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一種瑞舒伐他汀鈣藥物組合物及其制備方法.pdf

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一種 瑞舒伐 藥物 組合 及其 制備 方法
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申請專利號:

CN201610824497.8

申請日:

20160914

公開號:

CN107811989A

公開日:

20180320

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/30,A61K47/40,A61K47/26,A61K47/38,A61K47/32,A61K47/02,A61K47/12,A61K31/505,A61P3/06 主分類號: A61K9/30,A61K47/40,A61K47/26,A61K47/38,A61K47/32,A61K47/02,A61K47/12,A61K31/505,A61P3/06
申請人: 南京先聲東元制藥有限公司,江蘇先聲藥業有限公司
發明人: 李曉強,林巧平,任晉生
地址: 211800 江蘇省南京市南京浦口經濟開發區興隆路8號
優先權: CN201610824497A
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法律狀態
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CN201610824497.8

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法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種瑞舒伐他汀鈣藥物組合物及其制備方法,含有瑞舒伐他汀鈣和穩定劑,所述穩定劑選自β?環糊精,所述瑞舒伐他汀鈣和穩定劑的重量比為本發明的組合物料穩定性好,適于臨床患者的使用。

權利要求書

1.一種瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物,含有瑞舒伐他汀鈣和穩定劑,所述穩定劑選自β-環糊精,其特征在于所述瑞舒伐他汀鈣和穩定劑的重量比為。2.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于優選所述瑞舒伐他汀鈣和穩定劑的重量比為優選為更進一步優選為1:9.5、1:10、1:10.5。3.權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于還含有填充劑,所述填充劑為乳糖和微晶纖維素,所述瑞舒伐他汀鈣和乳糖的重量比為所述瑞舒伐他汀鈣和微晶纖維素的重量比為4.權利要求3所述的藥物組合物,其特征在于所述瑞舒伐他汀鈣和乳糖的重量比為1:3.5、1:4。5.權利要求3所述的藥物組合物,其特征在于所述瑞舒伐他汀鈣和微晶纖維素的重量比為1:4、1:3。6.權利要求1-5所述的藥物組合物,其特征在于進一步包括崩解劑,所述崩解劑選自交聯聚維酮,所述瑞舒伐他汀鈣和崩解劑的重量比為優選為進一步優選為10:10。7.權利要求1-6所述的藥物組合物,其特征在于進步包括助流劑、潤滑劑和粘合劑。8.權利要求1-7所述的藥物組合物,其特征在于所述助流劑為滑石粉,所述潤滑劑為硬脂酸鎂,所述粘合劑為聚維酮K30,其中,瑞舒伐他汀鈣和述助流劑的重量比為優選為瑞舒伐他汀鈣和潤滑劑的重量比為優選為瑞舒伐他汀鈣和述粘合劑的重量比為優選為9.一種瑞舒伐他汀鈣片劑,含有權利要求1-8所述的藥物組合物。10.權利要求8所述的片劑的制備方法,其特征如下:原輔料分別過100目篩、充分混勻、壓片即得。11.權利要求9所述的片劑的制備方法,進一步包括利用胃溶性歐巴代進行包衣。

說明書

技術領域

本發明藥物制劑技術領域,涉及一種藥物組合物及其制備方法,具體而言涉及瑞舒伐他汀鈣藥物組合物及其制備方法。

背景技術

血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病,近年來,無論在西方國家還是東方國家,該類疾病的發病率和死亡率都呈明顯上升態勢。據世界衛生組織統計,全世界每年大約有1500萬人死于心腦血管疾病,在我國,心腦血管疾病發生率高達8%,死亡率接近總死亡率的50%;平均每20分鐘就有一人因心腦血管疾病而死亡。心腦血管疾病主要根源于動脈粥樣硬化,而80%以上的動脈粥樣硬化由高脂血癥造成。據調查,15-69歲作過血脂檢查的人群中,高脂血癥者占40%。

高血脂癥是指血清中膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)過高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)過低的一種全身脂代謝異常。20多年以來,通過冠心病二級和一級預防的諸多臨床試驗已經證實,降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能夠顯著降低心血管病發病率、病死率及總死亡率。而近年來,相繼開發上市的新型他汀類調脂藥物,能夠有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血膽固醇,從1994年以來,相繼發表了5項具有里程碑意義的大規模臨床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS),其結果都一致證實:應用他汀類降脂藥物能明顯降低血漿膽固醇(主要是LDL-C)水平,同時能顯著降低冠心病人群和非冠脈事件發生率和冠心病病死率,而不增加非心血管疾病的死亡率。所以,降低LDL-C已成為冠心病防治的重要措施之一。

瑞舒伐他汀鈣(RosuvastatinCalcium)為日本鹽野義(大阪Shionogi公司)研制開發,1998年4月轉讓給英國Zeneca公司,并且命名為瑞舒伐他汀。1999年2月在美國完成了該藥的I期,IIa期與IIb期臨床驗證,并加速了III期臨床驗證。2000年12月AstraZeneca將瑞舒伐他汀的商品名定為Crestortm。從其已有的臨床驗證結果和與同類產品的比較兩方面來看,瑞舒伐他汀都不愧被稱為“超級他汀”,其降脂效果非常好,是迄今為止的最強效的降脂藥物。因此,自主研發新型他汀藥物瑞舒伐他汀,對填補我國新型藥物的空白,促進我國人們身體健康水平,取得社會效益和經濟效益,都有重大意義。

荷蘭萊頓大學醫學中心的心血管教授伊斯特·沃爾博士指出,早期臨床實驗表明:瑞舒伐他汀的不凡之處在于它不僅能降低低密度脂蛋白(LDL)的含量,同時也可使有益于人體的高密度脂蛋白(HDL)的含量增加14%,從而可以使心血管的發病風險降低近50%。相比其它他汀類藥物,瑞舒伐他汀鈣具有如有優點:(1)瑞舒伐他汀在降低LDL-C(極低密度脂蛋白膽固醇)上的效果優于辛伐他汀和普伐他汀,使更多的病人能夠達到期望的LDL-C水平;(2)在治療IIa或IIb型高脂血癥病人時,瑞舒伐他汀的降低LDL-C和升高HDL-C的效果優于阿伐他汀;(3)瑞舒伐他汀在治療雜合子家庭遺傳高脂血癥病人的效果強于阿伐他汀。綜上所述,瑞舒伐他汀是一個新型的HMG-CoA還原酶抑制劑,對降低血清TC,TG均有效,作用較目前應用的阿伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀強,但副作用不增加,是目前最強的降脂新藥。

瑞舒伐他汀鈣的化學名:雙-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-羥基庚-6-烯酸]鈣鹽(2∶1),結構式為:

由于瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的β,δ-羥基非常不穩定,尤其是碳-碳雙鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團,也能夠發生分子內環合生成內酯,因此在較高溫度或較高濕度環境中,瑞舒伐他汀鈣很容易降解,形成的主要產物為(3R,5S)內酯降解產物和氧化產物,從而給制劑生產和儲存造成困難。由此可見,通過處方篩選和制備工藝研究制備一種穩定性強的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑顯得尤為重要。

CN1091634A中公開了一種含有他汀化合物的穩定藥物組合物,該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質(例如碳酸鹽或碳酸氫鹽)來達到穩定作用。

在WO0154668、WO0154669或US6316460等專利說明書中對市售(以Crestor為商品名)的藥物組合物進行了描述,根據這些描述,僅通過用pH輔助化劑不能完成包含瑞舒伐他汀鈣的穩定藥物組合物的制備,而是還需要存在多價金屬鹽來防止形成內酯和氧化分解產物。在該藥物組合物中,用多價金屬(Ca、mg、Zn、Al、Fe及其組合)的無機鹽作為穩定添加劑,例如硅酸鋁、硅酸鎂、正磷酸鈣、正磷酸鎂和正磷酸鋁。所述的市售(以Crestor為商品名)藥物組合物包含正磷酸鈣作為穩定劑。這種方法在增加制劑穩定性的同時,卻給制劑帶來了雜志含量增加較快的問題。

WO02089788描述了包含他汀的藥物組合物,通過加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)來提供其穩定性。根據說明書,與無機堿土金屬鹽相比,氨基糖的優點為其不會刺激腸粘膜。

WO0053173描述了包含他汀作為活性成分的緩釋的藥物組合物,其中通過特殊的2/18頁凝膠結構和腸包衣劑型來阻止活性成分在胃中釋放和酸性條件下的內酯形成。

WO0162230描述了一種甘露醇基顆粒,其中將活性成分他汀類藥物溶解于氫氧化鈉溶液中并將其與制粒溶液一起加入到所述藥物劑型中。

WO2008035128描述了一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣的新型藥物組合物,其中,以氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁作為穩定劑。

CN102860994A描述了一種瑞舒伐他汀鈣片,由片芯和包衣層組成,其特征在于:所述片芯由瑞舒伐他汀鈣、乳糖、微晶纖維素、崩解劑和潤滑劑組成,所述乳糖為噴霧干燥乳糖或顆粒乳糖,所述微晶纖維素為流通蒸汽干燥微晶纖維素或噴霧干燥微晶纖維素。

上述文獻所描述的瑞舒伐他汀鈣組合物通過pH控制、或加入穩定劑、或制備成特殊制劑等方式來提供其穩定性,處方工藝繁瑣,周期長,成本高,不利于規模化生產。

另外,由于瑞舒伐他汀鈣在水中或0.1mol/L鹽酸或0.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶,因此按照常規方法制備的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑,均存在累積溶出度不高,體內生物利用度較低的問題。同時,雖然瑞舒伐他汀鈣的降脂作用顯著,但是較大劑量(10-40mg)服用時易產生血藥濃度的“峰谷”波動,從而發生如橫紋肌溶解癥、蛋白尿、腎病、腎衰竭、肝毒性、咽炎、頭痛和流感樣癥狀等不良反應。

因此,依然有待于找到一種理想的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物,以進一步得到質量良好、穩定性及制造成本優于現有技術的組合物制劑。

根據上述現有技術,需要制備易于配制的包含瑞舒伐他汀鈣的穩定的藥物組合物。

為了解決上述問題,發明人通過長期大量的試驗摸索,令人吃驚的發現了一種新的瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物,該組合物在制備、存儲、高溫、強光條件下,其內酯降解物,氧化降解物,光照降解物均不再顯著增加,能夠保證長期貯存的穩定性,從而解決了一直困擾瑞舒伐他汀鈣制劑穩定性的問題。同時,該組合物具有處方、工藝簡單,無需特殊處理生產設備、成本低廉等優點,從而為該藥物在臨床中的廣泛推廣,起到了更為積極的作用。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種具有良好穩定性的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物,具體而言,本發明提供一種瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物,該藥物組合物含有瑞舒伐他汀鈣和穩定劑。

本發明所述的穩定劑選自β-環糊精,其中瑞舒伐他汀鈣和穩定劑的重量比為優選為進一步優選為1:9.5、1:10、1:10.5。

本發明所述的藥物組合物,還進一步含有填充劑,所述填充劑為乳糖和微晶纖維素,所述瑞舒伐他汀鈣和乳糖的重量比為所述瑞舒伐他汀鈣和微晶纖維素的重量比為

本發明所述的藥物組合物,所述瑞舒伐他汀鈣和乳糖的重量比進一步優選為為1:3.5、1:4,所述瑞舒伐他汀鈣和微晶纖維素的重量比為1:4、1:3。

本發明所述的藥物組合物,其進一步包括崩解劑,所述崩解劑選自交聯聚維酮,所述瑞舒伐他汀鈣和崩解劑的重量比為優選為進一步優選為10:10。

本發明所述的藥物組合物,進一步包括助流劑、潤滑劑和粘合劑。所述助流劑為滑石粉,所述潤滑劑為硬脂酸鎂,所述粘合劑為聚維酮K30,其中,瑞舒伐他汀鈣和述助流劑的重量比為優選為瑞舒伐他汀鈣和潤滑劑的重量比為優選為瑞舒伐他汀鈣和述粘合劑的重量比為優選為

本發明所述的藥物組合物,可以更進一步含有藥學上可以接受的輔料。

本發明另一方面提供一種瑞舒伐他汀鈣片劑,含有以上所述的藥物組合物。該片劑的制備方法,主要步驟包括:原輔料分別過100目篩、充分混勻、壓片即得。該制備方法進一步包括利用胃溶性歐巴代進行包衣。

具體而言,本發明提供的一種瑞舒伐他汀鈣片劑的制備工藝步驟如下:

(1)原、輔料分別過100目篩,備用。

(2)按上表稱取處方量瑞舒伐他汀鈣和處方量β‐環糊精混合均勻,加入處方量其他輔料充分混勻。

(3)壓片,制得素片。

(4)將處方量胃溶性歐巴代用85%乙醇配制成5%溶液,備用。

(5)取素片,篩去細粉,置包衣鍋內,徐徐吹熱風至片床溫度約40℃,對素片進行包衣,包裝,即得。

本發明的藥物組合物,不需添加堿性物質即可達到良好的穩定作用。

本發明達到了對藥學上穩定的可制備成腸道給藥的瑞舒伐他汀鈣的要求,制劑輔料用量少,并同時具有顏色穩定、保存期長,最大限度避免了,瑞舒伐他汀鈣產生不利相關物質的降解作用。

具體實施方式

實施例1瑞舒伐他汀鈣片的制備

處方組成(1000片用量,投料量:g):

處方 處方1 處方2 處方3 處方4 處方5 處方6 瑞舒伐他汀鈣 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 β-環糊精 104 95 105 104 95 105 乳糖 35 50 35 40 40 45 微晶纖維素 35 30 40 40 35 30 交聯聚維酮 8 8 8 6 8 10 聚維酮K30 2 2 2 2 4 3 滑石粉 4 4 4 6 6 3 硬脂酸鎂 2 2 2 4 4 2 胃溶性歐巴代 4 4 4 4 3.5 4

制備工藝:

(6)原、輔料分別過100目篩,備用。

(7)按上表稱取處方量瑞舒伐他汀鈣和處方量β‐環糊精混合均勻,加入處方量乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、聚維酮K30,充分混勻,加入處方量滑石粉、硬脂酸鎂,充分混勻。

(8)壓片,制得素片。

(9)將處方量胃溶性歐巴代用85%乙醇配制成5%溶液,備用。

(10)取素片,篩去細粉,置包衣鍋內,徐徐吹熱風至片床溫度約40℃,對素片進行包衣,包裝,即得。

以上處方顆粒流動性、可壓性和素片脆碎度好。

實施例2瑞舒伐他汀鈣片的制備

處方組成(1000片用量,投料量:g):

制備工藝:

(1)原、輔料分別過100目篩,備用。

(2)按上表稱取處方量瑞舒伐他汀鈣和處方量β‐環糊精混合均勻,加入處方量乳糖、微晶纖維素、交聯聚維酮、聚維酮K30,充分混勻,加入處方量滑石粉、硬脂酸鎂,充分混勻。

(3)壓片,制得素片。

(4)將處方量胃溶性歐巴代用85%乙醇配制成5%溶液,備用。

(5)取素片,篩去細粉,置包衣鍋內,徐徐吹熱風至片床溫度約40℃,對素片進行包衣,包裝,即得。

實施例3影響因素試驗

將實施例制備得到的片劑分別置高溫(60℃)、強光(4500lx)條件下10天,分別于0、5、10天檢測有關物質含量(%),有關物質的檢測方法可以采用CN103776939A中記載的方法。

檢測結果如下表所示:

結果表明,本發明的處方取得了顯著提升的穩定性。

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