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MU類鴉片受體拮抗劑與類鴉片藥劑的組合劑型.pdf

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MU 鴉片 受體 拮抗劑 藥劑 組合 劑型
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摘要
申請專利號:

CN201680019821.7

申請日:

20160331

公開號:

CN107820424A

公開日:

20180320

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/32,A61K31/485,A61K31/439,A61P25/04 主分類號: A61K9/32,A61K31/485,A61K31/439,A61P25/04
申請人: 施萬生物制藥研發IP有限責任公司
發明人: 李少玲,梁文瑞,張浩,文卡特·R·薩蘭迪,莫韞
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 62/141,981
專利代理機構: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 代理人: 路勇
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法律狀態
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CN201680019821.7

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種外周mu類鴉片拮抗劑阿西洛侖(axelopran)的固體組合物和實時釋放型的mu類鴉片拮抗劑阿西洛侖硫酸鹽與可緩釋釋放、持續釋放、調節釋放、或控制釋放型的類鴉片鎮痛劑的組合劑型,和制備此組合劑型的方法。

權利要求書

1.一種固體組合物,其中所述組合物包括:(a)介于約50重量%與約95重量%之間的阿西洛侖(axelopran)硫酸鹽,(b)介于約5重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約0%與約45%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約0%與約10%之間的抗壞血酸。2.根據權利要求1所述的固體組合物,其中所述阿西洛侖硫酸鹽為結晶型。3.根據權利要求2所述的固體組合物,其中所述組合物包括:(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約10重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約5%與約30%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約0.5%與約10%之間的抗壞血酸。4.根據權利要求2所述的固體組合物,其中所述組合物包括:(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約12重量%與約25重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約12%與約25%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約2%與約6%之間的抗壞血酸。5.一種組合劑型,其包括:包括類鴉片鎮痛劑的固體劑型,及包括阿西洛侖硫酸鹽的實時釋放部分,其中所述實時釋放部分為所述固體劑型上的藥物外包衣層。6.根據權利要求5所述的組合劑型,其中所述類鴉片鎮痛劑為調節釋放調配物。7.根據權利要求5所述的組合劑型,其中所述包括類鴉片鎮痛劑的固體劑型為片劑或微球。8.根據權利要求5所述的組合劑型,其中所述包括類鴉片鎮痛劑的固體劑型為片劑。9.根據權利要求5所述的組合劑型,其中所述藥物外包衣層包括結晶型阿西洛侖硫酸鹽且另外包括膜形成聚合物及增塑劑。10.根據權利要求9所述的組合劑型,其中所述藥物外包衣層包括:(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約10重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約5%與約30%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約0.5%與約10%之間的抗壞血酸。11.根據權利要求10所述的組合劑型,其中所述藥物外包衣層包括:(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約12重量%與約25重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約12%與約25%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約2%與約6%之間的抗壞血酸。12.根據權利要求9所述的組合劑型,其另外在所述藥物外包衣與所述包括類鴉片鎮痛劑的固體劑型之間包括內包衣層。13.根據權利要求12所述的組合劑型,其中所述內包衣層包括聚乙烯醇及聚乙二醇。14.根據權利要求5到13中任一權利要求所述的組合劑型,其中所述類鴉片鎮痛劑為羥可待酮(oxycodone)或羥嗎啡酮(oxymorphone)。15.根據權利要求11所述的組合劑型,其進一步包括內包衣層,其中所述內包衣層包括聚乙烯醇及聚乙二醇且其中所述類鴉片鎮痛劑為羥可待酮或羥嗎啡酮。16.根據權利要求15所述的組合劑型,其中所述劑型提供的阿西洛侖體外釋放速率小于約一小時及所述類鴉片鎮痛劑體外釋放速率長達約12小時。17.一種水溶液,其中所述溶液的非水性組分包括:(a)介于約50重量%與約95重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約5重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約0%與約45%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約0%與約10%之間的抗壞血酸。18.根據權利要求17所述的水溶液,其中所述溶液的非水性組分包括:(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約10重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約5%與約30%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約0.5%與約10%之間的抗壞血酸。19.根據權利要求17所述的水溶液,其中所述溶液的非水性組分包括:(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b)介于約12重量%與約25重量%之間的聚乙烯醇,(c)介于約12%與約25%之間的聚乙二醇3350,及(d)介于約2%與約6%之間的抗壞血酸。20.一種制備組合劑型的方法,所述方法包括:(a)提供呈固體劑型的類鴉片鎮痛劑,及(b)用水溶液涂布所述固體劑型,其中所述溶液的非水性組分包括:(b1)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b2)介于約10重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,(b3)介于約5%與約30%之間的聚乙二醇3350,及(b4)介于約0.5%與約10%之間的抗壞血酸。21.根據權利要求20所述的方法,其中步驟(b)包括用水溶液涂布所述固體劑型,其中所述溶液的非水性組分包括:(b1)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,(b2)介于約12重量%與約25重量%之間的聚乙烯醇,(b3)介于約12%與約25%之間的聚乙二醇3350,及(b4)介于約2%與約6%之間的抗壞血酸。22.根據權利要求20或權利要求21所述的方法,其另外包括用包括聚乙烯醇及聚乙二醇的內包衣層涂布所述類鴉片固體劑型,其先涂布在所述類鴉片固體劑型上,然后涂覆包括阿西洛侖的藥物外包衣層。23.一種制備包括結晶型阿西洛侖硫酸鹽的組合劑型的方法,所述方法包括:(a)提供呈固體劑型的類鴉片鎮痛劑,(b)用包括阿西洛侖硫酸鹽的溶液涂布所述固體劑型,及(c)使經涂布的固體劑型暴露在約70%與約86%之間的相對濕度及約20℃與約45℃之間的溫度下直到阿西洛侖硫酸鹽轉化為結晶型。24.一種治療哺乳動物疼痛的方法,所述方法包括給予所述哺乳動物權利要求5到13中任一權利要求所述的組合劑型。25.一種緩解類鴉片鎮痛療法的胃腸道副作用的方法,所述方法包括給予所述哺乳動物權利要求到13中任一權利要求所述的組合劑型。

說明書

技術領域

本發明涉及一種外周mu類鴉片受體拮抗劑的固體組合物及所述mu類鴉片受體拮抗劑組合物與類鴉片鎮痛劑的組合。具體來說,本發明涉及一種單位劑型,其中所述mu類鴉片受體拮抗劑呈實時釋放形式,且所述類鴉片鎮痛劑可呈緩釋釋放、持續釋放、調節釋放、或控制釋放形式,以及涉及制備此單位劑型的方法。

背景技術

作為類鴉片受體的促效劑起效的化合物(其中常見實例為羥可待酮(oxycodone)、氫可酮、嗎啡、及羥嗎啡酮(oxymorphone))是用于治療中度到重度疼痛的鎮痛療法的支柱。應明白,類鴉片鎮痛劑主要通過激發大腦和中樞神經系統中的mu類鴉片受體來發揮其有利效果。然而,類鴉片受體全身表現,既在中樞神經系統中也在包含胃腸(GI)道的外周區域中。不幸地,使用類鴉片鎮痛劑可由激發這些外周受體引起有害副作用。具體來說,接受類鴉片鎮痛劑用于短期或長期疼痛管理的患者經常經歷一系列有害胃腸癥狀,具體來說類鴉片誘導便秘(OIC)。包括便秘、胃排空延遲、腹部不適、及惡心在內,OIC可使人極度衰弱且難以忍受。胃腸癥狀可嚴重到足以嚴重損及某些患者的疼痛管理。

無法輕易穿過血腦屏障的外周作用類鴉片拮抗劑化合物已顯示利于抵消類鴉片誘導便秘。具體來說,阿西洛侖(axelopran)3-((1R,3r,5S)-8-(2-((環己基甲基)((2S)-2,3-二羥基丙酰基)胺基)乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯甲酰胺,

(美國專利第7,622,508和7,943,772號)已在臨床上證實可減輕處于穩定類鴉片療法的非癌癥疼痛患者的OIC癥狀而未損及鎮痛作用。(維克瑞(Vickery)等人<疼痛周報(Pain Week)>2012,拉斯維加斯,NV(P-87)。

服用類鴉片鎮痛劑來進行疼痛管理的患者可發現也可服用外周類鴉片拮抗劑來控制其疼痛藥劑的有害副作用。這些可能遭受多種嚴重癥狀的患者也常常開有額外的藥并因此為管理復雜的醫藥療法所累。因此,期望合并多種藥于組合劑型中以便易于投藥及改善治療依從性。具體來說,使用外周類鴉片拮抗劑(例如阿西洛侖)及類鴉片促效劑的組合可在發展OIC之前解決OIC問題。

根據臨床需要,類鴉片鎮痛劑可口服、經皮及腸胃外途徑投藥來實現慢性或急性用途,其中一般優選為口服。雖然實時釋放類鴉片提供有效疼痛管理(尤其對于急性以及突破性疼痛),但控制釋放或緩釋釋放類鴉片已證實顯著臨床價值。然而,外周類鴉片拮抗劑的預防效果一般通過拮抗劑的實時釋放實現。將期望提供結合實時釋放型外周類鴉片與可為實時釋放或調節釋放(控制釋放或緩釋釋放或持續釋放)劑型的類鴉片鎮痛劑的劑型。

然而,當組合外周類鴉片與類鴉片鎮痛劑時,可產生若干技術問題。第一,外周類鴉片拮抗劑在劑型存儲期間必須足夠穩定。例如,已知阿西洛侖因其非晶型的氧化而降解。另外,外周類鴉片拮抗劑應不會顯著影響外周鎮痛劑的釋放曲線或其他性質。

發明內容

本發明提供一種包括實時釋放型外周mu類鴉片受體(例如阿西洛侖)及以實時釋放型或調節釋放型存在的固體劑型類鴉片鎮痛劑的組合劑型。一方面,本發明涉及一種包括呈實時釋放調配物形式的阿西洛侖的藥物外包衣調配物以及一種制備此藥物外包衣類鴉片組合產品的方法。

已知呈結晶型硫酸鹽形式的阿西洛侖具有穩定性,而已知非晶型阿西洛侖不夠穩定而無法用于藥品。通過發現在最初可形成非晶型阿西洛侖的任何藥品制備工藝期間或之后將非晶型阿西洛侖轉化成結晶型阿西洛侖的關鍵要求而使本發明的創作成為可能。具體來說,通過正確選擇賦形劑以及賦形劑與阿西洛侖的相對比例以及任選地進一步通過控制工藝條件,可以制備具有所需物理性質的包括呈結晶型阿西洛侖硫酸鹽的固體組合物。

一方面,因此,本發明提供包括阿西洛侖硫酸鹽和膜形成聚合物的固體組合物。一方面,所述膜形成聚合物為聚乙烯醇。一方面,所述固體組合物進一步包括增塑劑和任選地抗氧化劑。一方面,所述增塑劑為聚乙二醇3350以及所述抗氧化劑為抗壞血酸。一方面,所述固體組合物包括:

(a)介于約50重量%與約95重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,

(b)介于約5重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,

(c)介于約0%與約45%之間的聚乙二醇3350,及

(d)介于約0%與約10%之間的抗壞血酸。

一方面,本發明的固體組合物包括呈結晶型阿西洛侖硫酸鹽。一方面,所述包括結晶型阿西洛侖硫酸鹽的固體組合物在加速條件下存儲時可穩定約3個月。所述固體組合物可以形成固體微球或者可以作為膜或包衣用于惰性固體片劑上或固體劑型上。

提供可將非晶型阿西洛侖控制地轉化成穩定結晶型的調配物的能力對于開發穩定組合產品具有廣泛的實用性。為提供調節釋放(以及遏制濫用)特性的大量研究工作得到商業類鴉片產品以及處于發展中的彼等。本方法允許將阿西洛侖與當前市面上或處于開發中的廣泛類鴉片產品組合而不顯著影響類鴉片鎮痛劑的釋放曲線或遏制濫用性質。

一方面,所述組合劑型在類鴉片鎮痛劑劑型上包括阿西洛侖或其醫藥可接受的鹽作為活性包衣層(等同于稱為藥物外包衣層)。一方面,所述活性包衣層包括本發明的固體組合物。因此,一方面,所述活性包衣層包括阿西洛侖硫酸鹽及膜形成聚合物。另一方面,所述活性包衣層包括阿西洛侖硫酸鹽、膜形成聚合物、增塑劑、及任選抗氧化劑。另一方面,所述活性包衣層包括結晶型阿西洛侖硫酸鹽。任選地,所述組合劑型在所述活性包衣層與所述類鴉片劑型之間進一步包括底衣層。

一方面,本發明劑型提供組合產品的優點,其能夠實時釋放外周mu類鴉片受體拮抗劑,而不影響來自調節(控制或緩釋或持續)釋放劑型的類鴉片鎮痛劑的藥劑釋放特性,且另外不影響各藥劑組分的藥物動力學特性。

阿西洛侖已顯示出以低劑量有效緩解類鴉片誘導便秘的癥狀。一方面,本發明提供包括介于約2mg與約30mg之間的實時釋放調配物形式的阿西洛侖及呈調節釋放形式的類鴉片鎮痛劑的組合劑型。一方面,所述類鴉片鎮痛劑型包括羥可待酮鹽酸鹽或羥嗎啡酮鹽酸鹽。

一方面,本發明提供一種治療哺乳動物疼痛的方法,所述方法包括給予哺乳動物包括外涂布在類鴉片鎮痛劑上的外周mu類鴉片受體拮抗劑的組合劑型。一方面,組合劑型中的外周mu類鴉片受體拮抗劑為阿西洛侖或其醫藥可接受的鹽。另一方面,組合劑型中的外周mu類鴉片受體拮抗劑為阿西洛侖硫酸鹽。

一方面,本發明提供一種緩解類鴉片療法的胃腸副作用的方法,所述方法包括給予阿西洛侖或其醫藥可接受的鹽與類鴉片鎮痛劑的組合劑型。

另一方面,本發明提供一種形成本發明的組合劑型的方法,所述方法包括提供呈固體劑型的類鴉片鎮痛劑及用包括阿西洛侖或其醫藥可接受的鹽的包衣層涂布所述固體劑型。

附圖說明

圖1A和圖1B分別顯示阿西洛侖藥物外包衣調配物A及阿西洛侖藥物外包衣調配物B的溶解藥劑(阿西洛侖及羥可待酮鹽酸鹽)占阿西洛侖(10mg標示量)及羥可待酮鹽酸鹽控制釋放片劑(20mg標示量)的組合劑型的百分比的時間函數。

圖2A和圖2B分別顯示阿西洛侖藥物外包衣調配物A及阿西洛侖藥物外包衣調配物B的溶解藥劑(阿西洛侖及羥嗎啡酮鹽酸鹽)占阿西洛侖(10mg標示量)及羥嗎啡酮鹽酸鹽緩釋釋放片劑(10mg標示量)的組合劑型的百分比的時間函數。

圖3A和圖3B分別顯示來自小獵犬的單次劑量藥物動力學研究的羥可待酮鹽酸鹽及阿西洛侖平均血漿濃度±標準偏差(ng/mL)的時間函數,所述小獵犬被投藥阿西洛侖及羥可待酮鹽酸鹽的組合劑型、共投藥作為單獨片劑的兩種組分、及單獨投藥所述組分。

圖4A和圖4B分別顯示來自小獵犬的單次劑量藥物動力學研究的羥嗎啡酮鹽酸鹽及阿西洛侖平均血漿濃度±標準偏差(ng/mL)的時間函數,所述小獵犬被投藥阿西洛侖及羥嗎啡酮鹽酸鹽的組合劑型、共投藥作為單獨片劑的兩種組分、及單獨投藥所述組分。

圖5顯示來自健康人類個體的單次劑量藥物動力學研究的平均羥可待酮血漿濃度±標準偏差(ng/mL)的時間函數,所述健康人類個體被投藥阿西洛侖及羥可待酮鹽酸鹽的組合劑型、共投藥作為單獨片劑的兩種組分及單獨投藥所述組分。

圖6顯示來自健康人類個體的單次劑量藥物動力學研究的平均阿西洛侖血漿濃度±標準偏差(ng/mL)的時間函數,所述健康人類個體被投藥阿西洛侖及羥可待酮鹽酸鹽的組合劑型、共-給藥作為單一片劑的兩種組分及單獨投藥所述組分。

圖7顯示阿西洛侖硫酸鹽(10mg標示量)及羥可待酮鹽酸鹽控制釋放片劑(20mg標示量)調配物A組合劑型的粉末X射線衍射圖案,其使用Bruker D8-高級X射線衍射儀用帶有45kV的輸出電壓及40mA電流的Cu-Kα放射獲得。

圖8顯示阿西洛侖硫酸鹽及聚乙烯醇的4:1重量/重量比的噴涂膜在經歷25℃的70%相對濕度的重量變化。

具體實施方式

定義

如本文中所用,術語‘固體劑型’意為呈固體形式的用于經口給予給患者的醫藥調配物。所述術語包括丸劑、片劑、微球、微球膠囊、微粒、及膠囊。具體來說,如本文中所用的術語微球包括微球膠囊、微粒等。

如本文中所用,術語‘調節釋放’形式意為改變活性原料藥的釋放時間和/或釋放速率的藥品的調配物。術語‘調節釋放’形式包括多樣地描述為控制釋放、持續釋放、緩釋釋放、及長效的形式。

如本文中所用,術語‘實時釋放’形式意為經設計在口服后立刻釋放活性藥劑的調配物。在實時釋放調配物中,未嘗試改變藥劑釋放速率。

根據本發明,提供一種組合劑型,其包含外周mu類鴉片受體拮抗劑(例如阿西洛侖或其醫藥可接受的鹽)及類鴉片鎮痛劑。所述類鴉片鎮痛劑可以調節釋放醫藥調配物的形式存在,其經設計以影響在投藥給患者后所述藥劑的釋放速率,如本文所定義。所述類鴉片鎮痛劑型也可包含濫用遏制性。

適合含于本發明內的類鴉片鎮痛劑包含羥可待酮、氫可酮、嗎啡、羥嗎啡酮、及氫嗎啡酮。這些藥劑的多種控制釋放或緩釋釋放調配物可作為商業產品獲得或處于早期或晚期發展中。此類藥劑的實例包含(但不限于):

羥可待酮:(羥可待酮鹽酸鹽,控制釋放,普渡制藥公司(Purdue Pharma))、Oxycodone DETERxTM(羥可待酮,緩釋釋放,Collegium Pharma)、Egalet-002(羥可待酮,緩釋釋放,尹格萊特公司(Egalet Corporation)),

氫可酮:HysinglaTM ER(氫可酮酒石酸氫鹽,緩釋釋放,普渡制藥公司)、ZohydroTMER(氫可酮酒石酸氫鹽,緩釋釋放,Zogenix,Inc.)、VantrelaTM(氫可酮酒石酸氫鹽,緩釋釋放,梯瓦制藥工業有限公司(Teva Pharmaceutical Industries,Ltd))

嗎啡:Egalet-001(尹格萊特公司)、ER嗎啡(Inspirion Delivery Technologies)、MS(普渡制藥公司)

羥嗎啡酮:ER(羥嗎啡酮鹽酸鹽,緩釋釋放,遠藤制藥公司(Endo Pharmaceuticals))、Col-172(Collegium Pharma)

氫嗎啡酮:(氫嗎啡酮鹽酸鹽,緩釋釋放,馬林克羅制藥公司(Mallinckrodt Pharmaceuticals))

額外實例包含還合并非類鴉片鎮痛劑的產品,具體來說為乙酰胺酚。此類組合的實例包含(但不限于):

XartemisTM XR(羥可待酮鹽酸鹽及乙酰胺酚(acetaminophen),緩釋釋放,馬林克羅制藥公司)

MNK-155(氫可酮酒石酸氫鹽及乙酰胺酚,控制釋放,馬林克羅制藥公司)

如美國專利第7,943,772號中所述,阿西洛侖硫酸鹽形成穩定結晶型,而非晶型阿西洛侖對于用于藥品而言不夠穩定。如其中所描述,通過具有兩個或多個在選自以下的2θ值的衍射峰的粉末X射線粉末衍射(PXRD)圖案表征結晶型:6.58±0.20、7.52±0.20、9.35±0.20、14.69±0.20、16.01±0.20、17.45±0.20、17.99±0.20、18.62±0.20、19.76±0.20、21.11±0.20、22.07±0.20、23.18±0.20、23.74±0.20、24.56±0.20、25.63±0.20、26.45±0.20、27.86±0.20、28.31±0.20、29.54±0.20、30.59±0.20、31.58±0.20、33.89±0.20及36.02±0.20。具體來說,已經證實阿西洛侖硫酸鹽結晶型在加速條件下的穩定性。因此,希望任何藥品包括結晶型阿西洛侖。

包含阿西洛侖的穩定組合藥劑的提供可以通過本發明人對非晶型阿西洛侖在最初可形成非晶型阿西洛侖的任何工藝期間或之后轉化成結晶型阿西洛侖的關鍵要求的發現來實現。發現包衣溶液中賦形劑的選擇為一種因素。如下文實例10中所示,常規包衣聚合物不形成在加速條件下測試時足夠穩定的膜。所述實例還顯示阿西洛侖與賦形劑的比例是另一關鍵因素。

本發明人已經進一步證實高水分含量促進結晶,如實例11和圖8中所顯示。使阿西洛侖硫酸鹽及聚乙烯醇的4:1重量/重量比的噴涂膜在25℃下經歷70%相對濕度48小時。在前兩個小時內的重量增加可以歸因于非晶型阿西洛侖硫酸鹽對水分的吸收。在后續時間內的重量損失可以歸因于阿西洛侖硫酸鹽的結晶,其釋放非晶型所吸收的水分。

已鑒定氧化為非晶型阿西洛侖的主要降解途徑。因此,在自化合物為非晶型的溶液制備包括結晶型阿西洛侖的層的任何工藝中,在結晶發生前控制氧化為有用的。雖然發現高水分含量促進結晶,但同時,高水分含量促進氧化。因而,一種可行的選擇為在噴涂工藝期間使用惰性氣體(例如氮氣或氬氣)作為霧化氣體以減少或消除氧化。另一選擇為在調配物中使用抗氧化劑以在噴涂期間控制氧化。

基于這些發現,促進阿西洛侖結晶的固體組合物包括阿西洛侖硫酸鹽和膜形成聚合物。另一方面,所述固體組合物包括阿西洛侖硫酸鹽、增塑劑及任選抗氧化劑。

所述固體組合物可以從水溶液或水與具有低碳數醇的組合(例如多達約40%甲醇或乙醇的水溶液)來制備,但優選從以水性為主的溶液來制備。所屬技術領域中已知的膜形成聚合物的實例包含但不限于聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、共聚維酮、及其組合。然而,如下所舉例,已證實并非所有膜形成聚合物均與促進阿西洛侖結晶和/或化學穩定性同等相容。在一具體方面,所述膜形成聚合物為聚乙烯醇。所屬技術領域中已知的親水性增塑劑包含(但不限于)聚乙二醇、甘油、聚乙二醇單甲基醚、丙二醇、醋酸甘油、及山梨醇脫水山梨糖醇溶液。已進一步證實,選擇增塑劑也是重要的。聚乙二醇3350在本調配物中尤其有用。聚乙二醇為具有3350平均分子量的乙二醇聚合物。抗氧化劑包含(但不限于)抗壞血酸、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、硫甘油、巰基乙酸、丁基化羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、及其組合。優選的抗氧化劑為抗壞血酸。

在促進結晶的固體組合物中,阿西洛侖以介于約50重量%到約95重量%,包含約50重量%到約85重量%及約50重量%到約70重量%之間的量存在。所述膜形成聚合物(例如聚乙烯醇)以約5重量%與約50重量%之間,包含約10重量%與約50重量%之間及約10重量%與約35重量%之間及約12重量%與約25重量%之間的量存在。所述增塑劑(例如聚乙二醇3350)以約0重量%與約45重量%之間,包含約5重量%與約30重量%之間及約12重量%與約25重量%之間的量存在。所述任選抗氧化劑(例如抗壞血酸)以約0重量%與約10重量%之間,包含約0.5重量%與約10重量%之間及約2重量%與約6重量%之間的量存在。

因此,一方面,本發明提供固體組合物,其包括:

(a)介于約50重量%與約95重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,

(b)介于約5重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,

(c)介于約0%與約45%之間的聚乙二醇3350,及

(d)介于約0%與約10%之間的抗壞血酸。

另一方面,本發明提供固體組合物,其包括:

(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,

(b)介于約10重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,

(c)介于約5%與約30%之間的聚乙二醇3350,及

(d)介于約0.5%與約10%之間的抗壞血酸。

又另一方面,所述固體組合物包括:

(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,

(b)介于約12重量%與約25重量%之間的聚乙烯醇,

(c)介于約12%與約25%之間的聚乙二醇3350,及

(d)介于約2%與約6%之間的抗壞血酸。

如上所述,本發明固體組合物可以從水溶液或懸浮液(具體來說包括阿西洛侖硫酸鹽、聚乙烯醇、任選聚乙二醇3350及任選抗壞血酸的溶液或懸浮液)加以制備。通常,所述固體組合物是從水溶液加以制備。在水溶液中,阿西洛侖、聚乙烯醇、任選聚乙二醇3350及任選抗壞血酸通常以與在所述固體組合物中相同的比例存在。所述固體組合物的組分(也就是說所述溶液的非水性組分,統稱為‘固體含量’)可以包括介于水溶液的約1%與約50%之間,通常介于約5%與約15%之間,例如約10%,剩余部分通常為純水。

另一方面,因此,本發明提供一種包括介于約5%與約15%固體含量之間的水溶液,其中所述固體含量包括呈上述固體組合物的比例的阿西洛侖硫酸鹽、聚乙烯醇、任選聚乙二醇3350及任選抗壞血酸。

所述固體組合物可以構成組合劑型的一層(也就是說活性包衣層)或可以在惰性固體片劑上形成包衣以提供阿西洛侖作為單藥療法。或者,所述固體組合物可以制備成固體微球膠囊,其例如可以與不同藥劑的微球膠囊組合于組合劑型中。

一方面,本發明提供一種組合劑型,其在類鴉片鎮痛劑型上包括本發明固體組合物作為活性包衣層(同樣稱為藥物外包衣層)。一方面,所述組合劑型包括結晶阿西洛侖硫酸鹽。一方面,包括結晶阿西洛侖硫酸鹽的藥物外包衣層進一步包括膜形成聚合物和增塑劑。包括阿西洛侖的活性包衣層經設計以呈實時釋放模式釋放藥劑。

另一方面,本發明提供一種組合劑型,其包括類鴉片鎮痛固體劑型和藥物外包衣層,其包括:

(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,

(b)介于約10重量%與約50重量%之間的聚乙烯醇,

(c)介于約5%與約30%之間的聚乙二醇3350,及

(d)介于約0.5%與約10%之間的抗壞血酸。

又另一方面,所述藥物外包衣層包括:

(a)介于約50重量%與約70重量%之間的阿西洛侖硫酸鹽,

(b)介于約12重量%與約25重量%之間的聚乙烯醇,

(c)介于約12%與約25%之間的聚乙二醇3350,及

(d)介于約2%與約6%之間的抗壞血酸。

如以下實例所述,尤其有用的活性藥劑包衣層包括約68重量%阿西洛侖硫酸鹽、約14重量%聚乙烯醇、約14重量%聚乙二醇3350、及約4重量%抗壞血酸,其相當于阿西洛侖游離堿當量:聚乙烯醇:聚乙二醇3350:抗壞血酸的比為12:3:3:1。

任選地,所述組合劑型另外在所述活性包衣層與所述類鴉片劑型之間包括底衣層。宜在底衣層中使用與所述活性包衣中相同的膜形成聚合物及增塑劑。一特定方面,本發明組合劑型包含包括聚乙烯醇及聚乙二醇3350的任選底衣層(例如聚乙烯醇比聚乙二醇3350的比率約為1:2)。

所述活性包衣可以從上述如針對制備本發明固體組合物的水溶液的水性包衣溶液加以制備。用于施加任選底衣的包衣溶液包括介于約5%與約15%的底衣組分,也就是說聚乙烯醇及聚乙二醇3350,剩余部分為純水。

本發明組合劑型可通過涂覆本文所述的水性包衣溶液到任選有底衣的類鴉片片劑、丸劑、微球、微球膠囊、或膠囊來制備。制備活性包衣層及任選底衣層的工藝可利用盤式涂布機或流化床或沃斯特(wurster)涂布管柱。例如,如所附實例中所述,可使用盤式涂布機向類鴉片片劑上先后噴涂底衣包衣溶液及水性活性層包衣溶液。所述工藝通常以約40℃的排氣溫度進行。也已證實用流化床噴涂具有約500μm特征直徑的微球。

因此,一方面,本發明提供一種制備組合劑型的方法,所述方法包括(a)提供呈固體劑型的類鴉片鎮痛劑,及(b)用包括阿西洛侖硫酸鹽和聚乙烯醇的藥物外包衣層涂布所述固體劑型。

另一方面,制備組合劑型的方法包括:(a)提供呈固體劑型的類鴉片鎮痛劑,及(b)涂覆包括阿西洛侖硫酸鹽、聚乙烯醇、聚乙二醇3350、及任選抗壞血酸的水性包衣溶液。又另一方面,所述方法進一步包括在涂覆所述活性層包衣溶液之前涂覆包括聚乙烯醇及聚乙二醇3350的水性底衣包衣溶液到所述類鴉片固體劑型。

已發現,使包括呈非晶型或呈結晶不完全形式的阿西洛侖硫酸鹽的層經歷高相對濕度(例如約70%與約86%之間的相對濕度,約20℃與45℃之間的溫度)導致非晶型阿西洛侖硫酸鹽轉化為結晶型。具體來說,已經發現,使阿西洛侖后涂覆結晶的能力通過特別調配文中所揭示的固體層來增強。

下文實例2、3和7所述的噴涂方法參數(其中于40℃或45℃噴涂水溶液)提供有利于形成結晶阿西洛侖硫酸鹽的條件,如通過圖7中所示的由示例噴涂工藝制備的組合劑型的粉末X射線衍射圖案所證實。

此外,由例如所述實例中所述的工藝制得的組合劑型已顯示存儲時的穩定性。在處于40℃及75%相對濕度的加速條件三個月后,在阿西洛侖硫酸鹽及羥可待酮鹽酸鹽的組合劑型中未觀察到阿西洛侖含量及雜質概況、以及溶解曲線的顯著變化,表明所述組合劑型具有良好穩定性,此進一步認為是結晶性的證據。

阿西洛侖已顯示出以低劑量有效緩解類鴉片誘導便秘的癥狀。通過適當調節加工條件,所制備含有介于約2mg與約30mg之間阿西洛侖/單位劑量的組合劑型可具有成良好含量一致性。例如,本發明人已證實約10mg阿西洛侖涂布到20mg羥可待酮鹽酸鹽控制釋放片劑及涂布到10mg羥嗎啡酮鹽酸鹽緩釋釋放片劑的組合劑型的阿西洛侖含量具有小于約5%的相對標準偏差。

包括阿西洛侖活性包衣層及調節釋放類鴉片的本發明組合劑型顯示阿西洛侖的實時釋放及所述類鴉片的緩釋釋放。例如,控制釋放羥可待酮片劑(圖1A和圖1B)上的約10mg阿西洛侖外包衣涂層的體外藥劑溶解曲線顯示實質上所有阿西洛侖在最初四分之一小時內釋放而羥可待酮歷經12小時逐步釋放。此外,已在40℃及75%相對濕度下存儲的經10mg阿西洛侖涂布的羥可待酮鹽酸鹽片劑的體外藥劑溶解曲線自時間-零點片劑的溶解曲線開始未改變。類似地,經阿西洛侖涂布的羥嗎啡酮鹽酸鹽緩釋釋放片劑的體外溶解證實實際上所有阿西洛侖系在最初四分之一小時內釋放而所述羥嗎啡酮歷經12小時逐步釋放(圖2A和圖2B)。

此外,所述組合劑型在體內已顯示可提供與呈單獨劑型存在的兩種組分的共同投藥中所觀察到的暴露度一致的兩種組分的全身暴露度。實例8描述經阿西洛侖涂布的羥可待酮鹽酸鹽片劑及經阿西洛侖涂布的羥嗎啡酮鹽酸鹽片劑在狗中的藥物動力學研究。圖3A中,當與阿西洛侖作為組合劑型投藥時,相較阿西洛侖與羥可待酮以單獨劑型投藥、及單獨給予羥可待酮的暴露度,羥可待酮的全身暴露度有微小差異。圖3B中,來自與羥可待酮作為組合劑型的阿西洛侖的全身暴露度顯示與來自以單獨劑型給藥及單獨給予阿西洛侖的暴露度一致。如圖4A和圖4B中所示,也在阿西洛侖及羥嗎啡酮的組合劑型中觀察到一致暴露度。

也在健康人類個體中研究阿西洛侖及羥可待酮的本發明組合劑型。取個別片劑的共同給藥作為參考產品,10mg阿西洛侖及20mg羥可待酮鹽酸鹽的組合劑型證實,對于健康人類個體內,阿西洛侖的總暴露度在所述參考值的16%內,且羥可待酮的總暴露度在所述參考值的5%內。此外,與所述參考產品比較時,所述羥可待酮暴露度滿足美國食品及藥物管理局(FDA)針對生物等效性的指南。同樣,來自所述組合的羥可待酮的總暴露度與當單獨給予羥可待酮時所經歷的暴露度相等。如圖5中所示,阿西洛侖及羥可待酮的組合劑型未改變羥可待酮的全身暴露度。

用途

類鴉片治療劑(例如羥可待酮、氫可酮、嗎啡、及羥嗎啡酮)廣泛用于治療疼痛,包含重度疼痛、慢性疼痛、及非癌疼痛(例如肌肉骨骼疼痛及術后疼痛)。正如期望阿西洛侖及類鴉片鎮痛劑的組合劑型在口服后提供相等類鴉片暴露度,期望本發明組合劑型可用于治療疼痛。

因此,一方面,本發明提供治療哺乳動物(具體來說為人類患者)疼痛的方法,所述方法包括給予所述哺乳動物包括阿西洛侖及類鴉片鎮痛劑的組合劑型。一方面,本發明提供治療疼痛的方法,其包括給予包括呈實時釋放調配物形式的阿西洛侖及呈調節釋放調配物形式的類鴉片鎮痛劑的組合劑型。

已顯示mu類鴉片受體拮抗劑阿西洛侖緩解處于穩定類鴉片療法中的患者類鴉片誘導便秘的癥狀,即減少類鴉片療法的一種痛苦副作用。正如還期望與單獨給予阿西洛侖比較阿西洛侖及類鴉片鎮痛劑的組合劑型提供相等阿西洛侖暴露度,期望本發明組合可用于緩解類鴉片誘導的胃腸副作用。因此,另一方面,本發明提供緩解哺乳動物(具體來說為人類患者)的類鴉片療法的胃腸副作用的方法,所述方法包括給予所述哺乳動物包括阿西洛侖及類鴉片鎮痛劑的組合劑型。

實例

為闡釋本發明而提出以下實例,且不應以任何方式視其為限制本發明的范圍。

對于所有以下實例,阿西洛侖硫酸鹽是根據美國專利第7,943,772號中所述的工藝合成。阿西洛侖的臨床片劑調配物用作體內研究的試驗物品。羥可待酮提供為商業購得(羥可待酮鹽酸鹽控制釋放,20mg)片劑。根據包裝插頁,所述片劑含有呈鹽酸鹽形式的20mg羥可待酮/片劑及以下非活性成分:丁基化羥基甲苯、羥丙甲纖維素、聚乙二醇400、聚環氧乙烷、硬脂酸鎂、二氧化鈦、聚山梨醇酯80、及紅色氧化鐵。羥嗎啡酮提供為商業購得ER(羥嗎啡酮鹽酸鹽緩釋釋放,10mg)片劑。根據包裝插頁,所述羥嗎啡酮片劑含有10mg羥嗎啡酮鹽酸鹽/片劑以及以下非活性成分:羥丙甲纖維素、聚環氧乙烷、聚乙二醇、α-生育酚、檸檬酸、聚乙烯醇、二氧化鈦、大粒凝膠、滑石粉、及FD&C黃色6號(日落黃)。

實例1:噴涂工藝

使用托馬斯Compu-Lab 19英寸盤式涂布機制備實例2及3的組合劑型。在表1中總結針對涂布性能及效率優化的處理參數。

表1.處理參數

設定I 設定II 排氣溫度(℃) 40a 40a 溶液噴霧速率(g/mL) 15 13 霧化空氣壓力(psi) 35b 35b 盤速度(rpm) 15 15 空氣流速(scfm) 170 170 入口溫度(℃) 65 65 槍距床距離(英寸) 7 7

a范圍:35到50

b范圍:25到45

實例2:制備阿西洛侖(10mg)及羥可待酮鹽酸鹽(20mg)的組合劑型

制造安慰劑核心來匹配片劑且用作用于包衣的基質的主要負載。

(a)制備底衣

為制備包衣溶液,向加熱純水USP添加聚乙烯醇(40g)。攪拌所述混合物并加熱到溶解并且隨后添加聚乙二醇3350(80g),并攪拌所述混合物到溶解。添加純水USP并攪拌來提供具有大約10%固體含量(也就是說,非水性含量;固體含量不呈固體形式)的溶液。

根據表I設定I的處理參數用底衣溶液噴涂總計大約4kg的安慰劑核心及少量片劑來實現表2中所列的底衣組合物的約3%增重。

表2.底衣調配物組成

(b)制備活性包衣層

在表3中列出生成用于兩種調配物的活性包衣溶液的組分數量。為制備各活性包衣溶液,向加熱純水USP添加聚乙烯醇。攪拌所述混合物并加熱到溶解并且隨后添加聚乙二醇,攪拌所述混合物到溶解,并添加抗壞血酸同時攪拌,隨后添加阿西洛侖硫酸鹽。添加純水USP并攪拌來提供具有大約10%固體含量(也就是說,非水性含量;固體含量不呈固體形式)的包衣溶液。

表3.阿西洛侖藥劑活性包衣層調配物組成

a阿西洛侖游離堿當量

完成底層包衣之后,將經底包衣的安慰劑核心及類鴉片片劑保留在盤式涂布機內并根據表1設定I的處理參數進一步用活性包衣溶液噴涂來實現目標增重。完成包衣后,通過顏色差異自包衣安慰劑核心分離包衣類鴉片片劑。

實例3:制備阿西洛侖(10mg)及羥嗎啡酮鹽酸鹽(20mg)的組合劑型

制造安慰劑核心來匹配ER片劑且用作用于包衣基質的主要負載。

(a)制備底衣

如同實例2(a)制得底衣包衣溶液。根據表I設定II的處理參數用底衣溶液噴涂總計大約4kg安慰劑核心及少量ER片劑導致表2中所列的底衣組合物的約3%增重。

(b)制備活性包衣層

如實例2(a)中所述制備用于表3的兩種調配物的包衣溶液。完成底層包衣之后,將經底包衣的安慰劑核心及類鴉片片劑保留在盤式涂布機內并根據表1設定I的處理參數進一步用活性包衣溶液噴涂來實現目標增重。完成包衣后,通過顏色差異自包衣安慰劑核心分離包衣類鴉片片劑。

實例4:分析藥劑含量一致性

通過具有UV檢測的高壓液體色譜法(HPLC)分析阿西洛侖藥劑外包衣類鴉片片劑(n=10片劑/調配物)的藥劑含量效力及一致性。表4中記錄實例2及3中所制備的組合劑型的結果。

表4:阿西洛侖藥劑含量效力及一致性

a標示量=10mg阿西洛侖

實例5:藥劑溶解曲線

根據USP專論711及內部發展方法測試實例2及3的阿西洛侖包衣類鴉片片劑(n=6片劑/調配物)的單一組分的藥劑溶解速率。在13、30、45、60分鐘及在4及12小時溶解時間點收集樣品等分試樣,并通過具有UV檢測的反相HPLC分析。在表5及圖1A和1B中顯示來自阿西洛侖包衣羥可待酮片劑及阿西洛侖包衣羥嗎啡酮片劑的單一組分的溶解速率結果,而在表6及圖2A和2B中顯示阿西洛侖包衣羥可待酮片劑的鎮痛劑溶解速率結果。在所有情況下,實質上觀察到所有阿西洛侖在0.25小時的第一時間點就已溶解,而控制釋放類鴉片歷經12小時逐步溶解。

表5:阿西洛侖/羥可待酮組合劑型的體外溶解

a%標示量,相對于阿西洛侖10mg

b相對標準偏差

表6:阿西洛侖/羥嗎啡酮組合劑型的體外溶解

a%標示量,相對于阿西洛侖10mg

b相對標準偏差

實例6:穩定性研究

通過HPLC分析存儲于40℃及75%相對濕度(RH)的加速條件下的具有實例2調配物A的活性包衣層調配物的阿西洛侖/羥可待酮鹽酸鹽組合劑型的樣品的阿西洛侖含量及雜質概況(如表7中所示)及溶解速率(如表8中所示)。

表7:阿西洛侖分析及雜質(n=3)

表8:阿西洛侖/羥可待酮組合劑型的體外溶解(n=6)

a%標示量,相對于阿西洛侖10mg

b相對標準偏差

實例7:制備阿西洛侖包衣微球

已通過涂布特征直徑為500μm的糖球證實在由微球構成的固體劑型上制備組合劑型的可行性。

在表9中列出制備標稱10mg阿西洛侖包衣/450mg微球的組成

表9.阿西洛侖包衣微球批次組成

進行三次包衣操作:

A.有底衣的批次量200g

根據實例2中所述的方法制備底衣包衣溶液及阿西洛侖活性包衣層溶液。裝載糖微球到格拉特(Glatt)小型流化床的碗中并加熱到約45℃。以0.6g/分鐘的噴涂速率將底衣包衣溶液噴涂到所述微球上直到獲得10%增重。完成底衣包衣之后,以0.6g/分鐘的噴涂速率將所述活性包衣層溶液噴涂到底包衣糖微球上。在有0.8到1.0bar的霧化空氣壓力的流化床中使產物溫度維持在約45℃。完成沉積活性包衣層后,在卸料前在45℃下使所述微球干燥10分鐘。

B.無底衣的批次量200g

將相當于表8中所述的組成的活性包衣層直接噴涂到如上述的糖微球上。

C.有底衣的批次量2kg

表示為C-1及C-2的兩批阿西洛侖包衣微球使用格拉特GPCG-3流化床由具有10倍于表8中所列數量的批量的組成制備。典型處理參數列示于表10中。

表10.流化床處理參數(2kg批次)

管柱高度(mm) 35 入口溫度(℃) 52 出口溫度(℃) 45 產物溫度(℃) 45 溶液噴霧速率(g/min) 4.0 霧化空氣壓力(psi) 30 出口空氣控制風門(%) 40

測試所得微球的含量一致性及主要降解產物。

表11.含量一致性及純度

a基于10mg劑量的標示量

實例8:在犬類中的藥物動力學及相對生物利用率

對禁食小獵犬(6只雄性犬/組)進行單次劑量、四個階段、交叉藥物動力學研究,以在口服所述組合劑型、共同給予單獨組分、及各組分的單獨劑型之后評估阿西洛侖及類鴉片(羥可待酮或羥嗎啡酮)的藥物動力學特性及相對生物利用率。

將實例2調配物A(每錠含11.85mg阿西洛侖,19.42mg羥可待酮)的組合劑型及單獨片劑阿西洛侖(10.21mg)、羥可待酮(19.42mg)用于阿西洛侖/羥可待酮研究。將實例3調配物A(9.26mg阿西洛侖,10.39mg羥嗎啡酮)及單獨片劑阿西洛侖(10.21mg)、羥嗎啡酮(10.39mg)用于阿西洛侖/羥嗎啡酮研究。各階段之間觀察到清除期為至少5天。犬接受經肌內給予五肽胃泌素(6μg/kg)前處理來降低胃部pH。

圖3A及3B(羥可待酮)及圖4A及4B(羥嗎啡酮)中分別顯示來自藥物動力學研究的阿西洛侖及類鴉片的血漿曲線。

實例9:在健康人類個體中的藥物動力學及相對生物可用率

在健康人類個體中進行隨機化、單次劑量、開放標記、四個治療階段、四個順序交叉研究,在口服本發明組合劑型之后、在共同給予單獨組分之后、及在給予各組分的單獨劑型之后,研究阿西洛侖及羥可待酮的相對生物利用率。在各處理的投藥前15及3小時及投藥后9及21小時給予納曲酮(naltrexone)來阻斷類鴉片的副作用。在各階段之間觀察到七天清除期。完成至少一個階段的個體數為28,其中26個個體完成全部四個研究階段。

根據實例2的方法制備外包衣組合片劑(每錠含9.66mg阿西洛侖,19.42mg羥可待酮),表3的調配物A中的阿西洛侖層。將單獨片劑阿西洛侖(10.21mg)、羥可待酮(19.42mg)用于此研究。

通過使用WinNonlin版本6.2.1(Pharsight,St.Lous,MO)的非模室數據分析測定藥物動力學(PK)參數。記錄以下PK參數:

C最大:血漿中最大濃度

AUC0-最后:在給藥時間開始到最后可測濃度的濃度-時間曲線下面積

AUC0-∞:外推到無窮大的濃度-時間曲線下面積

在表12及14中分別出示組合劑型的羥可待酮及阿西洛侖與單獨組分的共同給藥相比較的相對生物利用率。在表13中出示組合劑型的羥可待酮與單獨的羥可待酮相比較的相對生物利用率。在圖5及圖6中分別顯示羥可待酮及阿西洛侖的血漿暴露度。

所述研究證實,阿西洛侖及羥可待酮的組合劑型相對于單獨片劑的共同給藥臨床上提供與羥可待酮及阿西洛侖相當的暴露度。羥可待酮藥物動力學參數C最大、AUC0-最后、及AUC0-∞幾何平均比及相關聯的信賴區間處于所述參考產品的80%到125%內。來自組合劑型的阿西洛侖參照共同給予單獨片劑的C最大、AUC0-最后、及AUC0-∞幾何平均比為大約85%。

表12:組合劑型的羥可待酮相較于共同給予單獨組分的相對生物利用率

a來自線性混合效應分析的幾何最小平方平均值

b所述比率的90%信賴區間

c對于C最大及AUC0-最后而言N=27,對于AUC0-∞而言N=26

d對于C最大、AUC0-最后、AUC0-∞而言N=27

表13:組合劑型的羥可待酮相較于只有羥可待酮的相對生物利用率a

a來自線性混合效應分析的幾何最小平方平均值

b所述比率的90%信賴區間

d對于C最大、AUC0-最后、及AUC0-∞而言N=26

d對于C最大、AUC0-最后、及AUC0-∞而言N=27

表14:組合劑型的阿西洛侖相較于共同給予單獨組分的相對生物利用率a

a來自線性混合效應分析的幾何最小平方平均值

b所述比率的90%信賴區間

c對于C最大、AUC0-最后、及AUC0-∞而言N=27

實例10:賦形劑相容性研究

根據包衣材料與阿西洛侖的比研究阿西洛侖與商業包衣材料的四種組成的相容性。阿西洛侖硫酸鹽與表15的材料的混合物在稱量舟中在40℃下干燥來形成膜。通過HPLC分析所述膜存儲在40℃及88%相對濕度的加速條件下達2周的化學穩定性。

表15:包衣材料

a聚乙二醇

b羥丙基甲基纖維素

表16:阿西洛侖分析

a相對于阿西洛侖游離堿當量

實例11:阿西洛侖膜的水分吸收分析

在60℃下將阿西洛侖硫酸鹽和聚乙烯醇的4:1重量/重量比的2.5%固體負載的水溶液噴涂到帶夾套玻璃表面上。將一小片膜放置于水分吸收分析儀(SGA-100,VTI公司,海厄利亞,佛羅里達州)。濕度設定在約0%相對濕度(RH)達10分鐘且隨后上升到70%RH達48小時。溫度設定在25℃。如圖8中所示,膜在前兩個小時增加重量且在初始增加后開始損失重量。前兩個小時內的重量增加可歸因于非晶型阿西洛侖硫酸鹽對水分的吸收。后續時間內的重量損失可歸因于阿西洛侖硫酸鹽的結晶,其釋放非晶型所吸收的水分。膜重量的凈增重可以歸因于聚乙烯醇的水分吸收。

雖然本發明已參考其特定實施例作出說明,但所屬領域的技術人員將了解,在不脫離本發明的真正精神及范圍下可作出各種改變且可取代等效項。此外,可作出多種修改來使特定狀況、材料、物質組成、方法、方法步驟適應本發明的目標、精神及范圍。希望所有這些修改屬于此處隨附權利要求書的范圍。

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