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含無機納米材料的復合微球的合成方法及其在肝癌介入栓塞化療中的應用.pdf

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無機 納米 材料 復合 合成 方法 及其 肝癌 介入 栓塞 化療 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201710853041.9

申請日:

20170920

公開號:

CN107596430A

公開日:

20180119

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61L24/08,A61L24/02,A61L24/00 主分類號: A61L24/08,A61L24/02,A61L24/00
申請人: 合肥工業大學
發明人: 陸楊,李飛,浦同俊,呂向穎,高懷嶺,潘釗,閆旭,蘇楊,宋永紅,王湘穎,尚曉婭,楊沂
地址: 230009 安徽省合肥市包河區屯溪路193號
優先權: CN201710853041A
專利代理機構: 安徽省合肥新安專利代理有限責任公司 代理人: 盧敏
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法律狀態
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CN201710853041.9

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法律狀態類型:

摘要

本發明公開了含無機納米材料的復合微球的合成方法及其在肝癌介入栓塞化療中的應用,其是將均勻分散在水中的無機納米材料與溶解在乙酸溶液中的殼聚糖混合均勻后,再與司班/環己烷混合溶液通過注射器注入到含有氫氧化鈉的乙醇溶液中,所得產物經超臨界干燥后即獲得粉末狀納米材料/殼聚糖復合微球。本發明通過簡單的攪拌、注射、超臨界干燥即可獲得尺寸均一、具有良好生物安全性的微球,其可用于作為肝癌介入栓塞化療中的栓塞劑,同時可用于作為肝癌區域的血管CT造影劑,具有很好的肝癌介入栓塞化療能力,具有較大的臨床應用價值。

權利要求書

1.含無機納米材料的復合微球的合成方法,其特征在于,包括如下步驟:a、將無機納米材料加入水中,配制濃度為5-80mg/mL的納米材料水溶液;將殼聚糖溶解在體積濃度為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度為2%的殼聚糖溶液;b、將納米材料水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得納米材料/殼聚糖混合液;c、將環己烷和司班按體積比100:1混合,得司班/環己烷混合液;d、將NaOH溶解于乙醇中,得濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;e、將所述納米材料/殼聚糖混合液和所述司班/環己烷混合液分別吸入注射器中,然后注入所述NaOH/乙醇溶液中,即在所述NaOH/乙醇溶液中形成微球;f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀納米材料/殼聚糖復合微球。2.根據權利要求1所述的含無機納米材料的復合微球的合成方法,其特征在于:所述無機納米材料為銀納米線或氧化石墨烯;當所述無機納米材料為銀納米線時,步驟a中所述納米材料水溶液的濃度為20-80mg/mL;當所述無機納米材料為氧化石墨烯時,步驟a中所述納米材料水溶液的濃度為5-20mg/mL。3.根據權利要求1所述的含無機納米材料的復合微球的合成方法,其特征在于:在步驟e中,所述納米材料/殼聚糖混合液所用的注射器為配有內徑0.06-0.1mm注射針頭的5mL注射器,所述司班/環己烷混合液所用的注射器為配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器;注入時,將所述納米材料/殼聚糖混合液的注射針頭插入所述司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使所述納米材料/殼聚糖混合液和所述司班/環己烷混合液在醫用采血針管中混合后同時注出并滴入所述NaOH/乙醇溶液中。4.根據權利要求1或3所述的含無機納米材料的復合微球的合成方法,其特征在于:所述納米材料/殼聚糖復合微球的直徑在50-500μm,通過控制步驟e中所述納米材料/殼聚糖混合液和/或所述司班/環己烷混合液的注入速度來調控所述納米材料/殼聚糖復合微球的直徑。5.根據權利要求3或4所述的含無機納米材料的復合微球的合成方法,其特征在于:所述納米材料/殼聚糖混合液以0.01-0.05mL/min的流速注出,所述司班/環己烷混合液以0.6-1.0mL/min的流速注出。6.一種權利要求1~5中任意一項所述合成方法所合成的含無機納米材料的復合微球。7.一種權利要求6所述含無機納米材料的復合微球在肝癌介入栓塞化療中的應用,其特征在于:用于作為肝癌介入栓塞化療中的栓塞劑,同時用于作為肝癌區域的血管CT造影劑。

說明書

技術領域

本發明屬于微米材料合成技術領域,具體涉及一種含無機納米材料的復合微球的合成方法及其在肝癌介入栓塞化療中的應用。

背景技術

在惡性腫瘤中,按照城市居民疾病死亡率統計,肝癌以22.68/10萬人的死亡率位于第二,僅次于肺癌。因此研究肝癌診斷和治療的新技術和新方法是腫瘤臨床醫學領域重要的研究方向。雖然手術切除、肝臟移植和局部消融是肝癌的首選療法,但是僅用于早期肝癌的處理。而對于不能手術切除的原發性或者轉移性肝癌,尤其對于癌腫較多或較大以及已經發生血管侵犯的中晚期病患,經皮經導管肝動脈介入治療則是首選的治療手段。介入治療區別于傳統的外科和內科,是指通過CT等多種影像技術,使用最低限度的手術侵入對病灶局部進行診斷和治療。

對于中晚期肝癌患者,肝動脈栓塞可以引起腫瘤缺血而抑制腫瘤生長。

基于多種無機納米生物材料的優越性能,如何將其有效應用于肝癌多模式診斷與多模式治療的研究具有重要的科學價值和臨床意義。因此,尋找一種普適、通用的組裝方法將多種無機納米生物材料組裝成用于腫瘤介入手術的復合功能性栓塞微球結構是一個亟待解決的關鍵科學問題。

發明內容

本發明為解決現有技術所存在的不足之處,提供了一種含無機納米材料的復合微球的合成方法及其在肝癌介入栓塞化療中的應用,旨在以殼聚糖為結構模版構建基于水溶性無機納米材料的復合功能多級結構微球,通過復合功能多級結構微球的可控制備將當前肝癌主流的TACE-DEBDOX介入手術與CT成像技術相結合,有望在CT成像造影的引導下,一次肝臟動脈栓塞介入治療即可到達腫瘤血管CT造影成像、物理栓塞,成為新型的肝癌治療方案。

本發明為解決技術問題采用如下技術方案:

本發明含無機納米材料的復合微球的合成方法,其特點在于,包括如下步驟:

a、將無機納米材料加入水中,配制濃度為5-80mg/mL的納米材料水溶液;將殼聚糖溶解在體積濃度為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度為2%的殼聚糖溶液;

b、將納米材料水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得納米材料/殼聚糖混合液;

c、將環己烷和司班按體積比100:1混合,得司班/環己烷混合液;

d、將NaOH溶解于乙醇中,得濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;

e、將所述納米材料/殼聚糖混合液和所述司班/環己烷混合液分別吸入注射器中,然后注入所述NaOH/乙醇溶液中,即在所述NaOH/乙醇溶液中形成微球;

f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀納米材料/殼聚糖復合微球。

具體的,所述無機納米材料為銀納米線或氧化石墨烯。當所述無機納米材料為銀納米線時,步驟a中所述納米材料水溶液的濃度為20-80mg/mL;當所述無機納米材料為氧化石墨烯時,步驟a中所述納米材料水溶液的濃度為5-20mg/mL。

優選的,在步驟e中,所述納米材料/殼聚糖混合液所用的注射器為配有內徑0.06-0.1mm注射針頭的5mL注射器,所述司班/環己烷混合液所用的注射器為配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器;注入時,將所述納米材料/殼聚糖混合液的注射針頭插入所述司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使所述納米材料/殼聚糖混合液和所述司班/環己烷混合液在醫用采血針管中混合后同時注出并滴入所述NaOH/乙醇溶液中。

本發明所得納米材料/殼聚糖復合微球的直徑在50-500μm,通過控制步驟e中所述納米材料/殼聚糖混合液和/或所述司班/環己烷混合液的注入速度來調控所述納米材料/殼聚糖復合微球的直徑。

優選的,所述納米材料/殼聚糖混合液以0.01-0.05mL/min的流速注出,所述司班/環己烷混合液以0.6-1.0mL/min的流速注出。

本發明還公開了上述合成方法所合成的含無機納米材料的復合微球,及其在肝癌介入栓塞化療中的應用,其特點在于:用于作為肝癌介入栓塞化療中的栓塞劑,同時用于作為肝癌區域的血管CT造影劑。

與已有技術相比,本發明的有益效果體現在:

1、本發明所提供的合成方法,通過攪拌、注射、洗滌、超臨界干燥即可獲得生物安全性很好的粉末狀含無機納米材料的復合微球,方法簡單、易于實現,且所得產物尺寸可控;

2、本發明所合成的復合微球材料經超臨界干燥成粉末后,仍然具有很好的結構保持性能,能長期保存;

3、本發明所合成的復合微球材料,因其結構中含有銀納米線和氧化石墨烯,能表現出優益的CT成像能力,達到指導腫瘤治療的效果;

4、本發明所合成的復合微球材料,直徑在50~500μm,能夠達到優異的肝動脈栓塞效果,從而起到腫瘤抑制效果。

附圖說明

圖1為實施例1所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的小倍率掃描電鏡(SEM)照片;

圖2為實施例1所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的大倍率掃描電鏡(SEM)照片;

圖3為實施例1所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的Mapping照片;

圖4為實施例1所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的XRD數據圖片;

圖5為實施例1所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的FTIR數據圖片;

圖6為實施例2所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的大倍率掃描電鏡(SEM)照片;

圖7為實施例3所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球的大倍率掃描電鏡(SEM)照片;

圖8為實施例5所合成的GO/殼聚糖復合微球的大倍率掃描電鏡(SEM)照片;

圖9為實施例6所合成的GO/殼聚糖復合微球的大倍率掃描電鏡(SEM)照片。

具體實施方式

以下結合附圖和實施例對本發明作進一步細致說明。

實施例1

本實施例按如下步驟制備銀納米線/殼聚糖復合微球:

a、在已知濃度的水溶性銀納米線溶液中加入純水,配制濃度為40mg/mL(以ICP測得Ag濃度計算)的銀納米線水溶液;將殼聚糖溶解在體積分數為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度在2%的殼聚糖溶液;

b、將銀納米線水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得20mg/mL銀納米線/1%殼聚糖混合液;

c、將500mL環己烷溶液和5mL司班溶液混合,得司班/環己烷混合液;

d、將NaOH溶解于乙醇中,配制濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;

e、將銀納米線/殼聚糖混合液吸入配有內徑0.06mm注射針頭的5mL注射器中,將司班/環己烷混合液吸入配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器中,然后將銀納米線/殼聚糖混合液的注射針頭插入司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使司班/環己烷混合液以0.8mL/min的流速、銀納米線/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速同時注出并在采血針管中混合后滴入NaOH/乙醇溶液中,即在NaOH/乙醇溶液中形成微球;

f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀銀納米線/殼聚糖復合微球。

圖1為本實施例所合成的銀納米線/殼聚糖復合微球干粉的低倍率掃描電鏡圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球的直徑約為150μm。

圖2為本實施例所合成的復合微球干粉的高倍率掃描電鏡圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球內部結構是以殼聚糖為框架、銀線為載負物。

圖3為本實施例所合成的復合微球干粉的掃描電鏡mapping圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球含有大量的Ag、N元素,分別證明了微球中存在銀線、殼聚糖。

圖4為本實施例所合成的復合微球干粉的XRD數據圖,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球的XRD出峰處與純銀線XRD出峰處相匹配,證明微球中銀線的存在。

圖5為本實施例所合成的復合微球干粉的FTIR數據圖,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球的FTIR特征峰與純殼聚糖FTIR特征峰相匹配,證明微球中殼聚糖的存在。

實施例2

本實施例按如下步驟制備銀納米線/殼聚糖復合微球:

a、在已知濃度的水溶性銀納米線溶液中加入純水,配制濃度為80mg/mL(以ICP測得Ag濃度計算)的銀納米線水溶液;將殼聚糖溶解在體積分數為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度在2%的殼聚糖溶液;

b、將銀納米線水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得40mg/mL銀納米線/1%殼聚糖混合液;

c、將500mL環己烷溶液和5mL司班溶液混合,得司班/環己烷混合液;

d、將NaOH溶解于乙醇中,配制濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;

e、將銀納米線/殼聚糖混合液吸入配有內徑0.06mm注射針頭的5mL注射器中,將司班/環己烷混合液吸入配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器中,然后將銀納米線/殼聚糖混合液的注射針頭插入司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使司班/環己烷混合液以0.8mL/min的流速、銀納米線/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速同時注出并在采血針管中混合后滴入NaOH/乙醇溶液中,即在NaOH/乙醇溶液中形成微球;

f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀銀納米線/殼聚糖復合微球。

圖6為本實施例所合成的復合微球干粉的高倍率掃描電鏡圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球內部結構是以殼聚糖為框架、銀線為載負物,其中銀納米線的負載率與實施例1相比較大。

實施例3

本實施例按如下步驟制備銀納米線/殼聚糖復合微球:

a、在已知濃度的水溶性銀納米線溶液中加入純水,配制濃度為20mg/mL(以ICP測得Ag濃度計算)的銀納米線水溶液;將殼聚糖溶解在體積分數為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度在2%的殼聚糖溶液;

b、將銀納米線水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得10mg/mL銀納米線/1%殼聚糖混合液;

c、將500mL環己烷溶液和5mL司班溶液混合,得司班/環己烷混合液;

d、將NaOH溶解于乙醇中,配制濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;

e、將銀納米線/殼聚糖混合液吸入配有內徑0.06mm注射針頭的5mL注射器中,將司班/環己烷混合液吸入配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器中,然后將銀納米線/殼聚糖混合液的注射針頭插入司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使司班/環己烷混合液以0.8mL/min的流速、銀納米線/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速同時注出并在采血針管中混合后滴入NaOH/乙醇溶液中,即在NaOH/乙醇溶液中形成微球;

f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀銀納米線/殼聚糖復合微球。

圖7為本實施例所合成的復合微球干粉的高倍率掃描電鏡圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球內部結構是以殼聚糖為框架、銀線為載負物,其中銀納米線的負載率與實施例1相比較小。

實施例4

本實施例按與實施例1相同的方式合成銀納米/殼聚糖復合微球,區別僅在于調整步驟e中兩種溶液的注出速度:

當司班/環己烷混合液以0.6mL/min的流速、銀納米線/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速注出時,所得復合微球的直徑在200μm;

當司班/環己烷混合液以0.8mL/min的流速、銀納米線/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速注出時,所得復合微球的直徑在150μm;

當司班/環己烷混合液以1.0mL/min的流速、銀納米線/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速注出時,所得復合微球的直徑在100μm。

實施例5

本實施例按如下步驟制備GO/殼聚糖復合微球:

a、將一定質量的氧化石墨烯(GO)干粉溶解于去離子水中,配制濃度為6mg/mL(GO干粉由GO溶液凍干獲得)的GO水溶液;將殼聚糖溶解在體積分數為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度在2%的殼聚糖溶液;

b、將GO水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得3mg/mL GO/1%殼聚糖混合液;

c、將500mL環己烷溶液和5mL司班溶液混合,得司班/環己烷混合液;

d、將NaOH溶解于乙醇中,配制濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;

e、將GO/殼聚糖混合液吸入配有內徑0.06mm注射針頭的5mL注射器中,將司班/環己烷混合液吸入配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器中,然后將GO/殼聚糖混合液的注射針頭插入司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使司班/環己烷混合液以0.8mL/min的流速、GO/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速同時注出并在采血針管中混合后滴入NaOH/乙醇溶液中,即在NaOH/乙醇溶液中形成微球;

f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀GO/殼聚糖復合微球。

圖8為本實施例所合成的GO/殼聚糖復合微球干粉的高倍率掃描電鏡圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球內部結構是以殼聚糖為框架、GO為載負物。

實施例6

本實施例按如下步驟制備GO/殼聚糖復合微球:

a、將一定質量的GO干粉溶解于去離子水中,配制濃度為12mg/mL(GO干粉由GO溶液凍干獲得)的GO水溶液;將殼聚糖溶解在體積分數為2%的乙酸溶液中,獲得殼聚糖質量濃度在2%的殼聚糖溶液;

b、將GO水溶液和殼聚糖溶液等體積混合,攪拌過夜,得6mg/mL GO/1%殼聚糖混合液;

c、將500mL環己烷溶液和5mL司班溶液混合,得司班/環己烷混合液;

d、將NaOH溶解于乙醇中,得濃度為0.6M的NaOH/乙醇溶液;

e、將GO/殼聚糖混合液吸入配有內徑0.06mm注射針頭的5mL注射器中,將司班/環己烷混合液吸入配有內徑為0.55mm的醫用采血針管的60mL注射器中,然后將GO/殼聚糖混合液的注射針頭插入司班/環己烷混合液的醫用采血針管中,使司班/環己烷混合液以0.8mL/min的流速、GO/殼聚糖混合液以0.01mL/min的流速同時注出并在采血針管中混合后滴入NaOH/乙醇溶液中,即在NaOH/乙醇溶液中形成微球;

f、將在NaOH/乙醇溶液中的微球依次使用去離子水、乙醇和丙酮沉降洗滌,再通過超臨界干燥,即獲得粉末狀GO/殼聚糖復合微球。

圖9為本實施例所合成的GO/殼聚糖復合微球干粉的高倍率掃描電鏡圖片,從圖中可以看出本實施例所合成的復合微球內部結構是以殼聚糖為框架、GO為載負物。相比于實施例5,本實施例中GO的負載率高于實施例5中GO/殼聚糖復合微球的GO負載率。

以上所述僅為本發明的示例性實施例而已,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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