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一種中藥組合物的新用途.pdf

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一種 中藥 組合 用途
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摘要
申請專利號:

CN201610827402.8

申請日:

20160914

公開號:

CN107812059A

公開日:

20180320

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/808,A61P9/04,A61P9/00 主分類號: A61K36/808,A61P9/04,A61P9/00
申請人: 王偉
發明人: 王偉,郭淑貞
地址: 100029 北京市朝陽區北三環東路11號
優先權: CN201610827402A
專利代理機構: 北京中創陽光知識產權代理有限責任公司 代理人: 尹振啟
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201610827402.8

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種中藥組合物在制備治療壓力負荷性心衰藥物中的應用,所述中藥組合物的原料藥包括:黃芪、丹參、附子、玄參、金銀花和甘草。

權利要求書

1.一種中藥組合物在制備治療壓力負荷性心衰的藥物中的應用,所述中藥組合物的原料藥包括:黃芪、丹參、附子、玄參、金銀花和甘草。2.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪10~40重量份、丹參10~30重量份、附子5~20重量份、玄參5~18重量份、金銀花8~20重量份、甘草5~20重量份。3.如權利要求2所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪10~30重量份、丹參10~20重量份、附子5~15重量份、玄參10~15重量份、金銀花10~20重量份、甘草5~15重量份。4.如權利要求2所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物的原料藥組成為:所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪20重量份、丹參10重量份、附子6重量份、玄參15重量份、金銀花15重量份、甘草10重量份;或,黃芪30重量份、丹參15重量份、附子9重量份、玄參10重量份、金銀花10重量份、甘草6重量份;或,黃芪10重量份、丹參15重量份、附子9重量份、玄參10重量份、金銀花10重量份、甘草10重量份。5.如權利要求1~4任一所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物為上述原料按所述配比混合后經粉碎得到的組合物,或上述原料按所述配比混合/分別提取得到的提取物,或提取物進一步經過精制純化工藝得到的有效組分,或上述組合物/提取物/有效組分進一步按照常規制劑工藝制備得到的常規口服劑型。6.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物原料組成為:黃芪提取物10~30重量份、丹參提取物10~20重量份、附子提取物5~15重量份、玄參提取物10~15重量份、金銀花提取物10~20重量份、甘草提取物5~15重量份。7.如權利要求6所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物原料組成為:黃芪提取物20重量份、丹參提取物10重量份、附子提取物6重量份、玄參提取物15重量份、金銀花提取物15重量份、甘草提取物10重量份;或,黃芪提取物30重量份、丹參提取物15重量份、附子提取物9重量份、玄參提取物10重量份、金銀花提取物10重量份、甘草提取物6重量份;或,黃芪提取物10重量份、丹參提取物15重量份、附子提取物9重量份、玄參提取物10重量份、金銀花提取物10重量份、甘草提取物10重量份。8.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物抑制壓力負荷性心衰導致的心肌增厚和/或延緩心肌重塑和/或改善心功能的用途。9.如權利要求1所述的應用,其特征在于,所述中藥組合物減輕壓力負荷性心衰導致的心肌纖維化的用途。

說明書

技術領域

本發明涉及一種中藥組合物的新用途,具體涉及一種中藥組合物在制備治療壓力負荷性心衰藥物中的應用,屬于中醫藥領域。

背景技術

心功能不全(心力衰竭)是由于任何原因的初始心肌損傷(如心肌梗死、心肌病、血流動力負荷過重、炎癥等)引起心肌結構和功能的變化,最后導致心室泵血和/或充盈功能低下。

人群慢性心力衰竭患病率為0.9%,且患病率隨著年齡增加顯著上升。高血壓是最常見的慢性病,中國18歲以上成年高血壓患病率為18.8%。由高血壓引起的壓力負荷性心衰已逐漸成為慢性心衰最主要的組成部分。

中醫認為,心功能不全的病機特點是本虛標實、虛實夾雜;以心、腎及氣血陰陽之虛為本,血瘀、毒蘊、水飲為標。注重整體調節、副作用小的中藥復方在心功能不全的治療中有其獨到的特色和優勢,其多成分、多層次、多環節的作用特點使得不良反應的產生幾率大大降低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種中藥組合物在制備治療壓力負荷性心衰的藥物中的應用,所述中藥組合物的原料藥包括:黃芪、丹參、附子、玄參、金銀花和甘草。

優選的,所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪10~40重量份、丹參10~30重量份、附子5~20重量份、玄參5~18重量份、金銀花8~20重量份、甘草5~20重量份;

進一步優選的,所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪10~30重量份、丹參10~20重量份、附子5~15重量份、玄參10~15重量份、金銀花10~20重量份、甘草5~15重量份;

更進一步優選的,所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪15~25重量份、丹參12~18重量份、附子6~12重量份、玄參10~12重量份、金銀花12~18重量份、甘草8~12重量份;

更進一步優選的,所述中藥組合物的原料藥組成為:黃芪20重量份、丹參10重量份、附子6重量份、玄參15重量份、金銀花15重量份、甘草10重量份;

或,黃芪30重量份、丹參15重量份、附子9重量份、玄參10重量份、金銀花10重量份、甘草6重量份;

或,黃芪10重量份、丹參15重量份、附子9重量份、玄參10重量份、金銀花10重量份、甘草10重量份。

所述中藥組合物可以是上述原料組成或制成的任何形式,如上述原料按所述配比混合后經粉碎得到的組合物,也可以是上述原料按所述配比混合/分別提取得到的提取物,或提取物進一步經過精制純化工藝得到的有效組分,還可以是上述組合物/提取物/有效組分進一步按照常規制劑工藝制備得到的常規口服劑型;

其中,所述提取的方法包括浸漬提取、煎煮提取、回流提取、滲漉提取、超聲提取等;提取溶劑包括水、20~95%乙醇溶液;所述精制純化工藝包括水提醇沉、萃取、硅膠色譜柱分離、大孔樹脂柱分離等;所述常規口服劑型包括散劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、丸劑等。

本發明所述中藥組合物除了以黃芪、丹參、附子、玄參、金銀花和甘草作為原料的形式進行投料外,還可以上述各原料藥的提取物(有效組分)的形式進行投料,即各原料藥經提取后得到提取物/有效組分,再將提取物/有效組分按所述配比混合而成。

因此,所述中藥組合物原料組成為:黃芪提取物10~30重量份、丹參提取物10~20重量份、附子提取物5~15重量份、玄參提取物10~15重量份、金銀花提取物10~20重量份、甘草提取物5~15重量份;

進一步優選的,所述中藥組合物的原料組成為:黃芪提取物15~25重量份、丹參提取物12~18重量份、附子提取物6~12重量份、玄參提取物10~12重量份、金銀花提取物12~18重量份、甘草提取物8~12重量份;

更進一步優選的,所述中藥組合物的原料組成為:黃芪提取物20重量份、丹參提取物10重量份、附子提取物6重量份、玄參提取物15重量份、金銀花提取物15重量份、甘草提取物10重量份;

或,黃芪提取物30重量份、丹參提取物15重量份、附子提取物9重量份、玄參提取物10重量份、金銀花提取物10重量份、甘草提取物6重量份;

或,黃芪提取物10重量份、丹參提取物15重量份、附子提取物9重量份、玄參提取物10重量份、金銀花提取物10重量份、甘草提取物10重量份。

所述各提取物分別為原料藥的水提物或20~95%的乙醇溶液提取物。

各原料藥的提取物/有效組分分別為以下類型的成分:黃芪的有效組分黃芪總皂苷類成分,包括黃芪皂苷I、V、III等;附子的有效組分生物堿類化合物,包括烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿等;甘草的有效組分皂苷類化合物,包括甘草酸、甘草次酸、甘草多糖等;丹參的有效組分酚酸類化合物,包括丹酚酸、原兒茶醛、原兒茶酸等;玄參的有效組分環烯醚萜類化合物,包括哈帕苷、哈帕俄苷等;金金銀花的有效組分有機酸類化合物,包括綠原酸等。

本發明進一步提供所述中藥組合物抑制壓力負荷性心衰導致的心肌增厚和/或延緩心肌重塑和/或改善心功能的用途。

本發明進一步提供所述中藥組合物減輕壓力負荷性心衰導致的心肌纖維化的用途。

研究表明,本發明中藥組合物具有減緩壓力負荷導致的病理性心肌肥厚的作用,具有改善壓力負荷性心衰小鼠心功能、減輕壓力負荷性心衰小鼠心肌纖維化的作用。

所述壓力負荷性心衰中″壓力負荷″包括由高血壓引起的。

附圖說明

圖1假手術組心肌組織HE染色圖;

圖2模型組心肌組織HE染色圖;

圖3實驗藥物組心肌組織HE染色圖;

圖4假手術組心肌組織Mallory染色圖;

圖5模型組心肌組織Mallory染色圖;

圖6實驗藥物組心肌組織Mallory染色圖;

以上圖1~6中,A為放大200倍圖,B為放大400倍圖。

具體實施方式

實施例1

原料:黃芪20g、丹參10g、附子6g、玄參15g、金銀花15g、甘草10g。

制備方法:按比例取原料藥,加8倍量水提取3次,每次1小時,過濾,濾液濃縮至相對密度1.10~1.15(60℃),加乙醇調至乙醇濃度為70%,靜置16小時,離心棄去沉淀,上清液減壓濃縮,真空干燥(60℃,-0.8MPa),得到浸膏粉,加入乳糖為賦形劑,干壓制粒。

實施例2

原料:黃芪30g、丹參15g、附子9g、玄參10g、金銀花10g、甘草6g。

制備方法同實施例1。

實施例3

原料:黃芪10g、丹參15g、附子9g、玄參10g、金銀花10g、甘草10g。

制備方法同實施例1。

實施例4

原料:黃芪40g、丹參10g、附子15g、玄參5g、金銀花20g、甘草5g。

制備方法同實施例1。

實施例5

黃芪提取物20g、丹參提取物10g、附子提取物6g、玄參提取物15g、金銀花提取物15g、甘草提取物10g。

實施例6

黃芪提取物30g、丹參提取物15g、附子提取物9g、玄參提取物10g、金銀花提取物10g、甘草提取物6g。

實施例7

黃芪提取物10g、丹參提取物15g、附子提取物9g、玄參提取物10g、金銀花提取物10g、甘草提取物10g。

本發明中藥組合物治療壓力負荷性心衰的效果實驗

1材料和方法

健康雄性C57BL/6小鼠適應性喂養1周后,按照體重隨機分為手術和手術組。手術組動物行主動脈弓縮窄術(Transverse Aortic Constriction,TAC),制備壓力負荷性心衰模型。

小鼠經戊巴比妥鈉(40mg/kg)腹腔注射麻醉,固定后開胸,從無名動脈與左側頸總動脈的分叉處探出并夾持5-0真絲編織線,隨后將夾持5-0真絲編織線的鉤狀彎鑷提出使得絲線包繞過主動脈弓;將自制的″L″形26G墊扎針置于主動脈弓垂直上方,隨后夾持真絲編織線的兩端捆扎在該墊扎針上,打結后將墊扎針輕輕退出,剪斷結旁多余線頭,完成主動脈弓縮窄。手術組動物隨機分為模型組和實驗藥物組。假手術組動物僅行開胸操作,而不進行縮窄操作,其余操作步驟與模型組相同,關胸。術后第2天開始給藥,每日給予臨床等效劑量的實驗藥物(按實施例2方法制備,相當于生藥14.66g/kg),灌胃給藥,灌胃體積為1.0mL/100g;假手術組和模型組每日給予相同體積純水灌胃,持續4周。

術后4周行心臟超聲檢查。胸部褪毛,異氟烷呼吸麻醉,仰臥位。使用Vevo2100超聲儀(Visual Sonics加拿大)及配置的相應探頭(MS-400號),中心頻率30MHz,標準幀頻449fps。于主動脈弓切面行彩色多普勒獲得其血流圖像;于左胸骨旁短軸切面,左心長軸切面獲得左心室M型超聲心動圖和左心室二維圖像。長軸及短軸切面下,每一測量點記錄10個心動周期;獲得左室收縮末期內徑(LVIDs)、左室舒張末期內徑(LVIDd)、左室后壁收縮期厚度(LVPWs)、左室后壁舒張期厚度(LVPWd)、左室前壁收縮末期厚度(LVAWs)、左室前壁舒張末期厚度(LVAWd)、左心室收縮期容積(LVESV)、左心室舒張期容積(LVEDV)、左心室重量(LVM)、左心室射血分數(EF)、左室短軸縮短率(FS)。

小動物心臟超聲后,腹腔麻醉小鼠后處死動物,迅速開胸,摘取心臟,用預冷的磷酸緩沖液(PBS)沖凈心腔中的血塊,剪除心臟周圍結締組織和血管,稱重后留取心臟組織,經多聚甲醛固定,乙醇梯度脫水,石蠟包埋,切片,HE染色和mallory染色,顯微鏡下觀察。

2結果

2.1心臟超聲結果

結果見表1。

表1本發明中藥組合物對壓力負荷性心衰小鼠心功能的影響

▲與假手術組比,P<0.05;▲▲與假手術組比,P<0.01。*與模型組比,P<0.05;**與模型組比,P<0.01。

由表1可見,術后4周,主動脈弓切面下,模型組動物無名動脈與左側頸總動脈間可見縮窄線;主動脈弓縮窄處血流速率超過2400mm/s;假手術組血流速率均低于900mm/s。結果表明該手術模型能夠顯著增加心臟后負荷。

術后4周,模型組與假手術組相比:左室收縮末期內徑(LVIDs)、左室舒張末期內徑(LVIDd)、左室后壁收縮期厚度(LVPWs)、左室后壁舒張期厚度(LVPWd)、左室前壁收縮末期厚度(LVAWs)、左室前壁舒張末期厚度(LVAWd)、左室收縮期容積(LVESV)、左室舒張期容積(LVEDV)、左室重量(LVM)顯著增加(P<0.01);射血分數(EF)、左室短軸縮短率(FS)顯著降低(P<0.01);

術后4周,實驗藥物組與模型組相比:左室收縮末期內徑(LVIDs)、左室收縮期容積(LVESV)顯著降低(P<0.05);左室后壁收縮期厚度(LVPWs)、左室后壁舒張期厚度(LVPWd)、左室前壁收縮末期厚度(LVAWs)、左室前壁舒張末期厚度(LVAWd)、左室重量(LVM)明顯降低(P<0.01);左室射血分數(EF)、左室短軸縮短率(FS)顯著升高(P<0.05);其余指標無統計學差異。

結果表明:模型組動物心臟重量增加、室壁增厚、順應性降低,心功能有所下降,本發明組合物可以抑制室壁過度增厚,延緩心肌重塑,改善心功能。

2.2心臟組織病理學結果

HE染色可見(圖1-3),假手術組表現為正常心肌組織,心肌細胞排列整齊有序;模型組小鼠心肌細胞排列紊亂、肥大,大量心肌細胞壞死、喪失正常結構,發生肌纖維溶解;實驗組心肌細胞排列較為整齊,細胞基本維持原有形態。

Mallory染色下(圖4-6),膠原纖維呈藍色,細胞核深紅色,胞漿紅色。假手術組心肌排列緊密,心肌間隙有極少量膠原組織分布;模型組心肌肥大明顯,膠原纖維彌漫性生長,并侵入正常心肌組織中逐漸替代正常心肌;實驗組心肌排列基本緊密,心肌間隙少量膠原組織分布。

3結論

本發明中藥組合物具有減緩壓力負荷導致的病理性心肌肥厚的作用,具有改善壓力負荷性心衰小鼠心功能、減輕壓力負荷性心衰小鼠心肌纖維化的作用。

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