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應用眼內填塞物治療視網膜病癥的方法.pdf

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應用 填塞 治療 視網膜 病癥 方法
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摘要
申請專利號:

CN201080052481.0

申請日:

20101119

公開號:

CN102630158A

公開日:

20120808

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/00,A61K47/14 主分類號: A61K9/00,A61K47/14
申請人: 諾瓦加利制藥公司
發明人: 讓-塞巴斯蒂安·加里格,弗里德里克·拉倫曼德,杰弗里·海爾
地址: 法國埃夫里
優先權: 10164362.5,61/262,719
專利代理機構: 北京派特恩知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 武晨燕;張穎玲
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080052481.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種用于玻璃體切割術過程之中或之后的包含至少一種脂肪酸甘油酯的組合物,所述組合物為生物可吸收性的,可注射入玻璃體腔,密度小于1,更優選0.90-1之間,或者密度大于1,更優選1-1.5之間;具有小于50達因/cm,更優選20-30達因/cm范圍的表面張力,在注射時不易乳化為小滴;本發明還涉及包括使用所述組合物用于治療視網膜病癥的方法。

權利要求書

1.一種用于在玻璃體切割術過程之中或之后注射入玻璃體腔的包含至少一種脂肪酸甘油酯的組合物,所述組合物為生物可吸收性的,可注射入玻璃體腔,具有小于50達因/cm,更優選20-30達因/cm范圍的表面張力。2.根據權利要求1所述的組合物,其密度小于1,更優選在0.90-1之間。3.根據權利要求1所述的組合物,其密度大于1,更優選在1-1.5之間。4.根據權利要求1-3任一項所述的組合物,在20℃的溫度下其動態粘度為20-60mPa.s,優選在20℃的溫度下其動態粘度為25-55mPa.s,更優選在20℃的溫度下其動態粘度為27-33mPa.s。5.根據權利要求1-4所述的組合物,其屈光指數為1.40-1.50,更優選為1.44-1.46,并且甚至更優選為1.449-1.451。6.根據權利要求1-5任一項所述的組合物,其中所述組合物進一步包括至少一種親脂性治療劑。7.根據權利要求1-6任一項所述的組合物,其中所述組合物包括至少一種親脂性治療劑,和至少一種生物可吸收性的脂肪酸甘油酯,優選非水溶性C-C甘油酯,其中所述組合物為包含以組合物總重量計至少90%w/w的C-C甘油酯、以組合物總重量計大于0至5.9%w/w量的治療劑的溶液,其中治療劑溶解于脂肪酸甘油酯中。8.根據權利要求1-7任一項所述的組合物,其中所述脂肪酸甘油酯為中鏈甘油三酯。9.根據權利要求1-8任一項所述的組合物,其用于視網膜病癥的治療。

說明書

技術領域

本發明涉及治療眼部病癥的方法,以及眼用組合物,尤其是用于眼睛玻璃體腔內的眼用組合物。

更特別地,本發明涉及一種溶液,以及應用所述溶液治療視網膜脫離的方法。

背景技術

視網膜是位于眼睛內部組織的光感層,其通過視神經將視覺信息傳遞到大腦。視網膜的中心就是所謂的黃斑,是能夠區分精細詳細視覺的僅有的部分。

由于某些原因,例如白內障手術、玻璃體后部脫離、糖尿病增殖性視網膜病變或者創傷,視網膜可能與其下層的支持組織分離。當視網膜脫離時,視網膜被抬起或者牽拉離開其正常位置,并且離開了其血液供應及營養源。

起始的脫離可能是局部的,但是如果不接受治療,整個視網膜可能脫離。如果其保持脫離,視網膜將會退化和失去其發揮功能的能力。如果黃斑保持脫離,中央視覺將會損失。如果未接受正確的治療,視網膜脫離可能因此引起永久的視覺損失,并且導致失明。

視網膜脫離的原因可以分為三個主要類別:(1)孔源性視網膜脫離,由于視網膜破裂或撕裂,其使得玻璃體的液體穿過破裂處和視網膜被抬升(2)滲出性視網膜脫離,其歸因于從視網膜下滲漏液體(3)牽引性視網膜脫離,這個類型的脫離通常是由于玻璃體腔內的維管組織牽拉視網膜;糖尿病增殖性視網膜病變和增殖性玻璃體視網膜病變(伴隨孔源性視網膜脫離發展的瘢痕組織)是牽引性視網膜脫離的最常見原因。

玻璃體切割術是一種手術過程包括通過使用稱作玻璃體切除儀的手術器械機械切割并吸出玻璃體液而機械性去除玻璃體液體。

玻璃體切割術可適用于下述臨床情況:(1)視網膜脫離,(2)糖尿病性眼病的并發癥或出血,(3)源于許多種原因之一,例如出血、炎性碎片或感染的玻璃體膠體混濁,混濁(4)黃斑裂孔,(5)視網膜前膜,(6)異物進入或穿過眼睛,(7)眼內感染(眼內炎)。

玻璃體切割術后注射視網膜填塞物是一種修復視網膜脫離的常用技術。視網膜填塞物通過空氣、氣體或硅油來實現。空氣和氣體是臨時的填塞物,無論如何,其可維持數天(空氣)到數周,這取決于所用氣體的類型(通常為SF6或C3F8)。硅油用于實現永久性的填塞,直到該油通過外科手術移除。填塞物的選擇根據病理學決定,更長久的填塞物(C3F8或硅油)用于更復雜的情況,例如牽引性視網膜脫離。基于其理化性質,氣體會自發吸收,但是當視網膜被認為已治愈或穩定時,以及假如視網膜被認為已治愈或穩定的情況下,硅油才被移除。治愈之后,油填塞物通過吸取而撤出,并被特定的平衡鹽溶液取代,該平衡鹽溶液隨后被眼睛產生的液體取代。硅油的移除可能是令人厭煩的,經常移除不完全,伴隨著未移除的殘留油,這是由于小滴油或乳化油附著在某些組織后面或下面,例如虹膜或晶狀體囊。殘留的油常常引起問題,例如永久性的懸浮物或青光眼(升高的眼內壓)。

填塞物可以用兩個主要的理化性質來表征。第一個性質是填塞力量;這個性質通過溶液高的表面張力而得到;其使得液體將視網膜的破損處閉合,并避免填塞物滲漏到視網膜下間隙。第二個性質是再應用能力;這個性質通過填塞物和玻璃體液之間高度的密度差異而得到;這個性質用于修復視網膜到其原始位置,并將視網膜下液移出由于脫離形成的視網膜下間隙。

對于展平已經脫離的視網膜或填塞黃斑裂孔,以及使視網膜與其支撐組織之間形成黏附,應用眼內氣體(通常是全氟丙烷(C3F8)或六氟化硫(SF6)或空氣)是有用的。為此,需要將這些組織并置一定時間,通常從數天到數周。當使用氣體時,常常需要在手術后維持一定的頭部位置(參見黃斑裂孔頁)。在氣體填充的眼中,視覺通常較弱,直到至少50%氣體被吸收。眼內氣體可能的并發癥包括發生白內障和眼壓升高(青光眼)。當氣體仍殘留在眼內時,乘坐飛機飛行或至高海拔的地方旅行是不安全的。在完全治愈之前氣體會被吸收,需要反復注射。

偶爾需要使用硅油替代氣體來保持視網膜在術后被黏附。可以使用不同的硅油。這些硅油中,一些硅油密度小于1,用于治療視網膜上部的視網膜脫離,并且一些油具有高密度用于治療較低部分的脫離。他們的表面張力不是非常高,但是他們具有的密度能提供良好的再應用能力。但是,硅油可能在玻璃體腔中乳化,導致視野混濁。同樣,當撤出時,通常存在小滴殘留在玻璃體腔中,由于泡沫引起長期毒性和視覺問題。如果某些硅油進入前房,其可能導致難以治療青光眼。使用這些油時觀察到后段的炎癥。硅油殘留在眼內,直到其被移除(迫使在隨后的時期內進行二次手術)。與氣體類似,硅油能促成白內障,引起青光眼,以及可能損傷角膜。硅油可能導致會參與瘢痕組織再增殖(增殖性玻璃體視網膜病變)和牽引性脫離復發的炎癥。此外,視網膜脫離和玻璃體切割術可能伴有其他病癥,例如炎癥、增生癥狀、感染等。實際應用的填塞物沒有能夠治療或預防這些病癥的活性成分。

為避免這些缺陷,進行了一些嘗試。

開發了聚合物凝膠作為填塞物(WO99/21512)。這是光力學的聚合物,當暴露于光時將會凝膠化,并推回視網膜。但是,由于該凝膠的光力學成分,存在著關于毒性問題的憂慮。

WO?2006/078458描述了使用氘水制成的透明質酸水凝膠的用途。在這篇專利申請中,嘗試添加氘水和透明質酸,與水相比,所得的填塞物密度增高。

一篇近期的專利(WO?2009/037384)在玻璃體腔中使用充滿硅油的塑料袋。這個策略將可以避免在撤出后殘留油。但是,這種操作需要在治療結束時進行二次手術,來取回袋。

發明內容

[技術問題]

本發明的一個目的著眼于伴隨著現有技術組合物的一個或多個缺陷。本發明的主要目的是提供一種填塞溶液,具有(1)高填塞能力,和(2)高再利用能力,(3)增強視網膜治愈的能力,(4)即使長期暴露也沒有毒性,和(5)當溶液通過治療后吸出而移除時,殘留的溶液可自然地生物吸收。

[發明詳述]

因此,申請人提出一種在玻璃體切割術之后使用用于修復視網膜的包含至少一種脂肪酸甘油酯(FAGE)的組合物,所述組合物是生物可吸收的,可注射于玻璃體腔,密度小于1,優選在0.90和小于1之間,更優選在0.94-0.95范圍之間,或者密度大于1,優選在1和1.5之間;具有小于50達因/cm,更優選在20-50達因/cm之間,更優選在25和30達因/cm之間的表面張力。優選地,當注射入玻璃體腔時,本發明組合物不易乳化成小滴,如下述實施例3的體外測試所證實。

本發明組合物用于替代玻璃體腔內通常存在的并且通過玻璃體切割術基本上或者全部移除的玻璃體液。基本上是指至少90%v/v的玻璃體液被移除。

在玻璃體切割術中,通常移除玻璃體液的全部內容物,并將玻璃體腔排空。可能發生部分玻璃體液(即少于10%v/v起始體積的玻璃體液)可能殘留在腔體內。在這種情況下,本發明組合物可以照常使用,就像腔體是空的一樣,即,本發明組合物不會破裂成小滴,其不會乳化和使患者視力模糊。保持同質性的能力可能與本發明所用的脂肪酸甘油酯的特定性質有關。不希望被理論所束縛,申請人認為,脂肪酸甘油酯提供了一種這樣的組合物,該組合物是一種填充玻璃體腔的連續相。該相保持為連續相是因為脂肪酸甘油酯的表面張力。該理論還依賴于這樣的觀察結果,即在表面活性劑存在下,本發明組合物仍然保持為連續的,不破裂的相的形式。在一個實施方案中,本發明組合物將不具有任何可能包繞環境中水的小滴,其中,FAGE/水的比率為90/10,這是因為表面張力足夠高,以致于該組合物形成了不能被周圍的水或玻璃體液破壞或侵入的泡。

優選地,FAGE包括甘油脂肪酸酯、甘油乙酸脂肪酸酯、甘油乳酸脂肪酸酯、甘油檸檬酸脂肪酸酯、甘油琥珀酸脂肪酸酯、甘油二乙酰酒石酸甘油酸酯、甘油乙酸酯、聚甘油脂肪酸酯、和聚甘油濃縮蓖麻油酸酯,只要它們是無色的即可。

優選的無色FAGE是具有小于50達因/cm,更優選20和50達因/cm之間,更優選25和30達因/cm之間的表面張力的那些,如K100SF?Krüss表面張力計通過De?Nouy技術所測量。

根據本發明,本發明組合物是透明的、無色的,允許光完全被視網膜和光感受器接受,避免任何光的衍射,避免任何玻璃體內含物的干擾,以及避免任何所述內含物均勻性的損失。特別地,該組合物不含任何不透明劑或著色劑,尤其是不含造影劑。

根據本發明的另一實施方案,油可以使用親脂的著色劑著色,以幫助醫師識別玻璃體腔中的油。

根據優選的實施方案,本發明組合物的動力學粘度范圍為于20℃下20-60mPa.s,優選于20℃下25-55mPa.s,更優選于20℃下27-33mPa.s。根據本發明,術語粘度指的是在20℃+/-0.1℃條件下測量的毛細管粘度。粘度的測量方法如歐洲藥典5.0,2.2.9中所述。粘度的測定使用合適的毛細管粘度計,例如,比如Fischer?scientific?Capillaire?Cannon-Fenske“逆流”,標準ISO/DIN3105,ASTM?D2515,445-446;Gamme?0.5-2mm2/s,體積12ml,長度295mm。

根據一個優選的實施方案,本發明組合物的屈光指數范圍從1.40至1.50,更優選1.44-1.46以及甚至更優選1.449-1.451。

根據另一個優選的實施方案,該組合物在體內形成泡形式的非水混合的液體相,所述液體與脫離的視網膜接觸。

根據一個優選的實施方案,本發明組合物包括天然來源的脂肪酸甘油酯,其避免任何短期或長期的毒性,并且進一步具有治療的內在特性。

優選地,本發明組合物不包括有機溶劑、硅酮、全氟碳油或其他非生物可吸收的載體。

在用于本發明組合物中的脂肪酸甘油酯中,連接到甘油分子的酯優選地具有6-20個碳原子的碳鏈長度,下文稱作C6-C20。

在一個實施方案中,本發明的組合物中所用的脂肪酸甘油酯可以是植物油,例如橄欖油、玉米油、花生油、蓖麻油、紅花油、大豆油和半合成脂肪酸甘油酯。

在另一個實施方案中,本發明的組合物不含有選自下列的任何油:橄欖油、蓖麻油、紅花油和長鏈甘油三酸酯。

由于大部分的視網膜脫離影響視網膜的上部,因此根據一個優選的實施方案,本發明組合物的脂肪酸甘油酯選自密度小于1的甘油三酸酯。在該實施方案中,優選的脂肪酸甘油酯是,例如,三辛酸/葵酸甘油酯、中鏈甘油三酸酯(MCT)、長鏈甘油三酸酯、三辛酸甘油酯、十一酸甘油三酯、甘油三醋酸酯、或三辛酸甘油酯;構建的甘油酯,例如,比如三辛酸/葵酸/月硅酸甘油酯或三辛酸/葵酸/亞油酸甘油酯;聚甘油酯,例如,比如混合脂肪酸的六甘油酯或其組合或混合物。在脂肪酸甘油酯中,優選中鏈甘油三酯。

根據一個實施方案,為了治療視網膜下部的視網膜脫離,脂肪酸甘油酯優選地密度大于1,該密度可能源于,例如所述脂肪酸甘油酯的化學修飾。優選的經修飾的脂肪酸甘油酯是,氟化的或碘化的脂肪酸甘油酯衍生物,例如,比如甘油的高度氟化的脂肪酸甘油酯,或甘油的高度碘化的脂肪酸甘油酯;更優選的是甘油三棕櫚酸酯-F39和/或甘油三葵酸酯-I。

根據一個實施方案,本發明組合物包含兩種或三種脂肪酸甘油酯,例如,中鏈甘油三酯和十一酸甘油三酯的組合。

脂肪酸甘油酯可以是天然的或半合成的。特別優選的脂肪酸甘油酯是半合成的中鏈甘油三酯(MCT)。申請人驚奇的發現,當注射入玻璃體腔時,即使表面張力為20-30達因/cm,MCT也不會分散或乳化,這是由于其高度的親脂性。術語“親脂性”指的是化合物溶于脂肪、油、脂質、和非極性溶劑例如己烷或甲苯的能力。優選地,術語親脂的指組合物在油中溶解度超過0.01%w/w。該組合物在體內形成泡,與脫離的視網膜接觸。此外,該甘油三酸酯的密度(0.94)提供了再利用的重要能力,來修復視網膜(比硅油更有效);與這些硅油相比,甘油三酸酯的生物再吸收能力是主要的優勢。與氣體填塞物相比,甘油三酸酯的填塞時間更長,這是由于脂肪酸甘油酯在數月內吸收。

根據一個實施方案,本發明組合物是一種溶液。根據一個優選的實施方案,本發明組合物不是乳狀液。根據一個優選的實施方案,本發明的組合物不包括任何聚合物。

根據一個實施方案,本發明組合物是無菌的。根據一個優選的實施方案,本發明組合物通過加熱或過濾滅菌。根據一個實施方案,該組合物是無熱原的。

根據一個實施方案,脂肪酸甘油酯能夠在其他填塞物之后、之前或與其他填塞物相組合注射,其他填塞物例如氣體或硅油和聚全氟碳油。

根據一個實施方案,本發明組合物可以包括至少一種親脂的治療劑,和至少一種生物可吸收性的全飽和脂肪酸甘油酯,優選非水混合的C6-C20甘油酯,其中,其中該組合物為包含以組合物總重量計至少90%w/w的C6-C12甘油酯,以組合物總重量計約0-6%w/w,優選大于0至5.9%w/w,甚至更優選0.05-5%w/w,以及進一步更優選0.5-2%w/w量的治療劑的溶液,其中治療劑溶解于脂肪酸甘油酯中。

最為普遍地,任何可以用于與眼睛后部有關疾病和病癥的治療、預防、抑制、發作延遲或引起退化的化合物和組合物都可以是用于本發明組合物的治療劑。

根據本發明的含義,術語“治療劑”還包括活性治療劑的類似物、前藥、鹽和親脂性酯類。

在第一實施方案中,治療劑可以是治愈增強劑、抗炎劑,包括但不限于非類固醇抗炎劑或類固醇抗炎劑,內源細胞因子、影響基膜的試劑、影響內皮細胞生長的試劑、腎上腺素激動劑或阻斷劑、擬膽堿激動劑或阻斷劑、醛糖還原酶抑制劑、止痛劑、麻醉劑、抗敏劑、抗菌劑、抗高血壓劑、免疫抑制劑、抗原蟲劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗感染劑、抗腫瘤劑、抗代謝劑、神經保護劑和/或抗血管生成劑;及其類似物、前藥、鹽和親脂性的酯類。

在第二實施方案中,治療劑可以是愈合劑,包括但不限于,維生素A、維生素E、維生素D、維生素K、α生育酚衍生物、視黃醇衍生物、葉黃素、蘆薈提取物,例如蘆薈素(aloine)、ω-3脂肪酸、氰鈷胺、L-胱氨酸、吡多辛、乙酰半胱氨酸、精油,例如金盞花、雪松、薰衣草的油及其類似物和衍生物。

在第三實施方案中,治療劑可以是,類固醇治療劑,包括但不限于,倍氯米松、倍他米松、皮質酮、可的松、地塞米松、軟脂酸地塞米松、醋丁二氟龍、氟米松、氟輕松、潑尼松龍、強的松、利美索龍、替可的松、曲安西龍及其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯;細胞運輸/移動強迫劑,例如秋水仙堿、長春新堿,神經保護劑,例如尼莫地平、溴莫尼定和有關的化合物;抗生素,例如氯霉素、環丙沙星、慶大霉素、紅霉素、萬古霉素、亞胺硫霉素、磺胺嘧啶;抗真菌劑,例如兩性霉B、酮康唑、益康唑、氟康唑、咪康唑;抗病毒藥,例如碘苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、干擾素、DDI、AZT、膦甲酸、阿糖腺苷;抗血管生成劑,例如TNP?470、甲羥孕酮、噻吩并吡啶SR?25289、沙利度胺、索拉非尼、舒尼替尼、哌加他尼、蘭尼單抗、貝尼單抗、貝伐西尼;非類固醇抗炎劑,例如水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬、吡羅昔康;抗腫瘤藥,例如卡莫司汀、順鉑、博萊霉素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、達克霉素、柔紅菌素、阿霉素、紫杉醇、氟尿嘧啶(5-FU);免疫抑制劑,例如西羅莫司、他克莫司、環胞素A、硫唑嘌呤和及其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯類。

優選的其他治療劑是抗血管生成劑,例如TNP470、甲羥孕酮、沙立度胺、哌加他尼、蘭尼單抗和貝尼單抗、免疫抑制劑,例如西羅莫司、他克莫司和環胞素A;神經保護劑例如尼莫地平和溴莫尼定;抗真菌劑、兩性霉素B、咪康唑、益康唑;抗細胞增殖氟尿嘧啶(5-FU)和紫杉醇;抗病毒劑,例如阿昔洛維、更昔洛韋更昔洛韋和非類固醇抗炎劑,例如氟比洛芬和其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯類。

最優選治療劑是環胞素A、溴莫尼定、兩性霉素B、咪康唑、阿昔洛維和更昔洛韋、5-FU、紫杉醇、地塞米松、軟脂酸地塞米松、西羅莫司、他克莫司;以及其類似物、前藥、鹽及其親脂性酯類。根據本發明的一個實施方案,治療劑是上述治療劑之一的前藥。根據本發明的另一個實施方案,前藥是這些上述的治療劑的親脂性酯類。更優選的是棕櫚酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、辛酸酯、己酸酯、戊酸酯、丁酸酯、丙酸酯和乙酸酯。

最優選的愈合劑是維生素A、D、E和K、葉黃素、蘆薈提取物,例如aloine、氰鈷胺。

根據一個實施方案,本發明組合物中包含的治療劑具有高于1,更優選高于2的log?p。

根據一個實施方案,本發明組合物可包括兩種或多種治療物質的組合。優選的組合包括一種抗炎劑和一種抗血管生成劑;一種抗炎劑和一種神經保護劑;一種抗炎劑和一種抗真菌劑或抗生素,抗炎劑和愈合劑。

根據一個實施方案,治療物質溶解于具有6、7、8、9、10、12、14、16、18和/或20個碳原子碳鏈的完全飽和的甘油酯中。

本發明另一個目的是治療視網膜病癥,尤其是視網膜脫離、相關的癥狀及原因的方法,該方法包括在玻璃體切割術操作時或之后,注射0.1ml-10ml,優選0.5ml-8ml,更優選1-4ml本發明組合物于玻璃體腔,優選地使用27或30計量注射針,所述組合物包含至少一種脂肪酸甘油酯,該脂肪酸甘油酯是生物可吸收性的,以及具有小于50達因/cm,更優選20-30達因/cm范圍的表面張力。在一個實施方案中,該組合物包含至少一種親脂的治療劑,以及至少一種生物可吸收的脂肪酸甘油酯,優選地水混合的C6-C20甘油酯,其中該組合物為包含以組合物總重量計至少90%w/w的C6-C20甘油酯,以組合物總重量計大于0至5.9%w/w量的治療劑的溶液,其中治療劑溶解于脂肪酸甘油酯中。在一個實施方案中,根據本發明的方法包括,在注射本發明組合物于玻璃體腔之前,移除玻璃體液。

根據一個實施方案,本發明組合物中活性成分的濃度可在0-6%w/w范圍內。例如,能夠單純注射填塞物而無任何添加劑,但是可以與已溶解的1%紫杉醇一起注射。

使用27或30計量注射針是有優勢的,因為其限制了較大的25計量注射針帶來的損傷,較大的25計量的注射針通常用于高粘度液體,例如硅油。

根據本發明的方法,在玻璃體切割術之中或之后,玻璃體腔可以由本發明組合物全部充滿或部分充滿,至少1%-100%的腔體由本發明組合物填充。

根據本發明的方法,如果僅有一部分本發明組合物從玻璃體腔中移除,那么殘留組合物在數周到數月的時間里自然地吸收。

本發明的另一個目標是制備包含該實施方案中治療劑的本發明組合物的方法,該制備方法包括在攪拌和最終25℃-50℃加熱的條件下,將活性成分直接溶解于本發明組合物中。

[有益特性]

新的溶液不會分散或滲漏進入視網膜下間隙,其不在玻璃體腔內分散和乳化。

當原位注射時,即在玻璃體腔中,新的溶液將推回視網膜,修復和閉合視網膜脫離。

此外,本發明組合物撤出后,殘留的小滴是生物可吸收性的。

本發明組合物不會像氣體一樣消散。

在一個實施方案中,脂肪酸甘油酯溶液的另一個優點是透明的和無色的,使得外科醫生能夠通過玻璃體腔的填充來觀察視網膜的治愈。透明性的進一步優點在于,使得患者能夠在治療過程中保持微弱的視力直到必要情況下將本發明組合物撤出。

甘油酯的屈光系數與水有明顯的不同,提供了注射液體可見的輪廓,有利于外科醫生識別填塞物。

[定義]

“填塞物”是一種注射于玻璃體腔的液體,以治療視網膜病癥,尤其是視網膜脫離。

“填塞力”是填塞液閉合視網膜開裂和預防穿透下面的視網膜組織的能力。這個特性與其界面的和表面張力有關。

“再利用力”是填塞液將視網膜恢復至其固有的解剖學位置的能力。這個特性與液體的密度有關,其確保對視網膜施加有效的壓力。

“親脂的”:親脂性指的是化合物溶于脂肪、油、脂質、和非極性溶劑的能力。

“生物可吸收的”化合物是一種在生物環境中可逐漸消失的化合物。

“脂肪酸甘油酯”是一種其中三個脂肪酸被酯化的甘油分子。其也被稱為甘油三酸酯。

“MCT”指的是其中碳氫鏈具有8-12個碳原子的甘油三酸酯;

“可注射的”指的是能夠通過注射而施用;

“內毒素”指的是在革蘭氏陰性菌外膜中發現的糖脂類及其代謝物。內毒素可以使用,例如,Limulus?Amoebocyte?Lysate(LAL)檢測試劑盒(Pyrogent?Plus?N284)測定;

“大約”指的是近似的或幾乎的,并且當用于數值或范圍時,該數值或范圍加減10%;

“玻璃體的”指的是眼睛的玻璃體或玻璃體腔體,也被稱為玻璃(狀)體;

“治療”指的是眼睛病癥的逆轉、減輕、抑制、防止、穩定、預防、解除或治愈。

實施例

實施例1

本發明組合物:

實施例2:MCT與常用填塞物的理化性質比較

表1:理化性質

實施例3:本發明組合物非乳化特性的評價

體外評價

人們認為,當玻璃體內注射時或之后,任何通過如下測試的組合物都不能乳化。將2ml的組合物1-8中的任一種組合物及2ml水置于小瓶中。將小瓶置于渦旋攪拌器(型號TOP-MIX,來自Fisher?Scientific)中,速度為500轉每分鐘,以模仿頭部的運動。目視觀察,檢查該組合物是否分散成精細的小油滴。

結果:組合物1-9沒有乳化,并且每一組合物保持為特定的油體積(泡)。

體內評價

開展體內評價來證實上述體外測試的效果。體內評價的結果證實,體外測試足以評價當在玻璃體注射之時或之后一種組合物是否可能或不可能在體內出現乳化。

方案

30只2-2.5kg新西蘭白兔在使用氯胺酮(50mg)全身麻醉下操作。在兔子眼睛上通過外科手術方法進行眼后段玻璃體切割術。在玻璃體切割術過程中,使用Kilp鏡頭來觀察眼睛基底。

在玻璃體切割術之后,使用23計量注射針注射組合物1-9,以填充玻璃體腔。

24只眼睛接受組合物1-9,每只經手術的兔子的對側眼睛作為對照。

經過眼后段玻璃體切割術后,6只眼睛接受標準的硅油1300cts,對側眼睛作為對照。

兔子:

-經歷使用雙目間接檢眼鏡,在J7、J30、J60、J90下直接檢查前段和基底。

-在前房查找炎性反應,級別0、1(纖維反應,無纖維蛋白塊或團占據小于等于四分之一區域),2(纖維蛋白簇占據四分之一到二分之一區域),3(纖維蛋白塊占據二分之一到四分之三區域),4(纖維蛋白簇占據全部前房)。

-在1a和2a級別假性積膿的前腔體中存在油滴的情況下,查找本發明組合物的乳化。

-在后(背部)腔體中存在油滴的情況下,查找前房中本發明組合物的乳化。

-查找可能防止基底1p級可視化或阻止基底2p級可視化的本發明組合物的乳化。0p級是由于產物乳化的結果。

結果:

在任何時間沒有在兔子眼睛中觀察到油滴。未觀察到乳化的征兆。

這項實驗證明本發明組合物在兔子眼睛中沒有自然地乳化。

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本文標題:應用眼內填塞物治療視網膜病癥的方法.pdf
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