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經皮吸收片的制造方法.pdf

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吸收 制造 方法
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摘要
申請專利號:

CN201710616239.5

申請日:

20170726

公開號:

CN107661567A

公開日:

20180206

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61M35/00 主分類號: A61M35/00
申請人: 富士膠片株式會社
發明人: 岡野圭央,片桐良伸
地址: 日本東京
優先權: 2016-147085
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 代理人: 安香子;黃劍鋒
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201710616239.5

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供能夠將液體有效地填充于針狀凹部的經皮吸收片的制造方法。經皮吸收片的制造方法具有:裝置準備工序,準備模具和液體供給裝置,模具具有針狀凹部,入口部的角度為120°以上且160°以下,液體供給裝置具有開口部和唇槽脊部;填充工序,從液體供給裝置將液體供給到模具,一邊至少使液體供給裝置的次級側的唇槽脊部的后端接觸于模具,一邊使液體供給裝置移動,將液體填充于針狀凹部;及片材部形成工序,使用聚合物溶解液來形成針部及片材部,在填充工序中,在液體供給裝置的次級側唇槽脊部的后端與針狀凹部的次級側入口一致時,在針狀凹部的初級側入口與液體供給裝置的次級側區塊之間的距離中,最短長度為220μm以下。

權利要求書

1.一種經皮吸收片的制造方法,其具有:裝置準備工序,準備模具和液體供給裝置,所述模具具有針狀凹部,在表面的平坦部與所述針狀凹部的入口部所成的角中,模具內部的角為120°以上且160°以下,所述液體供給裝置具有形成于噴嘴前端部的狹縫狀開口部和唇槽脊部;填充工序,從所述液體供給裝置將液體供給到所述模具,在將所述液體供給裝置的行進方向設為初級側,將行進方向的相反側設為次級側時,一邊至少使次級側的所述唇槽脊部的后端接觸于所述模具,一邊使所述液體供給裝置移動,將所述液體填充于所述針狀凹部;及片材部形成工序,使用聚合物溶解液來形成針部及片材部,在所述填充工序中,在所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部的后端與所述針狀凹部的次級側入口一致時,在所述針狀凹部的初級側入口與所述液體供給裝置的次級側唇槽脊部,或者與所述開口部的次級側區塊的壁面之間的距離中,最短長度為220μm以下。2.根據權利要求1所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部相對于連接所述針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線平行。3.根據權利要求1所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部相對于連接所述針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線傾斜。4.根據權利要求3所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部相對于連接所述針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線向初級側敞開的方向傾斜。5.根據權利要求2所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部與所述模具相對于所述液體供給裝置的行進方向之間的接觸距離為5000μm以下。6.根據權利要求2所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部與所述模具相對于所述液體供給裝置的行進方向之間的接觸距離為,所述針狀凹部的開口部相對于所述液體供給裝置的移動方向最長的距離以下。7.根據權利要求1至6中任一項所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的初級側的所述唇槽脊部相對于所述模具為非接觸。8.根據權利要求7所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的初級側的所述唇槽脊部與所述模具的表面之間的距離的最短長度為500μm以下。9.根據權利要求7所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的初級側的所述唇槽脊部與所述模具的表面之間的距離的最短長度為100μm以上。10.根據權利要求1至6中任一項所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的初級側的所述唇槽脊部的表面比所述模具的表面為更具疏水性的材料。11.根據權利要求1至6中任一項所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的次級側的所述唇槽脊部的表面比初級側的所述唇槽脊部的表面為更具親水性的材料。12.根據權利要求1至6中任一項所述的經皮吸收片的制造方法,其中,所述液體供給裝置的所述開口部在初級側具有擴展所述開口部的缺口部。13.根據權利要求1至6中任一項所述的經皮吸收片的制造方法,其中,在所述模具的所述針狀凹部彼此之間具有平坦部,所述針狀凹部彼此的最短距離為0.1mm以上。

說明書

技術領域

本發明涉及一種經皮吸收片的制造方法,尤其涉及一種使用形成有針狀凹部的模具通過形狀轉印而制造經皮吸收片的方法。

背景技術

作為從活體表面即皮膚或粘膜等供給藥品等的方法,使用形成有含有藥劑的高縱橫比的針狀凸部(以下,也稱作“微小針”或“微針”)的經皮吸收片,通過將針狀凸部插入到皮膚內而進行注入藥品的方法。

在使用基于針狀凹版的形狀轉印的微針形成中,需要將聚合物溶解液通過任意的方法而涂布于針狀凹版上。例如在下述專利文獻1中記載有將原料注入到壓模凹部的微針片材的制造方法。在專利文獻2中記載有具備如下工序的經皮吸收片的制造方法:在使噴嘴和模具表面與模具的針狀凹部接觸的狀態下,將溶解液填充到模具的針狀凹部,并使噴嘴與模具接觸的狀態下相對移動,由此將溶解液填充到針狀凹部。

專利文獻1:日本特開2011-78617號公報

專利文獻2:國際公開第2014/077242號

在專利文獻1中記載的制造方法中,利用刮板來刮取涂布于壓模上的剩余藥液,因此初級側(刮板前進的一側)以所謂的自由表面而敞開,液體未被施加壓力,未能夠充分地填充到縱橫比較高的針狀凹部或拒水性模具。

并且,在專利文獻2中,將初級側與次級側的唇部的高度一致的液體供給部按壓于模具來吐出液體,因初級側唇部與次級側唇部的高度一致而液體向次級側噴射,導致液體溢出至針狀凹部以外的部分,無法進行有效的操作。

發明內容

本發明是鑒于上述情況而完成的,其目的在于提供一種能夠有效地將液體填充于針狀凹部的經皮吸收片的制造方法。

本發明為了實現上述目的而提供一種經皮吸收片的制造方法,其具有:裝置準備工序,準備模具和液體供給裝置,所述模具具有針狀凹部,在表面的平坦部與針狀凹部的入口部的斜面所成的角中,模具內部的角為120°以上且160°以下,所述液體供給裝置具有形成于噴嘴前端部的狹縫狀開口部和唇槽脊部;填充工序,從液體供給裝置將液體供給到模具,在將液體供給裝置的行進方向設為初級側,將行進方向的相反側設為次級側時,一邊至少使次級側的唇槽脊部的后端接觸于模具,一邊使液體供給裝置移動,將液體填充于針狀凹部;及片材部形成工序,使用聚合物溶解液來形成針部及片材部,在填充工序中,在液體供給裝置的次級側唇槽脊部的后端與針狀凹部的次級側入口一致時,在針狀凹部的初級側入口與液體供給裝置的次級側唇槽脊部,或者與開口部的次級側區塊的壁面之間的距離中,最短長度為220μm以下。

根據本發明,在將液體填充于針狀凹部的填充工序中,一邊至少使液體供給裝置的次級側唇槽脊部的后端接觸于模具,一邊進行移動,由此在次級側唇槽脊部的后端,能夠一邊刮取液體,一邊將液體填充于針狀凹部。此時,在液體供給裝置的次級側唇槽脊部的后端與針狀凹部的次級側入口一致時,將針狀凹部的初級側入口與液體供給裝置的次級側唇槽脊部,或者與開口部的次級側區塊的壁面之間的距離的最短長度設為220μm以下,由此能夠防止填充到針狀凹部內的液體從初級側逃逸。從而,能夠使針狀凹部內的液體的填充量增加。

并且,模具表面的平坦部與針狀凹部的入口部的斜面所成的角為120°以上的針狀凹部,雖然容易填充液體,但是也容易彈出。根據本發明,對于具有這種形狀的針狀凹部的模具能夠增加液體的填充量。并且,通過將角度設為160°以下,能夠抑制因液體供給裝置所導致的壓扁模具等而引起針狀凹部體積的減少。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的次級側唇槽脊部相對于連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線平行。

根據該方式,將液體供給裝置的次級側唇槽脊部設為相對于連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線平行,因此能夠在次級側唇槽脊部的整面抑制針狀凹部內的液體。從而,能夠防止填充到針狀凹部內的液體逃逸,并能夠使針狀凹部內的填充量增加。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的次級側唇槽脊部相對于連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線傾斜。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的次級側唇槽脊部相對于連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線向初級側敞開的方向傾斜。

根據該方式,使液體供給裝置的次級側唇槽脊部相對于連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線傾斜,因此在次級側唇槽脊部的局部與模具接觸。從而,抑制由唇槽脊部引起的模具的變形,并能夠使形狀穩定,因此能夠降低填充量的偏差。并且,通過使初級側向敞開的方向傾斜而能夠減少模具表面上的剩余液體,因此優選使初級側向敞開的方向傾斜。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的次級側唇槽脊部與模具相對于液體供給裝置的行進方向之間的接觸距離為5000μm以下。

根據該方式,將次級側唇槽脊部與模具的接觸距離設為5000μm以下,因此能夠防止模具伴隨液體供給裝置的移動而卷起。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的次級側唇槽脊部與模具相對于液體供給裝置的行進方向之間的接觸距離為,針狀凹部的開口部相對于液體供給裝置的移動方向最長的距離以下。

根據該方式,在供給液體時,能夠防止針狀凹部被次級側唇槽脊部壓碎且針狀凹部的形狀變形。從而,能夠防止填充于針狀凹部的液體量減少,能夠使液體的填充量增加。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的初級側唇槽脊部相對于模具為非接觸。

根據該方式,將液體供給裝置的初級側唇槽脊部相對于模具設為非接觸,因此能夠減少對模具的損傷。并且,防止針狀凹部內部成為加壓狀態,剩余液體能夠從初級側逃逸。從而,能夠防止剩余液體從除了初級側以外的部分液體泄漏。從初級側逃逸的液體在液體供給裝置的移動方向上能夠填充于下一個針狀凹部。在本發明中,優選在液體未充分填充于針狀凹部內的情況下使液體不會從初級側逃逸,在液體填充于針狀凹部內的情況下使液體從初級側逃逸。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的初級側唇槽脊部與模具表面之間的距離的最短長度為500μm以下。

根據該方式,將液體供給裝置的初級側唇槽脊部與模具表面之間的距離的最短長度設為500μm以下,由此在液體未填充于針狀凹部的狀態下,能夠防止液體從初級側逃逸。從而,能夠使針狀凹部內的液體的填充量增加。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的初級側唇槽脊部與模具表面之間的距離的最短長度為100μm以上。

根據該方式,將液體供給裝置的初級側唇槽脊部與模具表面之間的距離的最短長度設為100μm以上,由此能夠防止壓力施加于針狀凹部內。從而,能夠防止液體從除了初級側以外的部分泄漏。

在本發明的另一方式中,優選將液體供給裝置的初級側唇槽脊部表面設為比模具表面為更具疏水性的材料。

根據該方式,將液體供給裝置的初級側唇槽脊部表面設為比模具表面為更具疏水性的材料,由此防止液體從初級側逃逸,能夠使其滯留在針狀凹部內。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的次級側唇槽脊部表面比初級側唇槽脊部表面為更具親水性的材料。

根據該方式,將液體供給裝置的次級側唇槽脊部表面設為比初級側唇槽脊部表面為更具親水性的材料,由此能夠使從狹縫狀開口部吐出的液體滯留在液體供給裝置的次級側,因此防止從初級側逃逸,并能夠使針狀凹部內的填充量增加。

在本發明的另一方式中,優選液體供給裝置的開口部在初級側具有擴展開口部的缺口部。

根據該方式,通過在開口部的初級側設置缺口部而能夠從開口部的寬度方向均勻地吐出液體。尤其,在將疏水性材料使用于初級側唇槽脊部表面的情況下,在疏水性的區域中,有液體從容易出來的部分被供給到模具的憂患。該情況下,在噴嘴的寬度方向上,有可能在對模具的供給量上產生偏差,且對針狀凹部的填充量上也會產生偏差。通過設置缺口部而能夠均勻地供給寬度方向的液體。

在本發明的另一方式中,優選在模具的針狀凹部彼此之間具有平坦部,針狀凹部彼此的最短距離為0.1mm以上。

根據該方式,通過在針狀凹部彼此之間設置平坦部,能夠利用該平坦部和液體供給裝置的次級側唇槽脊部來刮平液體,因此能夠使對針狀凹部的液體的填充量增加。

發明效果

根據本發明的經皮吸收片的制造方法,通過規定由針狀凹部的初級側入口和液體供給裝置的次級側唇槽脊部或開口部的壁面形成的開口部的長度,由此能夠防止被填充到針狀凹部內的液體從初級側逃逸,因此能夠使針狀凹部內的液體的填充量增加。

附圖說明

圖1是經皮吸收片的棱錐狀微小針(針狀凸部)的立體圖。

圖2是經皮吸收片的棱錐狀微小針(針狀凸部)的剖視圖。

圖3是經皮吸收片的圓錐狀微小針(針狀凸部)的立體圖。

圖4是經皮吸收片的圓錐狀微小針(針狀凸部)的剖視圖。

圖5是模具的制造方法的工序圖。

圖6是模具的制造方法的工序圖。

圖7是模具的制造方法的工序圖。

圖8是表示模具的針狀凹部的形狀的剖視圖。

圖9是表示填充工序的概略圖。

圖10是表示填充工序的概略圖。

圖11是表示填充工序的概略圖。

圖12是表示噴嘴的前端部的立體圖。

圖13是表示噴嘴的前端及模具形狀的剖視圖。

圖14是表示另一個噴嘴的前端及模具形狀的剖視圖。

圖15是表示又一噴嘴的前端及模具的形狀的剖視圖。

圖16是表示又一噴嘴的前端及模具的形狀的剖視圖。

圖17是表示又一噴嘴的前端及模具的形狀的剖視圖。

圖18是表示模具的其它形狀的剖視圖。

圖19是表示片材部形成工序的說明圖。

圖20是表示片材部形成工序的說明圖。

圖21是表示片材部形成工序的說明圖。

圖22是表示另一片材部形成工序的說明圖。

圖23是表示另一片材部形成工序的說明圖。

圖24是表示另一片材部形成工序的說明圖。

圖25是表示另一片材部形成工序的說明圖。

圖26是表示又一片材部形成工序的說明圖。

圖27是表示又一片材部形成工序的說明圖。

圖28是表示又一片材部形成工序的說明圖。

圖29是表示又一片材部形成工序的說明圖。

圖30是表示剝離工序的說明圖。

圖31是表示另一剝離工序的說明圖。

圖32是經皮吸收片的剖視圖。

圖33是原版的平面圖及側視圖。

符號說明

1-聚合物片材,2-經皮吸收片,4-針狀凸部,5-四棱錐臺部,6-滾針部,10-微小針,10A-棱線,10B-微小針前端,10C-四棱錐面,11-原版,12-形狀部,12A-圓錐臺,12B-圓錐,13、113-模具,14-平坦部,15-針狀凹部,15A-入口部,15B-前端凹部,15C-初級側入口,15D-次級側入口,20-基臺,22-包含藥劑的液體,24-聚合物溶解液,26-包含藥劑的層,28-聚合物層,29-支撐體,30-罐,32-配管,34、134、234、334、434-噴嘴,34A、134A、234A、334A、434A-初級側唇槽脊部,34B、134B、234B、334B、434B-次級側唇槽脊部,34C、134C、234C、334C、434C-開口部,34D、134D、334D、434D-壁面,36-液體供給裝置,40-基材,105-圓錐臺部,434E-缺口部。

具體實施方式

以下,按照附圖對本發明所涉及的經皮吸收片的制造方法進行說明。另外,在本說明書中,“~”以將記載于其前后的數值作為下限值及上限值包含的含義而使用。

(經皮吸收片)

關于在本實施方式中被制造的經皮吸收片的針狀凸部(也稱作微小針、微針)進行說明。圖1是經皮吸收片的棱錐狀微小針(針狀凸部)的立體圖,圖2是剖視圖。在本實施方式中,以四棱錐狀的針狀凸部為例進行說明,但并不限定于該形狀。

如圖1、圖2所示,形成于經皮吸收片上的微小針(針狀凸部)10由四棱錐臺部5和四棱錐臺部5上的滾針部6構成。為了將微小針10以數百μm的深度刺到皮膚表面,滾針部6的形狀需要:(1)前端足夠尖銳,進入到皮膚內的針的直徑也足夠細(長度/直徑的縱橫比較高);及(2)具有足夠的強度(針不會折彎)。

因此,為了滿足(1)的需求而需要尖細的形狀,但這與(2)相反,若過細則導致前端或根部折彎,若過粗則無法刺入,如圖1所示,優選微小針10的滾針部6的棱線10A為向微小針內側彎曲的形狀。通過該種形狀而使前端足夠尖銳,另一方面,通過將根部擴展而能夠不易折彎。并且,優選四棱錐狀微小針的棱線10A、10A比該棱線彼此之間的四棱錐面10C更突出。

微小針10的形狀優選底面的一邊X在0.1μm以上且1000μm以下的范圍,且高度Y為0.3μm以上且3000μm以下。更優選一邊X在10μm以上且400μm以下的范圍,高度Y為30μm以上且1200μm以下。

而且,在將連接滾針部6的棱線的起點和終點的線段的長度設為L時,棱線10A彎曲的最大深度Z優選為0.04×L以上且0.2×L以下。并且,表示微小針10的銳度的微小針前端10B的曲率半徑R優選為20μm以下,更優選為15μm以下。

另外,圖1、圖2關于四棱錐狀微小針10而示出,但也能夠設為圖3、圖4所示的圓錐狀。圓錐狀的微小針10由圓錐臺部105和圓錐臺部105上的滾針部6構成。并且,也能夠設為其它三棱錐等棱錐狀微小針。圓錐狀及其它棱錐狀微小針也優選為相同的大小。另外,在圓錐狀的情況下,底面的直徑X優選在0.1μm以上且1000μm以下的范圍,更優選為50μm以上且500μm以下的范圍。并且,在將連接滾針部6的圓錐面的母線的起點和終點的線段的長度設為L時,圓錐面彎曲的最大深度Z優選為0.04×L以上且0.2×L以下。

如上所述,經皮吸收片是微小針以二維排列的方式配列的凸部陣列,為了容易刺入皮膚表面,重要的是將微小針前端10B使其銳利并充分削尖。優選將微小針前端10B的曲率半徑R設為20μm以下。為了形成具有曲率半徑R為20μm以下的前端的微小針10,重要的一點是將聚合物樹脂溶液注入到形成于模具(模)的凸部陣列的倒置模即針狀凹部的前端(底部)為止,從而能夠精密地進行轉印。

并且,經皮吸收片需要混入藥劑,但藥劑多數是價格昂貴的藥劑,因此重要的是在成本方面考慮使微小針部分集中含有藥劑,且以高精度進行填充。

[經皮吸收片的制造方法]

接著,對本發明的實施方式的經皮吸收片的制造方法進行說明。

(模具)

圖5至圖7是制作模具(模)的工序圖。

如圖5所示,首先,制作用于制作模具的原版,所述模具用于制造經皮吸收片。該原版11的制作方法有兩種,第1種方法是在Si基板上涂布光致抗蝕劑之后進行曝光及顯影。而且,進行基于RIE(Reactive Ion Etching:反應離子蝕刻)等的蝕刻,由此,在原版11的表面制作圓錐的形狀部(針狀凸部)12的陣列。另外,在進行RIE等蝕刻以便在原版11的表面形成圓錐的形狀部時,一邊使Si基板旋轉,一邊進行來自傾斜方向的蝕刻,由此可以形成圓錐形狀。

第2種方法為如下方法:在Ni等金屬基板上,使用金剛石車刀等切削工具進行加工,由此在原版11的表面形成四棱錐等形狀部12的陣列。

接著,進行模具的制作。具體而言,如圖6所示,由原版11來制作模具13。原版11具有前端呈銳角的圓錐形或棱錐形(例如四棱錐)的形狀,因此可以考慮形狀準確地轉印到模具13上并能夠進行剝離,而且能夠以低價制造的以下方法。

第1種方法為如下方法:在PDMS(polydimethylsiloxane:聚二甲基硅氧烷,例如Dow Corning Corporation制造的SYLGARD184)中添加固化劑的硅酮樹脂流入到原版11上,并在100℃下進行加熱處理并固化之后,由原版11進行剝離。

第2種方法為如下方法:使通過照射紫外線而固化的UV固化樹脂流入到原版11上,在氮氣氣氛中照射紫外線之后,由原版11進行剝離。第3種方法為如下方法:使將聚苯乙烯或PMMA(polymethyl methacrylate:聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料樹脂溶解于有機溶劑中的物質流入到涂布有剝離劑的原版11上,通過干燥而使有機溶劑揮發并固化之后由原版11進行剝離。

由此,制作出作為原版11的圓錐形或棱錐形的倒置形狀的針狀凹部15以二維排列的方式排列的模具13。將如此制作的模具13示于圖7中。另外,在上述任一種方法中,模具13均可以容易進行制作任意次數。

圖8是表示模具的針狀凹部的形狀的一例的剖視圖。針狀凹部具備從模具表面沿深度方向變窄的錐狀入口部15A和進而沿深度方向變細的前端凹部15B。另外,入口部15A與前端凹部15B之間,也可以設置沿深度方向寬度恒定的中間凹部,或者與入口部15A及前端凹部15B的傾斜度不同的中間凹部。中間凹部可以是1級,也可以以多級形成。

至于模具13的入口部15A,在模具13的表面的平坦部與入口部15A所成的角中,模具13內部的角度θ優選為120°以上且160°以下。通過將角度θ設為120°以上,能夠容易將液體導入到針狀凹部內。并且,通過將角度θ設為160°以下,能夠防止針狀凹部的入口的面積變大,并能夠在恒定面積內形成多個針狀凹部,因此能夠提高所制造的經皮吸收片的針狀凸部的密度。并且,若角度θ超過160°,因噴嘴所導致的壓扁模具等而針狀凹部的體積大幅減少,因此無法獲取填充量而不優選。

作為使用于模具13的材料,能夠使用具有彈性的原材料、金屬制原材料。其中,優選為具有彈性的原材料,進一步優選為透氣性高的原材料。作為具代表性的透氣性為透氧性優選大于1×10-12(mL/s·m·Pa),進一步優選大于1×10-10(mL/s·m·Pa)。通過將透氣性設為上述范圍,能夠從模具13側驅逐存在于模具13的針狀凹部15中的空氣。作為這種材料,具體而言,能夠舉出將硅酮樹脂(例如SYLGARD184,1310ST)、UV固化樹脂、塑料樹脂(例如聚苯乙烯、PMMA)熔融或者溶解于溶劑中的物質等。其中,硅酮橡膠類原材料對于基于重復加壓的轉印具有耐久性,且與原材料的剝離性良好,因此能夠優選使用。并且,在經皮吸收片等醫藥用品的情況下能夠維持安全性。作為金屬制原材料,能夠舉出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化鋁、氧化鋯、不銹鋼(STAVAX材料)等和其合金。

使用噴嘴(狹縫噴嘴)進行對模具13的液體的填充。在本實施方式中,通過變更噴嘴的初級側及次級側的唇部的形狀、材料,能夠增加對針狀凹部的填充量、并能夠減小填充量的偏差。關于噴嘴的初級側及次級側的唇部的形狀、材料將進行后述。

(聚合物溶解液)

關于成為在本實施方式中使用的經皮吸收片材料的聚合物樹脂的溶解液即聚合物溶解液進行說明。

作為使用于聚合物溶解液中的樹脂聚合物的原材料,優選使用具有活體適合性的樹脂。作為這種樹脂,優選使用葡萄糖、麥芽糖、普魯蘭多糖、葡聚糖、軟骨素硫酸鈉、透明質酸鈉、羥丙基纖維素、羥乙基淀粉等糖類、明膠等蛋白質、聚乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物等生物可降解聚合物。其中,能夠優選使用軟骨素硫酸鈉、羥丙基纖維素及葡聚糖。并且,明膠類原材料與多數的基材具有密合性,作為進行凝膠化的材料也具有牢固的凝膠強度,因此在后述剝離工序中能夠使其與基材密合,能夠使用基材從模具剝離聚合物片材。濃度根據材料而不同,但優選為在溶解液中包含10~50%樹脂聚合物的濃度。并且,在溶解中使用的溶劑即使是除了溫水以外的溶劑,只要是具有揮發性的溶劑即可,能夠使用甲乙酮(MEK)、酒精等。而且,根據用途,可以使用與供給到體內的藥劑一同溶解于聚合物樹脂的溶解液中。

作為聚合物溶解液的制備方法,在使用水溶性高分子(明膠等)的情況下,將水溶性粉體溶解于水,并添加到溶解后的藥品中,由此能夠進行制造。在不易溶解于水的情況下,也可以通過加熱而進行溶解。溫度根據高分子材料的種類而可以適當地選擇,但優選在約60℃以下的溫度下進行加熱。并且,在使用通過熱而熔融的高分子(麥芽糖等)的情況下,通過加熱原料和藥品而進行熔融,由此能夠進行制造。作為加熱溫度,優選在原料熔融的溫度下進行,具體而言為150℃。

聚合物樹脂的溶解液的粘度優選為2000Pa·s以下,更優選為1000Pa·s以下。通過適當地調整聚合物樹脂溶解液的粘度,能夠容易將溶解液注入到模具的針狀凹部。并且,包含藥劑的液體的粘度優選為100Pa·s以下,更優選為10Pa·s以下。

(藥劑)

藥劑只要具有作為藥劑的功能就沒有限定。尤其,優選選自肽、蛋白質、核酸、多糖類、疫苗、屬于水溶性低分子化合物的醫藥化合物及化妝品成分。包含藥劑的層中所含有的水溶性高分子物質,優選使用不與所含有的藥劑彼此作用的水溶性高分子物質。例如在將蛋白質用作藥劑的情況下,若混合帶電高分子物質,則蛋白質與高分子物質通過靜電相互作用而形成集合體,導致凝聚、沉淀。從而,在藥劑中使用帶電物質的情況下,優選使用羥乙基淀粉、葡聚糖等不具有電荷的水溶性高分子物質。

<經皮吸收片的制造>

關于使用上述所制造的模具13的經皮吸收片的制造方法進行說明。圖9至圖11是表示填充工序的一例的圖。如圖9所示,首先,具有二維排列針狀凹部15的模具13配置于基臺20上。模具13中形成有5×5的二維排列的2組多個針狀凹部。準備具有容納包含藥劑的液體22的罐30、連接于罐的配管32及連接于配管32前端的噴嘴34的液體供給裝置36(裝置準備工序)。

圖12表示噴嘴前端部的概略立體圖。在將圖9至圖11中示出的噴嘴34(液體供給裝置36)的行進方向側作為初級側,將行進方向的相反側作為次級側時,如圖12所示,噴嘴34的前端具備初級側唇槽脊(lip land)部34A、次級側唇槽脊部34B及狹縫狀開口部34C。通過狹縫形狀的開口部34C,例如對構成1列的多個針狀凹部15同時可以填充包含藥劑的液體22。開口部34C的大小(長度和寬度)可以根據一次應填充的針狀凹部15的數量而適當地選擇。

通過將開口部34C的長度設為較長而能夠將包含藥劑的液體22一次填充于更多的針狀凹部15。由此可以提高生產率。

接著,如圖10所示,噴嘴34的開口部34C在針狀凹部15的上方被調整位置。噴嘴34的次級側唇槽脊部34B與模具13的表面接觸。包含藥劑的液體22從液體供給裝置36被供給到模具13,包含藥劑的液體22從噴嘴34的開口部34C被填充于針狀凹部15。在本實施方式中,包含藥劑的液體22同時被填充于構成1列的多個針狀凹部15。然而,并不限定于此,也能夠逐個填充于針狀凹部15。

接著,如圖11所示,一邊使噴嘴34的次級側唇槽脊部34B與模具13的表面接觸,一邊使液體供給裝置36和模具13沿與開口部34C的長度方向垂直的方向相對移動,使噴嘴34向未填充有包含藥劑的液體的針狀凹部15移動。噴嘴34的開口部34C在針狀凹部15的上方被調整位置。

噴嘴34一邊使噴嘴34的次級側唇槽脊部34B與模具13的表面接觸,一邊進行移動,因此能夠刮取殘留在模具13的表面上的包含藥劑的液體22。從而,能夠使包含藥劑的液體22除了在模具13的針狀凹部15以外不會殘留。

重復進行圖10中包含藥劑的液體22的填充和圖11中噴嘴34的移動,由此包含藥劑的液體22被填充于5×5的二維排列的針狀凹部15(填充工序)。若包含藥劑的液體22被填充于5×5的二維排列的針狀凹部15,則使液體供給裝置36移動到相鄰的5×5的二維排列的針狀凹部15,重復進行圖10中包含藥劑的液體22的填充及圖11中噴嘴34的移動。相鄰的5×5的二維排列的針狀凹部15中也被包含藥劑的液體22填充。

上述包含藥劑的液體22的填充和噴嘴34的移動可以是如下方式:(1)一邊移動噴嘴34,一邊在針狀凹部15上吐出包含藥劑的液體22并進行填充;(2)在噴嘴34的移動中,在針狀凹部15的上方使噴嘴34暫且靜止并填充包含藥劑的液體22,在填充之后使噴嘴34再次移動;及(3)相對于噴嘴34的移動方向,在針狀凹部15的近前(次級側)吐出包含藥劑的液體22,利用噴嘴34的次級側唇槽脊部34B來刮取包含藥劑的液體22,由此將包含藥劑的液體22填充于針狀凹部15。包含藥劑的液體22的填充與噴嘴34的移動期間,噴嘴34的次級側唇槽脊部34B接觸于模具13的表面。

若包含藥劑的液體22對針狀凹部15的填充結束,則進行如下片材部形成工序:形成表面形成有針狀凸部的聚合物片材,所述針狀凸部由包含由藥劑的液體22構成的藥劑的層、及由不包含藥劑的聚合物溶解液構成的聚合物層構成。針狀凸部具有針狀凹部的倒置形狀。

(噴嘴前端的形狀)

接著,關于在填充工序中使用的噴嘴34前端的形狀進行說明。圖13至圖16是表示在本發明的經皮吸收片的制造方法中使用的噴嘴34的前端及模具13的形狀的剖視圖。如上所述,噴嘴34的前端具備初級側唇槽脊部34A、次級側唇槽脊部34B及狹縫形狀的開口部34C。噴嘴34的次級側唇槽脊部34B與模具13的表面接觸并進行移動,由此能夠利用次級側唇槽脊部34B來刮取所供給的液體。

形成次級側唇槽脊部34B的次級側區塊能夠設為如下形狀:如圖13所示的次級側唇槽脊部34B相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線平行。在圖13所示的形狀中,次級側唇槽脊部34B的整面一邊接觸模具13的表面,一邊使液體填充。針狀凹部15的初級側入口15C及次級側入口15D是,相對于模具13表面以160°以下的角度傾斜的面、或者在彎曲的情況下連接彎曲面的起點和終點的直線為160°以下的面的起點,是指存在于針狀凹部的最初級側或次級側的入口部分。

并且,如圖14、圖15所示,次級側唇槽脊部134B、234B設為相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線能夠設成傾斜的形狀。次側唇槽脊部134B如圖14所示的噴嘴134,次級側唇槽脊部134B和開口部134C的壁面134D可以由不同的面形成,也可以如圖15所示的噴嘴234,從次級側唇槽脊部234B連續形成開口部234C的壁面。通過使次級側唇槽脊部134B、234B傾斜,當利用次級側唇槽脊部134B、234B來刮取液體時,能夠一邊將液體壓向針狀凹部15側,一邊進行刮取,因此能夠容易將液體填充于針狀凹部15。

圖13至圖15中,開口部34C、134C、234C相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線傾斜,但如圖16所示的噴嘴334,開口部334C也能夠設為相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線垂直。在圖16中,次級側唇槽脊部334B設為相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線平行,但也能夠設為傾斜的形狀。

在本實施方式中,在噴嘴34的次級側唇槽脊部34B的后端與針狀凹部15的次級側入口15D一致時,針狀凹部15的初級側入口15C與次級側唇槽脊部34B之間的距離、或者與開口部34C的次級側區塊的壁面34D之間的距離(以下,也簡稱為“次級側區塊與初級側入口的距離”)中的任一個的最短長度為220μm以下。次級側區塊與初級側入口的距離的最短長度優選設為150μm以下。

針狀凹部的初級側入口與次級側唇槽脊部之間的距離、或者與開口部的次級側區塊的壁面之間的距離中的任一個的最短長度是指,如圖13所示,在開口部34C傾斜且次級側唇槽脊部34B比針狀凹部15的直徑短的情況下,成為從針狀凹部15的初級側入口15C向開口部34C的次級側區塊的壁面34D引出的垂線的長度m1。

如圖14、圖15所示,在次級側唇槽脊部134B、234B比針狀凹部15的直徑長的情況下,從針狀凹部15的初級側入口15C向次級側唇槽脊部134B、234B引出的垂線的長度m2、m3成為最短距離。如同圖16,相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線,在次級側唇槽脊部334B平行且開口部334C垂直的情況下,從針狀凹部15的初級側入口15C到噴嘴334的次級側唇槽脊部334B和開口部334C的壁面334D的頂點為止的距離m4成為最短距離。另外,開口部334C相對于連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線垂直,在次級側唇槽脊部334B傾斜且比針狀凹部15的直徑短的情況下,與圖16同樣地,直至次級側唇槽脊部334B和開口部334C的壁面334D的頂點為止的距離成為最短距離。

并且,如圖13、圖16所示,在噴嘴34、334的次級側唇槽脊部34B、334B的長度比針狀凹部15的直徑長的情況下,針狀凹部15的初級側入口15C與次級側唇槽脊部34B、334B接觸,因此最短長度成為0μm,包括在本發明的范圍內。然而,若次級側唇槽脊部34B、334B的長度比針狀凹部直徑長,則導致孔被壓碎,從而導致填充后的液體量減少,優選設為比針狀凹部15的直徑短,以免將孔壓碎。

如此在噴嘴34的次級側區塊的形狀閉合針狀凹部15的次級側入口的狀態下,針狀凹部15的初級側入口15C與噴嘴34的次級側區塊之間的距離為220μm以下,因此能夠防止填充到針狀凹部15內的液體逃逸。從而,能夠使針狀凹部15內的液體的填充量增加。

噴嘴34的次級側區塊的形狀如圖13、圖16所示,在次級側唇槽脊部34B、334B相對于模具13平行的情況下,優選次級側唇槽脊部34B、334B的長度為5mm以下。相對于模具13平行的次級側唇槽脊部34B、334B的長度,即次級側唇槽脊部34B、334B與模具13之間的接觸距離設為5000μm以下,由此在填充工序中,能夠防止模具13因噴嘴34的移動而卷起,并能夠穩定地將液體填充于針狀凹部15內。

噴嘴34的初級側唇槽脊部34A、334A可以與模具13接觸,也可以是非接觸,但優選設為非接觸。通過將初級側唇槽脊部34A與模具13設為非接觸而能夠減少對模具13的損傷。并且,通過將初級側唇槽脊部34A、334A設為非接觸,能夠防止從開口部34C、334C吐出的液體成為加壓狀態,并能夠防止從次級側液體泄漏。

初級側唇槽脊部34A、334A與模具13之間的距離(間隙)的上限優選設為500μm以下。通過將初級側唇槽脊部34A、334A與模具13之間的距離的上限設為上述范圍,能夠防止從開口部34C、334C吐出的液體從初級側泄漏,并能夠增加對針狀凹部15內部的液體的填充量。

并且,初級側唇槽脊部34A、334A與模具13之間的距離(間隙)的下限優選設為100μm以上,更優選設為150μm以上。通過將初級側唇槽脊部34A、334A與模具13的之間距離的下限設為上述范圍,針狀凹部15內部成為加壓狀態,在噴嘴34的次級側唇槽脊部34B、134B、234B、334B通過之后,能夠防止從針狀凹部15的次級側液體泄漏。

另外,初級側唇槽脊部與模具之間的距離是指,在連接針狀凹部15的初級側入口15C和次級側入口15D的直線的垂線中,與噴嘴的初級側唇槽脊部之間的距離最短的長度。

作為使用于噴嘴34的材料,能夠使用具有彈性的原材料、金屬制原材料。可以舉出例如特氟龍(注冊商標)、不銹鋼及鈦等。

并且,在噴嘴34的初級側區塊和次級側區塊可以設為不同的材料。初級側唇槽脊部34A的表面優選由比模具13更具疏水性的材料形成。例如在模具13由硅酮樹脂形成的情況下,至少將初級側唇槽脊部34A的表面由特氟龍來形成。通過將初級側唇槽脊部34A的表面設為比模具13更具疏水性,能夠防止填充到模具13的針狀凹部15內的液體從初級側逃逸,并能夠增加對針狀凹部15的填充量。

次級側唇槽脊部34B的表面優選由比初級側唇槽脊部34A的表面更具親水性的材料形成。例如在初級側唇槽脊部34A由特氟龍形成的情況下,能夠由SUS316(不銹鋼)形成。通過將次級側唇槽脊部34B的表面設為比初級側唇槽脊部34A親水性更強,能夠容易使液體滯留在次級側唇槽脊部34B,防止液體從初級側唇槽脊部34A逃逸,并能夠使對針狀凹部15的填充量增加。

并且,如圖17所示的噴嘴434,開口部434C的初級側唇槽脊部434A優選具有缺口部434E。尤其,在由疏水性材料來形成初級側唇槽脊部434A的表面的情況下,通過該疏水性材料的影響,有液體的吐出在寬度方向上構成不同的分布的憂患。若吐出分布不同,則被填充于多個排列的寬度方向的針狀凹部15中的液體的量不同。通過設置缺口部434E而能夠使從噴嘴434的開口部434C吐出的液體沿寬度方向均勻地吐出。

并且,如圖13至15所示,噴嘴34優選沿行進方向傾斜。通過使噴嘴34沿行進方向傾斜,在次級側區塊的開口部34C的壁面34D或次級側唇槽脊部134B、234B,能夠一邊將液體壓向針狀凹部15側,一邊填充液體,能夠減少模具13表面上的剩余液體。

圖18是表示模具的另一形狀的剖視圖。圖18所示的模具113與圖8所示的模具13不同點在于,針狀凹部15彼此連續形成。通過連續形成針狀凹部15而能夠減少所制造的經皮吸收片的每單位面積的針狀凸部的數量。并且,如圖8所示,通過在針狀凹部15彼此之間設置平坦部14,利用平坦部14與次級側唇槽脊部34B能夠分離液體,能夠防止填充到針狀凹部15的液體被牽引到相鄰的針狀凹部15而填充量減少。平坦部14的針狀凹部15彼此的最短距離n優選設為0.1mm以上,更優選設為0.2mm以上。

[片材部形成工序(形成聚合物片材的工序)]

關于片材部形成工序,對幾種方式進行說明。參考圖19至21對第1方式進行說明。至于填充包含藥劑的液體的方法,如上述圖9至11所示,能夠通過使噴嘴34的次級側唇槽脊部34B與模具13接觸而進行填充。接著,如圖20所示,通過滴注法將聚合物溶解液24涂布于包含藥劑的液體22上。除了基于滴注法的涂布以外,還能夠適用基于棒涂法或旋涂法、噴涂法等的涂布等。

接著,如圖21所示,通過使包含藥劑的液體22和聚合物溶解液24干燥固化,可形成由包含藥劑的層26和聚合物層28構成的聚合物片材1。

接著,參考圖22至圖25對第2方式進行說明。如圖22所示,將包含藥劑的液體22填充于模具13的針狀凹部15。至于填充方法,能夠以與第1方式相同的方法來進行填充。接著,如圖23所示,通過進行干燥固化,包含藥劑的層26可形成于針狀凹部15內。接著,如圖24所示,通過滴注法將聚合物溶解液24涂布于包含藥劑的層26上。除了基于滴注法的涂布以外,還能夠適用棒涂法或旋涂法、噴涂法等。包含藥劑的層26被固化,因此能夠抑制包含藥劑的層26內的藥劑擴散到聚合物溶解液24。

接著,如圖25所示,使聚合物溶解液24干燥固化,從而可以形成由包含藥劑的層26和聚合物層28構成的聚合物片材1。

接著,參考圖26至圖29對第3方式進行說明。如圖26所示,將包含藥劑的液體22填充于模具13的針狀凹部15。至于填充方法,能夠以與第1方式、第2方式相同的方法來進行填充。接著,如圖27所示,在另一支撐體29上涂布聚合物溶解液24。支撐體29并不受限定,例如能夠使用聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸樹脂、三乙酰纖維素等。接著,如圖28所示,在包含藥劑的液體22填充到針狀凹部15的模具13上,將形成于支撐體29上的聚合物溶解液24進行重疊。接著,如圖29所示,使包含藥劑的液體22和聚合物溶解液24干燥固化,從而可以形成由包含藥劑的層26和聚合物層28構成的聚合物片材1。

在形成表面形成有針狀凸部的聚合物片材1之后,進行從模具13剝離聚合物片材1的剝離工序,所述針狀凸部由如下部分構成:層26,包含由包含藥劑的液體22構成的藥劑;及聚合物層28,由聚合物溶解液24構成。

從模具13剝離聚合物片材1的方法并無特別的限定。當進行剝離時,優選針狀凸部不會彎曲或折彎。具體而言,如圖30所示,在聚合物片材1上附著形成有粘接性粘接層的片狀基材40之后,能夠以從端部掀離基材40的方式進行剝離。然而,在該方法中,針狀凸部有可能彎曲。因此,如圖31所示,配置聚合物片材1的吸盤(未圖示),能夠適用一邊抽吸空氣,一邊垂直地提拉的方法。

圖32表示由從模具13剝離的聚合物片材1構成的經皮吸收片2。經皮吸收片2實質上由基材40、形成于基材40上的包含藥劑的層26及聚合物層28構成。經皮吸收片2的針狀凸部4由圓錐臺部105和圓錐臺部105上的滾針部6構成,滾針部6具有圓錐形狀或棱錐形狀的針部。然而,針狀凸部4并不限定于該形狀。

實施例

以下,舉出本發明的實施例,對本發明進一步具體地進行說明。另外,以下實施例所示的材料、使用量、比例、處理內容、處理順序等,只要不脫離本發明的主旨便能夠適當地進行變更。從而,本發明的范圍不應該被以下所示的具體例限定地解釋。

(模具的制作)

在一邊為40mm的平滑的Ni板的表面,在如圖33所示的底面為800μm的直徑D1且250μm的高度H1的圓錐臺12A上,以800μm的間距P且以10列×10行的二維排列的方式研磨加工針狀結構的形狀部12,由此制作出原版11,所述形狀部12形成有300μm的直徑D2且500μm的高度H2的圓錐12B。

在具有該針狀結構的形狀部12的原版11上形成各種硅酮橡膠(Dow Corning Corporation制造的SILASTICMDX4-4210),并在120℃下經5小時使其熱固化并進行剝離,由此制作出針狀結構的形狀部的反轉品。將該反轉品的中央部形成有10列×10行的二維排列的針狀凹部并將切掉一邊為30mm的平面部以外的部分用作模具。將針狀凹部的開口部側作為模具表面,將針前端側作為模具的背面。在所制作的模具表面的平坦部與針狀凹部的入口部所成的角中,模具內部的角的角度設為135°。

(包含藥劑的液體的制備)

用水來溶解羥乙基淀粉(Fresenius Kabi Group制造),在調液成8%的水溶液中添加人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)2重量%、伊文思藍色素(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)0.7質量%,并設為溶解液。

(包含藥劑的層的形成)

在水平的真空臺上設置模具,從模具背面方向,以50kPa的抽吸壓力進行減壓,從而將模具固定于真空臺。準備如圖12所示形狀的不銹鋼制噴嘴,將該噴嘴安裝于注射器上。將包含3mL的藥劑的液體填充到注射器和噴嘴內部。以與由形成于模具表面的多個針狀凹部構成的第1列平行的方式,如同圖9進行調整的、相對于第1列在沿第2列的相反方向上隔開2mm間隔的位置上,以1.76N的荷載將噴嘴按壓于模具上。在保持按壓噴嘴的狀態下,一邊以10mm/sec沿開口部的長度方向的垂直方向移動,一邊通過噴嘴以0.50μmL/sec經10秒鐘從開口部排出包含藥劑的液體。相對于二維排列的多個針狀凹部的第10列,在沿第9列的相反方向隔開2mm間隔的位置上停止噴嘴的移動,使噴嘴離開模具。

如上所述,將填充有包含藥劑的液體的模具,切斷二維排列的多個針狀凹部的1mm的外周,且在恒溫恒濕槽內以30℃、40%經30分鐘進行干燥,從而形成包含藥劑的層。干燥之后,對模具表面貼上低粘接力膠帶進行剝離,由此完全去除在模具的針狀凹部以外所附著的包含藥劑的層。

(藥劑含量的測定)

將模具和低粘接力膠帶分別在5mL的帶蓋容器內浸漬于1mL的水中,松開容器的蓋,在加壓脫泡器內以0.5MPa經10分鐘進行加壓之后,進行密封并實施了30分鐘的超聲波清洗。在確認在模具和低粘接力膠帶上無色素殘留之后,通過吸光酶標儀(TECAN公司的Sunrise系列)對各溶液測定620nm波長的吸光度,算出模具的針狀凹部內和針狀凹部以外的包含藥劑的層的含量,并測定出填充量。

在填充包含藥劑的液體時,變更噴嘴的形狀,關于各種噴嘴進行填充實驗,分別測定出填充量。每1個模具的填充量為10列×10行(100個)的總填充量。對1種噴嘴進行5次填充實驗,以標準偏差評價了每1個模具的平均填充量及填充量的偏差。

《實驗1》

作為所使用的噴嘴的形狀,準備改變次級側唇部形狀的圖13所示的噴嘴A、圖14所示的噴嘴B、圖16所示的噴嘴C,并進行了包含藥劑的液體的填充。如表1所示,噴嘴A的唇槽脊部的長度改變為200~600μm。并且,角度為圖13所示的α1,是噴嘴的開口部的次級側區塊的壁面與連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線所成的角。

將噴嘴B的唇槽脊部的長度設為1000μm,通過變更角度而變更了唇槽脊部與針狀凹部的初級側入口之間的距離。角度為圖14所示的α2,是噴嘴的次級側唇槽脊部與連接針狀凹部的初級側入口和次級側入口的直線所成的角。噴嘴C通過變更唇槽脊部的長度而變更了唇槽脊部與針狀凹部的初級側入口之間的距離。模具的針狀凹部的直徑為800μm,因此唇槽脊部的長度超過800μm的噴嘴中,唇槽脊部與針狀凹部的初級側入口之間的距離成為0μm。

另外,均在噴嘴的初級側唇槽脊部與模具表面之間的距離為500μm下進行,至于噴嘴的材質,初級側唇槽脊部、次級側唇槽脊部均使用了SUS316。

將結果示于表1中。

[表1]

噴嘴的次級側區塊與針狀凹部的初級側入口之間的距離為220μm以下,其結果能夠急劇增加填充量。并且,在噴嘴C中,次級側區塊與針狀凹部的初級側入口之間的距離為200μm以下,其結果能夠急劇增加液體的填充量。并且,雖然表中未示出,但是在噴嘴C中,將唇槽脊部的長度改變為2000、5000、8000μm并進行了填充。若為8000μm,則導致產生模具偏移等不良現象。若考慮填充液體時的操作性,則優選設為5000μm以下。

《實驗2》

以實驗1中的實施例2為基準,變更噴嘴的初級側唇槽脊部與模具之間的距離,并進行了液體的填充量、來自次級側的漏液的評價。至于噴嘴的種類、噴嘴的形狀,使用與實施例2相同的噴嘴,使用噴嘴A的形狀的噴嘴,唇槽脊部的長度為600μm,角度α1為45°,噴嘴的次級側區塊與針狀凹部的初級側入口之間的距離為141μm。將結果示于表2中。并且,按以下基準評價了從次級側的漏液。

A……無漏液

B……存在從次級側的漏液

[表2]

如表2所示,將初級側區塊與模具之間的距離設為500μm以下,從而能夠增加填充量。將初級側區塊與模具之間的距離設為較短,從而能夠逐漸增加填充量。并且,若為50μm以下,則導致從次級側液體泄漏,其結果污染模具表面。

從而,認為初級側區塊與模具之間的距離優選設為100μm以上且500μm以下。

《實驗3》

以實驗1的實施例2為基準,變更噴嘴的初級側唇槽脊部及次級側唇槽脊部的材料并進行了填充。并且,在實施例10中,使用在噴嘴開口部的初級側設置有缺口部的噴嘴來進行了填充。將結果示于表3中。

[表3]

如表3所示,將噴嘴的初級側唇槽脊部及次級側唇槽脊部的材料設為特氟龍的實施例11能夠增加對噴嘴的填充量。在僅將初級側唇槽脊部設為特氟龍,而將次級側的區塊設為SUS316的實施例12中,能夠增加填充量,并且也能夠抑制填充量的偏差。這可以認為對初級側唇槽脊部使用比模具材料更具疏水性的特氟龍、以及對次級側唇槽脊部使用比初級側唇槽脊部更具親水性的SUS316,由此使從噴嘴吐出的溶解液不易從初級側逃逸,從而能夠增加填充量。

并且,在初級側唇槽脊部及次級側唇槽脊部的材料設為特氟龍的情況下,在開口部的初級側區塊設置有缺口部的實施例13中能夠穩定地進行溶解液的吐出,因此能夠增加液體的填充量,并且,也能夠減少偏差。

《實驗4》

在實驗1~3中,如圖18、圖33所示,使用針狀凹部彼此連續的模具來進行,但在實驗4中,如圖8所示,使用在針狀凹部彼此之間具有平坦部分,且平坦部分的長度為50μm的模具來進行。即,在圖33中,所使用的是間距P為850μm的模具。噴嘴使用了實施例2的形狀的噴嘴。填充量在實施例2中5次平均值為4.63mg,但通過設為具有平坦部的模具而成為5.15mg,能夠確認到填充量增加。

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