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以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑.pdf

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血管 緊張 轉換 類藥物 有效成分 瘢痕 外用 制劑
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摘要
申請專利號:

CN201710842475.9

申請日:

20170918

公開號:

CN107715111A

公開日:

20180223

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K45/00,A61K38/08,A61P17/02 主分類號: A61K45/00,A61K38/08,A61P17/02
申請人: 浙江大學
發明人: 談偉強,施幫輝,張利云
地址: 310058 浙江省杭州市西湖區余杭塘路866號
優先權: CN201710842475A
專利代理機構: 杭州求是專利事務所有限公司 代理人: 趙杭麗
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法律狀態
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CN201710842475.9

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摘要

本發明提供一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,所述制劑的有效成分為一種或多種血管緊張素轉換酶類藥物有效成分組合,總的質量濃度為0.05?25%。ACE類藥物指包括ARB、SP的拮抗劑L?733060、DALBK和HOE?140、AcSDKP、Ang?1?7以及ACEI。本發明制劑中有效成分按照一定質量比均勻分布,具有較好的穿透皮膚屏障能力,直接作用于瘢痕,以降低TGF?β的作用為主,多角度協同作用于瘢痕,起到更好的抗瘢痕效果。本發明制劑可提高療效、減少副反應,用于皮膚瘢痕的治療。

權利要求書

1.一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,其特征在于,所述制劑的有效成分為一種或多種血管緊張素轉換酶類藥物組合的有效成分,有效成分總的質量濃度為0.05-25%;所述血管緊張素轉換酶類藥物選用血管緊張素受體阻滯劑、N-乙酰基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酰-脯氨酸、血管緊張素1-7、P物質拮抗劑、緩激肽拮抗劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑。2.根據權利要求1所述的一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,其特征在于,所述血管緊張素受體阻滯劑選自氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦;所述P物質拮抗劑選自L-733060;所述緩激肽拮抗劑選自DALBK和HOE-140;所述血管緊張素轉換酶抑制劑選自賴諾普利、雷米普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、貝那普利。3.根據權利要求1所述的一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,其特征在于,所述多種血管緊張素轉換酶類藥物有效成分組合方式為:血管緊張素受體阻滯劑與血管緊張素轉換酶抑制劑組合,質量配比為0.33-3:0.33-3;血管緊張素受體阻滯劑與P物質的拮抗劑組合,質量配比為0.33-3:0.33-3;血管緊張素轉換酶抑制劑與P物質的拮抗劑、緩激肽的拮抗劑組合,質量配比為:0.33-3:0.33-3:0.33-3;血管緊張素受體阻滯劑與P物質的拮抗劑、緩激肽的拮抗劑組合,質量配比為:0.33-3:0.33-3:0.33-3;血管緊張素受體阻滯劑與P物質的拮抗劑、緩激肽的拮抗劑,以及N-乙酰基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酰-脯氨酸、血管緊張素1-7組合,質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3;血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑與P物質的拮抗劑組合,質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3;血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑與Ang1-7組合,質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3;血管緊張素轉換酶抑制劑與P物質的拮抗劑組合,質量配比為0.33-3:0.33-3。4.根據權利要求1所述的一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,其特征在于,當由多種血管緊張素轉換酶類藥物有效成分組合時,各組分為等質量混合,或任一組分的質量上調到等質量時的最高3倍或下調至等質量時的最低1/3。5.根據權利要求1所述的一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,其特征在于,所述制劑為外用藥,制劑劑型為溶液劑、粉劑、洗劑、搽劑、油劑、乳劑含霜劑、軟膏含乳膏、糊劑、硬膏、凝膠劑、涂膜劑、氣霧劑或噴霧劑、貼膏劑、其他劑型。6.根據權利要求5所述的一種以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,其特征在于,溶液劑選用酊劑、醑劑;貼膏劑選用橡膠膏劑、巴布膏劑、巴布貼以及其他貼劑和膏劑;其他劑型為溶解于二甲基亞砜的劑型。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥領域,具體涉及一種以血管緊張素轉換酶(Angiotensin converting enzyme,ACE)類藥物(ACE相關活性肽及其對應抑制劑/拮抗劑)為有效成分的抗瘢外用制劑。

背景技術

瘢痕(疤痕,scar,cicatrix)是各種創傷后所引起的正常皮膚組織的外觀形態和組織病理學的改變的統稱。它是人體創傷后,在傷口或創面自然愈合過程中的一種正常的、必然的生理反應,也是創傷愈合過程的必然結果。瘢痕的本質是一種不具備正常皮膚組織結構及生理功能的、失去正常組織活力的、異常的、不健全的組織。

瘢痕組織過度增生則可能形成肥厚性瘢痕,影響患者的外觀,導致感覺異常,影響局部皮膚的功能。皮膚在受到損傷后的傷口愈合經歷幾個階段:炎癥期、增生期和重塑期。在增生期,機體通過細胞再生、分化和ECM(細胞外基質)形成來補充或修復由于皮膚損傷而導致缺失或受損的組織。在增生期通過以上幾種途徑修復組織的細胞稱為修復細胞,成纖維細胞是修復細胞的一種,并且在纖維組織形成和傷口收縮等環節起到重要作用;當組織修復完成后,成纖維細胞主要通過細胞凋亡的形式消失。當成纖維細胞因某些特定原因再生增加、凋亡減少時,纖維組織形成增多和肉芽組織收縮增強,肥厚性瘢痕由此產生。因此對成纖維細胞再生、分化的調控或許可以提供一種抑制瘢痕形成的的有效途徑。

成纖維細胞的增殖與分化主要受到細胞因子、機械應力和細胞外基質微環境的影響。其中TGF-β1通過TGF-β信號通路刺激成纖維細胞增生及向傷口遷移;同時它能誘導成纖維細胞合成富含膠原蛋白的胞漿,從而誘發了成纖維細胞分化成肌成纖維細胞。腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system,RAS)在TGF-β信號通路中扮演著重要角色。

近年RAS的研究發現:局部RAS可通過促進細胞增殖和細胞外基質的合成參與多種組織器官纖維化的形成。來源于肝臟的血管緊張素原,在腎素的作用下轉化為血管緊張素I(angiotensin I,Ang I),Ang I在ACE的作用下轉化為血管緊張素II(angiotensin II,Ang II),Ang II通過血液循環分泌到靶組織,與I型受體結合,引起醛固酮釋放和血管收縮等生理效應,調節機體的血壓及血流變化,維持機體血容量和水電解質平衡。國內外不斷有學者在心臟、血管壁、腎臟、脂肪以及腦部等局部組織發現有RAS的表達;局部RAS是獨立作用,但又與循環RAS相互影響,共同參與多種病理生理過程。

皮膚組織也存在完整的RAS(McGinn R,Meade RD,Kenny GP.Angiotensin II in human skin:an age-dependent role for core temperature regulation?Am J Physiol Heart Circ Physiol.2015,308(10):H1192-3)。當正常皮膚受損后,RAS被激活,參與組織損傷修復及后期組織重建過程。在增生性瘢痕形成過程中,ACE和Ang II的表達增加,且ACE活性顯著高于正常和創傷皮膚。Ang II通過其I型受體介導的TGF-β信號通路誘導人成纖維細胞的增殖,而這種增殖能被該受體(而非II型受體)的拮抗劑所抑制。

作為RAS系統樞紐的ACE,是多種生物活性肽的剪切酶(圖1)。其底物除了上述Ang I,還包括P物質(Substance P,SP)、N-乙酰基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酰-脯氨酸(N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline,AcSDKP)、血管緊張素-(1-7)(血管緊張素1-7,Ang 1-7)、緩激肽(Bradykinin)、腦啡肽(Enkephalin)、神經降壓肽(Neurotensin)、趨化肽(N-甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸,N-formyl-Met-Leu-Phe,fMLF)、胰島素B鏈(Insulin b chain)和淀粉樣蛋白(Amyloid peptides)Ab1-40和Ab1-42等(Bernstein KE,Ong FS,Blackwell WL,Shah KH,Giani JF,Gonzalez-Villalobos RA,Shen XZ,Fuchs S,Touyz RM.A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of Angiotensin-converting enzyme.Pharmacol Rev.2012,65(1):1-46.)。

外源性SP可有效促進成纖維細胞增殖,從而促進瘢痕形成。相反,另一種被ACE降解的底物AcSDKP則能緩解纖維化。另外,雖然ACE和其它酶共同參與Ang 1-7的形成,卻也是降解它的主要肽酶。Ang 1-7具有抗組織纖維化的作用,其機制與抑制TGF-β通路有關。緩激肽的B2受體拮抗劑能減弱腎小球硬化和心肌纖維化,而其B1受體基因敲除能減輕腎臟纖維化、B1受體拮抗劑能改善腎小球腎炎,但是緩激肽主要和血管收縮相關。

雖然在增生性瘢痕中檢測到腦啡肽增高,但其作用主要與瘢痕組織的瘙癢、疼痛等感覺異常相關。神經降壓肽主要分布在腦和胃腸道,主要與血壓調節、應激、疼痛等相關;該肽及其激動劑可能作為潛在的安定藥、鎮痛藥和降壓藥。其他3種活性肽也暫未見文獻報道與瘢痕形成相關,其中趨化肽fMLF主要有平滑肌收縮的作用,胰島素B鏈主要與糖尿病相關,Ab1-40和Ab1-42主要與阿爾茲海默病的發病機制相關。

綜上,AngⅡ、SP、AcSDKP、Ang 1-7和緩激肽這5個ACE相關活性肽及其對應抑制劑(包括Ang II,SP和緩激肽的拮抗劑,以及AcSDKP、Ang 1-7和ACE的抑制劑,下同!)與纖維化和瘢痕形成相關。根據文獻查詢和我們的研究,起到促進作用的是:Ang II、SP、AcSDKP的抑制劑(我們所用的是AcSDKP的脯氨酰寡肽酶抑制劑S-17092)、Ang 1-7的抑制劑(我們所用的是Ang 1-7的MAS受體抑制劑A779)和緩激肽;而起到抑制作用的是ACEI(ACE Inhibitors,血管緊張素轉化酶抑制劑)、ARB(Angiotensin Receptor Blocker,血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)、SP的拮抗劑(我們所用的是SP的NK1受體拮抗劑L-733060),AcSDKP,Ang 1-7,緩激肽的拮抗劑(我們所用的是緩激肽的B1受體拮抗劑DALBK和B2受體拮抗劑HOE-140)。

其中,ACEI和ARB已經在臨床上廣泛應用于高血壓的治療。此外,ACEI也應用于治療充血性心衰、心梗、糖尿病腎病和糖尿病伴高血壓、高危型心血管疾病等,ARB也可用于改善心衰、心梗后治療、糖尿病腎病、左心室肥厚、房顫、代謝綜合征及ACEI所致咳嗽等臨床問題。實驗研究證實,ACEI和ARB在心室重塑、腎小球纖維化、肺纖維化等病理過程中均能起到改善的作用。

理論上,僅采用ACEI或ARB不是最佳方案。ARB只能抑制AngⅡ一個瘢痕增生因素,ACEI也不能抑制其下游所有的增生因素。雖然Ang II、SP、Ang(1-7)、AcSDKP和Bradykinin的生成或轉化均受到ACE的調控,但是它們在瘢痕形成中可能起到完全相反的作用。ACEI可以抑制ACE的活性,從而減少Ang II的生成、使AcSDKP和Ang 1-7增多,從而抑制瘢痕形成;而另一方面ACE活性降低卻使SP和Bradykinin的降解受阻,從而促進瘢痕形成,因此根據不同ACE藥物的作用機制進行配比可以將抗瘢痕效果做到最優化。比如在制劑中添加ACEI的同時再加入SP受體拮抗劑和(或)Bradykinin受體拮抗劑,這樣可以抑制ACE相關的5個增生因素。本發明的目的是提供合適的ACE類藥物及其組合,制備外用的抗瘢痕制劑,用于抑制瘢痕形成。

口服的給藥途徑會經過消化系統的首過效應,且可能有血壓降低的副作用,而瘢痕局部的藥物濃度也未必高。透皮給藥技術是一類通過物理或化學方法來提高藥物滲透的技術,能避免上述不良反應,有效提高藥物局部作用的深度,避開消化系統對藥物的首過效應,減少藥物使用量和降低藥物的不良反應;本發明采用的是能透皮導入的各種外用制劑。

發明內容

本發明的目的是提供一種以血管緊張素轉換酶(ACE)類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑,用于皮膚瘢痕的治療,所述制劑的有效成分為一種或多種血管緊張素轉換酶類藥物組合的有效成分,有效成分總的質量濃度為0.05-25%;該制劑的有效成分為ACE類藥物(ACE相關活性肽及其對應抑制劑/拮抗劑)按照一定質量比均勻分布于制劑內,并具有較好的穿透皮膚屏障的能力。

所述ACE類藥物具體指的是血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、N-乙酰基-絲氨酰-天門冬酰-賴氨酰-脯氨酸(AcSDKP)、血管緊張素1-7(Ang 1-7)、P物質(SP)拮抗劑L-733060、緩激肽拮抗劑DALBK和HOE-140以及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)。其中,ARB主要選自氯沙坦(Losartan)、厄貝沙坦(伊貝沙坦,Irbesartan)、纈沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、奧美沙坦(Olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)等;ACEI主要選自賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、卡托普利(Captopril)、西拉普利(Cilazapril)、依那普利(Enalapril)、貝那普利(Benazepril)等。

多種血管緊張素轉換酶類藥物的組合方式為:ARB與ACEI組合(質量配比為0.33-3:0.33-3;組合理由:ARB可抑制AngⅡ這個很強的瘢痕增生因素,但不能對其他活性肽產生作用;加入ACEI后進一步抑制AngⅡ,同時AcSDKP和Ang 1-7增多,以上3者更有利于抑制瘢痕;但加入ACEI后,SP和緩激肽由于缺乏ACE的降解而增多,理論上后兩者有引起瘢痕增生的趨勢);ARB與SP拮抗劑組合(質量配比為0.33-3:0.33-3;組合理由:該組合抑制了AngⅡ和SP這兩個很強的瘢痕增生因素,但對其他活性肽不起作用);ACEI與SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑組合(質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3;組合理由:ACEI使AngⅡ減少,AcSDKP和Ang 1-7增多,以上3者有利于抑制瘢痕;但SP和緩激肽由于缺乏ACE的降解而增多,理論上可引起瘢痕增生,故加入其拮抗劑加以抑制;如此則ACE相關的所有瘢痕增生因素都得到抑制);ARB與SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑組合(質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3;組合理由:該組合抑制了AngⅡ、SP這兩個很強的瘢痕增生因素,也抑制了緩激肽這個較強的瘢痕增生因素,但對其他活性肽不起作用);ARB與SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑,以及AcSDKP、Ang 1-7組合(質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3:0.33-3;組合理由:該組合抑制了AngⅡ、SP這兩個很強的瘢痕增生因素,也抑制了緩激肽這個較強的瘢痕增生因素,同時AcSDKP和Ang 1-7的增多也有利于抑制瘢痕,如此則ACE相關的所有瘢痕增生因素都得到抑制);ARB、ACEI與SP拮抗劑組合(質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3;組合理由:ARB可抑制AngⅡ這個很強的瘢痕增生因素,但不能影響其他活性肽;加入ACEI后進一步抑制AngⅡ,同時AcSDKP和Ang 1-7增多,以上3者有利于抑制瘢痕形成;但加入ACEI后,SP和緩激肽由于缺乏ACE的降解而增多,理論上后兩者有引起瘢痕增生的趨勢;通常認為SP比緩激肽有更強的促進瘢痕增生的作用,故加入SP拮抗劑進一步抑制瘢痕增生);ARB、ACEI與Ang 1-7組合(質量配比為0.33-3:0.33-3:0.33-3;組合理由:ARB可抑制AngⅡ這個很強的瘢痕增生因素,加入ACEI后進一步抑制AngⅡ,同時AcSDKP和Ang 1-7增多,有利于抑制瘢痕;但加入ACEI后,SP和緩激肽由于缺乏ACE的降解而增多,理論上后兩者有引起瘢痕增生的趨勢,故加入Ang 1-7來抵消這兩個增生因素);ACEI與SP拮抗劑組合(質量配比為0.33-3:0.33-3,;組合理由:ACEI使AngⅡ減少,AcSDKP和Ang 1-7增多,以上3者有利于抑制瘢痕;但SP和緩激肽由于缺乏ACE的降解而增多,理論上可引起瘢痕增生,而通常認為SP比緩激肽有更強的促進瘢痕增生的因素,故加入其拮抗劑加以抑制)。其他組合方式可根據ACE相關抑制纖維化和瘢痕情況的原理(圖1)來進行推導和藥物的選擇。幾種藥物組合時,通常為等質量混合,必要時任一組分的質量可上調到等質量時的最高3倍或下調至等質量時的最低1/3倍。

該抗瘢痕制劑為外用藥,具體劑型可為溶液劑(酊劑和醑劑)、粉劑、洗劑、搽劑、油劑、乳劑(含霜劑)、軟膏(含乳膏)、糊劑、硬膏、凝膠劑、涂膜劑、氣霧劑(噴霧劑)、貼膏劑(橡膠膏劑、巴布膏劑、巴布貼以及其他貼劑和膏劑等)、其他(如溶解于二甲基亞砜的劑型等)。ACE類藥物活性組分在制劑中的質量濃度隨具體劑型不同有較大差別。ACE類藥物均勻分布于輔助成分,即外用制劑賦形劑中,賦形劑可包括粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、乳化劑、促透劑、防腐劑、芳香劑、著色劑等,通過賦形劑的選擇和配比能制作出不同劑型的外用藥物以及某種劑型外用藥物的最佳配方;輔助成分可幫助和增加穿透皮膚屏障的能力,且可含有一種或幾種促透劑。

本發明具有以下優點:(1)ACE類藥物在臨床上已經有一定應用,尤其是ACEI和ARB的應用非常廣泛,其安全性不言而喻,其藥理學、藥代學、毒理研究已經比較完善。(2)與臨床上常用的激素類外用抗瘢痕藥物相比,ACE類藥物沒有激素的不良反應;(3)與臨床上常用的硅酮類抗瘢痕藥物相比,以ACE為有效成分的抗瘢痕制劑的主要原料的價格非常便宜,可能大大減少患者經濟負擔;(4)雖然降低局部TGF-β的表達能改善瘢痕形成已有共識,但目前臨床上應用的改善瘢痕藥物以抑制炎癥(激素類,商品名為“醋酸曲安奈德尿素乳膏”等)、抗炎和軟化瘢痕(商品名為“康瑞保”等)、促進創面愈合(商品名為“積雪甙霜”等)、硅膠片(商品名為“美皮護”、“仙卡”等)和壓力療法(硅凝膠貼膜,商品名為“舒痕”、“倍舒痕”、“施可復”等)為主;實驗室研究有采用基因轉染、抗體等降低TGF-β,但暫時未見成熟產品;前期研究證實ACE相關活性肽/抑制劑可在體外影響TGF-β的表達,部分有很好的降低TGF-β的作用,本發明有望填補該市場空白。(5)如前所述,ACE類抗瘢痕外用制劑以降低TGF-β的作用為主,與其他類別藥物的作用原理不同,可與目前市場上的藥物合用,多角度協同作用于瘢痕,起到更好的抗瘢痕效果。

附圖說明

圖1為血管緊張素轉換酶(ACE)調控的纖維化相關活性肽的代謝。

圖2為氯沙坦鉀透皮實驗結果。

圖3為厄貝沙坦透皮實驗結果。

圖4為纈沙坦透皮實驗結果。

圖5為雷米普利透皮實驗結果。

圖6為小鼠瘢痕模型。

圖7為利用Image-pro plus軟件的長度測量工具(measure distance)測量瘢痕相對寬度。

圖8為利用Image-pro plus軟件的手動循跡工具選定瘢痕范圍,并測量瘢痕相對寬度。

圖9為涂藥后10、12、14天各組小鼠瘢痕寬度的均值。

圖10為涂藥第14天小鼠背部瘢痕的照片,從左到右為氯沙坦鉀組、陽性對照組、空白對照組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組。

圖11為涂藥第14天瘢痕組織HE染色結果,a為氯沙坦鉀組,b為陽性對照組、c為空白對照組,d為厄貝沙坦組,e為纈沙坦組,f為雷米普利組。

圖12為HE染色下利用Image-pro plus計算瘢痕組織相對寬度。

圖13為HE染色下利用Image-pro plus計算瘢痕組織相對面積。

圖14為Ang II免疫組化實驗結果,K為ACE基因敲除組,R為雷米普利組,H為肼苯噠嗪低血壓對照組,B為空白對照組。

圖15為P物質免疫組化實驗結果,K為ACE基因敲除組,R為雷米普利組,H為肼苯噠嗪低血壓對照組,B為空白對照組。

圖16為Ang 1-7免疫組化實驗結果,K為ACE基因敲除組,R為雷米普利組,H為肼苯噠嗪低血壓對照組,B為空白對照組。

圖17為各組在ImageJ軟件下測得的血管緊張素II、P物質、血管緊張素1-7的平均灰度(光密度)值。

圖18為AcSDKP在瘢痕組織中的濃度,從左到右為ACE基因敲除組,雷米普利組,肼苯噠嗪低血壓對照組和空白對照組。

圖19為NIH3T3細胞在ACE相關活性肽或抑制劑作用下細胞增殖情況。

圖20為NIH3T3細胞在ACE相關活性肽或抑制劑作用下膠原生成情況。

具體實施方式

本發明結合附圖和實施例作進一步的描述。

實施例1以0.05%ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取50mg氯沙坦鉀,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.05%以ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例2 以1%ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g氯沙坦鉀,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到1%以ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例3 以10%ARB為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g氯沙坦鉀,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到10%以ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例4 以0.1%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg氯沙坦鉀,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例5 以1%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

以厄貝沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g厄貝沙坦,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到1%以ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例6 以10%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

以厄貝沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g厄貝沙坦,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到10%以ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例7 以0.1%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

以厄貝沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱100mg厄貝沙坦,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例8 以1%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

以厄貝沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱1g厄貝沙坦,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到1%以ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例9 以10%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

以纈沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱10g纈沙坦,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到10%以ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例10 以0.1%ARB為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

以纈沙坦為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平分別稱取0.1g纈沙坦加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到0.1%ARB抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例11 以0.1%ARB為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

以纈沙坦為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入0.1g纈沙坦充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到0.1%ARB類抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB為有效成分的抗瘢痕凝膠制劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例12 0.1%ARB類抗瘢痕抗瘢痕涂膜劑制備方法

以纈沙坦為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入0.1g纈沙坦,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和ARB類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB為有效成分的抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例13 以1%ARB為有效成分的抗瘢痕巴布貼制備方法

以替米沙坦為例:在50℃恒溫水浴中,取1g替米沙坦,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到以1%ARB為有效成分的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和ARB類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB為有效成分的抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例14 以0.05%ARB為有效成分的抗瘢痕噴霧劑制備方法

以替米沙坦為例:在100g生理鹽水中,加入0.05g替米沙坦和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和ARB類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB為有效成分的抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例15 以0.2%ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

以雷米普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取200mg雷米普利,雷米普利加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.2%以ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例16 以1%ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

以雷米普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g雷米普利,雷米普利加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到1%以ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例17 以10%ACEI為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

以雷米普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g雷米普利,雷米普利加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到10%以ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例18 以0.05%ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

以賴諾普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取50mg賴諾普利,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到0.05%以ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例19 以1%ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

以賴諾普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g賴諾普利,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到1%以ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例20 以10%ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

以賴諾普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g賴諾普利,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到10%以ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例21 以0.1%ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

以依那普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱100mg依那普利,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例22 以1%ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

以依那普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱1g依那普利,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到1%以ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例23 以10%ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

以依那普利為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱10g依那普利,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到10%以ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例24 以0.1%ACEI為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

以卡托普利為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平分別稱取0.1g卡托普利加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到0.1%ACEI抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例25 以0.1%ACEI為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

以卡托普利為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入0.1g卡托普利充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到0.1%ACEI類抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI為有效成分的抗瘢痕凝膠制劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例26 0.1%ACEI類抗瘢痕抗瘢痕涂膜劑制備方法

以卡托普利為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入0.1g卡托普利,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和ACEI類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI為有效成分的抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例27 以1%ACEI為有效成分的抗瘢痕巴布貼制備方法

以卡托普利為例:在50℃恒溫水浴中,取1g卡托普利,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到以1%ACEI為有效成分的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和ACEI類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI為有效成分的抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例28 以0.1%ACEI為有效成分的抗瘢痕噴霧劑制備方法

以卡托普利為例:在100g生理鹽水中,加入0.1g卡托普利和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和ACEI類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI為有效成分的抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例29 含0.1%ARB及0.3%SP受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ARB以氯沙坦鉀為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg氯沙坦鉀和300mgSP受體拮抗劑,氯沙坦鉀加入水相溶解,SP受體拮抗劑加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含0.1%ARB及0.3%SP受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例30 含1%ARB與0.5%SP受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ARB以氯沙坦鉀為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g氯沙坦鉀和500mg L-733060,氯沙坦鉀加入水相溶解,SP受體拮抗劑加入油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到含1%ARB與0.5%SP受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例31 含9%ARB與3%SP受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱取9g纈沙坦和3g L-733060受體拮抗劑,纈沙坦加入水相溶解,SP受體拮抗劑加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含9%ARB與3%SP受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

通過改變纈沙坦、SP受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例32 含1%ARB與3%SP受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平稱取1g替米沙坦和3g L-733060加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到含1%ARB與3%SP受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和替米沙坦、SP受體拮抗劑質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)抗瘢痕生理鹽水溶液,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例33 含3%ARB與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕凝膠的制備

ARB以氯沙坦鉀為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入3g氯沙坦鉀和1g L-733060充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到含3%ARB與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)抗瘢痕凝膠,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例34 含1%ARB與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕涂膜劑制備方法

ARB以厄貝沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入1g厄貝沙坦和1g L-733060,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和厄貝沙坦、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例35 含0.5%ARB與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕巴布貼制備方法

ARB以厄貝沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在50℃恒溫水浴中,取500mg厄貝沙坦和1g L-733060,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到含0.5%ARB與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和厄貝沙坦、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例36 含2%ARB與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕噴霧劑制備方法

ARB以厄貝沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在100g生理鹽水中,加入2g厄貝沙坦和1g L-733060和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和厄貝沙坦、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑)抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例37 含3.3%ACEI與5%SP受體拮抗劑含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取3.3g雷米普利和5g L-733060,雷米普利、L-733060均加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含3.3%ACEI與5%SP受體拮抗劑含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變雷米普利、SP受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例38 含0.1%ACEI與0.1%SP受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg賴諾普利和100mg L-733060,賴諾普利、SP受體拮抗劑均加入油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到含0.1%ACEI與0.1%SP受體拮抗劑含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變賴諾普利、SP受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例39 含0.3%ACEI與0.1%SP受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱取300mg賴諾普利和100mg L-733060,依那普利、L-733060均加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含0.3%ACEI與0.1%SP受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

通過改變依那普利、SP受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例40 含0.3%ACEI與0.9%SP受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ACEI以雷米普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平稱取300mg雷米普利和900mg L-733060加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到含0.3%ACEI與0.9%SP受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和雷米普利、SP受體拮抗劑質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)抗瘢痕生理鹽水溶液,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例41 含1%ACEI與3%SP受體拮抗劑抗瘢痕凝膠的制備

ACEI以卡托普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入1g卡托普利和3g L-733060充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到含1%ACEI與3%SP受體拮抗劑抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和卡托普利、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)抗瘢痕凝膠,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例42 含3%ACEI與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕涂膜劑制備方法

ACEI以雷米普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入3g雷米普利和1g L-733060,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和雷米普利、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例43 含1%ACEI與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕巴布貼制備方法

ACEI以依那普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在50℃恒溫水浴中,取1g依那普利和1g L-733060,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到含1%ACEI與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和依那普利、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例44 含3%ACEI與1%SP受體拮抗劑抗瘢痕噴霧劑制備方法

ACEI以賴諾普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在100g生理鹽水中,加入3g雷米普利和1g L-733060和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和賴諾普利、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑)抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例45 含1%ACEI、1%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g賴諾普利、1g DALBK受體拮抗劑和1g L-733060,均加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含1%ACEI、1%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變賴諾普利、SP受體拮抗劑、DALBK和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例46 含1%ACEI、3%SP受體拮抗劑及3%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g雷米普利、3g DALBK受體拮抗劑和3g L-733060受體拮抗劑,均加入油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到含1%ACEI、3%SP受體拮抗劑及3%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變雷米普利、SP受體拮抗劑、DALBK和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例47 含9%ACEI、3%SP受體拮抗劑及3%Bradykinin受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以卡托普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱取9g卡托普利、3g DALBK和3g L-733060,均加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含9%ACEI、3%SP受體拮抗劑及3%Bradykinin受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

通過改變卡托普利、SP受體拮抗劑、DALBK和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例48 含3%ACEI、3%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ACEI以卡托普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平稱取3g卡托普利、3g L-733060和1g DALBK加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到含3%ACEI、3%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和卡托普利、SP受體拮抗劑、DALBK的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕生理鹽水溶液,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例49 含1%ACEI、3%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕凝膠的制備

ACEI以雷米普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入1g雷米普利、3g L-733060和1g HOE-140充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到含1%ACEI、3%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和雷米普利、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕凝膠,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例50 含9%ACEI、3%SP受體拮抗劑及6%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕涂膜劑制備方法

ACEI以賴諾普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入9g賴諾普利、6g HOE-140和3g L-733060,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和賴諾普利、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例51 含10%ACEI、5%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕巴布貼制備方法

ACEI以依那普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:在50℃恒溫水浴中,取10g依那普利、5g L-733060和5g HOE-140,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到含10%ACEI、5%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和依那普利、SP受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例52 含10%ACEI、3.3%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕噴霧劑制備方法

ACEI以雷米普利為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:在100g生理鹽水中,加入10g雷米普利、3.3g L-733060和5g HOE-140和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和雷米普利、SP受體拮抗劑和Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ACEI+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例53 含10%ARB、6.6%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ARB以氯沙坦鉀為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g氯沙坦鉀、5g DALBK和6.6g L-733060,均加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含10%ARB、6.6%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例54 含10%ARB、5%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g氯沙坦鉀、5g DALBK和5g L-733060,均加入油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到含10%ARB、5%SP受體拮抗劑及5%Bradykinin受體拮抗劑的含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例55 含8%ARB、8%SP受體拮抗劑及8%Bradykinin受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱取8g替米沙坦、8g DALBK和8g L-733060,均加入油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到含8%ARB、8%SP受體拮抗劑及8%Bradykinin受體拮抗劑的含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

通過改變氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑和軟膏基質的比例可以獲得0.05-25%質量分數的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例56 含4%ARB、8%SP受體拮抗劑及4%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平稱取4g纈沙坦、8g L-733060和4g DALBK加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到含4%ARB、8%SP受體拮抗劑及4%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和纈沙坦、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕生理鹽水溶液,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例57 含4%ARB、2%SP受體拮抗劑及4%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕凝膠的制備

ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以DALBK為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入4g纈沙坦、2g L-733060和4g DALBK充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到含4%ARB、2%SP受體拮抗劑及4%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和纈沙坦、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕凝膠,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例58 含3%ARB、2%SP受體拮抗劑及1%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕涂膜劑制備方法

ARB以坎地沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入3g坎地沙坦、2g L-733060和1g HOE-140,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和坎地沙坦、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例59 含3%ARB、1%SP受體拮抗劑及6%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕巴布貼制備方法

ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:在50℃恒溫水浴中,取3g替米沙坦、1g L-733060和6g HOE-140,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到含3%ARB、1%SP受體拮抗劑及6%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和替米沙坦、SP受體拮抗劑、Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例60 含12%ARB、8%SP受體拮抗劑及4%Bradykinin受體拮抗劑的抗瘢痕噴霧劑制備方法

ARB以氯沙坦鉀為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:在100g生理鹽水中,加入12g替米沙坦、8g SP受體拮抗劑和4g HOE-140和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和氯沙坦鉀、SP受體拮抗劑和Bradykinin受體拮抗劑的質量配比可得到0.05%-25%濃度的ACE類藥物(ARB+SP受體拮抗劑+Bradykinin受體拮抗劑)抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例61 以0.2%ACEI和0.6%ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取200mg雷米普利和600mg氯沙坦鉀,雷米普利在油相中溶解,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以0.2%ACEI和0.6%ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例62 以3%ACEI和3%ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取3g雷米普利和3g氯沙坦鉀,雷米普利在油相中溶解,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以3%ACEI和3%ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例63 以10%ACEI和5%ARB為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g賴諾普利和5g替米沙坦,賴諾普利和替米沙坦均在油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI和5%ARB為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例64 以3.3%ACEI和5%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取3.3g依那普利和5g替米沙坦,依那普利、替米沙坦均在油相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以3.3%ACEI和5%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例65 以10%ACEI和10%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g依那普利和10g替米沙坦,依那普利、替米沙坦均在油相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI和10%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例66 以3%ACEI和1%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以纈沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取3g賴諾普利和1g纈沙坦,賴諾普利、纈沙坦均在油相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以3%ACEI和1%ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例67 以2.5%ACEI和5%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱2.5g雷米普利和5g替米沙坦,雷米普利、替米沙坦均在油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以2.5%ACEI和5%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例68 以1%ACEI和3%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以纈沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱1g賴諾普利和3g纈沙坦,賴諾普利、纈沙坦均在油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以1%ACEI和3%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例69 以10%ACEI和6.6%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以纈沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱10g依那普利和6.6g纈沙坦,依那普利、纈沙坦均在油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI和6.6%ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例70 以3%ACEI和6%ARB為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米沙坦為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平分別稱取3g賴諾普利和6g替米沙坦加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到以3%ACEI和6%ARB為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI和ARB為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例71 以0.1%ACEI和0.3%ARB為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以坎地沙坦為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入100mg依那普利和300mg坎地沙坦充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到以0.1%ACEI和0.3%ARB為有效成分的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI和ARB為有效成分的抗瘢痕凝膠制劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例72 5%ACEI和15%ARB類抗瘢痕抗瘢痕涂膜劑制備方法

ACEI以卡托普利為例,ARB以替米沙坦為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入5g卡托普利和15g替米沙坦,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和ACEI和ARB類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI和ARB為有效成分的抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例73 以1%ACEI和0.5%ARB為有效成分的抗瘢痕巴布貼制備方法

ACEI以卡托普利為例,ARB以氯沙坦鉀為例:在50℃恒溫水浴中,取1g卡托普利和0.5g氯沙坦鉀,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到以1%ACEI和0.5%ARB為有效成分的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和ACEI和ARB類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI和ARB為有效成分的抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例74 以4%ACEI和12%ARB為有效成分的抗瘢痕噴霧劑制備方法

ACEI以卡托普利為例,ARB以替米沙坦為例:在100g生理鹽水中,加入4g卡托普利和12g替米沙坦和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和ACEI和ARB類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI和ARB為有效成分的抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例75 以1%ACEI、1%ARB和1%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以卡托普利為例,ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g卡托普利、1g替米沙坦和1g L-733060,卡托普利、L-733060、替米沙坦在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以1%ACEI、1%ARB和1%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例76 以1%ACEI、3%ARB和3%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以卡托普利為例,ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g卡托普利、3g纈沙坦和3g L-733060,卡托普利、纈沙坦和SP受體拮抗劑均在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以1%ACEI、3%ARB和3%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例77 以10%ACEI、5%ARB和5%SP受體拮抗劑為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g賴諾普利、5g替米沙坦和5g L-733060,賴諾普利、替米沙坦和L-733060均在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI、5%ARB和5%SP受體拮抗劑為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例78 以3%ACEI、1%ARB和6%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以卡托普利為例,ARB以坎地沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取3g卡托普利、1g坎地沙坦和6g L-733060,卡托普利、坎地沙坦和L-733060均在油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以3%ACEI、1%ARB和6%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例79 以2.7%ACEI、4%ARB和8%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以卡托普利為例,ARB以替米沙坦和SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取2.7g卡托普利、4g替米沙坦和8g L-733060,卡托普利、替米沙坦和SP受體拮抗劑均在油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以2.7%ACEI、4%ARB和8%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例80 以10%ACEI、5%ARB和10%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g雷米普利、5g纈沙坦和10g L-733060,雷米普利、纈沙坦和SP受體拮抗劑均在油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI、5%ARB和10%SP受體拮抗劑為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例81 以1%ACEI、3%ARB和9%SP受體拮抗劑為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱1g賴諾普利、3g替米沙坦和9g L-733060,賴諾普利、替米沙坦和L-733060在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以1%ACEI、3%ARB和9%SP受體拮抗劑為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例82 以6%ACEI、3%ARB和1%SP受體拮抗劑為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱6g雷米普利、3g纈沙坦和1g L-733060,雷米普利、纈沙坦和L-733060在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以6%ACEI、3%ARB和1%SP受體拮抗劑為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例83 以10%ACEI、10%ARB和5%SP受體拮抗劑為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以坎地沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱10g依那普利、10g坎地沙坦和5g L-733060,依那普利、坎地沙坦和L-733060在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI、10%ARB和5%SP受體拮抗劑為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例84 以4%ACEI、6%ARB和12%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以氯沙坦鉀為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平分別稱取4g賴諾普利、6g氯沙坦鉀和12g L-733060加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到以4%ACEI、6%ARB和12%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例85 以3%ACEI、3%ARB和1%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以坎地沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入3g賴諾普利、3g坎地沙坦和1g L-733060充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到以3%ACEI、3%ARB和1%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕凝膠制劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例86 3%ACEI、3%ARB和6%SP受體拮抗劑類抗瘢痕抗瘢痕涂膜劑制備方法

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入3g依那普利、3g替米沙坦和6g L-733060,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和ACEI、ARB和SP受體拮抗劑類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例87 以10%ACEI、5%ARB和3.3%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕巴布貼制備方法

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米沙坦為例和SP受體拮抗劑以L-733060為例:在50℃恒溫水浴中,取10g賴諾普利、5g替米沙坦和3.3g L-733060,溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到以10%ACEI、5%ARB和3.3%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和ACEI、ARB和SP受體拮抗劑類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例88 以5%ACEI、3.3%ARB和5%SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕噴霧劑制備方法

ACEI以雷米普利為例,ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例:在100g生理鹽水中,加入5g雷米普利、3.3g纈沙坦和5g L-733060和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和ACEI、ARB和SP受體拮抗劑類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和SP受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例89 以0.15%ACEI、0.1%ARB和0.05%Ang(1-7)為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例、ARB以纈沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取150mg賴諾普利、100mg纈沙坦和50mg Ang(1-7),賴諾普利、纈沙坦和Ang(1-7)均在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以0.15%ACEI、0.1%ARB和0.05%Ang(1-7)為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例90 以1%ACEI、3%ARB和1%Ang(1-7)為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取1g依那普利、3g替米沙坦和1g Ang(1-7),依那普利、替米沙坦和Ang(1-7)均在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以1%ACEI、3%ARB和1%Ang(1-7)為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例91 以10%ACEI、5%ARB和3.3%Ang(1-7)為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以坎地沙坦為例為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取10g依那普利、5g坎地沙坦和3.3g Ang(1-7),依那普利、坎地沙坦和Ang(1-7)在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI、5%ARB和3.3%Ang(1-7)為有效成分的含尿素抗瘢痕軟膏。

實施例92 以0.1%ACEI、0.1%ARB和0.3%Ang(1-7)為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以氯沙坦鉀為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg雷米普利、100mg氯沙坦鉀和300mg Ang(1-7),雷米普利和Ang(1-7)在油相溶解,氯沙坦鉀加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以0.1%ACEI、0.1%ARB和0.3%Ang(1-7)為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例93 以5%ACEI、2%ARB和4%Ang(1-7)為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取5g賴諾普利、2g替米坦鉀和4g Ang(1-7),雷米普利、替米沙坦和Ang(1-7)在油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以5%ACEI、2%ARB和4%Ang(1-7)為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例94 以8%ACEI、4%ARB和6%Ang(1-7)為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取8g依那普利、4g替米坦鉀和6g Ang(1-7),依那普利、替米沙坦和Ang(1-7)在油相溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到以8%ACEI、4%ARB和6%Ang(1-7)為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

實施例95 以0.1%ACEI、0.3%ARB和0.2%Ang(1-7)為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱100mg雷米普利、300mg替米沙坦和200mg Ang(1-7),依那普利和Ang(1-7)在油相溶解,替米沙坦加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以0.1%ACEI、0.3%ARB和0.2%Ang(1-7)為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例96 以3%ACEI、1%ARB和2%Ang(1-7)為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱3g依那普利、1g替米沙坦和2g Ang(1-7),依那普利、替米沙坦和Ang(1-7)在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以3%ACEI、1%ARB和2%Ang(1-7)為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例97 以10%ACEI、10%ARB和4%Ang(1-7)為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ACEI以賴諾普利為例,ARB以纈沙坦為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱10g賴諾普利、10g纈沙坦和4g Ang(1-7),賴諾普利、纈沙坦和Ang(1-7)在油相溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以10%ACEI、10%ARB和4%Ang(1-7)為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例98 以0.1%ACEI、0.9%ARB和0.3%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液的制備

ACEI以雷米普利為例,ARB以坎地沙坦為例:室溫條件下,稱取100g生理鹽水溶液,用電子天平分別稱取100mg雷米普利、900mg坎地沙坦和300mg Ang(1-7)加入生理鹽水中充分攪拌。封裝保存。以上方法得到以0.1%ACEI、0.9%ARB和0.3%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕生理鹽水溶液制備方法,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例99 以5%ACEI、10%ARB和10%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

ACEI以依那普利為例,ARB以替米沙坦為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入5g依那普利、10g替米沙坦和10g Ang(1-7)充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到以5%ACEI、10%ARB和10%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和ACE類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕凝膠制劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例100 0.1%ACEI、0.5%ARB和0.1%Ang(1-7)類抗瘢痕抗瘢痕涂膜劑制備方法

ACEI以卡托普利為例,ARB以厄貝沙坦為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入100mg卡托普利、500mg厄貝沙坦和100mg Ang(1-7),充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和ACEI、ARB和Ang(1-7)類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例101 以1%ACEI、0.5%ARB和3%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕巴布貼制備方法

ACEI以雷米普利為例,ARB以厄貝沙坦為例:在50℃恒溫水浴中,取1g雷米普利、0.5g厄貝沙坦和3g Ang(1-7),溶于80g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到以1%ACEI、0.5%ARB和3%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕巴布貼。

通過改變巴布貼基質和ACEI、ARB和Ang(1-7)類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例102 以3%ACEI、1%ARB和1%Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕噴霧劑制備方法

ACEI以賴諾普利為例,ARB以替米沙坦為例:在100g生理鹽水中,加入3g賴諾普利、1g替米沙坦和1g Ang(1-7)和1g尿素,充分攪拌均勻。并裝入噴霧瓶中。

通過改變噴霧劑中水和ACEI、ARB和Ang(1-7)類藥物的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ACEI、ARB和Ang(1-7)為有效成分的抗瘢痕噴霧劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例103 0.1%Ang 1-7抗瘢痕涂膜劑制備方法

以Ang 1-7為例:稱取8g聚乙烯醇(PVA)加入到88ml蒸餾水中,在90℃恒溫水浴中充分攪拌至完全溶解,再加入3ml甘油,攪拌至混合均勻。最后加入0.1g Ang 1-7,充分攪拌至完全溶解,冷卻至室溫。封裝保存。

通過改變涂膜劑基質和Ang 1-7的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以Ang 1-7抗瘢痕涂膜劑,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例104 以1%SP拮抗劑為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

SP受體拮抗劑以L-733060為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入0.1g L-733060充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到以1%SP拮抗劑為有效成分的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水和L-733060的質量配比可得到0.05%-25%濃度的SP拮抗劑為有效成分的抗瘢痕凝膠,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例105 以5%Bradykinin受體拮抗劑為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備

Bradykinin受體拮抗劑以HOE-140為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取5g HOE-140,HOE-140加入油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以5%Bradykinin受體拮抗劑為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

通過改變軟膏基質和Bradykinin受體拮抗劑的質量比可得到0.05%-25%濃度的Bradykinin受體拮抗劑為有效成分的抗瘢痕軟膏,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例106 以0.1%ARB、0.1%SP拮抗劑、0.1%緩激肽拮抗劑、0.1%AcSDKP和0.1%Ang 1-7為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備

ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,緩激肽受體拮抗劑以DALBK為例:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱0.1g纈沙坦、0.1g L-733060、0.1g DALBK、0.1g AcSDKP、0.1g Ang 1-7,均加入油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到以0.1%ARB、0.1%SP拮抗劑、0.1%緩激肽拮抗劑、0.1%AcSDKP和0.1%Ang 1-7為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

通過改變軟膏基質、ARB、SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑、AcSDKP和Ang 1-7的配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB、SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑、AcSDKP和Ang 1-7為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

實施例107 以1%ARB、1%SP拮抗劑、2%緩激肽拮抗劑、1%AcSDKP和1%Ang 1-7為有效成分的抗瘢痕凝膠的制備

ARB以替米沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,緩激肽受體拮抗劑以DALBK為例:室溫條件下,稱取72g生理鹽水溶液,加入1g替米沙坦、1g L-733060、2g DALBK、1g AcSDKP和1g Ang 1-7充分溶解,再加入3g羧甲基纖維素鈉,25℃條件下溶脹過夜。最后加入20ml甘油和0.1g脂肪酸山梨坦。以上方法得到以1%ARB、1%SP拮抗劑、2%緩激肽拮抗劑、1%AcSDKP和1%Ang 1-7為有效成分的抗瘢痕凝膠。

通過改變生理鹽水、ARB、SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑、AcSDKP和Ang 1-7的配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB、SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑、AcSDKP和Ang 1-7為有效成分的抗瘢痕凝膠,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例109 以6%ARB、4%SP拮抗劑、2%緩激肽拮抗劑、3%AcSDKP和2%Ang 1-7為有效成分的巴布貼制備方法

ARB以纈沙坦為例,SP受體拮抗劑以L-733060為例,緩激肽受體拮抗劑以DALBK為例:在50℃恒溫水浴中,取6g纈沙坦、4g L-733060、2g DALBK、3g AcSDKP和2g Ang 1-7,溶于64g蒸餾水中,往水溶液中加入2.5g卡波姆、5g甘油、2.5g明膠、2.5g桃膠、0.1g EDTA-2Na,得到A液;另取4g聚丙烯酸鈉,加至4g甘油中,溶解攪拌均勻,得到B液;最后將A、B液混合并充分攪拌至混合均勻,冷卻至室溫。將上述藥物涂布,覆蓋防粘層,切塊。以上方法得到以6%ARB、4%SP拮抗劑、2%緩激肽拮抗劑、3%AcSDKP和2%Ang 1-7為有效成分的巴布貼。

通過改變巴布貼基質、ARB、SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑、AcSDKP和Ang 1-7的質量配比可得到0.05%-25%濃度的以ARB、SP拮抗劑、緩激肽拮抗劑、AcSDKP和Ang 1-7為有效成分的抗瘢痕巴布貼,以針對不同類型瘢痕或取得最佳抗瘢痕效果。

實施例110 十二種ARB和四種ACEI抗瘢痕軟膏的配制及透皮率研究

1實驗方法:

1.1 氯沙坦鈉鉀、厄貝沙坦、纈沙坦的抗瘢痕外用軟膏制備

以0.1%氯沙坦鉀為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg氯沙坦鉀,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.2%以ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

以0.2%氯沙坦鉀為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取200mg氯沙坦鉀,氯沙坦鉀加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.2%以ARB為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

以0.1%氯沙坦鉀為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱100mg氯沙坦鉀,加入水相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ARB為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

以0.1%氯沙坦鉀為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg氯沙坦鉀,加入水相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ARB為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

以相同方法配制厄貝沙坦及纈沙坦的四種不同配方的軟膏。

1.2 雷米普利的抗瘢痕外用軟膏制備

以0.1%雷米普利為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg雷米普利加入油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.2%以ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

以0.2%雷米普利為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取200mg雷米普利加入油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.2%以ACEI為有效成分含尿素抗瘢痕軟膏。

以0.1%雷米普利為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸4.8g、十八醇4g、單硬脂酸甘油酯3g、液體石蠟16g、尼泊金乙酯0.3g放入100ml燒杯,加熱融化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水60mL、甘油10ml、十二烷基硫酸鈉0.6g加入100ml燒杯中加熱至70℃并混合均勻作為水相;用電子天平稱100mg雷米普利,加入油相中溶解;最后將水相油相混合并充分攪拌冷卻至室溫,密封保存于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ACEI為有效成分含多種乳化劑抗瘢痕軟膏。

以0.1%雷米普利為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏的制備:在70℃恒溫水浴中將硬脂酸鎂8.5g、液體石臘34g、羊毛脂14g放入100ml燒杯,加熱熔化并攪拌均勻作為油相;70℃恒溫水浴中取蒸餾水32mL加入100ml燒杯中加熱至70℃,再加入尿素10g溶解作為水相;用電子天平稱取100mg雷米普利,加入油相中溶解;水油相混合充分攪拌并加入1ml氮酮。繼續攪拌至室溫。密封存儲于5℃冰箱中。以上方法得到0.1%以ACEI為有效成分含尿素及氮酮抗瘢痕軟膏。

1.2 透皮實驗

本實驗用乳豬皮模擬小鼠皮膚,乳豬皮自活體乳豬取下后-80℃冰箱保存保持生物活性,實驗前將豬皮取出,室內放置至室溫后按擴散池大小將豬皮剪成直徑2.2cm大小的圓形皮膚,角質層朝上置于擴散池的供給池與接收池之間;接收池中盛放生理鹽水作為接收液;供給池中分別加入0.7g的0.1%氯沙坦鉀乳膏(配方1)、0.2%氯沙坦鉀乳膏(配方1)、0.1%氯沙坦鉀乳膏(配方2)、0.1%氯沙坦鉀乳膏加氮酮(配方1)、0.1%厄貝沙坦乳膏(配方1)、0.2%厄貝沙坦乳膏(配方1)、0.1%厄貝沙坦乳膏(配方2)、0.1%厄貝沙坦乳膏加氮酮(配方1)、0.1%纈沙坦乳膏(配方1)、0.2%纈沙坦乳膏(配方1)、0.1%纈沙坦乳膏(配方2)、及0.1%纈沙坦乳膏加氮酮(配方1)、0.1%雷米普利乳膏(配方1)、0.2%雷米普利乳膏(配方1)、0.1%雷米普利乳膏(配方2)、0.1%雷米普利乳膏加氮酮(配方1);調節擴散池中溫度維持在32℃,磁力攪拌器攪拌速度350r/min。擴散24小時后將豬皮及接收池中的接收液取出,室溫條件下用20ml容量瓶定容待測。

1.3 超聲清洗儀輔助下豬皮中藥物提取

利用超聲清洗儀將豬皮中殘留乳膏分離,并用特殊提取液提取。氯沙坦鉀、厄貝沙坦及纈沙坦均用磷酸-乙腈(30:70)溶液提取,雷米普利用磷酸鹽緩沖液-乙腈(70:30)提取液提取;具體實驗方法:將擴散24小時的豬皮小心取出,擦去表面殘留乳膏,剪成1mm大小的小碎塊,放入試管中,并加入5ml各自對應提取液,試管口軟木塞塞緊并放入超聲清洗儀中,調節溫度為35℃,提取2小時;離心后將上清液轉移至20ml容量瓶中;余下殘渣再加入5ml特定提取液,重復上述超聲提取、離心步驟共3次,最后將上清液用20ml容量瓶定容,待測。

1.4 HPLC法測定豬皮及接收液中藥物含量

外用乳膏有效成分具備一定透皮能力是這種乳膏能發揮藥效的前提條件。利用HPLC法分離并定量回收液及豬皮中的藥物含量,以此估計藥物透過皮膚的總量,篩選出兩種藥物各自最佳的配方。

1.4.1 標準溶液的配置

取氯沙坦鉀5mg,用磷酸鹽-乙腈溶液溶解,轉移至20ml容量瓶中,室溫下定容。定容后的溶液5℃恒溫保存。

取厄貝沙坦5mg,用磷酸鹽-乙腈溶液溶解,轉移至20ml容量瓶中,室溫下定容。定容后的溶液5℃恒溫保存。

取纈沙坦5mg,用磷酸鹽-乙腈溶液溶解,轉移至20ml容量瓶中,室溫下定容。定容后的溶液5℃恒溫保存。

取雷米普利5mg,用磷酸鹽-乙腈溶液溶解,轉移至20ml容量瓶中,室溫下定容。定容后的溶液5℃恒溫保存。

1.4.2 色譜條件

色譜柱選用C18柱(150mm×4.5mm 5μm);流動相:ARB類藥物均選用磷酸鹽-乙腈溶液,雷米普利選用50%的甲醇溶液;流動相流速:1mL/min;檢測波長:均選用280nm;進樣量50μL。

1.4.3 標準曲線制作

將三種標準溶液用各自的流動相溶液稀釋成藥品濃度為1,5,10,20,50,100,250ng/ml的對照溶液,在各自的色譜條件下進樣,并記錄色譜圖。根據峰面積及藥品濃度求出各自標準溶液的峰面積/濃度線性回歸方程。

1.4.4 接收液及豬皮提取液中的藥品分離定量

利用氯沙坦鉀、厄貝沙坦、纈沙坦、雷米普利的標準曲線定量接收液和豬皮提取液中氯沙坦鉀、厄貝沙坦、纈沙坦、雷米普利濃度,計算出接收液及豬皮中的藥物含量之和。在三種藥物各自配置的4種不同配方中分別選出一個透皮效果最強的配方,即接收液和豬皮提取液中藥物含量之和最大的配方,并將這種配方制成的乳膏應用于接下來的動物瘢痕實驗中。

2實驗結果:

氯沙坦鉀、厄貝沙坦、纈沙坦、雷米普利各組軟膏的透皮結果見圖2、圖3、圖4及圖5。由圖可知,在不同藥物的四種配方中,0.2%氯沙坦鉀乳膏(配方1)、0.2%厄貝沙坦乳膏(配方1)、0.2%纈沙坦乳膏(配方1)、0.1%雷米普利乳膏(配方2)透皮效果最佳。

3實驗結論:

12種ARB抗瘢痕軟膏均具有很好的透過皮膚屏障的能力,對最佳軟膏的篩選具有參考價值。

實施例104ARB抗瘢痕軟膏抑制瘢痕形成的動物實驗研究

1實驗方法:

1.1實驗動物與分組:

清潔級C57BL/6j小鼠25只(浙江大學醫學院附屬第一醫院動物實驗中心提供),體重20~30g,雄性,隨機分為5組,每組5只。A組為氯沙坦鉀組,用0.2%以ARB為有效成分(氯沙坦鉀)含尿素抗瘢痕軟膏處理切口,軟膏的制備參照實施例1;B組為陽性對照組,用臨床上常用的醋酸曲安奈德尿素軟膏處理切口;C組為陰性對照組,手術完成后不作任何處理;D組為厄貝沙坦組,用0.2%以ARB為有效成分(厄貝沙坦)含尿素抗瘢痕軟膏處理切口,E組為纈沙坦組,用0.2%以ARB為有效成分(纈沙坦)含尿素抗瘢痕軟膏處理切口,F組為纈沙坦組,用0.2%以ARB為有效成分(纈沙坦)含尿素抗瘢痕軟膏處理切口。

1.2動物創傷模型的建立:

小鼠常規飼養3d后,于腹腔內注射4%水合氯醛生理鹽水溶液0.1ml/10g,麻醉成功后用剪刀剪去背部區域的毛,脫毛膏進一步除去小鼠背部的毛。以小鼠脊柱為中線,旁開4mm用外科方法左右各剪去1塊2×15mm的縱行矩形切口,建模后小鼠背部瘢痕見圖5。切口建立后將小鼠分籠喂養,待術后14天所有小鼠背部手術切口表面血痂脫落后給藥。

1.3給藥方法:

手術后14天小鼠背部手術切口血痂脫落,露出血痂下的瘢痕組織。第14天開始涂藥,涂藥方式為:每只小鼠左右兩側瘢痕涂抹同一種藥,以1ml注射器吸取一定量的相應軟膏,將軟膏擠在小鼠背部瘢痕組織周圍,一側給藥0.04ml,用乳膠棒分別按摩瘢痕組織3min,確保有效成分充分吸收;然后將藥物用紗布擦拭干凈。A、B、C、D、E、F組按以上方法分別涂抹相應軟膏,并每天用游標卡尺測量瘢痕寬度,一天一次至術后27天處死小鼠。

1.4評估創面愈合情況:

(1)手術后0-14天肉眼觀察創面愈合情況,手術后14-27天游標卡尺測量并記錄小鼠瘢痕寬度。

(2)創面組織學染色:處死小鼠后于小鼠瘢痕中段連帶瘢痕左右正常組織剪取3mm長度的全寬瘢痕組織,石蠟包埋后行HE染色。

(3)創面瘢痕組織相對寬度及相對面積計算:在HE染色的組織切片上,利用Image-pro Plus軟件的長度測量工具和手動循跡工具分別測量記錄瘢痕組織的相對寬度(見圖6)和相對面積(見圖7)。

1.5統計學分析

用SPSS19.0統計軟件行單因素方差分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2實驗結果:

(1)肉眼觀察示:手術10分鐘后因滲出物干結,皮膚切口與肌肉筋膜粘連無法推動。術后1天,小鼠手術切緣皮膚稍紅腫,創面處肌肉筋膜清晰可辨,較周圍皮膚凹陷,切緣皮膚與肌肉筋膜粘連,因小鼠活動后手術切緣受張力牽拉多呈梭形,切口寬度達到最大,且左右兩側多不對稱。術后2-3天,切緣皮膚紅腫消退,創面由暗紅色肉芽組織覆蓋,創面凹陷變淺。術后4-6天,創面肉芽進一步增生,創面凹陷消失,寬度縮窄。術后7-10天,創面血痂形成,高于周圍皮膚,血痂寬度基本穩定。術后11-14天,血痂逐漸干涸并相繼脫落,露出血痂下方瘢痕組織。

(2)游標卡尺測瘢痕寬度結果參見圖9;術后27天瘢痕大體照片見圖9。圖8提示,涂藥后第14天,與陰性對照組相比,氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組瘢痕寬度小于陰性對照組。SPSS軟件下用單因素方差分析LSD法兩兩比較5組數據顯示:氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利與陰性對照組差異有統計學意義;氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組兩兩相比差異無統計學意義。圖9提示,涂藥后第14天,與陰性對照組相比,氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組瘢痕寬度小于陰性對照組。

(3)組織學觀察結果:如圖10所示,氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組和陰性對照組瘢痕組織中成纖維細胞密度均高于周圍組織。空白對照組瘢痕明顯隆起,瘢痕寬度明顯大于其他5組,瘢痕處成纖維細胞數量較其他5組更多。

(4)HE染色下利用Image-pro plus測量瘢痕相對寬度和相對面積:如圖11所示,與陰性對照組相比,氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組瘢痕、厄貝沙坦組、纈沙坦組和雷米普利組相對寬度小于陰性對照組,SPSS軟件下用單因素方差分析LSD法兩兩比較5組數據顯示:氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組與陰性對照組瘢痕相對寬度差異有統計學意義;氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組兩兩相比瘢痕相對寬度差異無統計學意義。如圖12所示,與陰性對照組相比,氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組瘢痕、雷米普利組相對面積小于陰性對照組,SPSS軟件下用單因素方差分析LSD法兩兩比較5組數據顯示:氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組與陰性對照組瘢痕相對面積差異有統計學意義;氯沙坦鉀組、醋酸曲安奈德組、厄貝沙坦組、纈沙坦組、雷米普利組兩兩相比瘢痕相對面積差異無統計學意義。

3實驗結論:

以氯沙坦鉀、厄貝沙、纈沙坦、雷米普利為有效成分抗瘢痕軟膏具有抑制瘢痕形成的作用,且其抗瘢痕效果與臨床常用、療效確切的抗瘢痕藥醋酸曲安奈德尿素乳膏相當。

實施例111 小鼠瘢痕中各ACE相關活性肽的檢測

1.實驗方法:

(1)實驗對象:選擇C57BL/6小鼠,分成4組,分別為K組為ACE基因敲除組、R組為雷米普利組、H組為肼苯噠嗪組、B組為空白對照組。其中K組使用ACE基因敲除小鼠,其余各組均為與ACE基因敲除小鼠同胞出生的野生型。

(2)處理因素:

小鼠常規飼養3d后,于腹腔內注射4%水合氯醛生理鹽水溶液0.1ml/10g,麻醉成功后用剪刀剪去背部區域的毛,脫毛膏進一步除去小鼠背部的毛。以小鼠脊柱為中線,旁開4mm用外科方法左右各剪去1塊2mm×15mm的縱行矩形切口(圖5)。切口建立后將小鼠分籠喂養,在小鼠飲用水中分別添加不同的藥物,其中B組喂普通飲用水;R組喂含有雷米普利(10mg/kg/天)的飲用水;H組喂含有肼苯噠嗪(40mg/kg/天)的飲用水;d組喂普通飲用水。待術后14天所有小鼠背部手術切口表面血痂脫落后處死小鼠。切取瘢痕組織,石蠟包埋,行免疫組化檢測組織中的Ang II、SP和Ang 1-7表達量;取部分瘢痕組織用ELISA法檢測AcSDKP表達量。

2.實驗結果:

(1)Ang II免疫組化結果

各組免疫組化結果見圖13,由圖可見,ACE基因敲除組和雷米普利組的Ang II表達量明顯低于肼苯噠嗪組和空白對照組(p<0.05);但ACE基因敲除組和雷米普利組差異無統計學意義(p>0.05),肼苯噠嗪組和空白對照組差異無統計學意義(p>0.05)。

(2)SP免疫組化結果

各組免疫組化結果見圖14,由圖可見,ACE基因敲除組和雷米普利組的SP表達量明顯高于肼苯噠嗪組和空白對照組(p<0.05);但ACE基因敲除組和雷米普利組差異無統計學意義(p>0.05),肼苯噠嗪組和空白對照組差異無統計學意義(p>0.05)。

(3)Ang 1-7免疫組化結果

各組免疫組化結果見圖15,由圖可見,ACE基因敲除組和雷米普利組的Ang 1-7表達量明顯高于肼苯噠嗪組和空白對照組(p<0.05);但ACE基因敲除組和雷米普利組差異無統計學意義(p>0.05),肼苯噠嗪組和空白對照組差異無統計學意義(p>0.05)。

(4)免疫組化結果

利用ImageJ軟件定量分析Ang II、SP和Ang 1-7的平均灰度(平均光密度)結果見圖16。ACE基因敲除組、雷米普利組瘢痕組織中的Ang II表達量明顯低于空白對照組和肼苯噠嗪組(p<0.05),而SP和Ang 1-7的表達量明顯高于空白對照組和肼苯噠嗪組(p<0.05)。

(4)AcSDKP的ELISA實驗結果

各組ELISA實驗結果見圖17。ACE基因敲除組和雷米普利組的AcSDKP表達量明顯高于肼苯噠嗪組和空白對照組(p<0.05);但ACE基因敲除組和雷米普利組差異無統計學意義(p>0.05),肼苯噠嗪組和空白對照組差異無統計學意義(p>0.05)。

3.實驗結論:

(1)通過藥物或基因敲除的方式阻斷ACE可以減少瘢痕組織Ang II的表達。

(2)通過藥物或基因敲除的方式阻斷ACE可以增加瘢痕組織SP、Ang 1-7及AcSDKP的表達。

實施例112 ACE相關活性肽/抑制劑(ACE類藥)體外刺激的最佳濃度

1.實驗方法:

采用含有10%FBS的DMEM細胞培養液培養NIH 3T3小鼠成纖維細胞(成纖維細胞是瘢痕形成的終極效應細胞,其它細胞和因素最終都是通過對成纖維細胞的作用而影響傷口愈合),但是在檢測前24小時將FBS的降低到1%以盡可能減少血清中各種蛋白的影響。將NIH 3T3成纖維細胞(含有1%FBS的DMEM)轉移到96孔板,加入1ng/ml TGF-β1刺激(TGF-β1是強烈的促纖維化因子,加入外源的重組TGF-β1刺激細胞可模擬創傷刺激)以模擬創傷刺激;同時分別加入至少3個不同濃度(10倍遞增)的Ang II,SP、AcSDKP、Ang1-7和緩激肽,以及各自的抑制劑(或拮抗劑)和ACE的抑制劑。48小時,采用CCK-8法(Cell Counting Kit-8,Dojindo,Japan)檢測細胞增殖情況。

根據每個藥物的作用原理,若所選藥物在NIH3T3細胞增殖中起促進作用,則在多個濃度中選擇無細胞毒性、促進細胞增殖效果最佳的最低濃度作為最佳濃度;若所選藥物在NIH3T3細胞增殖中起抑制作用,則在多個濃度中選擇無細胞毒性、抑制細胞增殖效果最佳的最低濃度作為最佳濃度。

2.實驗結果

實驗結果見表1。

表1 ACE相關活性肽和抑制劑體外刺激的最佳濃度

生物活性肽 最佳濃度 抑制劑 最佳濃度 AngII 10nM Losartan 100μM SP 100nM L-733060 1μM Ang1-7 10nM A779 10μM AcSDKP 1×10-4 S-17092 1×10-2 Bradykinin 1nM DALBK 10nM HOE-140 100nM Lisinopril 10μM

實施例113 ACE類藥物影響NIH 3T3細胞增殖和膠原的實驗研究

瘢痕形成的最終結果在體內表現在組織增生和膠原沉積,在體外則最終表現在細胞增殖和膠原產生情況。

1.實驗方法:

采用含有10%FBS的DMEM細胞培養液培養NIH 3T3小鼠成纖維細胞,但是在檢測前24小時將FBS的降低到1%已盡可能減少血清中各種蛋白的影響。加入1ng/ml TGF-β1模擬創傷刺激;同時分別加入Ang II,SP、AcSDKP、Ang 1-7和緩激肽,以及各自的抑制劑(或拮抗劑)和ACE的抑制劑,各個活性肽和抑制劑(或拮抗劑)的濃度都是上述實施例中的最佳濃度;培養48小時后,采用CCK-8法(Cell Counting Kit-8,Dojindo,Japan)檢測細胞增殖情況,用Sirius Red Collagen Detection Kit(Chondres Inc.USA)檢測培養液中的膠原蛋白濃度。上述每種ACE類藥物均做6個重復,獲得的數據采用IBM公司的SPSS19.0進行單因素方差分析,兩兩比較采用LSD法,p<0.05認為有統計學意義。

2.實驗結果:

細胞增殖情況見圖18。因為細胞增殖情況多次檢測,條件略有差別,但是每次檢測均含有空白對照組(含有1ng/ml TGF-β1),故用該組來進行標準化處理,即將空白對照組的吸光度平均值都標準化為1。Ang II、SP、A799、S-17902和緩激肽有促進細胞增殖的作用;其中,Ang II促進NIH3T3增殖的效果最佳(p<0.05),SP、A799、S-17902和緩激肽兩兩比較無統計學意義(p>0.05)。Losartan、L-733060、Ang 1-7、AcSDKP、2種緩激肽拮抗劑(DALBK和HOE-140)和Lisinopril能抑制細胞增殖,其中Losartan、L-733060和Lisinopril的抑制效果較Ang 1-7、AcSDKP和2種緩激肽拮抗劑更佳(p<0.01),但是前三者之間和后四者之間的差異均無統計學意義(p>0.05)。

膠原生成情況見圖19。Ang II、SP、A799、S-17902和緩激肽都能促進膠原生成;其中,Ang II促進NIH3T3膠原生成的效果最佳(p<0.05),SP、A799、S-17902和緩激肽兩兩比較無統計學意義(p>0.05)。Losartan、L-733060、Ang 1-7、AcSDKP、2種緩激肽拮抗劑和Lisinopril能抑制膠原生成,其中Losartan、L-733060和Lisinopril的抑制效果較Ang 1-7、AcSDKP和2種緩激肽拮抗劑更佳(p<0.01),但是前三者之間和后四者之間的差異均無統計學意義(p>0.05)。

3.實驗結論:

本實驗研究了ACE類藥物在體外對瘢痕形成的促進或抑制作用。其中,Losartan、L-733060、Ang 1-7、AcSDKP、2種緩激肽拮抗劑(DALBK和HOE-140)和Lisinopril能抑制成纖維細胞活性,Losartan、L-733060和Lisinopril的抑制效果較Ang 1-7、AcSDKP和2種緩激肽拮抗劑更佳。

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本文標題:以血管緊張素轉換酶類藥物為有效成分的抗瘢痕外用制劑.pdf
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