在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到乙醇水溶液中,以形成溶液或懸浮液; <BR>從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI;以及 <BR>分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。在上述方法的一個優選的實施方案中,所述溶液或懸浮液在約25℃到約65℃的溫度下形成。在一個特別優選的實施方案中,所述溶液或懸浮液在約45℃的溫度下形成。在上述方法的一個優選的實施方案中,乙醇對水的比率按體積計在1:1到1:20的范圍內。在另一個優選的實施方案中,乙醇對水的比率按體積計在1:4到1:8的范圍內。 <BR>在一個可替代的優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括: <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮添加到乙醇中,以形成混合物; <BR>將所述混合物添加到水中以形成溶液或懸浮液; <BR>從所述溶液或懸浮液結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI;以及 <BR>分離所述(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI。在一個特別優選的實施方案中,阿巴康唑和乙醇的混合物是阿巴康唑在乙醇中的溶液。在上述方法的一個優選的實施方案中,乙醇對水的比率按體積計在1:1到1:20的范圍內。在另一個優選的實施方案中,乙醇對水的比率按體積計在1:4到1:8的范圍內。 <BR>在上述方法的一個優選的實施方案中,通過此工藝,首先將阿巴康唑添加到乙醇中以形成混合物,然后將所述混合物添加到水中,這個工藝涵蓋了在將所述混合物添加到水中之前,使阿巴康唑在乙醇中的溶液或懸浮液回流的另外的步驟。在一個可替代的優選的實施方案中,這個工藝涵蓋了在將所述混合物添加到水中之前,過濾阿巴康唑在乙醇中的溶液的另外的步驟。 <BR>在這方面的其他優選的實施方案中,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的漿料可以是在乙醇水溶液中的形式III、形式IV、形式V、非晶態或其組合。然而,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的任何形式可以適于這個目的。 <BR>在另一個優選的實施方案中,本主題涉及用于制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI的工藝,所述工藝包括從(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在乙醇和水中的溶液或懸浮液重結晶(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。在一個優選的實施方案中,乙醇混合物是溶液。在一個進一步的實施方案中,所述工藝進一步包括在將所述混合物添加到水中之前使(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和乙醇的溶液或懸浮液回流。在另一個進一步優選的實施方案中,所述工藝進一步包括在將所述混合物添加到水中之前過濾(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮和乙醇的溶液或懸浮液。 <BR>形式VI可以通過在乙醇水溶液中漿化阿巴康唑或通過緩慢地冷卻加入晶種的飽和乙醇水溶液來制備。為了估計轉化率,在45℃,在加入形式VI晶種的乙醇?水(1:9)中進行形式III的漿化試驗,并定時地取出等分試樣。來自于~3小時后取出的第一等分試樣的固體通過XRPD分析僅主要由形式VI組成。通過冷卻加入晶種的阿巴康唑在乙醇水溶液中的飽和溶液也嘗試緩慢冷卻方法。以41%的收率離析出形式VI的固體。 <BR>進一步注意的是,用于制備形式VI的工藝類似于用于制備形式IV的工藝。兩個工藝的實施方案可以使用相同的或類似的乙醇:水的比率以及類似的混合和攪拌方法。在這方面,本文所涵蓋的是,在制備形式VI的一個工藝中,當以相同的含水溶劑?(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮混合物開始時,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮在繼續進行到形式VI之前,首先進行到晶體形式IV。在一個實施方案中,形式IV是在制備形式VI中的中間體且轉變速率是溶劑比率、溫度、攪拌和時間的函數。通常,較短的攪拌時間和較低的攪拌溫度有利于形成形式IV,而較長的攪拌時間和較高的攪拌溫度有利于形成形式VI。例如,在這方面,可以在22℃下攪拌約6小時后;以及在28℃下攪拌約5小時后在乙醇水溶液中得到形式VI。也可以允許工藝進行更長時間,例如18?24小時且仍得到形式VI。溶劑的選擇也可以影響形式IV轉變到形式VI所需的時間。例如,在一些實施方案中,形式VI可以在3?7小時內在乙醇水溶液或丙酮水溶液中形成;或形式VI可以僅在7?18小時后在甲醇水溶液或異丙醇水溶液或正丙醇水溶液中形成。在一個優選的實施方案中,需要最小5小時的攪拌時間來制備形式VI。可以通過例如諸如顯微鏡方法或X射線衍射的適當的技術來監測形式IV或形式VI的存在,以便確定用于其離析的最佳時間/條件。 <BR>(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的非晶態材料可以通過熔態淬火(melt?quench)技術來制備并顯示出在75℃的玻璃態轉化。在漿化試驗中的非晶態的相互轉化表明,主要的所得到的晶體形式是形式III、IV、V和VI。 <BR><U>劑量</U> <BR>對于任一活性成分的任一晶體形式的合適的劑量水平和/或其具體的晶體形式對本領域普通技術人員來說是熟知的并被選擇來使先前所述的微生物和/或真菌的病況的治療達到最大效果。已知在約0.001mg/千克體重到約5,000mg/千克體重的量的活性成分組分的劑量水平在治療本文所涵蓋的疾病、病癥和病況中是有用的。通常,此活性劑的有效量將一般地包括從約0.001mg/千克患者體重/天到約100mg/千克患者體重/天。此外,應理解,此成分劑量可以以單劑量單位或多劑量單位來施用以提供期望的治療效果。 <BR>如果期望的話,其它治療劑可以與在上述組合物中所提供的那些治療劑結合使用。可以與載體材料結合以產生單劑型的藥學上的活性成分的量將隨待治療的宿主、疾病、病癥或病況的性質、和活性成分的性質而變化。 <BR>優選的藥物組合物可以以每日單劑量或多劑量來給與。在一個優選的實施方案中,藥物組合物以每日一次到每日三次來給與。從每天兩次低劑量開始且如果需要再緩慢地逐漸達到較高的劑量是優選的方案(strategy)。可以與載體材料結合以產生單劑型的藥學上的活性成分的量將隨待治療的宿主、疾病、病癥或病況的性質、和活性成分的性質而變化。 <BR>然而,應理解,對于任何特定的患者的具體的劑量水平將隨各種因素而變化,所述因素包括具體的藥學上的活性劑的活性;患者的年齡、體重、通常的健康狀況、性別和飲食;施用的時間;排泄速率;潛在的聯合用藥;待治療的具體病況的嚴重性;以及施用的形式。本領域普通技術人員應理解這樣的因素的可變性僅僅使用常規試驗就能夠確定具體的劑量水平。 <BR>最佳的藥物制劑將由本領域技術人員根據諸如具體的藥學上的活性劑組合物和期望的劑量的考慮來確定。參見,例如,“Remington's&nbsp;PharmaceuticalSciences(雷明頓的藥物學)”,第18<U>版</U>(1990,Mack&nbsp;Publishing&nbsp;Co.,Easton,PA&nbsp;18042),第1435?1712頁,其公開的內容據此通過引用并入。這樣的制劑可以影響必需的脂質的物理狀態、穩定性、體內釋放速率和體內清除速率。 <BR>實施例 <BR>目前所提出的化合物可以使用商業上可得到的原料根據下列實施例來制備。在前述實施例中使用的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮可以通過當前本領域熟知的可利用的工藝中的任一種來獲得,所述工藝例如諸如描述在Bartroli等人,J.Med.Chem.,第41卷,第11期,第1869?1882頁(1998)中的工藝,其內容據此通過引用以其整體并入。 <BR>在溶液中,不存在晶體形式,且因此,(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式和非晶態的物理化學溶液特性,即1H&nbsp;NMR譜、紫外光譜和旋光率都是一樣的。 <BR><U>實施例1</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式I <BR>將1.5g非晶態的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮分散在裝滿作為解聚劑(disaggregating&nbsp;agent)的玻璃珠的柱子中。將該柱子插入萃取器中并使超臨界CO2(SCCO2)流量(p=250bar,T=45℃)通過。將過濾器安裝在萃取器出口以便一旦物質被SCCO2溶解就收集物質。僅0.15g物質保留在柱子中。此物質是晶體并顯示出具有晶體形式I。 <BR><U>實施例2</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式II <BR>將0.5g非晶態的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在200ml乙醇中。將溶液裝入用CO2加壓直到p=100bar且T=40℃(超臨界條件)的反應器中。使反應器減壓并將任何顯著量的產物收集在外部過濾器中。一旦乙醇被排空,就收集0.52g所得到的物質。此樣品的X射線衍射圖顯示晶體圖譜。顯示此物質具有晶體形式II。 <BR><U>實施例3</U> <BR>重復實施例1的步驟但用石英砂代替玻璃珠。超臨界條件是p=250bar和T=52℃。在這種情況下,可以將具有晶體形式II的樣品收集在外部過濾器中,以及將具有晶體形式I的樣品收集在反應器內。 <BR><U>實施例4</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III <BR>將非晶態的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在乙醇中并重結晶。最初的1H&nbsp;NMR譜顯示出約1/2mol的乙醇。在室溫下將樣品保持在加蓋的小瓶中達7年。7年后,樣品NMR譜顯示出乙醇全部損失。隨后顯示樣品具有晶體形式III。 <BR><U>實施例5</U> <BR>重復實施例4的步驟,但用乙醇和乙酸乙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷代替乙醇。在每種情況下,重結晶的樣品顯示出具有晶體形式III。 <BR><U>實施例6</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III <BR>將6.785kg(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在17.3L乙醇中。在10?20℃下使溶液冷卻約2小時。將所得到的產物離心和在70℃真空干燥以得到5.796kg晶體(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。隨后顯示該產物具有晶體形式III。 <BR><U>實施例7</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式III <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在過量的熱的乙醇中。添加木炭并過濾溶液。然后將濾過的溶液在真空下濃縮至2.5?3L/kg的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的最終體積。然后將濃縮的溶液冷卻到5?10℃并使(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮結晶。過濾所得到的產物并在70℃真空干燥以得到晶體(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。隨后顯示該產物具有晶體形式III。 <BR><U>實施例8</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV <BR>將8.10g(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在65ml熱的乙醇中。將此溶液添加到在約5℃到約10℃的400ml水中。攪拌所得到的懸浮液18小時。得到7.07g(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。隨后顯示該產物具有晶體形式IV。 <BR><U>實施例9</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV。 <BR>將18.15g(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在130mL熱的乙醇中。將此溶液添加到在室溫下的800mL水中。在室溫下攪拌所得到的懸浮液25小時。過濾產物并在50℃真空干燥18小時。得到16.98g(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。隨后顯示該產物具有晶體形式IV。 <BR><U>實施例10</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式IV。 <BR>將15.0g形式III的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在70℃的90mL&nbsp;EtOH96°中,且過濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機械攪拌器的反應器中的810mL水中。于28℃在160rpm下攪拌懸浮液4小時30分鐘。過濾該產物(濕重:73,34g)并在50℃真空干燥。得到13.59g(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。隨后通過使用XRPD和DSC顯示該產物具有晶體形式IV。 <BR><U>實施例11</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式V。 <BR>將10.0g(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在30mL熱的乙酸乙酯中。然后添加10mL己烷并將溶液稍微冷卻。立即觀察到結晶形成。然后添加20mL乙醚并在冰浴上攪拌懸浮液一個小時。過濾所得到的產物并在約40℃真空干燥8小時。然后將該產物在60℃真空干燥24小時。隨后顯示該產物具有晶體形式V。 <BR><U>實施例12</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI <BR>將100mL的以按體積計1:1的比率的乙醇和水加熱到45℃。當溫度穩定時,添加5.0g形式III的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮。在45℃用磁力攪拌器攪拌懸浮液18小時。在45℃用燒結圓盤過濾漏斗(sintered&nbsp;disc&nbsp;filterfunnel)過濾懸浮液,保持真空20分鐘。得到3.38g濕產物。在室溫下將該產物在真空烘箱干燥24小時。隨后顯示該產物具有晶體形式VI。 <BR><U>實施例13</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI <BR>將30.0g形式III的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮溶解在65℃的210mL無水乙醇中。將在70℃的此溶液添加到室溫下的1270mL水中。在室溫下攪拌懸浮液8小時。使該產物在50℃在真空中干燥。隨后顯示該產物具有晶體形式VI。 <BR><U>實施例14</U> <BR>制備(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮的晶體形式VI <BR>將(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮(254.4mg)添加到玻璃小瓶中,隨后添加乙醇(2.04mL)并加熱到~70℃以幫助溶解。固體溶解且通過0.2μm尼龍過濾器將所得到的溶液過濾到容納有水(12.24mL)的干凈的小瓶中。形成了沉淀且除去約一半體積的懸浮液。在~60℃下攪拌剩下的懸浮液。~6小時后,取出等分試樣并通過過濾收集固體。隨后顯示該產物具有晶體形式VI。 <BR><U>實施例15</U> <BR>制備阿巴康唑((1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮)的晶體形式VI <BR>將150mL&nbsp;EtOH?水(10:90)加熱到45℃。當溫度穩定時,添加20.0g阿巴康唑形式III。在45℃用磁力攪拌器攪拌懸浮液18小時。在約20分鐘內使懸浮液冷卻到35℃并隨后用冰浴冷卻到5?10℃,持續一個小時。得到21.53g濕產物。使該產物在50℃在真空烘箱干燥24h。隨后顯示該產物具有晶體形式VI。 <BR><U>實施例16</U> <BR>將足夠的(1R,2R)?7?氯?3?[2?(2,4?二氟苯基)?2?羥基?1?甲基?3?(1H?1,2,4?三唑?1?基)丙基]喹唑啉?4(3H)?酮形式III添加到(9:1)水?乙醇混合物(3mL)中以便保留有過量的固體。在環境溫度下攪拌混合物過夜并通過0.2um尼龍過濾器將其過濾到干凈的小瓶中。加入近似相等量的阿巴康唑形式III、IV和V并使所得到的混合物漿化過夜。然后取出等分試樣并通過過濾離析固體。隨后顯示該產物具有晶體形式VI。 <BR><U>實施例17</U> <BR>將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL&nbsp;MeOH中,且過濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機械攪拌器的反應器中的540mL水中。于28℃在160rpm下攪拌懸浮液。在此過程后取樣。23小時后,將該產物過濾并在50℃真空干燥。該產物通過其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。 <BR><U>實施例18</U> <BR>將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL異丙醇中,且過濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機械攪拌器的反應器中的540mL水中。于28℃在160rpm下攪拌懸浮液。在此過程后取樣。8小時后,將該產物過濾并在50℃真空干燥。該產物通過其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。 <BR><U>實施例19</U> <BR>將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL丙酮中,且過濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機械攪拌器的反應器中的540mL水中。用10mL丙酮來洗滌加料漏斗(addition&nbsp;funnel)并加入90mL另外的水。于28℃在160rpm下攪拌懸浮液。在1小時后觀察到該產物聚結并將攪拌增加到200rpm和將溫度增加到30℃。6小時后,將產物過濾并在50℃真空干燥。該產物通過其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。 <BR><U>實施例20</U> <BR>將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL正丙醇中,且過濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機械攪拌器的反應器中的540mL水中。于28℃在160rpm下攪拌懸浮液。在1小時后觀察到該產物聚結并將攪拌增加到200rpm和將溫度增加到35℃。攪拌懸浮液17小時30分鐘。將產物過濾并在50℃真空干燥。該產物通過其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。 <BR><U>實施例21</U> <BR>患者患有甲癬。將本文優選的組合物施用至患者。預期患者將改善他的/她的病況或康復。 <BR><U>實施例22</U> <BR>患者患有恰加斯病。將本文優選的組合物施用至患者。預期患者將改善他的/她的病況或康復。 <BR>這樣描述了本主題,明顯的是,本主題可以以多種方式進行變更或變化。這樣的變更和變化并不認為偏離了本主題的精神和范圍,且期望所有這樣的變更和變化包括在下面的權利要求的范圍內。</p> </div> </div> </div> </div> <div class="page_view" id="pageContainer" oncontextmenu="return false"> <script language="javascript"> $(document).ready(function() { initPage(); $("#loading").hide(); });</script> <!--end documenttopic--> </div> <div id="outer_page_more" 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src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/e3886818-5ff1-4368-a39c-6e34e0bbaf09/pic1.gif' alt="在碳纖維制品表面形成薄膜的方法.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 在碳纖維制品表面形成薄膜的方法.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1359671.html" target="_parent" title="波分復用器和生產方法.pdf"> <img src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/ce5ac5ab-00b8-490c-898b-849e9261eea0/pic1.gif' alt="波分復用器和生產方法.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 波分復用器和生產方法.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1359745.html" target="_parent" title="新型動力汽車.pdf"> <img src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/699776b2-38b5-49e3-a314-a478c1f26cc8/pic1.gif' alt="新型動力汽車.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 新型動力汽車.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1359910.html" target="_parent" title="模擬車.pdf"> <img src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/5db70d0b-e191-4edd-a3e6-0331297efb07/pic1.gif' alt="模擬車.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 模擬車.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1360051.html" target="_parent" title="利用超短激光脈沖制備平面光波導的方法.pdf"> <img src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/16c4f09f-e9f1-4394-a2f6-be9327089825/pic1.gif' alt="利用超短激光脈沖制備平面光波導的方法.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 利用超短激光脈沖制備平面光波導的方法.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1360083.html" target="_parent" title="附著在自行車或助動車座凳上的充氣座墊及其使用方法.pdf"> <img src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/2e1e0914-544a-494b-92e4-387d97c790ab/pic1.gif' alt="附著在自行車或助動車座凳上的充氣座墊及其使用方法.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 附著在自行車或助動車座凳上的充氣座墊及其使用方法.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1360135.html" target="_parent" title="攝影裝置.pdf"> <img src='http://www.rgyfuv.icu/fileroot1/2018-6/9/d4a2a780-74ba-40fe-8555-b4e9efdbea7f/pic1.gif' alt="攝影裝置.pdf" onerror="this.src='images/d_pdf.png'"> 攝影裝置.pdf </a></h3></li> <li><h3><a href="http://www.rgyfuv.icu/p-1360181.html" target="_parent" 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