• / 11
  • 下載費用:30 金幣  

一種新型凝血酶抑制劑及其制備方法.pdf

關 鍵 詞:
一種 新型 凝血酶 抑制劑 及其 制備 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201610739821.6

申請日:

20160826

公開號:

CN107773533A

公開日:

20180309

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/107,A61K47/44,A61K47/14,A61K38/05,A61K38/55,A61P9/10,A61P7/02 主分類號: A61K9/107,A61K47/44,A61K47/14,A61K38/05,A61K38/55,A61P9/10,A61P7/02
申請人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
發明人: 龔濤,陶建林,李曉莉,陳剛,鮑文娟
地址: 646000 四川省瀘州市國家高新區醫藥產業園
優先權: CN201610739821A
專利代理機構: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 李高峽;全學榮
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201610739821.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種新型凝血酶抑制劑及其制備方法。一種阿加曲班乳劑,它包含阿加曲班、油相、乳化劑、滲透壓調節劑,其中,所述的油相為長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物、長鏈油與結構甘油三酸酯的混合物、中鏈甘油三酸酯與結構甘油三酸酯的混合物或者結構甘油三酸酯。本發明制備的阿加曲班乳劑具有包封率及藥物含量高,粒徑小,粒徑分布均勻且穩定性好等優點,制劑質量優良。

權利要求書

1.一種阿加曲班乳劑,其特征在于主要由阿加曲班、油相、乳化劑、滲透壓調節劑組成,其中,所述的油相為長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物、長鏈油與結構甘油三酸酯的混合物、中鏈甘油三酸酯與結構甘油三酸酯的混合物或者結構甘油三酸酯。2.如權利要求1所述的阿加曲班乳劑,其特征是在于主要由下列重量配比的成分組成:3.如權利要求1或2所述的阿加曲班乳劑,其特征是:所述的油相為長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物。4.如權利要求1~3任意一項所述的阿加曲班乳劑,其特征是:所述的長鏈油選自大豆油、橄欖油、蓖麻油、花生油、玉米油或菜籽油中的一種或兩種以上的混合物。5.如權利要求1或2所述的阿加曲班乳劑,其特征是:所述的乳化劑選自磷脂、吐溫80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。6.如權利要求5所述的阿加曲班乳劑,其特征是:所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或幾種。7.如權利要求6所述的阿加曲班乳劑,其特征是:所述的磷脂為蛋黃卵磷脂。8.如權利要求1所述的阿加曲班乳劑,其特征是:所述的滲透壓調節劑為甘油。9.如權利要求1~8任意一項所述的阿加曲班乳劑,其特征是:它還包含pH調節劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑中的一種或幾種輔料。10.一種權利要求1~9任意一項所述阿加曲班乳劑的制備方法,其特征是:包括如下步驟:a、取油相和乳化劑,混合均勻;b、將阿加曲班、有機溶劑和滲透壓調節劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑中的一種或幾種輔料混合均勻,得有機相;c、初乳的制備:將油相與有機相混合均勻,除去有機溶劑,加水,攪拌,調節pH,得到初乳;d、精乳的制備:將初乳移入均質機、均漿器或分散儀中,勻化,即得。

說明書

技術領域

本發明涉及一種新型凝血酶抑制劑,屬于醫藥領域。

背景技術

阿加曲班(argatroban)化學名為(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸,是一種新型抗凝血藥物。臨床研究顯示,阿加曲班具有多方面的醫療用途:1、對急性缺血性腦卒中療效顯著,對意識障礙、智能障礙和神經癥狀改善明顯,能減少卒中后遺癥,而且可以預防深部靜脈血栓癥、心肌梗死、腦中風;2、對血栓性疾病有較好的治療作用,對改善動脈硬化閉塞癥和血栓閉塞性脈管炎的間歇性跛行癥狀、促進潰瘍愈合均有較好效果,并能顯著提高患者的踝-肱指數,降低截肢危險3、可用于肝素誘導的血小板減少癥、急性心肌梗死的溶栓和經皮冠狀動脈介入治療;4、此外,阿加曲班還可以作為抗凝藥物應用于血液透析。總體來說,阿加曲班具有起效迅速、代謝快、體內無蓄積、副作用少、出血危險性低、安全性好、重復注射耐受性好等諸多優點,其臨床應用和市場開發前景十分廣闊。

阿加曲班水溶性差,在水中的溶解度僅能達到0.8~0.9mg/mL,因此制備成液體制劑時需加入具有增溶作用的輔料。目前,阿加曲班的主要制劑形式為注射液,其中大多含有乙醇、丙二醇、D-山梨醇等增溶劑。比如,日本三菱制藥株式會社生產的產品中每一毫升含有阿加曲班5mg、無水乙醇150mg、濃甘油450mg;Par Pharmaceutical Inc公司生產的產品中每一毫升含有阿加曲班100mg、D-山梨醇300mg、無水乙醇400mg。這些注射液產品中大量使用增溶劑,對人體具有明顯的危害:注射時刺激血管,易引起注射部位疼痛,且反復多次注射還易引起血管靜脈炎;并且增溶劑乙醇屬于中樞神經系統的抑制劑,高濃度的攝入可以導致脊髓反應降低,嗜唾,健忘,體溫降低,低血糖,昏迷,麻木,呼吸抑制,心血管衰竭;此外,增溶劑易透過人紅細胞膜,導致紅細胞變性或溶血。

為解決阿加曲班在水中溶解性差的問題,同時減少或避免增溶劑的使用,專利EP0608831提供了另一種方案,將阿加曲班制備成乳劑。該專利采用長鏈油作為油相,如大豆油、橄欖油等;相較于中鏈甘油三酸酯,使用長鏈油可減慢乳劑老化和聚集的速度,所得乳劑穩定性更好。然而,長鏈油在水中的溶解度較中鏈小,不利于提高乳劑中藥物的含量;而且,長鏈油具有分子量大、水解慢等特點,若長期使用具有一定的肝毒性,同時易發生高甘油三酯血癥,且對免疫系統等其他重要臟器有功能損害,對機體傷害明顯。

因此,提供一種藥物含量高、穩定性佳且安全性良好的阿加曲班乳劑,成為了一個亟待解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種阿加曲班乳劑及其制備方法。

本發明提供了一種阿加曲班乳劑,主要由阿加曲班、油相、乳化劑、滲透壓調節劑組成,其中,所述的油相為長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物、長鏈油與結構甘油三酸酯的混合物、中鏈甘油三酸酯與結構甘油三酸酯的混合物或者結構甘油三酸酯。

進一步的,所述的阿加曲班乳劑主要由下列重量配比的成分組成:

進一步的,所述油相的重量配比為20~40份。

進一步的,所述的油相為長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物。

進一步的,所述的油相為質量比為(0.2~5):1的長鏈油:中鏈甘油三酸酯的混合物、長鏈油:結構甘油三酸酯的混合物、中鏈甘油三酸酯:結構甘油三酸酯的混合物或者為結構甘油三酸酯。

進一步的,所述的油相為質量比為1:1的長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物。

進一步的,所述的長鏈油選自大豆油、橄欖油、蓖麻油、花生油、玉米油或菜籽油中的一種或兩種以上的混合物。

進一步的,所述的乳化劑選自磷脂、吐溫80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種。

進一步的,所述的磷脂選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或幾種。

進一步的,所述的磷脂為蛋黃卵磷脂。

進一步的,所述的滲透壓調節劑為甘油。

進一步的,它還包含pH調節劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑中的一種或幾種輔料。

本發明提供了一種所述阿加曲班乳劑的制備方法,包括如下步驟:

a、取油相和乳化劑,混合均勻;

b、將阿加曲班、有機溶劑和滲透壓調節劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑中的一種或幾種輔料混合均勻,得有機相;

c、初乳的制備:將油相與有機相混合均勻,除去有機溶劑,加水,攪拌,調節pH,得到初乳;

d、精乳的制備:將初乳移入均質機、均漿器或分散儀中,勻化,即得。

進一步的,c步驟調節初乳的pH值至7~10。

進一步的,所述的有機溶劑沸點低于100℃。

進一步的,所述的有機溶劑選自乙醇、甲醇、氯仿、二氯甲烷、乙腈中的一種或兩種以上的混合物。

至于脂肪乳劑其他常用的輔料,如pH調節劑、抗氧化劑/還原劑、防腐劑、穩定劑等可根據公知常識進行任選。pH調節劑:、氫氧化鈉、枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等;穩定劑:油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸、脫氧膽酸鈉等;抗氧化劑/還原劑:維生素E,抗壞血酸等。

本發明提供了一種阿加曲班乳劑,具有以下有益效果:

1、本發明阿加曲班乳劑中不含有增溶劑,顯著提高了安全性,注射給藥部位刺激性實驗證實其不具有明顯的血管刺激作用,適宜靜脈注射使用,較好地克服了目前阿加曲班注射劑刺激性較強的缺陷。

2、本發明阿加曲班乳劑以長鏈油與中鏈甘油三酸酯的混合物、長鏈油與結構甘油三酸酯的混合物、中鏈甘油三酸酯與結構甘油三酸酯的混合物或者結構甘油三酸酯作為油相,在提供必需脂肪酸的基礎上,具有代謝速度快、較少影響脂蛋白代謝等特點,毒副作用小,提高了人體用藥安全性。

3、本發明阿加曲班乳劑具有包封率及藥物含量高,粒徑小,粒徑分布均勻且穩定性好等優點,制劑質量優良。

顯然,根據本發明的上述內容,按照本領域的普通技術知識和慣用手段,在不脫離本發明上述基本技術思想前提下,還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實施例形式的具體實施方式,對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。

具體實施方式

本發明具體實施方式中使用的原料、設備均為已知產品,通過購買市售產品獲得。

實施例1本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量大豆油/中鏈甘油三酸酯(質量比為0.2:1)共8.0g和蛋黃卵磷脂1.0g,加熱,攪拌至完全溶解得油相。將甘油0.4g、乙醇2mL、阿加曲班0.02g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,于旋轉蒸發儀上旋干乙醇;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至7.0,制得初乳。將制得的初乳移入均質機中,勻化,得精乳。充氮、灌封、滅菌,即得。

實施例2本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量橄欖油/中鏈甘油三酸酯(質量比為1:1)共20.0g和蛋黃卵磷脂3.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油15.0g、二氯甲烷10mL、阿加曲班0.20g混合,攪拌至完全溶解,混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,加熱蒸發除去二氯甲烷;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至8.0,制得初乳。將制得的初乳移入均質機中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例3本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量中鏈甘油三酸酯/結構甘油三酸酯(質量比為4:1)共60.0g和蛋黃卵磷脂8.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油40.0g、氯仿8mL、阿加曲班2.00g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與入有機相混合均勻,減壓蒸發除去氯仿;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至7.5,制得初乳。將制得的初乳移入均漿器中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例4本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量中鏈甘油三酸酯/結構甘油三酸酯(質量比為0.75:1)共20.0g和大豆磷脂6.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油8.0g、甲醇5mL、阿加曲班0.50g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,水浴加熱,于旋轉蒸發儀上旋干甲醇;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至8.5,制得初乳。將制得的初乳移入均漿器中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例5本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量蓖麻油/結構甘油三酸酯(質量比為5:1)共36.0g和氫化大豆磷脂5.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油20.0g、甲醇10mL、阿加曲班1.00g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,水浴加熱,于旋轉蒸發儀上旋干甲醇;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至10.0,制得初乳。將制得的初乳移入分散儀中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例6本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量花生油/結構甘油三酸酯(質量比為5:1)共36.0g和蛋黃卵磷脂5.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油20.0g、甲醇10mL、阿加曲班1.00g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,水浴加熱,于旋轉蒸發儀上旋干甲醇;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至10.0,制得初乳。將制得的初乳移入分散儀中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例7本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量玉米油/結構甘油三酸酯(質量比為5:1)共36.0g和大豆磷脂5.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油20.0g、甲醇10mL、阿加曲班1.00g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,水浴加熱,于旋轉蒸發儀上旋干甲醇;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至10.0,制得初乳。將制得的初乳移入分散儀中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例8本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量菜籽油/結構甘油三酸酯(質量比為1:1)共40.0g和蛋黃卵磷脂10.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將稱量甘油35.0g、乙腈15mL、阿加曲班1.60g混合,攪拌至完全溶解、混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,加熱蒸發除去乙腈;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至9.5,制得初乳。將制得的初乳移入分散儀中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

實施例9本發明阿加曲班乳劑的制備方法

稱量結構甘油三酸酯28.0g和蛋黃卵磷脂4.0g,加熱攪拌至完全溶解得油相。將甘油28.0g、二氯甲烷20mL、阿加曲班0.30g混合,攪拌至完全溶解,混合均勻,得到有機相。將油相與有機相混合均勻,加熱蒸發除去二氯甲烷;再加入注射用水至200mL,水化混合;攪拌;用氫氧化鈉調節pH值至8.0,制得初乳。將制得的初乳移入均質機中,勻化,得精乳。充氮、灌裝、滅菌,即得。

對比例1按照EP0308831實施例1制備阿加曲班脂肪乳劑

在95mL注射用水中溶解吐溫0.5g,再將0.18g阿加曲班加入溶解,得到水相。將0.02g阿加曲班加入在0.5g油酸和4.5g角鯊烷中,混合均勻,得到油相。將水相加入油相混合,得到的乳狀液微粒通過超聲發生器制得阿加曲班的脂肪乳劑。充氮、灌裝、滅菌,即可。

對比例2按照EP0308831實施例3制備阿加曲班脂肪乳劑

在95mL注射用水中溶解蔗糖酯0.5g,再將0.18g阿加曲班加入溶解,得到水相。將0.02g阿加曲班加入在水/乙醇(9:1)混合液0.5mL和4.5g角鯊烷中,混合均勻,得到油相。將水相加入油相混合,得到的乳狀液微粒通過超聲發生器制得阿加曲班的脂肪乳劑。充氮、灌裝、滅菌,即可。

對比例3按照CN102784382實施例1制備阿加曲班含醇注射液

取無水乙醇30g、丙二醇50g,攪拌均勻形成穩定的溶液體系,加入主藥阿加曲班1g,攪拌使主藥完全溶解,溶液變澄明,加注射用水定容至200mL,混合均勻制得制劑溶液。過濾、灌封、滅菌。

以下通過實驗例證明本發明的有益效果。

實驗例1注射給藥部位刺激性對比試驗

取新西蘭家兔32只,隨機分成8組。第一組按2mg/kg家兔右耳緣靜脈注射實施例2的樣品,第二組注射相同給藥體積的實施例2注射乳劑空白樣品作為對照,第三組按2mg/kg家兔右耳緣靜脈注射對比例1的樣品,第四組注射相同給藥體積的對比例1注射液空白樣品作為對照,第五組按2mg/kg家兔右耳緣靜脈注射對比例2的樣品,第六組注射相同給藥體積的對比例2注射液空白樣品作為對照,第七組按2mg/kg家兔右耳緣靜脈注射對比例3的樣品,第八組注射相同給藥體積的對比例3注射液空白樣品作為對照。一到八組均分別于左耳緣靜脈注射等體積生理鹽水作自身陰性對照。各組每天給藥1次,連續給藥4周,每天給藥前以及最后一次給藥后48h~72h,肉眼觀察注射部位及周圍組織是否有紅腫、充血等刺激現象。觀察期結束后,將注射部位及周圍組織做病理切片,進行組織學檢查,結果見表1。

表1血管刺激性試驗結果

實驗結果:根據對比例2、3制備的阿加曲班注射制劑中含醇,對血管有強烈的刺激作用;而本發明實施例2制備的阿加曲班乳劑則無明顯的刺激性。

實驗例2制劑形態、粒徑及其分布檢測

用馬爾文ZS90激光粒度儀測定了上述實施例1-9及對比例1、2中制備的阿加曲班脂肪乳的外觀、離心穩定性、粒徑、粒度分布情況。其中PDI值為粒徑多分散指數,其值越小代表粒徑越均一。結果見表2。

表2阿加曲班乳劑形態、粒徑及其分布檢測結果

實驗結果:對比例1、2制得的阿加曲班脂肪乳粒徑較大,且多分散指數在0.5以上,粒徑分布不均勻。

相較而言,本發明實施例1~9制得的阿加曲班脂肪乳外觀呈均一乳白色;4000r/min離心30min后未見分層現象,且未觀察到油滴生成,表明其穩定性佳;平均粒徑在358nm以下(藥典要求靜脈注射劑平均粒徑在50-1000nm之間),多分散指數在0.245以下,表明其粒徑較小,且粒徑分布非常均勻,適宜注射使用。

實驗例3游離藥物含量及包封率的測定

分別將實施例1-9及對比例1-2制備好的脂肪乳按體積比,乳劑:5%葡萄糖(或生理鹽水)=1:4體積稀釋,裝入250mL燒杯中。每個透析袋(分子量8000~14000)中裝入2.6%(w/v)的甘油水溶液(等滲透析)5mL,每個燒杯中放入3個透析袋。攪拌透析24小時。取出透析袋,經離心后HPLC測定透析袋中藥物濃度。結果見表3。

表3游離藥物含量及包封率的測定結果

組別 游離藥物比例(%,w/w) 包封率(%,w/w) 實施例1 4.84 95.16 實施例2 2.70 97.30 實施例3 3.75 96.25 實施例4 6.45 93.55 實施例5 3.59 96.41 實施例6 3.89 96.11 實施例7 4.12 95.88 實施例8 7.29 92.71 實施例9 4.21 95.79 對比例1 3.23 96.77 對比例2 10.97 89.03

以上結果表明,實施例1~9制備的阿加曲班脂肪乳包封率均在92%以上,且游離藥物含量最低僅占2.70%,證明本發明處方及制備工藝合理,可高產率地得到阿加曲班乳劑。

實驗例4穩定性試驗

將實施例2、對比例1、對比例2的樣品進行6個月加速穩定性考察。樣品放置條件為溫度40℃±2℃,濕度RH75%±5%。采用高效液相色譜法對樣品進行了含量考察和有關物質考察。結果見表4-6。

表4實施例2樣品加速穩定性試驗結果

表5對比例1樣品加速穩定性試驗結果

表6對比例2樣品加速穩定性試驗結果

以上結果表明,本發明實施例2的樣品在經過加速6月的試驗后,平均粒徑和粒度分布變化均較小,雜質含量幾乎無變化,穩定性非常好;而按照現有技術制備的制劑(對比例1、對比例2)樣品,平均粒徑和粒度分布變化均更大,且總雜質的增長顯著,穩定性相對較差。

實驗例5溶血性試驗

2%紅細胞混懸液的制備:取健康家兔血液20mL,放入含玻璃珠的錐形瓶中振搖10min,除去纖維蛋白原,使成脫纖血液。加0.9%的氯化鈉溶液200mL,搖勻,1000~1500rpm離心15分鐘,除去上清液,沉淀的紅細胞再用0.9%的氯化鈉溶液按照上述方法洗滌2~3次,至上清液不顯紅色為止。將所得紅細胞用0.9%的氯化鈉溶液配成2%的混懸液,供試驗用。

受試物的制備:取阿加曲班注射液樣品用生理鹽水配制成含1mg/mL阿加曲班的溶液,備用。

試驗方法:取潔凈試管7只,進行編號,1-5號管為供試品管,6號管為陰性對照管,7號管為陽性對照管。按表7試驗方案所示依次加入2%紅細胞懸液、0.9%氯化鈉溶液或蒸餾水,混勻后,立即置37℃±0.5℃的恒溫箱中進行溫育,開始每隔15分鐘觀察1次,1小時后,每隔1小時觀察1次,一般觀察3小時。

表7溶血性試驗方案

試管號 1 2 3 4 5 6 7 2%細胞混懸液/mL 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 0.9%氯化鈉溶液/mL 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 / 蒸餾水/mL / / / / / / 2.5 受試物/mL 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 / /

實驗樣品:

樣品1:實施例5的常溫0月樣品

樣品2:實施例5的常溫12月樣品

樣品3:實施例5的40℃加速6月樣品

樣品4:實施例6的常溫0月樣品

樣品5:實施例6的常溫12月樣品

樣品6:實施例6的40℃加速6月樣品

樣品7:實施例7的常溫0月樣品

樣品8:實施例7的常溫12月樣品

樣品9:實施例7的40℃加速6月樣品

樣品10:對比例1的常溫0月樣品

樣品11:對比例1的常溫6月樣品

樣品12:對比例1的40℃加速6月樣品

結果觀察:若試驗中的溶液呈澄明紅色,管底無細胞殘留或有少量紅細胞殘留,表明有溶血發生;如紅細胞全部下沉,上清液體無色澄明,表明無溶血發生。若溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀,振搖后不分散,表明有紅細胞凝聚發生。如有紅細胞凝聚的現象,可按下法進一步判定是真凝聚還是假凝聚。若凝聚物在試管振蕩后又能均勻分散,或將凝聚物放在載玻片上,在載玻片邊緣滴加2滴0.9%氯化鈉溶液,置顯微鏡下觀察,凝聚紅細胞能被沖散者為假凝聚,若凝聚物不被搖散或在載玻片上不被沖散者為真凝聚。結果見表8。

表8溶血性試驗結果

試管號 1 2 3 4 5 6 7 樣品1 - - - - - - + 樣品2 - - - - - - + 樣品3 + + + + + - + 樣品4 - - - - - - + 樣品5 - - - - - - + 樣品6 - - - - - - + 樣品7 - - - - - - + 樣品8 - - - - - - + 樣品9 + + + + + - + 樣品10 - - - - - - + 樣品11 + + + + + - + 樣品12 + + + + + - +

(注:“-”表示無溶血現象,“+”表示有溶血現象)

試驗結果顯示,對比例1在常溫6個月的條件下就已經出現溶血現象,而實施例5、6、7的樣品在常溫12個月的放置條件下仍然沒有溶血現象,說明本發明制劑處方及制備工藝顯著優于現有技術EP0308831。

同時可以看出,以蛋黃卵磷脂作為乳化劑的實施例6樣品的溶血情況優于以氫化大豆磷脂作為乳化劑的實施例5和以大豆磷脂作為乳化劑的實施例7。

關于本文
本文標題:一種新型凝血酶抑制劑及其制備方法.pdf
鏈接地址:http://www.rgyfuv.icu/p-6730786.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
山东11选5中奖结果走势图