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酰基苯衍生物.pdf

摘要
申請專利號:

CN201180059656.5

申請日:

2011.10.13

公開號:

CN103249726B

公開日:

2015.01.07

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 271/06申請日:20111013|||公開
IPC分類號: C07D271/06; A61K31/4245; A61P1/18; A61P3/00; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P7/10; A61P9/04; A61P9/10; A61P9/12; A61P13/12; A61P19/06; A61P25/00; A61P27/12; A61P31/00; A61P43/00 主分類號: C07D271/06
申請人: 第一三共株式會社
發明人: 山野井茂雄; 片桐隆廣; 雙木秀紀; 八田麻都佳; 松本康嗣; 高橋佳菜子; 吉富智美; 落合雄一
地址: 日本東京都
優先權: 2010.10.14 JP 2010-231471; 2011.02.04 JP 2011-022325
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 周齊宏;梁謀
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180059656.5

授權公告號:

103249726B||||||

法律狀態公告日:

2015.01.07|||2013.09.11|||2013.08.14

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

提供具有優異的降血糖作用和β細胞或胰腺保護作用的化合物或其藥學上可接受的鹽,和對由于糖代謝異常引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異的治療效果和/或預防效果的藥物組合物。公開了由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。[化學式1]

權利要求書

權利要求書
1.   由通式(I)表示的化合物:
[化學式1]

其中R1表示羥基C1?C6烷基或羥基C3?C6環烷基,其各自可被1到3個選自取代基亞組α的取代基取代,
取代基亞組α是由羥基和氨基甲酰基組成的組,
R2表示甲基或乙基,
R3表示C1?C6烷基或C3?C6環烷基,其各自可被1到3個鹵素原子取代,且
R4表示鹵素原子;
或其藥學上可接受的鹽。

2.   根據權利要求1的化合物,其中R1表示羥基C1?C3烷基或羥基C3?C4環烷基,其各自可被1?3個選自取代基亞組α的取代基取代。

3.   根據權利要求1的化合物,其中R1表示羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基,其各自可被1個選自取代基亞組α的取代基取代。

4.   根據權利要求1?3中任一項的化合物,其中R3表示C1?C4烷基或C3?C4環烷基,其各自可被1?3個鹵素原子取代。

5.   根據權利要求1?3中任一項的化合物,其中R3表示異丙基、叔丁基、環丙基或環丁基,其各自可被1個鹵素原子取代。

6.   根據權利要求1?5中任一項的化合物,其中R4表示氟原子。

7.   化合物,選自下列化合物:
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2S)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺;
N?[(1S)?2?氨基?1?(羥甲基)?2?氧代乙基]?4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2R)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R,2R)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S,2S)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(2,2?二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺;
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丁基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺;
2?氟?4?{5?[(1R)?1?{4?[(1?氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺;
2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]?4?{5?[(1R)?1?(4?異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺;和
2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]?4?{5?[(1R)?1?(異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺。

8.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2S)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

9.   N?[(1S)?2?氨基?1?(羥甲基)?2?氧代乙基]?4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

10.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

11.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

12.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2R)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

13.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

14.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

15.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

16.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R,2R)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

17.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

18.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S,2S)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

19.   4?(5?{(1R)?1?[4?(2,2?二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

20.   4?(5?{(1R)?1?[4?(環丁基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

21.   2?氟?4?{5?[(1R)?1?{4?[(1?氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

22.   2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]?4?{5?[(1R)?1?(4?異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

23.   2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]?4?{5?[(1R)?1?(異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺,或其藥學上可接受的鹽。

24.   藥物組合物,其包含作為活性成分的根據權利要求1?23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

25.   根據權利要求24的藥物組合物,其用于治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖癥。

26.   根據權利要求24的藥物組合物,其用于保護β細胞或胰腺。

27.   根據權利要求1?23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途。

28.   治療疾病的方法,所述方法包括給予哺乳動物根據權利要求1?23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。

29.   根據權利要求28的方法,其中所述哺乳動物是人。

說明書

說明書酰基苯衍生物
技術領域
本發明涉及一種新的具有降血糖作用和/或β細胞或胰腺保護作用的酰基苯衍生物或其藥學上可接受的鹽,以及包含作為活性成分的這些化合物的藥物組合物。
背景技術
糖尿病是一種主要特征在于由于缺乏胰島素作用而引起慢性高血糖狀態的代謝性疾病。糖尿病的治療一般通過藥物療法結合飲食療法和運動療法。使用中的口服降血糖藥物(其為一類糖尿病治療藥物)的實例包括改善胰島素抵抗的雙胍類藥物和噻唑烷二酮類藥物;促進胰島素從胰腺β細胞分泌的磺酰脲類藥物和格列奈類藥物;以及抑制糖吸收的α?葡萄糖苷酶抑制劑。
然而,據報道雙胍類藥物具有諸如消化道癥狀和乳酸性酸中毒的不良副作用;噻唑烷二酮類藥物具有諸如體重增加和水腫的不良副作用;磺酰脲類藥物和格列奈類藥物具有諸如因長期使用引起的低血糖癥或繼發性衰竭的不良副作用;而α?葡萄糖苷酶抑制劑具有諸如腹瀉的不良副作用。因此,需要研發能解決此類問題的口服降血糖藥物。
此外,近年來已研制出哌啶類化合物作為具有新結構的口服降血糖藥物(參見例如專利文獻1?4)。更進一步,已經公開了噁二唑類化合物(參見例如專利文獻5或6)。
引用目錄
專利文獻
專利文獻1: WO 07/116229
專利文獻2: WO 07/003960
專利文獻3: WO 07/003962
專利文獻4: WO 05/061489
專利文獻5: WO 11/016469
專利文獻6: WO 11/016470。
發明內容
本發明要解決的問題
然而,所述哌啶類化合物的問題在于不能容易獲得充分的降血糖作用和β細胞或胰腺保護作用。因此,本發明的目的是提供具有未在上述專利文獻中描述或提出的新結構、并具有優異的降血糖作用和β細胞或胰腺保護作用的化合物或其藥學上可接受的鹽;一種對由于異常糖代謝異常引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異的治療效果和/或預防效果的藥物組合物;以及一種具有β細胞或胰腺保護作用的藥物組合物。
解決問題的方案
本發明提供:
(1) 由通式(I)表示的化合物:
[化學式1]

其中R1表示羥基C1?C6烷基或羥基C3?C6環烷基,其各自可被1?3個選自取代基亞組α的取代基取代,
取代基亞組α是由羥基和氨基甲酰基組成的組,
R2表示甲基或乙基,
R3表示C1?C6烷基或C3?C6環烷基,其各自可被1?3個鹵素原子取代,且
R4表示鹵素原子;
或其藥學上可接受的鹽;
(2) 如項(1)中所述的化合物,其中R1表示羥基C1?C3烷基或羥基C3?C4環烷基,其各自可被1?3個選自取代基亞組α的取代基取代;
(3) 如項(1)中所述的化合物,其中R1表示羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基,其各自可被1個選自取代基亞組α的取代基取代;
(4) 如項(1)?(3)中任一項所述的化合物,其中R3表示C1?C4烷基或C3?C4環烷基,其各自可被1?3個鹵素原子取代;
(5) 如項(1)?(3)中任一項所述的化合物,其中R3表示異丙基、叔丁基、環丙基或環丁基,其各自可被1個鹵素原子取代;
(6) 如項(1)?(5)中任一項所述的化合物,其中R4表示氟原子;
(7) 化合物,選自下列化合物:
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2S)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺,
N?[(1S)?2?氨基?1?羥甲基?2?氧代乙基]?4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2R)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R,2R)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S,2S)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(2,2?二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,
4?(5?{(1R)?1?[4?(環丁基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,
2?氟?4?{5?[(1R)?1?{4?[(1?氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺,
2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]?4?{5?[(1R)?1?(4?異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺,和
2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]?4?{5?[(1R)?1?(異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺;
(8) 藥物組合物,其包含作為活性成分的項(1)?(7)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽;
(9) 如項(8)中所述的藥物組合物,其用于治療1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖癥;
(10) 如項(8)中所述的藥物組合物,其用于保護β細胞或胰腺;
(11) 如項(1)?(7)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途;
(12) 治療疾病的方法,所述方法包括給予哺乳動物項(1)?(7)中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽;及
(13) 如項(12)中所述的方法,其中所述哺乳動物是人。
本發明的效果
根據本發明,提供一種具有優異的降血糖作用和β細胞或胰腺保護作用的酰基苯衍生物或其藥學上可接受的鹽,一種對引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優異的治療效果和/或預防效果的藥物組合物;以及一種具有β細胞或胰腺保護作用的藥物組合物。
實施本發明的最佳方式
本說明書中所用的“C1?C6烷基”指具有1?6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。具體實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1,2?二甲基丙基、異戊基、己基和異己基。
本說明書中所用的“C3?C6環烷基”指具有3?6個碳原子的飽和環烴基,并且實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
本說明書中所用的“羥基C1?C6烷基”指用羥基取代“C1?C6烷基”的1個氫原子所得到的基團。具體實例包括羥甲基、2?羥基乙基、4?羥基丁基、5?羥基戊基和6?羥基己基。
本說明書中所用的“羥基C3?C6環烷基”指用羥基取代“C3?C6環烷基”的1個氫原子所得到的基團。具體實例包括羥基環丙基、羥基環丁基、2?羥基環戊基和羥基環己基。
本說明書中所用的“鹵素原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中所用的“藥學上可接受的鹽”指通過使本發明化合物與酸或堿反應形成的鹽。
所述鹽的實例包括氫鹵酸鹽,如氫氟酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽;無機酸鹽,如鹽酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽;低級烷烴磺酸鹽,如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和乙磺酸鹽;芳基磺酸鹽,如苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽;有機酸鹽,如乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽;堿金屬鹽,如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽;堿土金屬鹽,如鈣鹽和鎂鹽;金屬鹽,如鋁鹽和鐵鹽;無機鹽,如銨鹽;包括有機鹽的胺鹽,如叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N?甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、N,N'?二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N?芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽和三(羥甲基)氨基甲烷鹽;以及氨基酸鹽,如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽。
本發明的化合物當例如放置于空氣中時吸收水分,使得吸收的水分可粘附于所述化合物并可形成水合物。因此,這種水合物也包括在本發明的鹽的概念中。
由于本發明的化合物分子中可能具有不對稱碳原子,因此該化合物具有光學異構體。這些異構體和這些異構體的混合物都通過單一的結構式,即通式(I)來表示。因此,本發明包括通式(I)表示的化合物的所有光學異構體以及這些異構體任意比例的混合物。這種光學異構體可以通過例如采用具有光學活性的原料代替下面將描述的制備方法、參考實施例和實施例中所用的原料來制備,或者可以通過對參考下面將描述的制備方法、參考實施例和實施例等制備的化合物,進行相關領域已知的光學拆分方法,例如非對映體方法、酶促反應方法或者基于色譜法的光學拆分方法來獲得。
本發明還可以包括其中組成通式(I)表示的化合物的一個或多個原子被該原子的同位素取代的化合物。同位素包括放射性同位素和穩定同位素兩類,并且所述同位素的實例包括,例如氫的同位素(2H和3H)、碳的同位素(11C、13C和14C)、氮的同位素(13N和15N)、氧的同位素(15O、17O和18O)和氟的同位素(18F)。包含同位素標記的化合物的組合物可用作,例如治療藥物、預防藥物、研究試劑、檢測試劑、診斷試劑或體內診斷顯像劑。同位素標記的化合物以及同位素標記的化合物的任意比例的混合物都包括在本發明中。同位素標記的化合物可以通過相關領域已知的方法,例如采用同位素標記的原料代替下面將描述的制備方法中所用的原料來制備。
本發明還可以包括通式(I)表示的化合物的前體藥物。前體藥物是由通式(I)表示的化合物的衍生物,并且指在生物體內經酶促或化學轉化為本發明化合物的化合物。
所述前體藥物的實例包括其中分子中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物;其中分子中的羧基被酯化或酰胺化的化合物;和其中分子中的羥基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(參見,例如Povl Krogsgaard?Larsen et al., “A Textbook of Drug Design and Development”, 第二版, Harwood Academic Publishers, 1996, pp. 351?385)。這種前體藥物可以通過相關領域已知的方法由通式(I)表示的化合物來制備。
R1優選表示羥基C1?C3烷基或C3?C4環烷基,其各自可被1?3個選自取代基亞組α的取代基取代;更優選表示羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基,其各自可被1個選自取代基亞組α的取代基取代;且更優選表示2,3?二羥基丙基、2?羥基?1?羥甲基乙基、1?氨基甲酰基?2?羥基乙基、2?羥基?1?甲基乙基或2?羥基環戊基。
R2優選表示乙基。
R3優選表示C1?C4烷基或C3?C4環烷基,其各自可被1?3個鹵素原子取代;更優選表示異丙基、叔丁基、環丙基或環丁基,其各自可被1?3個鹵素原子取代;且更優選表示異丙基、叔丁基、環丙基、1?氟環丙基或環丁基。
R4優選表示氟原子。
通式(I)中R1、R2、R3和R4的優選組合是其中R1是羥基C1?C3烷基或C3?C4環烷基(其各自可被1?3個選自取代基亞組α的取代基取代);R2是乙基;R3是C1?C4烷基或C3?C4環烷基(其各自可被1?3個鹵素原子取代);和R4是氟原子的組合。
更優選的組合是其中R1是羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環戊基(其各自可被1個選自取代基亞組α的取代基取代);R2是乙基;R3是異丙基、叔丁基、環丙基或環丁基(其各自可被1?3個鹵素原子取代);和R4是氟原子的組合。
更優選的組合是其中R1是2,3?二羥基丙基、2?羥基?1?羥甲基乙基、1?氨基甲酰基?2?羥基乙基、2?羥基?1?甲基乙基或2?羥基環戊基;R2是乙基;R3是異丙基、叔丁基、環丙基、1?氟環丙基或環丁基;和R4是氟原子的組合。
可以通過例如下列方法制備本發明的化合物。
在以下所述方法的各步驟的反應中,當用作反應底物的化合物具有抑制所述預期反應的基團(例如氨基、羥基或羧基)時,必要時可以向該基團引入保護基和去除所引入的保護基。對于這些保護基沒有特別的限定,只要它們是常規使用的保護基即可,但實例包括在T.H. Greene, P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第三版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等中所述的那些保護基。引入這些保護基的反應和去除所述保護基的反應可根據常規方法進行,例如上述文獻中所述的方法。
[化學式2]

其中R和R’分別表示羧基的保護基和羥基的保護基,并且R1、R2、R3和R4分別具有如上定義的相同含義。
步驟A?I是通過在化合物(1)的羧基插入保護基R來制備化合物(2)的步驟。可以適當選擇其中使用的溶劑、試劑、反應溫度和反應時間,例如參考T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 第三版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等。
步驟A?II是通過使化合物(2)與羥胺反應來制備化合物(3)的步驟。
其中使用的溶劑的實例包括甲醇、乙醇、丁醇、甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲亞砜,且優選的實例是乙醇或THF。
其中使用的羥胺的實例包括50 w/w%羥胺水溶液和鹽酸羥胺,且優選的實例是50 w/w%羥胺水溶液。
反應溫度為0℃?150℃,且優選70℃?90℃。反應時間為30分鐘至24小時,且優選2?4小時。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。將反應混合物冷卻至室溫,然后減壓蒸除溶劑,并用水洗滌所得殘余物。
步驟A?III是通過使化合物(4)與亞硝酸酯和羧酸反應來制備化合物(5)的步驟。
其中使用的亞硝酸酯的實例包括亞硝酸叔丁酯和亞硝酸正丁酯,且優選的實例是亞硝酸叔丁酯。
其中使用的羧酸的實例包括,例如乙酸和丙酸,且優選的實例是乙酸。
反應溫度為?20℃?100℃,且優選0℃?70℃。反應時間為1?24小時,且優選2?4小時。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。將反應混合物冷卻至室溫,然后減壓蒸除溶劑。向所得殘余物中加入水,然后用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物。將由此得到的有機層經干燥劑如硫酸鈉干燥。除去不溶性物質后,減壓蒸除溶劑。 
步驟A?IV是通過使步驟A?II中得到的化合物(3)與步驟A?III中得到的化合物(5)在縮合劑的存在下反應來制備化合物(6)的步驟。 
其中使用的溶劑的實例包括,例如二氯甲烷、四氫呋喃、1,4?二氧六環、DMF、二甲基乙酰胺,優選的實例是二氯甲烷或DMF,且更優選的實例是DMF。
其中使用的縮合劑包括(i)碳二亞胺,如1,3?二環己基碳二亞胺、1,3?二異丙基碳二亞胺和1?乙基?3?(3?二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC),以及這些碳二亞胺和N?羥基化合物諸如1?羥基苯并三唑、1?羥基?7?氮雜苯并三唑和N?羥基琥珀酰亞胺的組合,和(ii)咪唑類,如1,1'?羰基二咪唑(CDI),且優選的縮合劑是WSC和1?羥基苯并三唑的組合。
反應溫度為0℃?200℃,且優選20℃?120℃。反應時間為30分鐘至24小時,且優選2?4小時。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。向反應混合物中加入水,并用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物。將由此得到的有機層經干燥劑如硫酸鈉干燥。除去不溶性物質后,減壓蒸除溶劑,并通過硅膠色譜純化殘余物。
步驟A?V是通過除去步驟A?IV中得到的化合物(6)的保護基R'來制備化合物(7)的步驟。
其中使用的溶劑的實例包括甲醇、乙醇、2?丙醇和正丁醇,且優選的實例是乙醇。
其中使用的試劑的實例包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉,且優選的實例是碳酸鉀。
反應溫度為?30℃?100℃,且優選?20℃?20℃。反應時間為10?120分鐘,且優選20?50分鐘。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。向反應混合物中加入諸如鹽酸的酸使該反應混合物呈微酸性或中性,并用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物。將由此得到的有機層經干燥劑如硫酸鈉干燥。除去不溶性物質后,減壓蒸除溶劑,并通過硅膠色譜純化殘余物。
步驟A?VI是使步驟A?V中得到的化合物(7)與化合物(8)反應來制備化合物(9)的步驟。
其中使用的溶劑的實例包括THF、二氯甲烷、乙腈和甲苯,且優選的實例是THF。
其中使用的試劑的實例包括(i)諸如偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二叔丁酯的偶氮二甲酸酯和諸如三苯基膦和三丁基膦的膦類化合物的組合,和(ii)(氰基亞甲基)膦,如(氰基亞甲基)三甲基膦和(氰基亞甲基)三丁基膦,且優選的實例是偶氮二甲酸二叔丁酯和三苯基膦的組合。
反應溫度為?20℃?100℃,且優選0℃?40℃。反應時間為10分鐘至6小時,且優選30分鐘至2小時。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。減壓蒸除溶劑后,向反應混合物中加入水,并用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物。將由此得到的有機層經干燥劑如硫酸鈉干燥。除去不溶性物質后,減壓蒸除溶劑,并通過硅膠色譜純化殘余物。
步驟A?VII是通過除去步驟A?VI中得到的化合物(9)的保護基R來制備化合物(10)的步驟。
其中使用的溶劑的實例包括二氯甲烷和乙酸乙酯,且優選的實例是二氯甲烷。
其中使用的試劑的實例包括氯化氫和三氟乙酸,且優選的實例是三氟乙酸。
反應溫度為?20℃?60℃,且優選10℃?30℃。反應時間為10分鐘至6小時,且優選20分鐘至2小時。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。減壓蒸除溶劑,并用異丙醚洗滌所得殘余物。
步驟A?VIII是通過使步驟A?VII中得到的化合物(10)與胺化合物(11)在縮合劑的存在下反應來制備本發明化合物(I)的步驟。
其中使用的溶劑的實例包括二氯甲烷、THF、1,4?二氧六環、DMF和二甲基乙酰胺,優選的實例是二氯甲烷或DMF,且更優選的實例是DMF。
其中使用的縮合劑無特別的限定,只要其是用于酰胺化反應的試劑,并且可以使用在R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第二版, 1999, John Wiley & Sons, Inc.等中所述的縮合劑。具體實例包括(i)磷酸酯,如氰基磷酸二乙酯;(ii)碳二亞胺,如1,3?二環己基碳二亞胺、1,3?二異丙基碳二亞胺和WSC,以及這些碳二亞胺和諸如1?羥基苯并三唑的N?羥基化合物的組合;(iii)咪唑類,如CDI;(iv)4?(4,6?二甲氧基?1,3,5?三嗪?2?基)?4?甲基嗎啉鹽酸鹽(DMT?MM);和(v)磷酸鹽,如O?(7?偶氮苯并三氮唑?1?基)?N,N,N',N'?四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和O?苯并三氮唑?1?基?N,N,N',N'?四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)。優選的實例是WSC和1?羥基苯并三唑的組合。
反應溫度為0℃?100℃,且優選0℃?50℃。反應時間為30分鐘至96小時,且優選1?12小時。
當需要后處理時,諸如可根據以下步驟進行后處理。向反應混合物中加入水,然后用有機溶劑如乙酸乙酯提取產物。用水、鹽水等洗滌由此所得的有機層,并經干燥劑如硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并通過硅膠色譜純化殘余物。
本發明的化合物可以通過利用上述方法制備,并且也可以根據下面將描述的參考實施例和實施例,由已知化合物容易地制備。
通過上述方法獲得的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽具有優異的降血糖作用,因此可用作藥物組合物的活性成分,所述藥物組合物可用于治療和/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、其它因素引起的高血糖癥、糖耐量受損(IGT)、肥胖癥、糖尿病相關疾病(如高脂血癥、高膽固醇血癥、脂代謝異常、高血壓、脂肪肝、代謝綜合征、水腫、心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、動脈硬化、高尿酸血癥和痛風)或糖尿病并發癥(如視網膜變性、腎功能衰竭、神經病、白內障、壞疽腿、感染和酮癥)。
此外,本發明化合物或其藥學上可接受的鹽具有優異的β細胞或胰腺保護作用,因此可用作可用于保護β細胞或胰腺的藥物組合物的活性成分。
本發明的化合物還可以與除了本發明化合物之外的糖尿病治療藥物、糖尿病并發癥治療藥物、高脂血癥治療藥物、高血壓治療藥物等聯合使用。
當將包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物給予哺乳動物(如人、馬、牛或豬;優選人)時,該藥物組合物可以經全身或局部以及口服或非腸道給藥。
可以依據給藥方式選擇本發明的藥物組合物的適當劑型。可以根據各種常規使用的制劑的配制方法制備本發明的藥物組合物。
口服使用的藥物組合物的劑型實例包括片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液體劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。可根據常規方法,通過在必要時適當選擇賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、溶脹劑、溶脹助劑、包衣劑、塑化劑、穩定劑、抗菌劑、抗氧化劑、著色劑、助溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、防腐劑、緩沖劑、稀釋劑、潤濕劑等常規用作添加劑的物質來制備這些劑型的藥物組合物。
非腸道使用的藥物組合物的劑型實例包括注射劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、泥敷劑、貼劑、氣霧劑、吸入劑、噴霧劑、滴眼劑、滴鼻劑和栓劑。可根據常規方法,通過在必要時適當選擇穩定劑、抗菌劑、助溶劑、保濕劑、防腐劑、抗氧化劑、芳香劑、膠凝劑、中和劑、緩沖液、等滲劑、表面活性劑、著色劑、緩沖劑、增稠劑、潤濕劑、填充劑、吸收促進劑、助懸劑、粘合劑等常規用作添加劑的物質來制備這些劑型的藥物組合物。
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽的給藥量可根據癥狀、年齡、體重等變化。然而,在口服給藥的情況下,每日一次或多次給予所述化合物或其鹽,對于成人每劑量的量為1?2000 mg,且優選1?400 mg所述化合物;而在非腸道給藥的情況下,每日一次或多次給予所述化合物或其鹽,對于成人每劑量的量為0.01?500 mg,且優選0.1?300 mg所述化合物。
以下,將通過參考實施例、實施例、制備實施例、制劑實施例和試驗實施例更詳細地描述本發明,但本發明的范圍不應限定于此。
實施例
(參考實施例1):4?氰基?2?氟苯甲酸叔丁酯
[化學式3]

將二碳酸二叔丁酯(145.4 g, 666 mmol)和4?二甲基氨基吡啶(7.40 g, 60.6 mmol)加入到4?氰基?2?氟苯甲酸酯(100.0 g, 606 mmol)的叔丁醇(1000 mL)?四氫呋喃(500 mL)溶液中,并將該混合物在60℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫,并通過硅藻土過濾除去不溶性物質。減壓蒸除溶劑。由此得到標題化合物的粗產物。
(參考實施例2):4?氨基(羥基亞氨基)甲基?2?氟苯甲酸叔丁酯
[化學式4]

將50%羥胺水溶液(60 mL, 100 mmol)加入到參考實施例1中所得化合物(11.0 g, 66.6 mmol)的乙醇(100 mL)?四氫呋喃(50 mL)溶液中,并將混合物在80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫,然后減壓蒸除溶劑。用水洗滌所得殘余物,并于40℃減壓干燥2天。由此得到標題化合物(150.0 g,收率:98%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.89 (1H, t, J = 8 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 11, 2 Hz), 4.90 (2H, s), 1.60 (9H, s)。
(參考實施例3):環丙基(4?羥基苯基)甲酮
[化學式5]

在冰冷卻下,將4?氯丙基(4?羥基苯基)甲酮(25.1 g, 127 mmol)分幾次加入到2 N氫氧化鈉水溶液(283 mL, 566 mmol)中。使反應混合物升溫至室溫,并攪拌6小時,然后在冰冷卻下,將稀硫酸(1.8 N)加入到反應混合物中至pH值為2。用乙酸乙酯萃取反應混合物2次。用水和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 4:1 → 2:1, v/v),得到標題化合物(17.7 g, 收率:86%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.99?7.96 (2H, m), 6.93?6.89 (2H, m), 6.16 (1H, s), 2.67?2.61 (1H, m), 1.28?1.18 (2H, m), 1.09?0.97 (2H, m)。
(參考實施例4):(2S)?2?乙酰氧基丁酸
[化學式6]

在冰冷卻下,將醋酸鈉(11.9 g, 146 mmol)和亞硝酸叔丁酯(15.0 g, 146 mmol)加入到(2S)?2?氨基丁酸(10.0 g, 97.0 mmol)的乙酸(300 mL)溶液中,并在60℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫,然后減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入水,并將該混合物用乙酸乙酯萃取2次。用水和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,然后殘余物與1,4?二氧六環(50 mL)共沸2次。由此得到標題化合物(8.4 g, 收率:60%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
5.00 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.94?1.90 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z:147 [M+H]+。
(參考實施例5):4?{5?[(1S)?1?乙酰氧基丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}?2?氟苯甲酸叔丁酯
[化學式7]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(7.2 g, 53.0 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N’?乙基碳二亞胺(20.3 g, 159 mmol)加入到參考實施例4所得化合物(7.8 g, 53.0 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(200 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。加入參考實施例2所得化合物(13.5 g, 53.0 mmol),并攪拌該混合物30分鐘,然后在100℃再攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫后,向反應混合物中加入水,并將該混合物用乙酸乙酯萃取2次。用水和10%氯化鈉水溶液洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15, v/v),得到標題化合物(14.7 g,收率:76%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.96 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 11, 2 Hz), 5.92 (1H, t, J = 7 Hz), 2.21 (3H, s), 2.16?2.08 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 365 [M+H]+。
(參考實施例6):2?氟?4?{5?[(1S)?1?羥基丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酸叔丁酯
[化學式8]

在冰冷卻下,將碳酸鉀(8.4 g, 61 mmol)加入到參考實施例5所得化合物(14.7 g, 40.3 mmol)的甲醇(100 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入2 N鹽酸直至pH值為6.0。將反應混合物用乙酸乙酯萃取2次,并用水和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20, v/v),得到標題化合物(12.9 g,收率:84%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 11 Hz), 4.98 (1H, q, J = 6 Hz), 2.54 (1H, brs), 2.14?1.96 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 323 [M+H]+。
(參考實施例7):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸叔丁酯
[化學式9]

在室溫下,將偶氮二甲酸二叔丁酯(260 mg, 1.11 mmol)和三苯基膦(300 mg, 1.11 mmol)加入到參考實施例6中所得化合物(300 mg, 0.931 mmol)和參考實施例3中所得化合物(150 mg, 0.925 mmol)的四氫呋喃溶液(10 mL)中,并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20, v/v),得到標題化合物(236 mg,收率:55%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.00?7.94 (3H, m), 7.90?7.87 (1H, m), 7.84?7.81 (1H, m), 7.06?7.04 (2H, m), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63?2.57 (1H, m), 2.34?2.25 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.21?1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.01?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 466 [M+H]+。
(參考實施例8):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基) 苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸
[化學式10]

在室溫下,將三氟乙酸(10 mL)加入到參考實施例7中所得化合物(236 mg, 0.506 mmol)的二氯甲烷(1 mL)溶液中,并攪拌該混合物40分鐘。減壓蒸除溶劑,并用異丙醚洗滌所得殘余物。由此得到標題化合物(195 mg,收率:94%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01?7.89 (4H, m), 7.04 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.63?2.57 (1H, m), 2.35?2.21 (2H, m), 1.22?1.18 (2H, m), 1.15 (3H, q, J = 5 Hz), 1.02?0.99 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 411 [M+H]+。
(參考實施例9):2?氟?4?{5?[(1S)?1?羥乙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酸叔丁酯
[化學式11]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(16.7 g, 109 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(41.8 g, 218 mmol)加入到(2S)?2?乙酰氧基丙酸(14.4 g, 109 mmol)的二甲基甲酰胺(540 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。加入參考實施例2中所得化合物(27.7 g, 109 mmol),并攪拌該混合物10分鐘,然后在90℃再攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫后,向反應混合物中加入水和10%氯化鈉水溶液,并將該混合物用乙酸乙酯萃取2次。用10%氯化鈉水溶液和碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15, v/v)。
在冰冷卻下,將碳酸鉀(12.7 g, 91.6 mmol)加入到所得4?{5?[(1S)?1?乙酰氧基乙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}?2?氟苯甲酸叔丁酯(32.1 g, 91.6 mmol)的甲醇(360 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入2 N鹽酸直至pH值為6.0,并減壓蒸除溶劑。向所得殘余物中加入水,并將該混合物用乙酸乙酯萃取2次。由此所得的有機層通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,將所得殘余物用己烷結晶(solidified)。由此得到標題化合物(26.4 g,收率:93%)。
1H?NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm:
7.97 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5 Hz), 5.18 (1H, q, J = 7 Hz), 1.73 (4H, d, J = 7 Hz), 1.60 (9H, s);
MS (FAB+) m/z: 309 [M+H]+。
(參考實施例10):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸叔丁酯
[化學式12]

在室溫下,將三苯基膦(5.62 mg, 21.4 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(4.93 g, 21.4 mmol)加入到參考實施例9中所得化合物(6.00 g, 19.5 mmol)和參考實施例3中所得化合物(3.47 g, 21.4 mmol)的四氫呋喃溶液(190 mL)中,并在相同溫度下攪拌該混合物40分鐘。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 75:25, v/v),得到標題化合物(7.65 g,收率:87%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.02?7.94 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 2.63?2.59 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 4 Hz), 1.48 (9H, s), 1.20 (2H, m), 1.01?0.99 (2H, m)。
(參考實施例11):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸
[化學式13]

在室溫下,將三氟乙酸(20 mL)的二氯甲烷(20 mL)溶液加入到參考實施例10中所得化合物(7.65 g, 16.9 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中,并攪拌該混合物1小時。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物用己烷:乙酸乙酯 (4:1, v/v)結晶。由此得到標題化合物(4.90 g,收率:73%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98?7.96(1H, m), 7.93?7.90 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 2.64?2.57 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23?1.18 (2H, m), 1.03?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 397 [M+H]+。
(參考實施例12):1?[4?(芐氧基)苯基]?2,2?二甲基丙烷?1?酮
[化學式14]

在室溫下,將鎂(305 mg, 1.54 mmol)加入到4?芐氧基溴苯(3.00 mg, 11.4 mmol)的四氫呋喃溶液(50 mL)中,并將該混合物于60℃攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃,加入1 M特戊腈的四氫呋喃溶液(12 mL, 12 mmol),并在室溫下攪拌該混合物2小時。然后向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物1次。用水和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 99:1 → 90:10, v/v),得到標題化合物(900 mg,收率29%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.86?7.83 (2H, m), 7.34?7.44 (5H, m), 6.96?6.98 (2H, m), 5.12 (2H, s), 1.37 (9H, s)。
(參考實施例13):1?(4?羥甲基)?2,2?二甲基丙烷?1?酮
[化學式15]

將10%碳載鈀(90 mg)加入到參考實施例12中所得化合物(900 mg, 3.35 mmol)的甲醇(30 mL)溶液中,并在氫氣氣氛中在室溫下攪拌該混合物2小時。然后,將該反應混合物經過硅藻土過濾,并從母液中減壓蒸除溶劑。所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 50:50, v/v),得到標題化合物(550 mg,收率:92%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.82?7.80 (2H, m), 6.86?6.84 (2H, m), 5.77?5.61 (1H, brs), 1.37 (9H, s)。
(參考實施例14):4?(5?{(1R)?1?[4?(2,2?二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸叔丁酯
[化學式16]

在室溫下,將偶氮二甲酸二叔丁酯(852 mg, 3.70 mmol)和三苯基膦(971 mg, 3.70 mmol)加入到參考實施例6中所得化合物(993 mg, 3.08 mmol)和參考實施例13中所得化合物(550 mg, 3.08 mmol)的四氫呋喃溶液(30 mL)中,并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 80:20, v/v),得到含有標題化合物的粗產物(1.29 g)。
(參考實施例15):4?(5?{(1R)?1?[4?(2,2?二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸
[化學式17]

在室溫下,將三氟乙酸(10 mL)加入到參考實施例14中所得化合物(1.29 g)的二氯甲烷(10 mL)溶液中,并攪拌該混合物1小時。減壓蒸除溶劑,并用異丙醚洗滌所得殘余物。由此得到含有標題化合物的粗產物(900 mg)。
(參考實施例16):環丁基(4?羥基苯基)甲酮
[化學式18]

在室溫下,將氯化鋁(1.59 g, 11.9 mmol)加入到苯酚(1.03 g, 10.9 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物45分鐘。在室溫下,向所得反應混合物中滴加環丁基甲酰氯(1.33 mL, 11.7 mmol),并在相同溫度下攪拌該混合物4小時。然后,在室溫下加入氯化鋁(1.58 g, 11.8 mmol),并攪拌該混合物。確認氯化鋁完全溶解,然后將該混合物靜置過夜。在冰冷卻下,將該反應混合物加入到鹽酸中,并用乙酸乙酯萃取該混合物1次。用鹽水洗滌由此所得的有機層2次,然后通過無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 80:20, v/v),得到標題化合物(993 mg,收率:51%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.84 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 6.87 (2H, dt, J = 9, 2 Hz), 5.64 (1H, brs), 4.00?3.91 (1H, m), 2.44?2.39 (2H, m), 2.30?2.26 (2H, m), 2.13?2.02 (1H, m), 1.95?1.85 (1H, m)。
(參考實施例17):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丁基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸
[化學式19]

在室溫下,將三苯基膦(670 mg, 2.55 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(588 mg, 2.55 mmol)加入到參考實施例6中所得化合物(716 mg, 2.32 mmol)和參考實施例16中所得化合物(409 mg, 2.32 mmol)的四氫呋喃溶液(23 mL)中,并在相同溫度下攪拌該混合物40分鐘。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷 → 己烷:乙酸乙酯 = 90:10, v/v)。
在室溫下,將三氟乙酸(5 mL)加入到所得4?(5?{(1R)?1?[4?(環丁基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酸叔丁酯的二氯甲烷(5 mL)溶液中,并攪拌該混合物1小時。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物用己烷:乙酸乙酯(5:1, v/v)結晶。由此得到標題化合物(531 mg,收率:56%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, t, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 11 Hz), 7.87 (2H, d, J = 9 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9 Hz), 5.51 (1H, t, J = 6 Hz), 3.93 (1H, m), 2.45?2.20 (6H, m), 2.12?2.01 (1H, m), 1.95?1.85 (1H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (FAB+) m/z: 425 [M+H]+。
(參考實施例18):4?氯?2?氟?1?(4?氟苯基)丁烷?1?酮
[化學式20]

在室溫下,經15分鐘將溴(8.76 g, 54.8 mmol)的1,4?二氧六環(50 mL)溶液加入到4?氯?4'?氟苯丁酮(10.0 g, 49.8 mmol)的1,4?二氧六環(50 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。向反應混合物中加入水,并用己烷萃取該混合物2次。用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、1.5 M亞硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。將通過減壓蒸除溶劑所得粗產物(14.3 g)的一部分(13.0 g)溶解于N,N?二甲基甲酰胺(90 mL),并在室溫下向該混合物中加入18?冠醚?6(18.4 g, 69.8 mmol)和氟化鉀(4.05 g, 69.8 mmol)。在相同溫度下攪拌該混合物2.5小時,然后向該混合物中加入18?冠醚?6(6.15 g, 23.3 mmol)和氟化鉀(1.35 g, 23.3 mmol),并在相同溫度下再攪拌該混合物1小時。向反應混合物中加入水,并用己烷萃取該混合物2次。用水和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 95:5, v/v),得到標題化合物(5.47 g,收率:55%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.04 (2H, dd, J = 9, 5 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 9, 8 Hz), 5.84 (1H, ddd, J = 49, 8, 4 Hz), 3.84?3.74 (2H, m), 2.46?2.35 (2H, m)。
(參考實施例19):(1?氟環丙基)(4?氟苯基)甲酮
[化學式21]

在0℃經30分鐘將1.09 M雙(三甲基硅基)氨化鈉的四氫呋喃溶液(3.97 mL, 4.33 mmol)加入到參考實施例18中所得化合物(861 mg, 3.94 mmol)的THF(8.0 mL)溶液中,并在室溫下攪拌該混合物2.5小時。向反應混合物中加入氯化銨飽和水溶液和水,并將該混合物用己烷萃取2次。用水和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5, v/v),得到標題化合物(336 mg,收率:47%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.10?8.05 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 9 Hz), 1.61?1.54 (2H, m), 1.52?1.45 (2H, m)。
(參考實施例20):(1?氟環丙基){4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}甲酮
[化學式22]

在室溫下,將叔丁醇鉀(225 mg, 2.00 mmol)加入到參考實施例19中所得化合物(332 mg, 1.82 mmol)和4?甲氧基苯甲醇(250 μL, 2.00 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(9.0 mL)溶液中,并在室溫下攪拌該混合物1.5小時。向反應混合物中加入氯化銨飽和水溶液和水,并在室溫下攪拌該混合物1小時,然后過濾析出的固體,并用水和2?丙醇?水(1:1)液體混合物洗滌。由此得到標題化合物(396 mg,收率:72%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.05 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9 Hz), 5.07 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.58?1.51 (2H, m), 1.48?1.40 (2H, m)。
(參考實施例21):(1?氟環丙基)(4?羥基苯基)甲酮
[化學式23]

在室溫下,將甲醇(0.4 mL)和濃鹽酸(0.4 mL)加入到參考實施例20中所得化合物(392 mg, 1.30 mmol)的1,4?二氧六環(4.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物2小時,然后加熱到60℃并再攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物2次。用鹽水洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 90:10 → 75:25, v/v),得到標題化合物(217 mg,收率:92%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.03 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9 Hz), 5.30 (1H, s), 1.58?1.51 (2H, m), 1.49?1.40 (2H, m)。
(參考實施例22):2?氟?4?{5?[(1R)?1?{4?[(1?氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酸叔丁酯
[化學式24]

在0℃下,將三苯基膦(293 mg, 1.12 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(253 mg, 1.12 mmol)加入到參考實施例6中所得化合物(360 mg, 1.12 mmol)和參考實施例21中所得化合物(183 mg, 1.02 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物5分鐘,然后在室溫下再攪拌1小時。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 85:15, v/v),得到標題化合物(396 mg,收率:80%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.34?2.21 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.55?1.51 (2H, m), 1.48?1.40 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(參考實施例23):2?氟?4?{5?[(1R)?1?{4?[(1?氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酸
[化學式25]

在室溫下,將三氟乙酸(2.0 mL)加入到參考實施例22中所得化合物(390 mg, 0.805 mmol)的二氯甲烷(2.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。減壓蒸除溶劑,并用己烷?乙酸乙酯液體混合物洗滌所得殘余物。由此得到標題化合物(283 mg,收率:82%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.14 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 2.36?2.20 (2H, m), 1.57?1.51 (2H, m), 1.48?1.40 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz)。
(參考實施例24):2?氟?4?{5?[(1R)?1?(4?異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酸叔丁酯
[化學式26]

在0℃下,將三苯基膦(297 mg, 1.13 mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(261 mg, 1.13 mmol)加入到參考實施例6中所得化合物(332 mg, 1.03 mmol)和4'?羥基?2?甲基苯丙酮(186 mg, 1.13 mmol)的四氫呋喃(5.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物5分鐘,然后在室溫下再攪拌1小時。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 95:5 → 85:15, v/v),得到標題化合物(268 mg,收率:56%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.98?7.94 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 7, 2 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.54?3.42 (1H, m), 2.34?2.18 (2H, m), 1.55 (9H, s), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(參考實施例25):2?氟?4?{5?[(1R)?1?(4?異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酸
[化學式27]

在室溫下,將三氟乙酸(1.5 mL)加入到參考實施例24中所得化合物(268 mg, 0.572 mmol)的二氯甲烷(1.5 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物2小時。減壓蒸除溶劑,并用己烷?乙酸乙酯液體混合物洗滌所得殘余物。由此得到標題化合物(223 mg,收率:94%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.13 (1H, dd, J = 8, 7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, dd,J = 11, 2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 3.54?3.43 (1H, m), 2.35?2.19 (2H, m), 1.19 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz)。
(參考實施例26):N?環戊?3?烯?1?基?4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酰胺
[化學式28]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(104 mg, 681 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(261 mg, 1.36 mmol)加入到參考實施例11中所得化合物(270 mg, 681 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(3 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后,加入1?氨基?3?環戊烯鹽酸鹽(122 mg, 1.02 mmol)和三乙胺(142 mL, 1.02 mmol),并在相同溫度下再攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入水和10%氯化鈉水溶液,并用乙酸乙酯萃取該混合物2次。用水和碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 100:0 → 70:30, v/v),得到標題化合物(212 mg,收率:67%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01?7.96 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.94?6.87 (1H, m), 5.78?5.72 (3H, m), 4.84?4.75 (1H, m), 2.88 (2H, dd, J = 15, 8 Hz), 2.58?2.53 (1H, m), 2.34 (2H, dd, J = 15, 4 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.23?1.17 (2H, m), 1.03?0.97 (2H, m);
MS (FAB) m/z: 462 [M+H]+。
(參考實施例27):(2R,3R)?3?氨基?1,2?丁二醇鹽酸鹽
[化學式29]

在室溫下,將20%氫氧化鈀碳(108 mg)加入到(2R,3R,αR)?2?羥基?3?(N?芐基?N?α?甲基芐基氨基)丁醇,Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1555?1565,(1.08 g, 3.61 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中,并在氫氣氣流中于60℃攪拌該混合物8小時。將反應混合物冷卻至室溫,并通過硅藻土過濾除去不溶性物質。然后,將減壓蒸除溶劑所得殘余物(466 mg)的一部分(320 mg)溶解于乙醇(1.0 mL)中,并在室溫下加入4 M鹽酸1,4?二氧六環溶液(1.13 mL, 4.54 mmol),并在相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。減壓蒸除溶劑。由此得到標題化合物的粗產物(354 mg)。
(實施例1):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2S)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式30]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(89.6 mg, 0.585 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(112 mg, 0.585 mmol)加入到參考實施例8中所得化合物(200 mg, 0.487 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.4 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后,在0℃下加入(S)?3?氨基?1,2?丙二醇(133 mg, 1.46 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液,并在相同溫度下再攪拌該混合物1小時。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物2次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后經無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(二氯甲烷:甲醇= 100:0 → 90:10, v/v),得到標題化合物(199 mg,收率:85%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03?7.98 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.28?7.16 (1H, m),7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 6 Hz), 3.97?3.88 (1H, m), 3.76?3.58 (4H, m), 2.95 (1H, d, J = 5 Hz), 2.81?2.72 (1H, m), 2.63?2.55 (1H, m), 2.35?2.18 (2H, m), 1.23?1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03?0.96 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+。
(實施例2):N?[(1S)?2?氨基?1?(羥甲基)?2?氧代乙基]?4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟苯甲酰胺
[化學式31]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(46.3 mg, 0.302 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(116 mg, 0.604 mmol)加入到實施例8中所得化合物(124 mg, 0.302 mmol)的二甲基甲酰胺(1 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。加入L?絲氨酰胺鹽酸鹽(63.7 mg, 0.453 mmol)和三乙胺(147 μL, 1.06 mmol),并在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。然后,向反應混合物中加入水和10%氯化鈉水溶液,并用乙酸乙酯萃取該混合物3次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和10%氯化鈉水溶液洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 乙酸乙酯, v/v),得到標題化合物(69.5 mg,收率:67%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.99 (3H, m), 7.92?7.89 (2H, m), 7.05 (2H, t, J = 9 Hz), 6.77 (1H, s), 5.55?5.51 (2H, m), 4.72?4.68 (1H, m), 4.44?4.36 (1H, m), 3.80?3.72 (1H, m), 3.07?3.01 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.29(2H, dt, J = 7, 7 Hz), 1.23?1.14 (2H, m), 1.03?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 497 [M+H]+。
(實施例3):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺
[化學式32]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(64.5 mg, 0.421 mmol),N?(3?二甲基氨基丙基?N'?乙基碳二亞胺(182 mg, 0.949 mmol)和(R)?2?氨基?1?丙醇(53.5 mg, 0.712 mmol)加入到參考實施例8中所得化合物(195 mg, 0.475 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(5 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物1小時。然后,向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物1次。用水和10%氯化鈉水溶液洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 30:70, v/v),得到標題化合物(152.9 mg,收率:69%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01?7.97 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.06?7.03 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 12, 7 Hz), 5.52 (1H, t, J = 6 Hz), 4.38?4.31 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=11, 4Hz), 3.68 (1H, dd, J=11, 6Hz), 2.63?2.56 (1H, m), 2.44 (1H, brs), 2.34?2.20 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22?1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02?0.97 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 468 [M+H]+。
(實施例4):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺
[化學式33]

通過使用參考實施例8中所得化合物(250 mg, 0.609 mmol)、N,N?二甲基甲酰胺(3.0 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(112 mg, 0.731 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(140 mg, 0.731 mmol)和(S)?2?氨基?1?丙醇(142 μL, 1.83 mmol),以與實施例1中同樣的方式得到標題化合物(232 mg,收率:81%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 0:100, v/v)進行純化。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.96 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.04 (2H, d J = 9 Hz), 6.93?6.87 (1H, m), 5.52 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.39?4.31 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 2.62?2.56 (1H, m), 2.47 (1H, s), 2.35?2.20 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22?1.18 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02?0.97 (2H, tt, J = 8, 2 Hz);
MS (ES) m/z: 468 [M+H]+。
(實施例5):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(2R)?2,3?二羥基丙基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式34]

通過使用參考實施例8中所得化合物(200 mg, 0.487 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液、N,N?二甲基甲酰胺(1.4 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(89.6 mg, 0.585 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(112 mg, 0.585 mmol)和(R)?3?氨基?1,2?丙二醇(133 mg, 1.46 mmol),以與實施例1中同樣的方式得到標題化合物(203 mg,收率:86%)。但是,通過硅膠柱色譜(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v)進行純化。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03?7.98 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.28?7.16 (1H, m),7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, t, J = 6 Hz), 3.97?3.88 (1H, m), 3.76?3.58 (4H, m), 2.95 (1H, d, J = 5 Hz), 2.81?2.72 (1H, m), 2.63?2.55 (1H, m), 2.35?2.18 (2H, m), 1.23?1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.03?0.96 (2H, m);
MS (ES) m/z: 484 [M+H]+。
(實施例6):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺
[化學式35] 

通過使用參考實施例8中所得化合物(154 mg, 0.375 mmol)、二甲基甲酰胺(4 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(50.7 mg, 0.331 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(144 mg, 0.751 mmol)和2?氨基?1,3?丙二醇(51.3 mg, 0.563 mmol),以與實施例3中同樣的方式得到標題化合物(110 mg,收率:61%)。但是,通過硅膠柱色譜(二氯甲烷:甲醇 = 99:1 → 90:10, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J=8Hz), 8.00?7.97 (3H, m), 7.86 (1H, dd, J=13, 2Hz), 7.52?7.47 (1H, m), 7.04 (2H, d, J=7Hz), 5.53 (1H, t, J = 6 Hz), 4.27?4.21 (1H, m), 4.02?3.93 (4H, m), 2.62?2.56 (1H, m), 2.51 (2H, dd, J=6, 4Hz), 2.35?2.21 (2H, m), 1.21?1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.02?0.97 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+。
(實施例7):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺
[化學式36]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(40.9 mg, 0.267 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(102 mg, 0.534 mmol)加入到參考實施例11中所得化合物(106 mg, 0.267 mmol)的二甲基甲酰胺(1.5 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。加入2?氨基?1,3?丙二醇(36.5 mg, 0.400 mmol),并在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。然后,向反應混合物中加入水和10%氯化鈉水溶液,并用乙酸乙酯萃取該混合物3次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和10%氯化鈉水溶液洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 乙酸乙酯, v/v),得到標題化合物(69.5 mg,收率:55%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.17 (1H, t, J = 8 Hz), 7.97?7.95 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 12 Hz), 7.47?7.44 (1H, m), 7.01 (2H, t, J = 9 Hz), 5.72 (1H, q, J = 7 Hz), 4.24?4.18 (1H, m), 4.00?3.94 (2H, m), 3.94?3.87 (2H, m), 2.56 (1H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 2.37 (1H, m), 1.88 (3H, d, J = 7 Hz), 1.19?1.15 (2H, m), 0.99?0.94 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 470 [M+H]+。
(實施例8):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺
[化學式37]

通過使用參考實施例11中所得化合物(110 mg, 0.277 mmol)、二甲基甲酰胺(1.5 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(42.3 mg, 0.277 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(106 mg, 0.553 mmol)和(S)?2?氨基?1?丙醇(32.1 μL, 0.414 mmol),以與實施例7中同樣的方式得到標題化合物(87.8 mg,收率:70%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.03?7.99 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 12 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8 Hz), 6.95?6.89 (1H, m), 5.77 (1H, q, J = 7 Hz), 4.39?4.32 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 11, 5 Hz), 2.62 (1H, dddd, J = 8, 8, 5, 5 Hz), 1.93 (3H, d, J = 7 Hz), 1.34 (3H, d, J = 7 Hz), 1.24?1.20 (2H, m), 1.04?1.00 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+。
(實施例9):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R,2R)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺
[化學式38]

通過使用參考實施例11中所得化合物(164 mg, 0.414 mmol)、二甲基甲酰胺(1.5 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(63.4 mg, 0.414 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(159 mg, 0.828 mmol)和(1R,2R)?2?氨基環戊醇鹽酸鹽(85.5 mg, 0.621 mmol),以與實施例7中同樣的方式得到標題化合物(175 mg,收率:87%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93?6.86 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.19 (1H, s), 4.16?4.05 (2H, m), 2.59 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2.32?2.23 (1H, m), 2.15?2.05 (1H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91?1.72 (1H, m), 1.62?1.52 (2H, m), 1.23?1.18 (2H, m), 1.03?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+。
(實施例10):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]苯甲酰胺
[化學式39]

通過使用參考實施例11中所得化合物(299 mg, 0.755 mmol)、二甲基甲酰胺(1.5 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(115 mg, 0.755 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(289 mg, 1.51 mmol)和(R)?2?氨基?1?丙醇(87.7 μL, 1.13 mmol),以與實施例7中同樣的方式得到標題化合物(262 mg,收率:77%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.97 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 12 Hz), 6.94?6.87 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.38?4.31 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11, 4 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 11, 6 Hz), 2.60 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22?1.18 (2H, m), 1.02?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 454 [M+H]+。
(實施例11):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S,2S)?2?羥基環戊基]苯甲酰胺
[化學式40]

通過使用參考實施例11中所得化合物(74.0 mg, 0.187 mmol)、二甲基甲酰胺(1 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(28.6 mg, 0.187 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(71.6 mg, 0.373 mmol)和(1S,2S)?2?氨基環戊醇鹽酸鹽(38.5 mg, 0.280 mmol),以與實施例7中同樣的方式得到標題化合物(67.8 mg,收率:76%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 80:20 → 30:70, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.00 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93?6.86 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.19 (1H, s), 4.16?4.05 (1H, m), 2.59 (1H, dddd, J = 8, 8, 4, 4 Hz), 2.32?2.23 (1H, m), 2.15?2.05 (1H, m), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91?1.72 (1H, m), 1.62?1.52 (2H, m), 1.23?1.18 (2H, m), 1.03?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 480 [M+H]+。
(實施例12):4?(5?{(1R)?1?[4?(2,2?二甲基丙酰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺
[化學式41]

通過使用參考實施例15中所得化合物(200 mg, 0.487 mmol)、二甲基甲酰胺(5 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(63.4 mg, 0.414 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(180.0 mg, 0.939 mmol)和2?氨基?1,3?丙二醇(53.5 mg, 0.587 mmol),以與實施例3中同樣的方式得到標題化合物(192 mg,收率:82%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 30:70, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.18 (1H, t, J=8Hz), 7.98?7.97 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=12Hz), 7.81?7.77 (2H, m), 7.54?7.50 (1H, m), 7.43?7.42 (1H, m), 6.98 (2H, d, J=9Hz), 5.48 (1H, t, J= 7Hz), 4.24 (1H, s), 4.00 (2H, dd, J=11, 4Hz), 3.93 (2H, dd, J=11, 4Hz), 1.34 (9H, s), 1.14 (3H, t, J=7Hz);
MS (FAB+) m/z: 500 [M+H]+。
(實施例13):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丁基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺
[化學式42]

通過使用參考實施例17中所得化合物(106 mg, 0.251 mmol)、二甲基甲酰胺(1.2 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(38.4 mg, 0.251 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(96.2 mg, 0.502 mmol)和2?氨基?1,3?丙二醇(34.3 mg, 0.376 mmol),以與實施例7中同樣的方式得到標題化合物(92.3 mg,收率:74%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 乙酸乙酯, v/v)進行純化。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.86?7.83 (3H, m), 7.52?7.46 (1H, m), 6.99 (2H, d, J = 9 Hz), 5.48 (1H, t, J = 6 Hz), 4.26?4.21 (1H, m), 4.01?3.87 (4H, m), 2.45?2.19 (6H, m), 2.10?2.05 (1H, m), 1.91?1.83 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 8 Hz);
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+。
(實施例14):2?氟?4?{5?[(1R)?1?{4?[(1?氟環丙基)羰基]苯氧基}丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]苯甲酰胺
[化學式43]

通過使用參考實施例23中所得化合物(67.0 mg, 0.156 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液、N,N?二甲基甲酰胺(1.0 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(28.7 mg, 0.188 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(36.0 mg, 0.188 mmol)和2?氨基?1,3?丙二醇(57.0 mg, 0.626 mmol),以與實施例1中同樣的方式得到標題化合物(61.6 mg,收率:79%)。但是,通過硅膠柱色譜(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v)進行純化。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.21 (1H, t, J = 8 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.54?7.47 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28?4.21 (1H, m), 4.04?3.90 (4H, m), 2.40 (2H, dd, J = 6, 4 Hz), 2.36?2.20 (2H, m), 1.56?1.50 (2H, m), 1.49?1.39 (1H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 502 [M+H]+。
(實施例15):2?氟?N?[(1R)?2?羥基?1?甲基乙基]?4?{5?[(1R)?1?(4?異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺
[化學式44]

通過使用參考實施例25中所得化合物(100 mg, 0.242 mmol)、N,N?二甲基甲酰胺(1.2 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(44.6 mg, 0.291 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(55.8 mg, 0.291 mmol)和(R)?2?氨基?1?丙醇(56.3 μL, 0.727 mmol),以與實施例1中同樣的方式得到標題化合物(101 mg,收率:89%)。但是,通過硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 70:30 → 0:100, v/v)進行純化。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 13, 2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 6.95?6.85 (1H, m), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.38?4.29 (1H, m), 3.84?3.77 (1H, m), 3.72?3.65 (1H, m), 3.53?3.43 (1H, m), 2.44 (1H, dd, J = 6, 5 Hz), 2.36?2.18 (2H, m), 1.32 (3H, d, J = 7 Hz), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 470 [M+H]+。
(實施例16):2?氟?N?[2?羥基?1?(羥甲基)乙基]?4?{5?[(1R)?1?(異丁酰基苯氧基)丙基]?1,2,4?噁二唑?3?基}苯甲酰胺
[化學式45]

通過使用參考實施例25中所得化合物(118 mg, 0.286 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液、N,N?二甲基甲酰胺(1.4 mL)、1?羥基苯并三唑一水合物(52.6 mg, 0.343 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(65.8 mg, 0.343 mmol)和2?氨基?1,3?丙二醇(78.2 mg, 0.858 mmol),以與實施例1中同樣的方式得到標題化合物(121 mg,收率:87%)。但是,通過硅膠柱色譜(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v)進行純化。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 12, 2 Hz), 7.54?7.46 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 5.51 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28?4.19 (1H, m), 4.04?3.87 (4H, m), 3.53?3.43 (1H, m), 2.50 (2H, s), 2.36?2.18 (2H, m), 1.18 (6H, dd, J = 7, 2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 Hz);
MS (ES) m/z: 486 [M+H]+。
(實施例17):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?2?氟?N?[(1S)?3?羥基?1?(羥甲基)丙基]苯甲酰胺
[化學式46]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(44.8 mg, 0.292 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(56.1 mg, 0.292 mmol)加入到參考實施例8中所得化合物(100 mg, 0.244 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.2 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后,在0℃加入(2S)?2?氨基?1,4?丁二醇(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2086?2090.)(76.8 mg, 0.731 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(1.0 mL)溶液,并在相同溫度下再攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物2次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(二氯甲烷:甲醇 = 100:0 → 90:10, v/v),得到標題化合物(100 mg,收率:83%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01?7.96 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.43?7.36 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.43 (1H, s), 3.91?3.66 (4H, m), 3.20?3.13 (1H, m), 2.65?2.56 (2H, m), 2.36?2.19 (2H, m), 2.02?1.93 (1H, m), 1.87?1.79 (1H,m), 1.22?1.17 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02?0.97 (2H, m)。
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+。
(實施例18):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1r,3R,4S)?3,4?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺,和4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1s,3R,4S)?3,4?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式47]


在室溫下,將N?甲基嗎啉氧化物(84.3 mg, 698 mmol)和四氧化鋨(2.5 wt%叔丁醇溶液,219 μL,17.5 μmol)加入到參考實施例26中所得化合物(161 mg, 349 μmol)的叔丁醇/四氫呋喃/水(2:2:1, v/v)(5 mL)溶液中。在相同溫度下攪拌該混合物20分鐘。然后,向反應混合物中加入硫代硫酸的飽和水溶液,并用二氯甲烷萃取該混合物3次。用水洗滌由此所得的有機層,然后通過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v),得到標題化合物的混合物(78.4 mg,收率:45%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.05?7.92 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 13 Hz), 7.55?7.45 (1H, m), 7.05 (2H, d, J = 8 Hz), 6.77?6.70 (1H, m), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.77?4.67 (2/3H, m), 4.48?4.38 (1/3H, m), 4.35?4.27 (2/3H, m), 4.16?4.09 (1/3H, m), 2.89 (1/3H, d, J = 4 Hz), 2.63?2.57 (1H, m), 2.33 (8/3H, m), 1.95?1.85 (5H, m), 1.22?1.19 (2H, m), 0.98?1.04 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+。
當分離上述非對映異構體混合物時,通過相關領域已知的方法,例如使上述混合物經過手性柱色譜,可以得到每個非對映異構體。
(實施例19):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1R,2R)?2,3?二羥基?1?甲基丙基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式48]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(130 mg, 0.851 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(163 mg, 0.851 mmol)加入到參考實施例8中所得化合物(291 mg, 0.709 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后,在室溫下,將三乙胺(297 μL, 2.13 mmol)加入到參考實施例27中所得化合物(350 mg)的N,N?二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并攪拌該混合物10分鐘,然后加入先前制備的反應混合物,并在相同溫度下再攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物2次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(二氯甲烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v),得到標題化合物(293 g,收率:83%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.19 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.97 (3H, m), 7.87 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 6.92?6.86 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J = 7, 6 Hz), 4.28?4.19 (1H, m), 3.74?3.64 (2H,m), 3.53?3.46 (1H,m), 3.15 (1H, dd, J = 9, 5 Hz), 2.78 (1H, d, J = 8 Hz), 2.63?2.57 (1H, m), 2.35?2.19 (2H, m), 1.41 (3H, d, J = 7 Hz), 1.22?1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02?0.98 (2H, m)。
MS (FAB+) m/z: 498 [M+H]+。
(實施例20):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1R,2S,3R)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺,和4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1S,2R,3S)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式49]

在室溫下,將三乙胺(0.340 mL, 2.44 mmol)加入到參考實施例8中所得化合物(250 mg, 0.609 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(234 mg, 1.22 mmol)、1?羥基苯并三唑一水合物(93.3 mg, 0.609 mmol)和(1RS,2SR,3RS)?3?氨基環戊烷?1,2?二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735?6748.)(140 mg, 0.914 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(5.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物71小時。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠薄層色譜純化(乙酸乙酯),得到標題化合物的混合物(134 mg,收率:43%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.98 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.06?7.02 (2H, m), 6.99?6.95 (1H, m), 5.55?5.51 (1H, m), 4.39?4.31 (1H, m), 4.20?4.18 (1H, m), 3.96?3.93 (1H, m), 2.63?2.56 (1H, m), 2.51?2.42 (1H, m), 2.35?2.21 (2H, m), 2.11?2.02 (1H, m), 1.96?1.88 (1H, m), 1.62?1.53 (1H, m), 1.22?1.18 (2H, m), 1.15 (3H, t, J = 7 Hz), 1.02?0.98 (2H, m);
MS (ESI+) m/z: 510 [M+H]+。
當分離上述非對映異構體混合物時,通過相關領域已知的方法,例如使上述混合物經過手性柱色譜,可以得到每個非對映異構體。
(實施例21) :4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1R,2S,3R)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺,和4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1S,2R,3S)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺 
[化學式50]

在室溫下,將三乙胺(0.633 mL, 4.54 mmol)加入到參考實施例11中所得化合物(300 mg, 0.757 mmol)、N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(290 mg, 1.51 mmol)、1?羥基苯并三唑一水合物(116 mg, 0.757 mmol)和(1RS,2SR,3RS)?3?氨基環戊烷?1,2?二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735?6748.)(174 mg, 1.14 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(6.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物19小時。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物。用水洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠薄層色譜純化(乙酸乙酯),得到標題化合物的混合物(132 mg,收率:35%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.22 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.99 (3H, m), 7.88 (1H, dd, J = 13, 1 Hz), 7.07?7.03 (2H, m), 6.99?6.95 (1H, m), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.39?4.31 (1H, m), 4.20?4.18 (1H, m), 3.96?3.93 (1H, m), 2.63?2.57 (1H, m), 2.52?2.42 (1H, m), 2.11?2.02 (1H, m), 1.96?1.88 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.62?1.53 (1H, m), 1.22?1.19 (2H, m), 1.03?0.98 (2H, m);
MS (ESI+) m/z: 496 [M+H]+。
當分離上述非對映異構體混合物時,通過相關領域已知的方法,例如使上述混合物經過手性柱色譜,可以得到每個非對映異構體。
(實施例22):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(3S,4S)?3,4?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺,和4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(3R,4R)?3,4?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式51]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(128 mg, 834 μmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(240 mg, 1.25 mmol)加入到參考實施例11中所得化合物(330 mg, 834 μmol)的N,N?二甲基甲酰胺(4 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。加入(1RS,2RS)?4?氨基?3?環戊烷?1,2?二醇(J. Med. Chem. 1992, 35, 2191?2195.)(115 mg, 1.00 mmol),并在相同溫度下再攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物3次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和10%氯化鈉水溶液洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜(己烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v)純化,得到標題化合物的混合物(218 mg,收率:53%)。
1H?NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.18 (1H, t, J = 8 Hz), 8.02?7.95 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 12 Hz), 7.33?7.26 (1H, m), 7.04 (2H, d, J = 9 Hz), 5.75 (1H, q, J = 7 Hz), 4.69?4.59 (1H, m), 4.29 (1H, br s), 4.16 (1H, br s), 3.04 (1H, d, J = 5 Hz), 2.63?2.51 (2H, m), 2.29 (1H, dt, J = 14, 6 Hz), 2.14 (1H, ddd, J = 14, 8, 2 Hz), 1.91 (3H, d, J = 7 Hz), 1.84?1.77 (1H, m), 1.74 (1H, d, J = 2 Hz), 1.22?1.16 (2H, m), 1.04?0.98 (2H, m);
MS (FAB+) m/z: 496 [M+H]+。
當分離上述非對映異構體混合物時,通過相關領域已知的方法,例如使上述混合物經過手性柱色譜,可以得到每個非對映異構體。
(實施例23):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1R,2R)?2,3?二羥基?1?甲基丙基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式52]

在室溫下,將1?羥基苯并三唑一水合物(139 mg, 0.908 mmol)和N?(3?二甲基氨基丙基)?N'?乙基碳二亞胺(174 mg, 0.908 mmol)加入到參考實施例8中所得化合物(300 mg, 0.757 mmol)的N,N?二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并在相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。然后,在室溫下,將三乙胺(316 μL, 2.27 mmol)加入到參考實施例27中所得化合物(354 mg)的N,N?二甲基甲酰胺(2.0 mL)溶液中,并攪拌該混合物10分鐘,然后加入先前制備的反應混合物,并在相同溫度下再攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入水,并用乙酸乙酯萃取該混合物2次。用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌由此所得的有機層,然后經過無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑,并將所得殘余物經硅膠柱色譜純化(二氯甲烷:乙酸乙酯 = 50:50 → 0:100, v/v),得到標題化合物(335 mg,收率:92%)。
1H?NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.20 (1H, t, J = 8 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 12, 1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 6.93?6.86 (1H, m), 5.76 (1H, q, J = 7 Hz), 4.28?4.19 (1H, m), 3.74?3.64 (2H, m), 3.51?3.45 (1H, m), 3.17 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 8, 4 Hz), 2.63?2.58 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6 Hz), 1.23?1.18 (2H, m), 1.03?0.98 (2H, m)。
MS (FAB+) m/z: 484 [M+H]+。
(制備實施例1):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1R,2R,3S)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺,和4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]丙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1S,2S,3R)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式53]

通過使用參考實施例8中所得化合物和(1RS,2SR,3SR)?3?氨基環戊烷?1,2?二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735?6748.),以與實施例20中同樣的方式可以得到標題化合物的混合物。
當分離上述非對映異構體混合物時,通過相關領域已知的方法,例如使上述混合物經過手性柱色譜,可以得到每個非對映異構體。
(制備實施例2):4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1R,2R,3S)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺,和4?(5?{(1R)?1?[4?(環丙基羰基)苯氧基]乙基}?1,2,4?噁二唑?3?基)?N?[(1S,2S,3R)?2,3?二羥基環戊基]?2?氟苯甲酰胺
[化學式54]

通過使用參考實施例11中所得化合物和(1RS,2SR,3SR)?3?氨基環戊烷?1,2?二醇鹽酸鹽(J. Org. Chem. 2009, 74, 6735?6748.),以與實施例21中同樣的方式可以得到標題化合物的混合物。
當分離上述非對映異構體混合物時,通過相關領域已知的方法,例如使上述混合物經過手性柱色譜,可以得到每個非對映異構體。
(制劑實施例):將5 g實施例中得到的各化合物、90 g乳糖、34 g玉米淀粉、20 g結晶纖維素和1 g硬脂酸鎂用混合器混合,然后用壓片機將該混合物壓制成片。由此得到片劑。
(試驗實施例1)小鼠oGTT(口服葡萄糖耐量試驗):通過懸浮在0.5 w/v%甲基纖維素溶液中,然后在瑪瑙研體中研磨制備給藥制劑(1 mg/ mL各化合物)。購買6?8周齡的雄性C57/BL6J小鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.),然后在9?13周齡時使用。從試驗日前一天的17:00點到18:00點之間給小鼠禁食,并在禁食16?17小時后開始試驗。每組用5只小鼠。在給藥化合物之前,從尾靜脈采血。然后,以10 mg/kg的劑量口服給予該化合物的混懸液。對于陰性對照組給予0.5 w/v%甲基纖維素溶液。給藥該化合物25分鐘后從尾靜脈采血,然后給藥該化合物30分鐘后,以10 mL/kg的量口服給予30 w/v%葡萄糖溶液。在葡萄糖給藥15、30、60和120分鐘后從尾靜脈采血。將各血液樣本離心分離得到血漿,并用葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT, A&T Corp.)測定血漿葡萄糖水平(mg/dL)。利用葡萄糖給藥5分鐘前和15、30、60和120分鐘后的血漿葡萄糖值計算各小鼠的血漿葡萄糖AUC(mg/dL·min)。對于每組計算該AUC值的算術平均值,并計算與陰性對照組相比血漿葡萄糖AUC的降低百分率(%)作為療效指標。
結果,實施例3?6、8?19、21和22的化合物表現出5%?20%的血漿葡萄糖AUC降低百分率(%),而實施例1、2、7、20和23的化合物表現出超過20%的血漿葡萄糖AUC降低百分率。
(試驗實施例2)大鼠oGTT和血漿化合物濃度測定
通過懸浮在0.5 w/v%甲基纖維素溶液中可以制備給藥制劑(1?10 mg/mL各化合物)。為了評價劑量依賴性,用0.5 w/v%甲基纖維素溶液逐步稀釋該化合物混懸液。可以采用10?18周齡的雄性Zucker肥胖大鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)。在oGTT前兩天測定體重、血漿葡萄糖和血漿胰島素水平,并基于這些參數將大鼠平均分配到各組(n = 5?8)。從oGTT日前一天15:00點左右將大鼠禁食。在oGTT日,以1?5 mL/kg的量口服給予大鼠所述給藥制劑,并在給藥30分鐘后,以4 mL/kg的量口服給予25?50 w/v%葡萄糖溶液。在該化合物給藥前、葡萄糖給藥前5分鐘和葡萄糖給藥后30、60、120和180分鐘從尾靜脈采血。將所得血液離心以分離血漿,并用葡萄糖分析儀(Glucoloader GXT, A&T Corp.)測定血漿葡萄糖水平。計算葡萄糖給藥后各大鼠的血漿葡萄糖AUC。與賦形劑給藥組相比血漿葡萄糖AUC的降低百分率(%)可以表示為該化合物的療效。
通過上述方法所得的血漿樣本可用于測定試驗化合物的血漿濃度。為了定量該試驗化合物的血漿濃度,在給藥4?8小時后,甚至在給藥24小時后采血。對血漿進行蛋白質去除處理,并可用于液相色譜/質譜分析儀中以定量試驗化合物的血漿濃度。
(試驗實施例3)評價對胰腺β細胞的保護作用
通過參考Junko Ogawa, et al., Life Sciences, Vol. 65, No. 12, pp. 1287?1296 (1999)中所述的方法可以證實該試驗化合物對胰腺β細胞的保護作用。
工業應用性
本發明化合物或其藥學上可接受的鹽能治療和/或預防1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、由其他因素引起的高血糖癥、葡萄糖耐量受損、糖尿病相關疾病、糖尿病并發癥等,并因此可用作保護β細胞或胰腺的藥物組合物的活性成分。

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