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一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法.pdf

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一種 琥珀酸 美托洛爾緩釋片 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201710766020.3

申請日:

20170830

公開號:

CN107595795A

公開日:

20180119

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/36,A61K9/26,A61K31/138,A61K47/38,A61P9/12,A61P9/10,A61P9/04,A61P9/06 主分類號: A61K9/36,A61K9/26,A61K31/138,A61K47/38,A61P9/12,A61P9/10,A61P9/04,A61P9/06
申請人: 北京華素制藥股份有限公司
發明人: 龍永鵬,翟海燕,姚文靜,魏淑冬,邊玢,董國明
地址: 102488 北京市房山區良鄉鎮工業開發區金光北街1號
優先權: CN201710766020A
專利代理機構: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉新宇;李茂家
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201710766020.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于藥物制劑技術領域,涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法。該緩釋片包括片劑薄膜包衣用包衣材料和由其包衣的片芯,片芯包括微丸和輔料,微丸從內至外依次包括空白丸芯、載藥包衣層、緩釋包衣層和保護包衣層,載藥包衣層包括琥珀酸美托洛爾和載藥微丸包衣用粘合劑,緩釋包衣層包括緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑和抗粘劑,保護包衣層包括保護微丸包衣用包衣材料和保護微丸包衣用粘合劑,輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。該緩釋片由于在緩釋層之外又包裹了保護層,解決了微丸在壓片過程中易出現的因緩釋層遭到破壞而導致的緩釋能力下降以及因流動性過剩而導致的含量均勻度不合格等問題。

權利要求書

1.一種琥珀酸美托洛爾緩釋片,其包括片劑薄膜包衣用包衣材料和由所述片劑薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯,所述片芯包括微丸和輔料,所述微丸從內至外依次包括空白丸芯、載藥包衣層、緩釋包衣層和保護包衣層,所述載藥包衣層包括琥珀酸美托洛爾和載藥微丸包衣用粘合劑,所述緩釋包衣層包括緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑和抗粘劑,所述保護包衣層包括保護微丸包衣用包衣材料和保護微丸包衣用粘合劑,所述輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。2.根據權利要求1所述的琥珀酸美托洛爾緩釋片,其特征在于:所述琥珀酸美托洛爾緩釋片包括以重量百分比計的下列組分:10%~25%的琥珀酸美托洛爾、1%~6%的空白丸芯、1%~2%的載藥微丸包衣用粘合劑、2%~8%的緩釋微丸包衣用包衣材料、0.1%~2%的致孔劑、0.5%~5%的增塑劑、0.1%~2%的抗粘劑、5%~20%的保護微丸包衣用包衣材料、1%~6%的保護微丸包衣用粘合劑、40%~80%的填充劑、1%~6%的崩解劑、0.1%~2%的潤滑劑和2%~6%的片劑薄膜包衣用包衣材料。3.根據權利要求1所述的琥珀酸美托洛爾緩釋片,其特征在于:所述琥珀酸美托洛爾緩釋片包括以重量百分比計的下列組分:15%~20%的琥珀酸美托洛爾、2%~4%的空白丸芯、0.5%~1.5%的載藥微丸包衣用粘合劑、3%~6%的緩釋微丸包衣用包衣材料、0.1%~1%的致孔劑、1.5%~3.5%的增塑劑、0.1%~1%的抗粘劑、8%~15%的保護微丸包衣用包衣材料、2%~4%的保護微丸包衣用粘合劑、50%~70%的填充劑、2%~4%的崩解劑、0.2%~1%的潤滑劑和3%~5%的片劑薄膜包衣用包衣材料。4.根據權利要求1至3中任一項所述的琥珀酸美托洛爾緩釋片,其特征在于:所述空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯中的至少任一種;所述載藥微丸包衣用粘合劑選自纖維素衍生物類、淀粉、預膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一種;所述緩釋微丸包衣用包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂和硅酮彈性體中的至少任一種;所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類和水溶性成膜材料中的至少任一種;所述增塑劑選自苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中的至少任一種;所述抗粘劑選自二氧化硅、二氧化鈦、滑石粉和硬脂酸鎂中的至少任一種;所述保護微丸包衣用包衣材料選自聚乙二醇、聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少任一種;所述保護微丸包衣用粘合劑選自纖維素衍生物類、淀粉、預膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一種;所述填充劑選自蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣和磷酸氫鈣中的至少任一種;所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉、交聯聚維酮和預膠化淀粉中的至少任一種;所述潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬酯酰基富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鎂和氫化蓖麻油中的至少任一種。5.根據權利要求1至3中任一項所述的琥珀酸美托洛爾緩釋片,其特征在于:所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯;所述載藥微丸包衣用粘合劑為羥丙基甲基纖維素;所述緩釋微丸包衣用包衣材料為乙基纖維素;所述致孔劑為羥丙基甲基纖維素;所述增塑劑為檸檬酸三乙酯;所述抗粘劑為滑石粉;所述保護微丸包衣用包衣材料為聚乙二醇;所述保護微丸包衣用粘合劑為羥丙基甲基纖維素;所述填充劑為微晶纖維素;所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉;所述潤滑劑為硬脂酸鎂;所述片劑薄膜包衣用包衣材料為由羥丙基纖維素、二氧化鈦、三乙酸甘油酯形成的包衣材料。6.根據權利要求1至3中任一項所述的琥珀酸美托洛爾緩釋片,其特征在于:所述空白丸芯為粒徑為50~1000μm,優選50~500μm的微晶纖維素丸芯;所述抗粘劑為粒度為500~2000目,優選500~1500目的滑石粉。7.根據權利要求1至6中任一項所述的琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法,其包括:S1、利用琥珀酸美托洛爾、載藥微丸包衣用粘合劑、純化水和醇性溶劑制備載藥微丸包衣液,將所述載藥微丸包衣液包衣在空白丸芯表面,得到載藥微丸;S2、利用緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、純化水和醇性溶劑制備緩釋微丸包衣液,將所述緩釋微丸包衣液包衣在S1中制得的載藥微丸表面,得到緩釋微丸;S3、利用保護微丸包衣用包衣材料、保護微丸包衣用粘合劑和純化水制備保護微丸包衣液,將所述保護微丸包衣液包衣在S2中制得的緩釋微丸表面,得到保護微丸;S4、利用S3中制得的微丸、填充劑、崩解劑和潤滑劑進行壓片,得到片芯;S5、利用片劑薄膜包衣用包衣材料和純化水制備片劑薄膜包衣液,將所述片劑薄膜包衣液包衣在S4中制得的片芯表面,得到琥珀酸美托洛爾緩釋片。8.根據權利要求7所述的制備方法,其特征在于:在S1步驟中,所述純化水與所述琥珀酸美托洛爾的重量比為2~4:1,所述醇性溶劑與所述琥珀酸美托洛爾的重量比為0.3~0.5:1;在S2步驟中,所述純化水與所述緩釋微丸包衣用包衣材料的重量比為2~4:1,所述醇性溶劑與所述緩釋微丸包衣用包衣材料的重量比為8~12:1;在S3步驟中,所述純化水與所述保護微丸包衣用包衣材料的重量比為4~8:1;在S5步驟中,所述純化水與所述片劑薄膜包衣用包衣材料的重量比為5~10:1。9.根據權利要求7或8所述的制備方法,其特征在于:所述醇性溶劑選自C1~C4醇中的至少任一種或其水溶液。10.根據權利要求7或8所述的制備方法,其特征在于:所述醇性溶劑為乙醇或其水溶液。

說明書

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域,涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋片,以及該琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法。

背景技術

美托洛爾是一種用于治療高血壓、冠心病、慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物,其能夠對心臟β1受體以及外周血管和支氣管β2受體產生作用,對β1受體的阻滯作用較強,對β2受體的阻滯作用極弱,受體選擇性較為顯著,而這種選擇性同時又與使用劑量密切相關。由于美托洛爾對心臟β1受體產生作用所需劑量低于對外周血管和支氣管β2受體產生作用所需劑量,因此低劑量的美托洛爾可選擇性地作用于心臟β1受體。相比于同劑量的美托洛爾普通片劑,緩釋片的血藥濃度峰值明顯較低,因而具有相對更高的β1受體選擇性,更加滿足心血管系統的臨床治療需要。

國內廣泛使用的選擇性β1受體阻滯劑酒石酸美托洛爾多為普通片劑,其清除半衰期為3~4h,吸收代謝速度快,有效作用時間短,每天需服藥2次以上,服藥次數過多導致患者用藥依從性較差。為了克服上述缺點,市場上先后出現了多種酒石酸美托洛爾緩釋制劑,雖然這些制劑在服用后的血藥濃度波動幅度較小,但仍有明顯的峰谷現象,有效治療濃度也不能維持24h。

隨后,阿斯利康(AstraZeneca)制藥有限公司推出了琥珀酸美托洛爾(英文名:Metoprolol Succinate,化學名:1-異丙基氨基-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸鹽,CAS號:98418-47-4,分子式:(C15H25NO3)2·C4H6O4,分子量:652.81,其結構式如下所示)的緩釋片(商品名:倍他樂克),規格有23.75mg、47.5mg、95mg和190mg等多種。由于琥珀酸美托洛爾在37℃水中的溶解度(270mg/ml)顯著低于酒石酸美托洛爾(700mg/ml以上),因此能夠顯著延緩溶解速度,達到緩慢而持久地釋放美托洛爾的目的,倍他樂克緩釋片僅需一天服用一次,大大提高了患者的用藥依從性。

美國專利申請US4927640A公開了一種琥珀酸美托洛爾控釋片及其制備方法。首先,將琥珀酸美托洛爾溶解在溶劑(例如,95%乙醇和二氯乙烷的混合溶劑)中得到的溶液噴灑在不溶性核芯(例如,二氧化硅核芯)上進行包衣,以制備載藥微丸;其次,將聚合物材料(例如,乙基纖維素、羥丙甲基纖維素和乙酰檸檬酸三丁酯的混合材料)溶解在溶劑(例如,二氯甲烷和異丙醇的混合溶劑)中得到的溶液噴灑在載藥微丸上進行包衣,以制備緩釋微丸;然后,將緩釋微丸與添加劑(例如,微晶纖維素、玉米淀粉、乳糖粉、聚維酮、純凈水和硬脂酸鎂)一起壓片;最后,將聚合物溶液(例如,羥丙甲基纖維素、聚乙二醇、二氧化鈦色素、純凈水和華法林)噴灑在片芯上進行薄膜包衣,以制備最終的控釋片。上述制備方法的操作步驟復雜,所需物料繁多(將近二十種成分),并且涉及二氯甲烷等可疑致癌物的使用。另外,上述控釋片還極易出現由于緩釋層在壓片過程中遭到破壞而導致的緩釋能力下降以及由于流動性過剩而導致的含量均勻度不合格等問題。

中國專利申請CN102085195A公開了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片,通過將琥珀酸美托洛爾、羥丙甲基纖維素、卡波沫和填充劑混合,加入粘合劑后制成軟材,經制粒、干燥、整粒后,加入潤滑劑后直接壓片而得。該申請中的緩釋片未采用多單元微粒或微丸系統,而以羥丙甲基纖維素與卡波沫的混合物為緩釋阻滯材料,雖然制備工藝得到簡化,但是在釋藥規律的重現性和一致性方面要遠遠弱于多單元微粒或微丸系統,因為微粒或微丸系統的釋藥行為是組成一個劑量的各個小丸的釋藥行為的總和,個別小丸因制備工藝而引入的缺陷不至于對整片制劑的釋藥行為產生嚴重影響。

發明內容

發明要解決的問題

現有的琥珀酸美托洛爾緩釋/控釋片劑或者因未采用多單元微粒或微丸系統而削弱了釋藥規律的重現性(不同批次)和一致性(同一批次),或者雖使用了多單元微粒或微丸系統但卻存在制備方法復雜、所需物料繁多、使用可疑致癌物、主藥含量均勻度差、緩釋層在壓片過程中易遭破壞等問題,因此本發明通過提供一種新的基于多單元微丸系統的琥珀酸美托洛爾緩釋片來克服上述技術問題。

用于解決問題的方案

一方面,本發明提供了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片,其包括片劑薄膜包衣用包衣材料和由所述片劑薄膜包衣用包衣材料包衣的片芯,所述片芯包括微丸和輔料,所述微丸從內至外依次包括空白丸芯、載藥包衣層、緩釋包衣層和保護包衣層,所述載藥包衣層包括琥珀酸美托洛爾和載藥微丸包衣用粘合劑,所述緩釋包衣層包括緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑和抗粘劑,所述保護包衣層包括保護微丸包衣用包衣材料和保護微丸包衣用粘合劑,所述輔料包括填充劑、崩解劑和潤滑劑。

在一個具體方案中,上述琥珀酸美托洛爾緩釋片包括以重量百分比計的下列組分:10%~25%的琥珀酸美托洛爾、1%~6%的空白丸芯、1%~2%的載藥微丸包衣用粘合劑、2%~8%的緩釋微丸包衣用包衣材料、0.1%~2%的致孔劑、0.5%~5%的增塑劑、0.1%~2%的抗粘劑、5%~20%的保護微丸包衣用包衣材料、1%~6%的保護微丸包衣用粘合劑、40%~80%的填充劑、1%~6%的崩解劑、0.1%~2%的潤滑劑和2%~6%的片劑薄膜包衣用包衣材料。

在一個具體方案中,上述琥珀酸美托洛爾緩釋片包括以重量百分比計的下列組分:15%~20%的琥珀酸美托洛爾、2%~4%的空白丸芯、0.5%~1.5%的載藥微丸包衣用粘合劑、3%~6%的緩釋微丸包衣用包衣材料、0.1%~1%的致孔劑、1.5%~3.5%的增塑劑、0.1%~1%的抗粘劑、8%~15%的保護微丸包衣用包衣材料、2%~4%的保護微丸包衣用粘合劑、50%~70%的填充劑、2%~4%的崩解劑、0.2%~1%的潤滑劑和3%~5%的片劑薄膜包衣用包衣材料。

在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述空白丸芯選自蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯中的至少任一種;所述載藥微丸包衣用粘合劑選自纖維素衍生物類(包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等)、淀粉、預膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一種;所述緩釋微丸包衣用包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂和硅酮彈性體中的至少任一種;所述致孔劑選自聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類和水溶性成膜材料(如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素等)中的至少任一種;所述增塑劑選自苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯和蓖麻油中的至少任一種;所述抗粘劑選自二氧化硅、二氧化鈦、滑石粉和硬脂酸鎂中的至少任一種;所述保護微丸包衣用包衣材料選自聚乙二醇、聚維酮和羥丙基甲基纖維素中的至少任一種;所述保護微丸包衣用粘合劑選自纖維素衍生物類(包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等)、淀粉、預膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆中的至少任一種;所述填充劑選自蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣和磷酸氫鈣中的至少任一種;所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、淀粉、交聯聚維酮和預膠化淀粉中的至少任一種;所述潤滑劑選自滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬酯酰基富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚乙二醇類、月桂醇硫酸鎂和氫化蓖麻油中的至少任一種。

在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯;所述載藥微丸包衣用粘合劑為羥丙基甲基纖維素;所述緩釋微丸包衣用包衣材料為乙基纖維素;所述致孔劑為羥丙基甲基纖維素;所述增塑劑為檸檬酸三乙酯;所述抗粘劑為滑石粉;所述保護微丸包衣用包衣材料為聚乙二醇;所述保護微丸包衣用粘合劑為羥丙基甲基纖維素;所述填充劑為微晶纖維素;所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉;所述潤滑劑為硬脂酸鎂;所述片劑薄膜包衣用包衣材料為由羥丙基纖維素、二氧化鈦、三乙酸甘油酯形成的包衣材料。

在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述空白丸芯為粒徑為50~1000μm,優選50~500μm的微晶纖維素丸芯;所述抗粘劑為粒度為500~2000目,優選500~1500目的滑石粉。

另一方面,本發明提供了上述琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法,其包括:S1、利用琥珀酸美托洛爾、載藥微丸包衣用粘合劑、純化水和醇性溶劑制備載藥微丸包衣液,將所述載藥微丸包衣液包衣在空白丸芯表面,得到載藥微丸;S2、利用緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、純化水和醇性溶劑制備緩釋微丸包衣液,將所述緩釋微丸包衣液包衣在S1中制得的載藥微丸表面,得到緩釋微丸;S3、利用保護微丸包衣用包衣材料、保護微丸包衣用粘合劑和純化水制備保護微丸包衣液,將所述保護微丸包衣液包衣在S2中制得的緩釋微丸表面,得到保護微丸;S4、利用S3中制得的微丸、填充劑、崩解劑和潤滑劑進行壓片,得到片芯;S5、利用片劑薄膜包衣用包衣材料和純化水制備片劑薄膜包衣液,將所述片劑薄膜包衣液包衣在S4中制得的片芯表面,得到琥珀酸美托洛爾緩釋片。

在上述制備方法中,S1步驟中所述純化水與所述琥珀酸美托洛爾的重量比為2~4:1,所述醇性溶劑與所述琥珀酸美托洛爾的重量比為0.3~0.5:1;S2步驟中所述純化水與所述緩釋微丸包衣用包衣材料的重量比為2~4:1,所述醇性溶劑與所述緩釋微丸包衣用包衣材料的重量比為8~12:1;S3步驟中所述純化水與所述保護微丸包衣用包衣材料的重量比為4~8:1;S5步驟中所述純化水與所述片劑薄膜包衣用包衣材料的重量比為5~10:1。

在上述制備方法中,所述醇性溶劑選自C1~C4醇(包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇)中的至少任一種或其水溶液,優選乙醇或其水溶液。

發明的效果

本發明主要采用微丸包衣及壓制成片的技術,通過形成多單元釋藥系統來獲得具有穩定的釋放速度的控釋單元(實際上屬于控釋制劑的范疇),并制備成能夠達到或接近零級釋放的琥珀酸美托洛爾緩釋片。本發明的緩釋片的制備工藝需先進行載藥微丸的制備,再依次包緩釋層和保護層,保護層的存在解決了微丸在壓片過程中易出現的因緩釋層遭到破壞而導致的緩釋能力下降的問題;同時,保護層還能夠賦予微丸適宜的流動性,不會因流動性過剩而導致壓片后主藥含量均一性不合格。

附圖說明

圖1為本發明實施例3的琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放度批間重現性曲線圖。

圖2為本發明實施例3的琥珀酸美托洛爾緩釋片的釋放度批內均一性曲線圖。

圖3為本發明實施例3的琥珀酸美托洛爾緩釋片與倍他樂克控釋片的穩定性曲線圖。

具體實施方式

本發明提供了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片,其包括下列組分:琥珀酸美托洛爾、空白丸芯、載藥微丸包衣用粘合劑、緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、保護微丸包衣用包衣材料、保護微丸包衣用粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑和片劑薄膜包衣用包衣材料,其中:由空白丸芯、琥珀酸美托洛爾和載藥微丸包衣用粘合劑形成載藥微丸,由載藥微丸、緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑和抗粘劑形成緩釋微丸,由緩釋微丸、保護微丸包衣用包衣材料和保護微丸包衣用粘合劑形成保護微丸,由微丸、填充劑、崩解劑和潤滑劑形成片芯,由片芯和片劑薄膜包衣用包衣材料形成最終的琥珀酸美托洛爾緩釋片。

以重量百分比計,上述琥珀酸美托洛爾緩釋片優選包括10%~25%的琥珀酸美托洛爾、1%~6%的空白丸芯、0.5%~2%的載藥微丸包衣用粘合劑、2%~8%的緩釋微丸包衣用包衣材料、0.1%~2%的致孔劑、0.5%~5%的增塑劑、0.1%~2%的抗粘劑、5%~20%的保護微丸包衣用包衣材料、1%~6%的保護微丸包衣用粘合劑、40%~80%的填充劑、1%~6%的崩解劑、0.1%~2%的潤滑劑和2%~6%的片劑薄膜包衣用包衣材料,更優選包括15%~20%的琥珀酸美托洛爾、2%~4%的空白丸芯、1%~1.5%的載藥微丸包衣用粘合劑、3%~6%的緩釋微丸包衣用包衣材料、0.1%~1%的致孔劑、1.5%~3.5%的增塑劑、0.1%~1%的抗粘劑、8%~15%的保護微丸包衣用包衣材料、2%~4%的保護微丸包衣用粘合劑、50%~70%的填充劑、2%~4%的崩解劑、0.2%~1%的潤滑劑和3%~5%的片劑薄膜包衣用包衣材料。

對于本發明所使用的空白丸芯、載藥微丸包衣用粘合劑、緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、保護微丸包衣用包衣材料、保護微丸包衣用粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑和片劑薄膜包衣用包衣材料具體介紹如下。本發明中的空白丸芯可以是本領域常規使用的丸芯,例如蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纖維素丸芯、乳糖丸芯和二氧化硅丸芯等。本發明中的載藥微丸包衣用粘合劑可以是本領域常規使用的此類粘合劑,例如纖維素衍生物類(包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等)、淀粉、預膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆等。本發明中的緩釋微丸包衣用包衣材料可以是本領域常規使用的此類水不溶性包衣材料,例如醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂和硅酮彈性體等。本發明中的致孔劑可以是本領域常規使用的此類水溶性致孔劑,例如聚乙二醇、聚維酮、蔗糖、鹽類和水溶性成膜材料(如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素等)。本發明中的增塑劑可以是本領域常規使用的此類增塑劑,例如鄰苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯等苯二甲酸酯類物質,癸二酸二丁酯、丁二酸二乙酯等脂肪族二元羧酸酯類物質以及檸檬酸三甲酯、檸檬酸三乙酯等檸檬酸酯類物質及蓖麻油。本發明中的抗粘劑可以是本領域常規使用的此類抗粘劑,例如二氧化硅(微粉硅膠)、二氧化鈦等中性氧化物,硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣等硬脂酸鹽以及滑石粉等硅酸鎂鹽。本發明中的保護微丸包衣用包衣材料可以是本領域常規使用的此類水溶性包衣材料,例如聚乙二醇、聚丙二醇等聚醚類物質、聚維酮以及羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素類物質。本發明中的保護微丸包衣用粘合劑可以是本領域常規使用的此類粘合劑,例如纖維素衍生物類(包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等)、淀粉、預膠化淀粉、聚維酮、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇和泊洛沙姆等。本發明中的填充劑(又稱稀釋劑)可以是本領域常規使用的此類填充劑,例如蔗糖、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素、無機鹽(例如硫酸鈣、磷酸氫鈣)等。本發明中的崩解劑可以是本領域常規使用的此類崩解劑,例如干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮和預膠化淀粉等。本發明中的潤滑劑可以是本領域常規使用的此類潤滑劑,例如二氧化硅(微粉硅膠)、二氧化鈦等中性氧化物,硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣等硬脂酸鹽及硬脂酸、聚乙二醇、氫化植物油(例如氫化蓖麻油)、液體石蠟、十二烷基硫酸鈉、硬酯酰基富馬酸鈉、月桂醇硫酸鎂以及滑石粉等。本發明中的片劑薄膜包衣用包衣材料可以是本領域常規使用的此類片劑包衣材料,例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等水溶性包衣材料,聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸酯(AEA)、N,N-二正丁胺羥丙基醋酸纖維素(CABP)、二甲胺乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit E系列)、羥丙基甲基纖維素/二氧化鈦/三乙酸甘油酯共混物(Opadry系列)等胃溶型包衣材料。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述空白丸芯為淀粉丸芯或微晶纖維素丸芯,優選微晶纖維素丸芯,因為微晶纖維素丸芯不溶于大多數有機溶劑和水,適用于溶液層積上藥法,并且微晶纖維素丸芯的表面光滑、硬度較高,是微丸包衣和壓片的最好選擇,優選粒徑為50~1000μm,更優選粒徑為50~500μm的微晶纖維素丸芯,因為較小的粒徑和較窄的粒徑分布有利于微丸包衣和壓片。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述載藥微丸包衣用粘合劑為羥乙基纖維素(HEC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC),優選羥丙基甲基纖維素,因為羥丙基甲基纖維素具有較好的分散能力,更加適合于噴霧包衣。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述緩釋微丸包衣用包衣材料為醋酸纖維素(CA)或乙基纖維素(EC),優選乙基纖維素,因為乙基纖維素為致密性較高的緩釋材料,配合有機溶劑進行包衣的衣膜耐壓性較好,更適合于微丸壓片,更優選低粘度的乙基纖維素,因為低粘度的乙基纖維素往往需要更多的緩釋聚合物包衣,從而能夠獲得具有一定厚度的緩釋衣膜,更有利于壓片。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述致孔劑為聚乙二醇(PEG)、聚維酮(PVP)、蔗糖或羥丙基甲基纖維素(HPMC),優選羥丙基甲基纖維素,因為羥丙基甲基纖維素具有適宜的水溶性,將其作為致孔劑來配合高致密性且水不溶性的乙基纖維素,能夠保證藥物的合理釋放。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述增塑劑為鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯或檸檬酸三乙酯,優選檸檬酸三乙酯,因為單用乙基纖維素所制得的衣膜物理性能較差,延展系數和抗壓能力有限,壓片過程中經常伴有衣膜的破裂而改變藥物的釋放行為,作為增塑劑的檸檬酸三乙酯的引入則可以有效解決壓片過程中衣膜破裂的問題。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述抗粘劑為二氧化硅、二氧化鈦或滑石粉,優選滑石粉,因為選用乙基纖維素作為緩釋材料進行包衣時,微丸容易粘連,加入抗粘劑滑石粉后,粘連現象能夠得以克服,優選粒度為500~2000目,更優選粒度為500~1500目滑石粉,因為如果滑石粉的粒徑過大,其在包衣過程中容易發生沉降,導致噴槍堵塞;另外,粒徑較小的滑石粉能夠使衣膜更加密實完整。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述保護微丸包衣用包衣材料為聚乙二醇(PEG)、聚維酮(PVP)或羥丙基甲基纖維素(HPMC),優選聚乙二醇,因為聚乙二醇具有非常強的彈性形變能力,壓片過程中對緩釋衣膜具有較好的保護作用,更優選彈性形變能力優異且常見易得的聚乙二醇。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述保護微丸包衣用粘合劑為羥乙基纖維素(HEC)或羥丙基甲基纖維素(HPMC),優選羥丙基甲基纖維素,同樣因為羥丙基甲基纖維素具有較好的分散能力,更加適合于噴霧包衣。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述填充劑為淀粉、糊精、乳糖或微晶纖維素(MCC),優選微晶纖維素,因為微晶纖維素是微丸壓片的理想填充劑,在壓縮時起緩沖作用,可以避免微丸之間直接接觸,在較小的壓力下即可獲得較大的硬度,從而避免壓力對衣膜的破壞。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)或交聯羧甲基纖維素鈉(CCMC-Na),優選交聯羧甲基纖維素鈉,因為交聯羧甲基纖維素鈉的纖維特性能夠產生強烈的毛細管作用,因而具備良好的吸水能力;同時,交聯羧甲基纖維素鈉的交聯化學結構能夠形成一種不溶于水的親水性、高吸水性物質,具有良好的快速膨脹特性。與其他崩解劑相比,這種雙重功能使得交聯羧甲基纖維素鈉在使用時具有超級崩解功能。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述潤滑劑為滑石粉、微粉硅膠或硬脂酸鎂,優選硬脂酸鎂,因為硬脂酸鎂易于與待壓片藥物顆粒混勻,能夠減少顆粒與沖模之間的摩擦力,壓片后片面光潔美觀。

優選地,在上述琥珀酸美托洛爾緩釋片中,所述片劑薄膜包衣用包衣材料為由羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、三乙酸甘油酯形成的共混物系列薄膜包衣預混劑),因為在微丸壓片時,聚合物包裹的顆粒會在壓片過程中發生形變,導致片面外觀不理想,需要進行薄膜包衣,而歐巴代的遮蓋力較強,能夠使最終得到的片劑外觀均勻、美觀,優選胃溶型歐巴代薄膜包衣預混劑,因為這樣可以使主藥在胃部就開始釋放并在胃腸道全程中穩定吸收。

本發明還提供了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法,其包括下列步驟:S1、利用琥珀酸美托洛爾、載藥微丸包衣用粘合劑、純化水和醇性溶劑制備載藥微丸包衣液,將所述載藥微丸包衣液包衣在空白丸芯表面,得到載藥微丸;S2、利用緩釋微丸包衣用包衣材料、致孔劑、增塑劑、抗粘劑、純化水和醇性溶劑制備緩釋微丸包衣液,將所述緩釋微丸包衣液包衣在S1中制得的載藥微丸表面,得到緩釋微丸;S3、利用保護微丸包衣用包衣材料、保護微丸包衣用粘合劑和純化水制備保護微丸包衣液,將所述保護微丸包衣液包衣在S2中制得的緩釋微丸表面,得到保護微丸;S4、利用S3中制得的微丸、填充劑、崩解劑和潤滑劑進行壓片,得到片芯;和S5、利用片劑薄膜包衣用包衣材料和純化水制備片劑薄膜包衣液,將所述片劑薄膜包衣液包衣在S4中制得的片芯表面,得到琥珀酸美托洛爾緩釋片。

需要說明的是,在上述制備方法中,所述包衣可以通過本領域常規使用的任何方法進行,這些方法包括包衣鍋滾制法、離心-流化法、擠條-拋圓法、溶液層積-流化床底噴法、旋流流化床噴涂法等。由于本發明的微丸包衣過程涉及多層反復包衣,選用溶液層積-流化床底噴法將更加便捷、實用,因此優選溶液層積-流化床底噴法。

優選地,在上述制備方法中,所述S1步驟的具體過程如下:在攪拌條件下,向純化水中依次加入處方量的載藥微丸包衣用粘合劑、處方量的琥珀酸美托洛爾和醇性溶劑,攪拌均勻后得到載藥微丸包衣液;將處方量的空白丸芯置于底噴式流化床包衣機中,通過液相層積法將所述載藥微丸包衣液包衣在所述空白丸芯表面,得到載藥微丸。

更優選地,在上述S1步驟中,所述純化水用于溶解所述載藥微丸包衣用粘合劑,并且所述純化水與所述琥珀酸美托洛爾的重量比為2~4:1;所述醇性溶劑和所述純化水組成的混合溶劑用于溶解所述琥珀酸美托洛爾,并且所述醇性溶劑與所述琥珀酸美托洛爾的重量比為0.3~0.5:1。

更優選地,在上述S1步驟中,所述包衣的生產工藝參數主要包括如下5個變量:進風量、進風溫度、物料溫度、霧化壓力和噴液速率(以蠕動泵轉速為指標),這些變量共同影響微丸的質量。經過工藝優化,最終確定各項變量如下:進風量為300~500m3/h,進風溫度為40~70℃,物料溫度為25~45℃,霧化壓力為3.0~5.0bar,蠕動泵轉速為40~80rpm。

優選地,在上述制備方法中,所述S2步驟的具體過程如下:在攪拌條件下,向純化水中依次加入處方量的致孔劑、處方量的緩釋微丸包衣用包衣材料、醇性溶劑、處方量的增塑劑和處方量的抗粘劑,攪拌均勻后得到緩釋微丸包衣液;將處方量的載藥微丸置于底噴式流化床包衣機中,通過液相層積法將所述緩釋微丸包衣液包衣在所述載藥微丸表面,得到緩釋微丸。

更優選地,在上述S2步驟中,所述純化水用于溶解致孔劑并分散緩釋微丸包衣用包衣材料,并且所述純化水與所述緩釋微丸包衣用包衣材料的重量比為2~4:1;所述醇性溶劑與所述純化水的混合溶劑用于溶解所述緩釋微丸包衣用包衣材料和所述增塑劑并分散所述抗粘劑,并且所述醇性溶劑與所述緩釋微丸包衣用包衣材料的重量比為8~12:1。

更優選地,在上述S2步驟中,所述包衣的生產工藝參數同樣主要包括如下5個變量:進風量、進風溫度、物料溫度、霧化壓力和噴液速率(以蠕動泵轉速為指標),這些變量共同影響微丸的質量。經過工藝優化,最終確定各項變量如下:進風量為300~500m3/h,進風溫度為40~70℃,物料溫度為25~45℃,霧化壓力為3.0~5.0bar,蠕動泵轉速為40~80rpm。

優選地,在上述制備方法中,所述S3步驟的具體過程如下:在攪拌條件下,向純化水中依次加入處方量的保護微丸包衣用包衣材料和處方量的保護微丸包衣用粘合劑,攪拌均勻后得到保護微丸包衣液;將處方量的緩釋微丸置于底噴式流化床包衣機中,通過液相層積法將所述保護微丸包衣液包衣在所述緩釋微丸表面,得到保護微丸。

更優選地,在上述S3步驟中,所述純化水用于溶解所述保護微丸包衣用包衣材料和所述保護微丸包衣用粘合劑,并且所述純化水與所述保護微丸包衣用包衣材料的重量比為4~8:1。

更優選地,在上述S3步驟中,所述包衣的生產工藝參數同樣主要包括如下5個變量:進風量、進風溫度、物料溫度、霧化壓力和噴液速率(以蠕動泵轉速為指標),這些變量共同影響微丸的質量。經過工藝優化,最終確定各項變量如下:進風量為300~500m3/h,進風溫度為40~70℃,物料溫度為25~45℃,霧化壓力為3.0~5.0bar,蠕動泵轉速為40~80rpm。

優選地,在上述制備方法中,所述S4步驟的具體過程如下:將處方量的保護微丸、處方量的填充劑、處方量的崩解劑和處方量的潤滑劑置于終混機中混合,然后置于壓片機中壓片,得到片芯。

更優選地,在上述S4步驟中,所述混合的生產工藝參數主要包括如下2個變量:混合速度(以終混機的轉速為指標)和混合時間,這些變量共同影響片劑的質量。經過工藝優化,最終確定各項變量如下:終混機的轉速為8~12rpm,混合時間為15~25min。

優選地,在上述制備方法中,所述S5步驟的具體過程如下:在攪拌條件下,向純化水中加入處方量的片劑薄膜包衣用包衣材料,攪拌均勻后得到片劑薄膜包衣液;將處方量的片芯置于高效包衣機中,通過液相層積法將所述片劑薄膜包衣液包衣在所述片芯表面,得到琥珀酸美托洛爾緩釋片。

更優選地,在上述S5步驟中,所述純化水用于溶解所述片劑薄膜包衣用包衣材料,并且所述純化水與所述片劑薄膜包衣用包衣材料的重量比為5~10:1。

更優選地,在上述S5步驟中,所述包衣的生產工藝參數主要包括如下4個變量:進風溫度、物料溫度、包衣鍋轉速和包衣增重,這些變量共同影響片劑的質量。經過工藝優化,最終確定各項變量如下:進風溫度為40~70℃,物料溫度為25~45℃,包衣鍋轉速為6~10rpm,包衣增重為3%~5%。

優選地,上述制備方法并未使用二氯甲烷等具有可疑致癌作用的有機溶劑,而用醇性溶劑加以替代,極大地提高了制備方法的安全性,保障了生產一線從業人員的職業健康。所述醇性溶劑可以為含有1~4個碳原子的醇(包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇)或其水溶液,優選視神經毒性及中樞神經麻醉性均較低的乙醇或其水溶液,更優選乙醇體積百分比為95%的乙醇水溶液。

優選地,上述制備方法還包括包裝步驟,其具體過程如下:通過泡罩包裝機對琥珀酸美托洛爾緩釋片進行鋁塑板包裝。

以下將結合附圖和具體實施例來進一步闡述本發明的技術方案。應當理解的是,下列實施例僅用于解釋和說明本發明,而并不用于限定本發明的保護范圍。

本發明中使用的儀器和試劑均可通過常規商業手段獲得,具體情況如表1和表2所示。

表1.制備實施例中的琥珀酸美托洛爾緩釋片所需的儀器列表

類別 型號 生產廠家 電子天平 PB5001-S/FACT 梅特勒-托利多; 電子天平 JA2103N 上海民橋精密科學儀器有限公司; 電子臺秤 TCS-30 廣州順德倫教電器設備廠; 電子臺秤 TCS-60 廣州順德倫教電器設備廠; 電子臺秤 DS-690 上海寺岡電子有限公司; 片劑硬度儀 YD-20 天津天大天發科技有限公司; 流化床包衣機 GPCG15 德國Glatt; 終混機 CMR400 德國Glatt; 旋轉式壓片機 PG-40 北京國藥龍立科技有限公司; 高效包衣機 BGB-75D 江蘇小倫制藥機械有限公司; 泡罩包裝機 DPH-260CS 浙江明天包裝有限公司。

表2.制備實施例中的琥珀酸美托洛爾緩釋片所需的試劑列表

本發明實施例中琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備工藝如下:

1、微丸包衣:

將載藥微丸包衣用粘合劑和琥珀酸美托洛爾,溶解于醇水溶液(優選乙醇水溶液)中;空白丸芯置于格拉特流化床中,進行溶液層積上藥,進風量為300~500m3/h、進風溫度為40~70℃,霧化壓力為3.0~5.0bar,蠕動泵轉速為40~80rpm,物料溫度控制在25~45℃,制備得到載藥微丸;

將致孔劑、緩釋微丸包衣用包衣材料、增塑劑和抗粘劑,溶解并分散于醇水溶液(優選乙醇水溶液)中;載藥微丸置于格拉特流化床中,進行緩釋包衣,進風量為300~500m3/h、進風溫度為40~70℃,霧化壓力為3.0~5.0bar,蠕動泵轉速為40~80rpm,物料溫度控制在25~45℃,制備得到緩釋微丸;

將保護微丸包衣用包衣材料和保護微丸包衣用粘合劑,溶解于水(優選純化水)中;緩釋微丸置于格拉特流化床中,進行保護包衣,進風量為300~500m3/h、進風溫度為40~70℃,霧化壓力為3.0~5.0bar,蠕動泵轉速為40~80rpm,物料溫度控制在25~45℃,制備得到保護微丸。

2、微丸壓片:

將微丸與填充劑、崩解劑和潤滑劑混合均勻,以高速旋轉壓片機制備片芯,沖模為9號淺凹,硬度為4.0~6.0kg。

3、薄膜包衣:

將片芯置于高效包衣鍋中,以歐巴代對其進行薄膜包衣,歐巴代固含量為10~15%,包衣增重為3~5%。

實施例1~實施例2:

處方:

釋放度的測定方法采用USP40,按照溶出度測定法(中國藥典2015年版)第二法裝置,以1000ml磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)為溶劑,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經1小時、4小時、8小時與20小時,取溶出液,用HPLC測定(下同)。

結果:

實施例3~實施例7:

處方:

結果:

釋放度(%) 倍他樂克 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6 實施例7 1h 10 12 6 6 13 14 4h 28 35 35 23 33 34 8h 55 61 62 44 65 63 20h 89 91 94 88 93 94 溶出度相似因子f2 / 65 61 59 60 61

實施例8~實施例9:

處方:

結果:

釋放度(%) 倍他樂克 實施例8 實施例9 1h 10 12 13 4h 28 36 35 8h 55 65 66 20h 89 93 89 溶出度相似因子f2 / 58 58

實施例10:

處方:

成分 用量(mg) 比例(%) 琥珀酸美托洛爾 47.5 16.7 微晶纖維素丸芯 10 3.5 聚維酮 2 0.7 乙基纖維素(20cps) 15 5.3 聚維酮 2 0.7 檸檬酸三乙酯 4.5 1.6 硬脂酸鎂 1 0.4 聚維酮 6 2.1 聚乙二醇 35 12.3 微晶纖維素 145 50.9 羧甲基淀粉鈉 6 2.1 硬酯酰基富馬酸鈉 1 0.4 歐巴代 10 3.5 總計 285 100.0

結果:

實施例11~實施例12:

中國發明專利CN1236761C公開了含有美托洛爾的微粒的制備方法,通過流化床制備含有美托洛爾的載藥微丸,然后對其進行緩釋包衣,并與填充劑和潤滑劑混合后直接壓片。現依該專利中記載的方法制備樣品,并與本發明進行對比研究。

處方:

結果:

釋放度(%) 倍他樂克 實施例3 實施例11 實施例12 1h 10 12 15 20 4h 28 35 50 60 8h 55 61 70 80 20h 89 91 89 90 溶出度相似因子f2 / 65 43 34

由上述結果可知,由于保護層的引入,本發明的緩釋片解決了微丸在壓片過程中易出現的因緩釋層遭到破壞而導致的緩釋能力下降的問題。

按照實施例3中的配方,通過流化床制備含有美托洛爾的緩釋微丸,分別對其進行保護層包衣和未包衣(對比例),并與填充劑、崩解劑和潤滑劑混合后直接壓片。對含有保護層和未含有保護層所制備的樣品進行釋放度對比研究。

結果:

由上述結果可知,未含有保護層的緩釋微丸不具有足夠的柔韌性來承受壓片壓力,導致衣膜受損,緩釋能力下降。而本發明選用的保護層材料為親水性聚合物有聚乙二醇,該材料具有非常強的彈性形變能力,在壓片過程中對緩釋衣膜有較好的保護作用,可顯著改善緩釋衣膜的受損,從而確保本品釋放曲線最大程度與原研一致。

對實施例3中緩釋片的體外釋放批間重現性(3批,分別為BN1-1、BN1-2和BN1-3)和批內均一性(BN1-1批內12份樣品,分別為BN1-1-T1至BN1-1-T12)進行考察,其結果如圖1和圖2所示,結果顯示:實施例3中琥珀酸美托洛爾緩釋片的批間釋放行為重現性及批內釋放行為均一性均良好,表明本發明的處方工藝穩定、可控。

對實施例3中緩釋片的穩定性進行考察,其結果如圖3所示,結果顯示:本發明的琥珀酸美托洛爾緩釋片與對照品倍他樂克控釋片在穩定性方面水平相當,在長期及加速試驗過程中的主藥含量變化均較小,并且本發明的琥珀酸美托洛爾緩釋片在有關物質項下的檢測結果還略優于對照品。

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