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一種枸櫞酸莫沙必利制劑及其制備方法.pdf

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一種 枸櫞酸 莫沙必利 制劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201710843883.6

申請日:

20170919

公開號:

CN107684548A

公開日:

20180213

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K31/5375,A61K47/69,A61P1/08,A61P1/14 主分類號: A61K9/20,A61K31/5375,A61K47/69,A61P1/08,A61P1/14
申請人: 魯南制藥集團股份有限公司
發明人: 張貴民,劉阿利,秦啟飛
地址: 276005 山東省臨沂市紅旗路209號
優先權: CN201710843883A
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法律狀態
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CN201710843883.6

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摘要

本發明提供了一種枸櫞酸莫沙必利制劑及其制備方法,該方法通過先用羥丙基?β?環糊精與枸櫞酸莫沙必利形成包合物,再將包合物、藥用輔料混合均勻,加適量粘合劑制成軟材,制粒,干燥后加入潤滑劑,整粒,壓片。制備所得的枸櫞酸莫沙必利分散片具有崩解快速穩定性好,口感好,處方簡單,處方混合粉流動性好、壓片過程不粘沖等優點,將廣泛的應用于枸櫞酸莫沙必利分散片的制劑領域中。制備方法有效縮短了工藝流程,減少了生產周期以及藥物在空氣中暴露時間,保證藥品的穩定性,進一步提高了產品的質量。

權利要求書

1.一種枸櫞酸莫沙必利分散片,其特征在于,由如下方法制備:先用羥丙基-β-環糊精與枸櫞酸莫沙必利形成包合物,再將包合物、藥用輔料混合均勻,加粘合劑制成軟材,制粒,干燥后加入潤滑劑,整粒,壓片。2.根據權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利分散片,其特征在于,藥學上可接受的輔料為填充劑、崩解劑和潤滑劑。3.根據權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利分散片,其特征在于,以重量份數計算,4.根據權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利分散片,其特征在于,以重量份數計算,5.根據權利要求4所述的枸櫞酸莫沙必利分散片,其特征在于,所述填充劑選自乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露醇中的一種或多種;所述崩解劑選自預膠化淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種;所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅和十二烷基硫酸鎂中的一種或多種;所述的粘合劑為2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液,2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液中的一種。6.根據權利要求4所述的枸櫞酸莫沙必利分散片,其特征在于,所述填充劑選自乳糖;所述崩解劑選自預膠化淀粉和低取代羥丙基纖維素混合物;所述潤滑劑選自硬脂酸鎂;所述的粘合劑為2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液。7.根據權利要求1所述的枸櫞酸莫沙必利分散片的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:(1)取羥丙基-β-環糊精溶于水中制成飽和水溶液,枸櫞酸莫沙必利過120目篩,溶于枸櫞酸的無水乙醇溶液中制成枸櫞酸莫沙必利醇溶液,在攪拌狀態下,將枸櫞酸莫沙必利醇溶液慢慢加入到羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液中,全部加完后室溫下繼續攪拌2-4小時,40-45℃旋轉蒸發除去絕大部分乙醇,裝入淺盤,置于冷凍干燥箱中冷阱溫度為-50℃的冰箱冷凍室中,抽真空,壓力不超過20Pa,升華干燥24h,得包合物;(2)將步驟(1)所得的包合物、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在40-60℃干燥5-20分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。8.根據權利要求7所述的枸櫞酸莫沙必利分散片的制備方法,其特征在于,步驟(1)所述的枸櫞酸無水乙醇溶液的pH值為5.0-6.5,優選為pH值為6.0。9.根據權利要求7所述的枸櫞酸莫沙必利分散片的制備方法,其特征在于,步驟(1)所述的枸櫞酸莫沙必利與羥丙基-β-環糊精的重量比為1∶1-5,優選重量比為1∶3。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,涉及一種枸櫞酸莫沙必利制劑及其制備方法,具體涉及一種枸櫞酸莫沙必利分散片及其制備方法。

背景技術

枸櫞酸莫沙必利(Mosapride Citrate),化學名為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺枸櫞酸鹽,結構式為

枸櫞酸莫沙必利為白色或類白色結晶性粉末,無臭,微苦。熔點143~145℃。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶,微溶于甲醇,難溶于95%乙醇,不溶于水或乙醚。

枸櫞酸莫沙必利是新型的第三代胃動力藥,主要用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀。該藥能增強胃腸運動,但不影響胃酸分泌,同時無錐體外系反應和腹瀉等副作用,且耐受性良好。

口服固體制劑進入體內后,均需經過溶出過程,才能透過生物膜被機體吸收。但由于枸櫞酸莫沙必利為難溶性藥物,幾乎不溶于水,在枸櫞酸莫沙必利口服固體制劑的實際生產中經常遇到溶出度低甚至不合格的問題;且由于枸櫞酸莫沙必利在制劑中的含量較低,在制備時難以充分混勻,在進行溶出度檢測時經常存在有高有低、片間溶出差異較大的問題。在臨床迫切需要速效、高效制劑的時候,解決難溶性藥物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的問題一直是制藥工業的一大難題。

CN 101816639 B公開了一種含有枸櫞酸莫沙必利的片劑及其制備方法。將枸櫞酸莫沙必利加入無水乙醇中,60℃~65℃水浴加熱至完全溶解后加入水溶性載體材料并攪拌使其溶解,然后將溶液轉至旋轉蒸發儀中,60℃減壓蒸除乙醇,制成固體分散體,然后進行進一步加工成片劑,工藝較為復雜。

CN 101273973 B公開了一種用粉末直接壓片制備的含有枸櫞酸莫沙必利的藥物組合物及其制備方法。發明中要求片劑快速崩解,但對于難溶性藥物而言,快速崩解后,藥物也不一定能溶解于溶出介質中。

CN101167723A公開了一種枸櫞酸莫沙必利的分散片(參見CN 101167723A說明書第2頁第5段),含有治療有效量的枸櫞酸莫沙必利和藥用輔料。所述的藥用輔料包括崩解劑和稀釋劑,其中崩解劑選自微晶纖維素、交聯聚維酮、可壓性淀粉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種;稀釋劑選自可壓性淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或幾種;其中枸櫞酸莫沙必利按照100份計,所述的崩解劑用量為2-50份,所述的稀釋劑的用量為5-100份。在說明書第6頁第1段還提到,在基礎舒張壓和坐位收縮壓降壓效果方面,枸櫞酸莫沙必利分散片明顯優于同劑量的普通片劑。

分散片是一種近幾年誕生的新劑型,并收載于英國藥典和中國藥典中。分散片放入水中可迅速崩解,分散形成均勻的混懸液,具有服用方便,生物利用度高的特點,分散片的制備方法、生產條件和生產工藝簡單;其服用方法更靈活,可以像普通片一樣吞服,也可以分散到水中服用。

現有技術中,對于提高枸櫞酸莫沙必利溶解度的問題,均未見報道,而對難溶性藥物枸櫞酸莫沙必利而言,只要能提高溶解度,溶出度應該會有相應的提高。

發明內容

針對現有技術的不足,本發明擬提供一種溶出迅速、崩解效果更好的枸櫞酸莫沙必利分散片。解決了現有技術中溶出慢、穩定性差、制備工藝復雜的問題。

具體而言:本發明是這樣實現的。一種枸櫞酸莫沙必利分散片有下列組合物組成,以重量份數計算。

進一步地,一種枸櫞酸莫沙必利分散片有下列組合物組成,以重量份數計算。

所述的填充劑為乳糖、可壓性淀粉、微晶纖維素和甘露醇,優選為乳糖。

所述的粘合劑選自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液,2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液中的一種。優選為2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液

所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和十二烷基硫酸鎂中的一種或多種。優選為硬脂酸鎂

所述的崩解劑選自預膠化淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或多種。優選為預膠化淀粉和低取代羥丙基纖維素混合物,且重量用量比為1:1。

所述的包合物的制備方法為:羥丙基-β-環糊精與枸櫞酸莫沙必利形成包合物的制備方法為取羥丙基-β-環糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液,枸櫞酸莫沙必利過120目篩,溶于適量枸櫞酸的無水乙醇溶液中時制成枸櫞酸莫沙必利醇溶液,在磁力攪拌下,將枸櫞酸莫沙必利的醇溶液加入羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液中,全部加完后室溫下繼續攪拌2-4小時,40-45℃旋轉蒸發除去絕大部分乙醇。裝入淺盤,置冰箱冷凍室中,預凍時間為12h,溫度為-50℃,待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50℃時,放入樣品,抽真空,壓力不超過20Pa,升華干燥24h,得包合物。其中,所述冰醋酸的pH值為5.0-6.5,優選為pH值為6.0;枸櫞酸莫沙必利與羥丙基-β-環糊精的重量比為1∶1-5。優選為重量比為1∶3。

先用羥丙基-β-環糊精與枸櫞酸莫沙必利形成包合物,再將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在40-60℃干燥5-20分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

本發明的枸櫞酸莫沙必利分散片與現有技術相比,主要的優勢在于:

本發明創造性的將枸櫞酸莫沙必利包裹在羥丙基-β-環糊精里面,提高了藥物的溶解度和穩定性,促進了藥物在體內的釋放,增加吸收,提高生物利用度,所制產品其外表光潔美觀,含量及溶出度穩定。

本發明方法有效縮短了工藝流程,減少了生產周期以及藥物在空氣中暴露時間,保證藥品的穩定性,進一步提高了產品的質量。

本發明所述的枸櫞酸莫沙必利分散片具有崩解快速穩定性好,口感好,處方簡單,處方混合粉流動性好、壓片過程不粘沖等優點,將廣泛的應用于枸櫞酸莫沙必利分散片的制劑領域中。

具體實施方式

以下實施例進一步描述本發明的有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。

實施例1

制備工藝:

(1)將12kg羥丙基-β-環糊精與4kg枸櫞酸莫沙必利形成包合物的制備方法:取12kg羥丙基-β-環糊精溶于適量的水中制成飽和水溶液,將4kg枸櫞酸莫沙必利過120目篩,溶于適量pH值為6.0的枸櫞酸的無水乙醇溶液中,在磁力攪拌下,將枸櫞酸莫沙必利醇溶液慢慢加入羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液中,全部加完后室溫下繼續攪拌2-4小時,40-45℃旋轉蒸發除去絕大部分乙醇。裝入淺盤,置冰箱冷凍室中,預凍時間為12h,溫度為-50℃,待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50℃時,放入樣品,抽真空,壓力不超過20Pa,升華干燥24h,得包合物。

(2)將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在50℃干燥10分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

實施例2

制備工藝:

(1)枸櫞酸莫沙必利包合物的制備方法同實施例1.

(2)將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉淀粉低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在50℃干燥5分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

實施例3

制備工藝:

(1)枸櫞酸莫沙必利包合物的制備方法同實施例1.

(2)將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在60℃干燥20分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

實施例4

將4kg羥丙基-β-環糊精與

4kg枸櫞酸莫沙必利形成包合物的制備方法為取羥丙基-β-環糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液,枸櫞酸莫沙必利過120目篩,溶于適量pH值為6.0的枸櫞酸的無水乙醇溶液中時,在磁力攪拌下,將枸櫞酸莫沙必利的溶液慢慢加入羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液中,全部加完后室溫下繼續攪拌2-4小時,40-45℃旋轉蒸發除去絕大部分乙醇。裝入淺盤,置冰箱冷凍室中,預凍時間為12h,溫度為-50℃,待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50℃時,放入樣品,抽真空,壓力不超過20Pa,升華干燥24h,得包合物。

(2)同實施例1。

實施例5

(1)將20kg羥丙基-β-環糊精與4kg枸櫞酸莫沙必利形成包合物的制備方法為取羥丙基-β-環糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液,枸櫞酸莫沙必利過120目篩,溶于適量pH值為6.0的枸櫞酸的無水乙醇溶液中時,在磁力攪拌下,將枸櫞酸莫沙必利的溶液慢慢加入羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液中,全部加完后室溫下繼續攪拌2-4小時,40-45℃旋轉蒸發除去絕大部分乙醇。裝入淺盤,置冰箱冷凍室中,預凍時間為12h,溫度為-50℃,待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50℃時,放入樣品,抽真空,壓力不超過20Pa,升華干燥24h,得包合物。

(2)同實施例1。

對比實施例1

制備工藝:

(1)枸櫞酸莫沙必利包合物的制備方法同實施例1.

(2)將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在60℃干燥20分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

對比實施例2

制備工藝:

(1)將5kg羥丙基-β-環糊精與10kg枸櫞酸莫沙必利形成包合物的制備方法為取羥丙基-β-環糊精適量溶于適量的水中制成飽和水溶液,枸櫞酸莫沙必利過120目篩,溶于適量pH值為6.0的枸櫞酸的無水乙醇溶液中時,在磁力攪拌下,將枸櫞酸莫沙必利的溶液慢慢加入羥丙基-β-環糊精的飽和水溶液中,全部加完后室溫下繼續攪拌2-4小時,40-45℃旋轉蒸發除去絕大部分乙醇。裝入淺盤,置冰箱冷凍室中,預凍時間為12h,溫度為-50℃,待冷凍干燥箱中冷阱溫度達到-50℃時,放入樣品,抽真空,壓力不超過20Pa,升華干燥24h,得包合物。

(2)將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉淀粉低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在50℃干燥10分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

對比實施例3

制備工藝:

將所得包合物、乳糖、預膠化淀粉淀粉低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在50℃干燥10分鐘;顆粒烘干后加入低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂混合,20目篩整粒,最后壓片。

對比實施例4

制備工藝:

將所得枸櫞酸莫沙必利、羥丙基-β-環糊精、乳糖、預膠化淀粉淀粉、低取代羥丙纖維素混合均勻,加2%羥丙纖維素50%的乙醇溶液制成軟材,用18目篩制成顆粒;顆粒在50℃干燥10分鐘,20目篩整粒,最后壓片。

驗證實施例

溶出度測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以枸櫞酸溶液(取枸櫞酸鈉8.82g,加水800ml使溶解,用稀鹽酸調節pH值至4.0,加水至1000ml)-乙腈(70∶30)為流動相,檢測波長為274nm,理論板數按莫沙必利峰計算不低于2000。

取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第三法),以磷酸鹽緩沖鹽緩沖溶液(pH6.8)900ml為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經5min、15min時,分別取溶液適量,濾過,棄去10ml初濾液,取續濾液作為供試品溶液;另取枸櫞酸莫沙必利對照品10mg,精密稱定,加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.28mg的溶液,精密量取1ml,置50ml量瓶中,用溶出介質稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各100μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算每袋的溶出量。限度為標示量的80%,應符合規定。

表1.實施例溶出度測定結果

從表1中可知,本發明實施例藥物溶出迅速,加速后溶出未下降,5min基本溶出完全;對比實施例1不是本發明所篩選的比例溶出效果較差,對比實施例2和3羥丙基-β-環糊精的用量不在本發明范圍內或者沒有,溶出效果也較差,對比實施例4,采用不同的制備方法,溶出較慢。也達不到本發明所述的技術效果。

表2實施例外觀、崩解時限、有關物質測定結果

從表2中可知,本發明實施例藥物崩解迅速,有關物質含量較低,實施例1的實現結果優于其他實施例。對比實施例1不是本發明所篩選的比例有關物質的含量以及崩解時限不如本發明,對比實施例2和3羥丙基-β-環糊精的用量不在本發明范圍內或者沒有,有關物質顯著升高,對比實施例4采用不同的制備方法,有關物質的含量較低較慢,也達不到本發明所述的技術效果。

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