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一種創傷敷料及其制備方法.pdf

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一種 創傷 敷料 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201711187390.8

申請日:

20171123

公開號:

CN107737364A

公開日:

20180227

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61L15/26,A61L15/32,A61L15/42,A61L15/44 主分類號: A61L15/26,A61L15/32,A61L15/42,A61L15/44
申請人: 廣州市眾為生物技術有限公司,廣州市電紡生物科技有限公司
發明人: 趙月,張俊輝,萬華印,曾翠麗,朱晉輝
地址: 510663 廣東省廣州市黃埔區廣州高新技術產業開發區科學城掬泉路3號廣州國際企業孵化器E區E413號房
優先權: CN201711187390A
專利代理機構: 廣州三環專利商標代理有限公司 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201711187390.8

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種創傷敷料,包含藥物和藥物載體,藥物載體為納米纖維膜,納米纖維膜的制備原料包含纖維蛋白原和聚己內酯;采用如下方法制備而成:a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于混合溶劑中,制備成85?125mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于有機溶劑中制成質量濃度為12%?26%的溶液;然后將制備的纖維蛋白原液與聚己內酯溶液混合均勻,得到纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液;b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備在外加電壓15?25kv、電紡流速為3?7ml/h、接受距離為10?20cm、轉速為400?600r/min的條件下進行電紡,得納米纖維膜;c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜干燥滅菌。本發明的創傷敷料具有良好的生物相容性,可阻止細菌的侵入,加速傷口的愈合。

權利要求書

1.一種創傷敷料,其特征在于,所述創傷敷料包含藥物和藥物載體,所述藥物載體為納米纖維膜,所述納米纖維膜的制備原料包含纖維蛋白原和聚己內酯。2.根據權利要求1所述的創傷敷料,其特征在于,所述納米纖維膜采用如下方法制備而成:a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于混合溶劑中,制備成85-125mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于有機溶劑中制成質量濃度為12%-26%的溶液;然后將制備的纖維蛋白原液與聚己內酯溶液混合均勻,得到纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液;b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備在外加電壓15-25kv、電紡流速為3-7ml/h、接受距離為10-20cm、轉速為400-600r/min的條件下進行電紡,得納米纖維膜;c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜干燥滅菌。3.根據權利要求2所述的創傷敷料,其特征在于,所述步驟a)中混合溶劑為體積比為9:1的有機溶劑與水相溶液混合;所述混合溶劑中的有機溶劑為六氟異丙醇;所述混合溶劑中的水相溶液為蒸餾水、MEM基本培養基、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液中的至少一種。4.根據權利要求2所述的創傷敷料的制備方法,其特征在于,所述步驟a)的有機溶劑為六氟異丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和三氟乙醇中的至少一種。5.根據權利要求1~4任一項所述的創傷敷料,其特征在于,所述藥物為青霉素類、地塞米松、表皮生長因子、轉化生長因子、血管內皮細胞生長因子、神經生長因子中的至少一種。6.一種如權利要求1~5任一項所述的創傷敷料的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于混合溶劑中,制備成質量分數為85-125mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于有機溶劑中制成質量分數為12%-26%的溶液;然后將制備的纖維蛋白原液與聚己內酯溶液混合均勻,得到纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液;并在所述纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液中加入藥物,制得纖維蛋白原/聚己內酯/藥物混合電紡液;b)電紡:將步驟a)的纖維蛋白原/聚己內酯/藥物混合電紡液用靜電紡絲設備在外加電壓15-25kv、電紡流速為3-7ml/h、接受距離為10-20cm、轉速為400-600r/min的條件下進行電紡,得創傷敷料;c)將步驟b)得到的創傷敷料干燥滅菌。7.根據權利要求6所述的創傷敷料的制備方法,其特征在于,所述步驟a)中混合溶劑為體積比為9:1的有機溶劑與水相溶液混合;所述混合溶劑中的有機溶劑為六氟異丙醇;所述混合溶劑中的水相溶液為蒸餾水、MEM基本培養基、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液中的至少一種。8.根據權利要求6所述的創傷敷料的制備方法,其特征在于,所述步驟a)的有機溶劑為六氟異丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和三氟乙醇中的至少一種。9.根據權利要求6所述的創傷敷料的制備方法,其特征在于:所述藥物為青霉素類、地塞米松、表皮生長因子、轉化生長因子、血管內皮細胞生長因子、神經生長因子中的至少一種。10.根據權利要求6所述的創傷敷料的制備方法,其特征在于,所述步驟c)中的干燥滅菌為將創傷敷料真空干燥,然后以Co輻照或紫外滅菌。

說明書

技術領域

本發明涉及生物材料技術領域,具體涉及一種基于纖維蛋白原的創傷敷料及其制備方法。

背景技術

創傷敷料是一類用于覆蓋傷口的重要的醫用敷料,可對受損的皮膚起暫時性屏障保護作用,控制或避免傷口的感染,對傷口提供一個有利于快速愈合的環境。在以前,像亞麻,蜂蜜,動物脂肪等都曾經被用作創傷敷料材料,隨著科技的不斷發展,人們對創傷敷料的要求不斷提高,傳統的敷料已不能滿足要求。目前,創傷敷料的研究多著眼于應用生物活性材料。生物活性材料廣義上是指能夠增進細胞活性或新組織再生的材料。除了不斷開發新型材料外,一些先進的工藝技術也逐漸引進敷料的生產過程,用于合成生物醫用功能纖維。

纖維蛋白原是參與凝血過程后期階段的一個血漿糖蛋白。在凝血過程中,纖維蛋白原在凝血酶的作用下水解轉變成纖維蛋白,最終形成血凝塊。纖維蛋白原不僅參與凝血功能,其在創傷修復過程中發揮了重要作用,近年來逐漸引起人們的關注。而纖維蛋白原來源也十分廣泛,不僅可以從自身獲得,而且可以從哺乳動物身上獲得。

聚己內酯具有良好的力學性能、組織相容性、可控的生物降解性和易加工成形性在醫藥生物領域得到了廣泛的應用。但是其缺乏生物活性,將其余生物活性的纖維蛋白原復合構建具有良好生物活性、適宜機械強度的創傷敷料的一條行之有效的途徑。

靜電紡絲制備的納米纖維膜具有獨特的結構使其表現出許多全新的的功能特性,這些特性已在許多領域顯示了廣闊的應用前景,其中最引人注目的是生物醫學領域的應用。靜電紡絲制備的創傷敷料具有足夠多的空隙,能夠確保其與外界的液體與氣體交換,同時又可阻止細菌的侵入。同時對潮濕創面具有良好的粘附性,且較大的比表面積有利于液體的吸入以及藥物在皮膚上局部釋放,進而使得這些材料適合于創面閉合止血。

發明內容

本發明的目的在于克服上述問題而提供一種新型創傷敷料的制備方法,其制備技術操作簡單成本低廉,環境污染小,適合于工業化生產;而所得到的納米纖維膜機械性能好,較高孔隙率及比表面積。

為實現上述目的,本發明的技術方案是一種創傷敷料,所述創傷敷料包含藥物和藥物載體,所述藥物載體為納米纖維膜,所述納米纖維膜的制備原料包含纖維蛋白原和聚己內酯。

優選地,所述納米纖維膜采用如下方法制備而成:

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于混合溶劑中,制備成85-125mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于有機溶劑中制成質量濃度為12%-26%的溶液;然后將制備的纖維蛋白原液與聚己內酯溶液混合均勻,得到纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液;

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備在外加電壓15-25kv、電紡流速為3-7ml/h、接受距離為10-20cm、轉速為400-600r/min的條件下進行電紡,得納米纖維膜;

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜干燥滅菌。

優選地,所述步驟a)中混合溶劑為體積比為9:1的有機溶劑與水相溶液混合;

所述混合溶劑中的有機溶劑為六氟異丙醇;

所述混合溶劑中的水相溶液為蒸餾水、MEM基本培養基、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液中的至少一種。

優選地,所述步驟a)的有機溶劑為六氟異丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和三氟乙醇中的至少一種。

優選地,所述藥物為青霉素類、地塞米松、表皮生長因子、轉化生長因子、血管內皮細胞生長因子、神經生長因子中的至少一種。

一種創傷敷料的制備方法,包括以下步驟:

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于混合溶劑中,制備成質量分數為85-125mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于有機溶劑中制成質量分數為12%-26%的溶液;然后將制備的纖維蛋白原液與聚己內酯溶液混合均勻,得到纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液;并在所述纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液中加入藥物,制得纖維蛋白原/聚己內酯/藥物混合電紡液;

b)電紡:將步驟a)的纖維蛋白原/聚己內酯/藥物混合電紡液用靜電紡絲設備在外加電壓15-25kv、電紡流速為3-7ml/h、接受距離為10-20cm、轉速為400-600r/min的條件下進行電紡,得創傷敷料;

c)將步驟b)得到的創傷敷料干燥滅菌。

優選地,所述步驟a)中混合溶劑為體積比為9:1的有機溶劑與水相溶液混合;

所述混合溶劑中的有機溶劑為六氟異丙醇;

所述混合溶劑中的水相溶液為蒸餾水、MEM基本培養基、生理鹽水、磷酸鹽緩沖液中的至少一種。

優選地,所述步驟a)的有機溶劑為六氟異丙醇、三氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和三氟乙醇中的至少一種。

優選地,所述藥物為青霉素類、地塞米松、表皮生長因子、轉化生長因子、血管內皮細胞生長因子、神經生長因子中的至少一種。

優選地,所述步驟c)中的干燥滅菌為將創傷敷料真空干燥,然后以Co輻照或紫外滅菌。

本發明的有益效果:

1、本發明所制備的創傷敷料具有與細胞外基質類似的納米纖維結構,并具有良好的生物相容性,較高的比表面積、孔隙率等特點,有利于與外界的液體與氣體交換,同時又可阻止細菌的侵入,加速傷口的愈合。

2、本發明制備的創傷敷料的宏觀形狀主要取決于接收器的形狀選擇不同形狀(如管狀、矩形、圓形等)的接收器,可以直接方便的得到具有各種形狀的納米纖維膜。

3、本發明制備的創傷敷料具有良好的機械性能,能夠確保在使用過程用不易斷裂。

4、本發明的制備條件溫和,將藥物溶解于電紡液進行電紡,是藥物均勻分散到纖維膜中,不僅可以避免活性成分的變性失效,通過改變制備條件影響納米纖維膜的結構,還可以達到控制藥物釋放的目的。

具體實施方式

為更好的說明本發明的目的、技術方案和優點,下面將結合具體實施例對本發明作進一步說明。

實施例1

一種創傷敷料,包含藥物和藥物載體,藥物載體為納米纖維膜,納米纖維膜的制備原料包含纖維蛋白原和聚己內酯。

該創傷敷料的制備方法,包括以下步驟;

a)制備電紡液:將纖維蛋白原5ml六氟異丙醇:MEM基本培養基=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得100mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于六氟異丙醇中,配制成質量分數為12%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;然后將上述所制纖維蛋白原液與聚己內酯按體積比3:1混合,并加入表皮生長因子,混合均勻,制得電紡液。

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備,設置電壓為19kv,電紡速率為4ml/h,轉速為400r/min,接受距離為20cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

實施例2

本實施例的該創傷敷料的制備方法,包括以下步驟;

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于5ml六氟異丙醇:生理鹽水=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得85mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于三氯甲烷中,配制成質量分數為14%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;然后將上述所制纖維蛋白原液與聚己內酯按體積比2:1混合,并加入青霉素類,混合均勻,制得電紡液。

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備,設置電壓為15kv,電紡速率為3ml/h,轉速為450r/min,接受距離為15cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

實施例3

本實施例的該創傷敷料的制備方法,包括以下步驟;

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于六氟異丙醇:磷酸鹽緩沖液=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得90mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于二甲基甲酰胺中,配制成質量分數為16%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;然后將上述所制纖維蛋白原液與聚己內酯按體積比1:1混合,并加入地塞米松,混合均勻,制得電紡液。

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備,設置電壓為17kv,電紡速率為5ml/h,轉速為500r/min,接受距離為16cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

實施例4

本實施例的該創傷敷料的制備方法,包括以下步驟;

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于六氟異丙醇:蒸餾水=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得95mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于二甲基甲酰胺中,配制成質量分數為20%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;然后將上述所制纖維蛋白原液與聚己內酯按體積比1:2混合,并加入轉化生長因子,混合均勻,制得電紡液。

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備,設置電壓為20kv,電紡速率為5ml/h,轉速為550r/min,接受距離為10cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

實施例5

本實施例的該創傷敷料的制備方法,包括以下步驟;

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于六氟異丙醇:磷酸鹽緩沖液=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得110mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于四氫呋喃中,配制成質量分數為24%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;然后將上述所制纖維蛋白原液與聚己內酯按體積比1:3混合,并加入血管內皮細胞生長因子,混合均勻,制得電紡液。

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備,設置電壓為22kv,電紡速率為6ml/h,轉速為500r/min,接受距離為18cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

實施例6

本實施例的該創傷敷料的制備方法,包括以下步驟;

a)制備電紡液:將纖維蛋白原溶于六氟異丙醇:磷酸鹽緩沖液=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得125mg/ml的纖維蛋白原液;將聚己內酯溶于三氟乙醇中,配制成質量分數為26%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;然后將上述所制纖維蛋白原液與聚己內酯按體積比1:4混合,并加入神經生長因子,混合均勻,制得電紡液。

b)電紡:將步驟a的纖維蛋白原/聚己內酯混合電紡液用靜電紡絲設備,設置電壓為25kv,電紡速率為7ml/h,轉速為600r/min,接受距離為20cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

c)將步驟b)制備得到的納米纖維膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

對照組1

該創傷敷料制備方法為:稱取0.5g纖維蛋白原,溶于5ml六氟異丙醇:MEM基本培養基=9:1的混合溶劑中,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得100mg/ml的纖維蛋白原液;并加入表皮生長因子,混合均勻,制得電紡液。

將上述得到的電紡液進行靜電紡絲,設置電壓為19kv,電紡速率為4ml/h,轉速為400r/min,接受距離為20cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

將該膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

對照組2

該創傷敷料制備方法為:將聚己內酯溶于六氟異丙醇中,配制成質量分數為12%的溶液,在37℃條件下磁力攪拌30分鐘,制得聚己內酯溶液;并加入表皮生長因子,混合均勻,制得電紡液。

將上述得到的電紡液進行靜電紡絲,設置電壓為19kv,電紡速率為4ml/h,轉速為400r/min,接受距離為20cm,3小時后得到面積大概90cm2的納米纖維膜。

將該膜于常溫下真空干燥6h,用避光隔濕袋密封,輻射滅菌后置于4℃保存。

本發明制得創傷敷料以及對照組的表征

(1)分別測量實施例1~6制備的維蛋白原液與聚己內酯納米纖維電紡膜及對照組1~2電紡膜的抗拉強度、斷裂伸長率和孔隙率,測量結果見表1。

表1為抗拉強度、斷裂伸長率、孔隙率的表征結果

從表1中可看出,本發明的納米纖維電紡膜具有良好的抗拉強度、斷裂伸長率,以及較高的孔隙率,從而有利于與外界的液體與氣體交換,同時又可阻止細菌的侵入,加速傷口的愈合,且隨著聚己內酯含量的增加,其機械性能增加。

(2)分別測量實施例1~6制備的維蛋白原液與聚己內酯納米纖維電紡膜纖維直徑,結果如表2所示。

表2表明電紡膜的直徑小于一般細胞的直徑,因此電紡膜可在保證透氣性的同時防止新生組織長入,從而避免創面粘連發生。

(3)動物在體實驗觀察本發明電紡膜作為功能性創傷敷料加速創面愈合的效果

a、將實施例3制備的納米纖維素膜在70%乙醇溶液中浸泡10分鐘后,再用生理鹽水浸泡30分鐘,以達到消毒及徹底去除納米纖維素膜中可能殘留的溶劑成分的目的;

b、將本發明創傷敷料分別用于SD大鼠的背部皮膚創面修復(切除直徑為1cm的圓形全層皮膚),連續觀察傷口愈合情形。與傳統的紗布類敷料相比,使用本發明的功能性創傷敷料的傷口于第18天大致上已復原,治療期間隔2天換藥1次,而使用傳統紗布類敷料的傷口于第28天才能大致復原,治療期間隔天換藥1次。同時,本發明的功能性創傷敷料與創面較少發生粘連,換藥時不易出血,而傳統紗布類敷料常與創面粘連、出血。

(4)本發明創傷敷料的生物相容性

a、將實施例1~6制備的創傷輔料在70%乙醇溶液中浸泡10分鐘后,再用磷酸鹽緩沖液(PBS)浸泡30分鐘,以達到消毒及徹底去除PU/PVDF電紡膜中可能殘留的溶劑成分的目的;

b、將各創傷敷料電紡膜分別植入Sprague-Dawley(SD)大鼠皮下,大鼠未見異常的行為表現和明顯的毒性反應;與植入前相比,取出的PU/PVDF電紡膜在外觀上無明顯變化,無破損、伸縮等改變;創傷敷料電紡膜表面的細胞為正常生長的成纖維細胞。

以上所述僅為本發明的較佳實施例而已,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內,所做的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發明保護的范圍之內。

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