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包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防和治療干眼病的藥物組合物.pdf

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包含 伊馬替尼 作為 活性 成分 用于 預防 治療 眼病 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201680036525.8

申請日:

20160622

公開號:

CN107735091A

公開日:

20180223

當前法律狀態:

有效性:

審查中

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/506,A61K31/496,A61K31/497,A61K9/00 主分類號: A61K31/506,A61K31/496,A61K31/497,A61K9/00
申請人: 愛維斯健有限公司
發明人: 金洣廷
地址: 韓國首爾
優先權: 10-2015-0088701
專利代理機構: 北京集佳知識產權代理有限公司 代理人: 鄭斌;劉振佳
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201680036525.8

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防或治療干眼綜合征或由干眼引起之眼病的組合物,更具體地涉及包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防或治療干眼綜合征或與干眼綜合征相關眼病的洗眼劑。本發明的伊馬替尼有效地保護角膜上皮并抑制其變性,從而可用于緩解或治療干眼綜合征或與干眼綜合征相關眼病的用途。

權利要求書

1.用于預防和治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物,所述藥物組合物包含伊馬替尼作為活性成分。2.權利要求1所述的藥物組合物,其中所述干眼綜合征為淚液缺乏性干眼綜合征或蒸發性干眼綜合征。3.權利要求1所述的藥物組合物,其中所述干眼綜合征相關眼病包括選自以下的任一種:干燥性角膜結膜炎、由于干燥引起的角膜潰瘍、瞼緣炎(眼瞼炎癥)、眼睛發紅和角膜新血管形成。4.權利要求1所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物抑制角膜變性并降低炎性細胞數目。5.權利要求1所述的藥物組合物,其中伊馬替尼的含量為基于所述藥物組合物總重量的0.005wt%至5wt%。6.權利要求1所述的藥物組合物,其中所述藥物組合物局部施用或逐滴施用于眼。7.用于預防和治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的滴眼劑,所述滴眼劑包含伊馬替尼作為活性成分。8.權利要求7所述的滴眼劑,其中所述滴眼劑還包含含水溶液載體并且為液體形式。9.權利要求7所述的滴眼劑,其中所述含水溶液載體包括選自以下的一種或更多種可藥用載體:蒸餾水、磷酸緩沖鹽水、平衡鹽溶液和鹽水。10.治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的方法,所述方法包括向有此需要的對象施用有效量的伊馬替尼。11.伊馬替尼用于制備用于干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的治療劑的用途。

說明書

【技術領域】

本申請要求于2015年6月22日向韓國知識產權局提交的韓國專利申請No.10-2015-0088701的權益,其公開內容通過引用整體并入本文。

本發明涉及包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防和治療干眼綜合征或由于眼干燥引起的眼病的組合物,且更具體地涉及包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防和治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的滴眼劑

【背景技術】

負責視覺的人眼是極重要的感覺器官,其接收生活所需的大部分信息。眼睛由前表面上的角膜和結膜、眼睛周圍的鞏膜中的虹膜和睫狀體、晶狀體、保持眼的球形形狀的玻璃體以及后部視網膜組成。晶狀體、玻璃體和房水對應于折射介質。由于疾病引起的視覺障礙或眼睛失明是降低生活質量的最大因素之一。

干眼綜合征也被稱為干眼或干燥性角膜結膜炎,是由于缺乏淚或淚過度蒸發而引起的與眼表面(即,角膜和結膜)干燥相關的疾病,并且被稱為淚膜紊亂。根據國際干眼研討會(DEWS)和美國國家眼科研究所(NEI),干眼綜合征是指眼不適,淚膜不穩定以及引起視力喪失的淚和眼表面疾病。眼表面干燥會影響受淚膜保護的角膜上皮的損傷和炎癥。當由于淚膜的蒸發提高或淚腺的淚分泌降低而引起淚膜量不足時,由于缺乏淚,淚膜的摩爾滲透壓濃度和眼表面的摩擦提高,因此由于損傷角膜上皮而引起炎癥。干眼綜合征可分為淚液缺乏性干眼綜合征和蒸發性干眼綜合征。淚液缺乏性干眼綜合征是淚腺分泌的淚缺乏引起的。蒸發性干眼綜合征是由于淚中缺乏黏性物質而引起的眼表面水分過度損失造成的,淚中缺乏黏性物質是由于淚腺分泌功能正常但眼瞼的結膜杯狀細胞和瞼板腺的分泌能力降低造成的。這些起因被分成由于影響眼瞼結構或動力學的內在疾病而引起的內因,以及由于部分外部暴露而引起的導致眼表面的淚膜快速破壞的外因。

引起干眼綜合征的因素是高度多樣化的,并且這樣的因素的非限制性實例可包括淚分泌降低,淚蒸發過多,淚產生器官炎癥,涉及全身性疾病如舍格倫綜合征或史-約綜合征的情況,長期使用智能手機、平板電腦等,以及激素迅速變化。

目前使用人工淚以及減輕主觀癥狀的其他治療如硫酸軟骨素、谷胱甘肽、透明質酸、纖連蛋白和血清滴眼劑來治療干眼綜合征。但是其效果尚不充足。因此,需要開發治療干眼綜合征的有效治療劑。

同時,伊馬替尼公知為格列衛(Gleevec,其為白血病治療藥物),為慢性髓細胞源性白血病(CML)治療劑,由諾華(Novartis)開發。伊馬替尼選擇性地抑制由CML的主要起因費城基因(由Bcr和Abl基因的染色體易位產生的癌基因)產生的酪氨酸激酶的活性。此外,除CML之外,伊馬替尼還被認為對與胃癌相關的胃腸道間質瘤(GIST)是有效的。然而,伊馬替尼治療或預防干眼綜合征或干眼綜合征相關疾病的作用尚未被發現。

【發明內容】

【技術問題】

本發明的發明人發現伊馬替尼用于治療干眼綜合征和干眼綜合征相關眼病的新用途,從而完成了本發明。因此,為了抑制由于缺乏淚膜而引起的在眼表面干燥狀態下對角膜上皮的損傷和有關炎癥,伊馬替尼被用作治療干眼綜合征的滴眼劑。

因此,本發明的發明人開發了包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物,從而完成了本發明。

因此,本發明的一個目的是提供包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物。

本發明的另一個目的是提供包含伊馬替尼作為活性成分的滴眼劑。

本發明的另一個目的是提供通過向有此需要的對象施用有效量的伊馬替尼來治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的方法。

本發明的另一個目的是提供伊馬替尼用于制備用于干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的治療劑的用途。

【技術方案】

根據本發明的一個實施方案,提供了包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防和治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物。

根據本發明的另一個實施方案,提供了包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防和治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的滴眼劑。

根據本發明的另一個實施方案,提供了通過向有此需要的對象施用有效量的伊馬替尼來治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的方法。

根據本發明的另一個實施方案,提供了伊馬替尼用于制備用于干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的治療劑的用途。

下文中,將詳細描述本發明。

本文中使用的術語“干眼癥”也被稱為干眼或干燥性角膜結膜炎,是指由于缺乏淚、淚過度蒸發或淚組分之間不平衡而引起的眼病(包括對眼表面的損傷,眼痛以及主觀癥狀,例如刺激、異物感和干燥)。

本文中使用的術語“伊馬替尼”公知為格列衛(其為白血病治療藥物),為慢性髓細胞源性白血病(CML)治療劑,由諾華開發。伊馬替尼選擇性地抑制由費城基因(由Bcr和Abl基因的染色體易位產生的癌基因)產生的酪氨酸激酶的活性,并且如下式I所示:

<式I>

本文中使用的術語“干燥性角膜結膜炎”是指由于細菌、病毒、變態反應或環境因素而在角膜和結膜中發生的炎性疾病,并且是最常發生的眼病。干燥性角膜結膜炎在正常情況下治愈良好,但在某些情況下是致命的,因此由于組織損傷而導致失明。干燥性角膜結膜炎大致分為感染性結膜炎和非感染性結膜炎。

本發明提供了包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物。

在本發明中,干眼綜合征相關眼病的實例包括干燥性角膜結膜炎、由于干燥引起的角膜潰瘍、瞼緣炎(眼瞼炎癥)、眼睛發紅和角膜新血管形成。

在本發明中,干眼綜合征是淚液缺乏性干眼綜合征或蒸發性干眼綜合征。

本文中使用的術語“淚液缺乏性干眼綜合征”是指由于缺乏淚或淚的一種組分而具有由干燥眼表面所引起的癥狀的干眼綜合征。本文中使用的術語“蒸發性干眼綜合征”是指這樣的疾病,其中由于淚膜過度蒸發而使淚膜在眼睛表面上表現出潤滑不足,因此眼表面變干,產生不適和刺激癥狀。

在本發明中,伊馬替尼的含量為基于組合物總重量的0.005wt%至5wt%。也就是說,本發明的組合物可包含0.005wt%至5wt%的伊馬替尼和95wt%至99.995wt%的載體的混合物。

本發明的組合物為混懸劑、散劑、顆粒劑、片劑、緩釋制劑、注射劑、軟膏劑、滴眼劑、膠囊劑、隱形眼鏡清潔劑或隱形眼鏡潤滑劑的形式。

制劑根據需要可包含可藥用載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。這些制劑促進將活性成分施用到生物體內。

載體被定義為促進將化合物添加到細胞或組織中的化合物。載體沒有特別限制,只要其是根據配制通常使用的即可,但可以是選自以下的至少一種:固體載體,例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、羧甲基纖維素、玉米淀粉、無機鹽等;液體載體,例如蒸餾水、鹽水、葡萄糖水溶液、醇如乙醇等、丙二醇和聚乙二醇;以及油性載體,例如多種動植物油、白凡士林、石蠟、蠟等。

賦形劑可以是例如填充劑,例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇;基于纖維素的物質,例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。

藥物制劑可使用已知的方法配制,并且優選為可藥用的經口、外用、經皮或經黏膜制劑的形式,包括散劑、顆粒劑、溶液劑、丸劑、錠劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、片劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、可注射制劑、以及用于腸胃外施用的單劑量型或多劑量型制劑。更優選地,藥物制劑可以是經口制劑或滴眼劑。

本發明提供了包含伊馬替尼作為活性成分的用于預防或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的滴眼劑。

本發明的滴眼劑還可包含增稠劑。本發明的增稠劑是指本領域通常使用的藥物增稠劑或可食用增稠劑,并且增稠劑的非限制性實例包括殼聚糖、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纖維素(CMC)、卡波姆、甘油、聚環氧乙烷(PEO)和透明質酸。

本發明的滴眼劑還可以包含含水溶液載體并且為液體形式,且含水溶液載體可以是選自以下的至少一種可藥用載體:蒸餾水、磷酸緩沖鹽水、平衡鹽溶液和鹽水。

本發明的滴眼劑組合物還可包含可藥用載體。本文中使用的術語“可藥用載體”是指不顯著刺激生物體并且不抑制所施用的活性成分的生物活性和特性的載體或稀釋劑。可藥用載體可以是例如等張劑、緩沖劑、穩定劑、pH調節劑、稀釋劑等。稀釋劑可包括蒸餾水、磷酸緩沖鹽水、平衡鹽溶液、鹽水、其混合物等。就此而言,滴眼劑組合物中稀釋劑的量可以調節成制備滴眼劑組合物中活性成分總量所需的量。換句話說,滴眼劑組合物中活性成分的濃度可通過使用稀釋劑來調節。

根據本發明的滴眼劑可以是液體制劑的形式。本發明的滴眼劑用于治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病。

本發明的滴眼劑組合物可以以伊馬替尼(作為其主要成分)與0.05%至0.5%的透明質酸或CMC的混合物(更優選伊馬替尼與0.1%的透明質酸或CMC的混合物)的形式使用,或者可以將所述混合物與人造淚組合施用,從而使治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的治療效果最大化。從藥物角度來看,當重量比小于上述范圍時,由于黏彈性太低,出現潤濕和潤滑作用不足的問題,而當重量比在上述范圍之外時,由于黏彈性過高,出現滲透性不足的問題,因此難以確保作為滴眼劑的適當流動性。

本發明的藥物組合物或滴眼劑局部施用或逐滴施用于眼。

本文中使用的術語“施用”是指以任何適當的方式將本發明的藥物組合物引入患者,并且本發明的組合物的施用途徑可包括多種途徑(例如經口或腸胃外施用途徑),只要其能夠使組合物到達目標組織即可。優選地,本發明的組合物局部施用于眼。本發明的治療方法包括以藥物有效量施用伊馬替尼。對于本領域普通技術人員顯而易見的是,合適的總日劑量可由醫師在合理的醫學判斷內確定。針對具體患者的特定治療有效量可根據多種因素而改變,包括所要實現的響應的類型和程度、特定組合物、以及在一些情況下是否使用其他制劑、患者的年齡和體重、正常健康狀況、性別和飲食、施用時間、施用途徑、組合物的排泄率、治療期、與特定組合物組合使用或與其同時使用的藥物、以及醫學領域中公知的類似因素。

雖然本發明主要涉及治療人類,但出于獸醫目的,本發明可以以需要本發明組合物的其他哺乳動物(例如狗、貓等)為目標。

劑量單位可包括例如單獨劑量的1倍、2倍、3倍或4倍,或者單獨劑量的1/2倍、1/3倍或1/4倍。單獨劑量優選包括一次施用的活性藥物的量(1至2滴,50μl),并且通常對應于日劑量的總量的1/2倍、1/3倍或1/4倍。伊馬替尼的有效劑量是濃度依賴性的,但優選為0.005wt%至5wt%,更優選為0.01wt%至1wt%,并且可每天施用一次至六次。

在本發明的實施例1中,確認當用伊馬替尼滴眼劑治療干燥性角膜結膜炎模型時,伊馬替尼滴眼劑具有保護角膜上皮的作用。在這種情況下,通過用1%麗絲胺綠溶液對角膜表面進行染色并觀察其受損區來鑒定角膜損傷。結果,確認與對照相比,伊馬替尼施用組和環孢素A施用組的角膜損傷被顯著抑制(見圖2)。此外,確認其濃度依賴性的作用(見圖3)。

在本發明的實施例2中,確認當用伊馬替尼滴眼劑治療干燥性角膜結膜炎模型時,伊馬替尼滴眼劑具有角膜變性保護作用。在這種情況下,為了觀察角膜變性,進行了F-肌動蛋白染色。結果,在對照中角膜上皮細胞角質化,而在伊馬替尼治療組中未觀察到角質化(見圖4)。

在本發明的實施例3中,在干燥性角膜結膜炎模型中確認伊馬替尼滴眼劑對特定炎性細胞的炎癥抑制作用。對具有LSP-1抗原的炎性細胞進行染色并觀察,結果,觀察到炎性細胞比對照中的炎性細胞少得多(見圖6)。

如上以上關于實施例所述,包含伊馬替尼作為活性成分的組合物或滴眼劑具有抑制角膜損傷、角膜變性和炎癥的作用,因此可有效地預防和治療干眼綜合征或干眼綜合征相關疾病。

本發明提供了通過向有此需要的對象施用有效量的伊馬替尼來治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的方法。

本發明還提供了伊馬替尼用于制備用于干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的治療劑的用途。

本文中使用的術語“有效量”是指當施用于患者時足以治療和預防干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的量。本文中使用的術語“對象”可以包括哺乳動物,特別是包括人的動物,以及來源于動物的細胞、組織、器官等。對象可以是需要治療的患者。

【有利效果】

因此,本發明提供了包含伊馬替尼作為活性成分的用于緩解或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物和滴眼劑。本發明的伊馬替尼有效地保護角膜上皮并抑制角膜變性,因此可有益地用于緩解或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病。

【附圖說明】

圖1是示出各自被施用伊馬替尼(0.1%)和環孢素A(0.05%)并隨后用1%麗絲胺綠染料溶液染色的干燥性角膜結膜炎動物模型的角膜損傷(藍染區域)的圖像。

圖2是示出以數值表示的圖1的麗絲胺綠染色范圍以觀察藥物在治療角膜損傷中的作用的圖。

圖3是示出根據濃度被施用伊馬替尼并隨后用1%麗絲胺綠染料溶液染色的干燥性角膜結膜炎動物模型的染色范圍以觀察藥物作用的圖,其中染色范圍以數值表示。

圖4是示出被施用伊馬替尼滴眼劑的干燥性角膜結膜炎動物模型的被冷凍切片并用F-肌動蛋白染色的角膜以觀察角膜變化的圖像。

圖5是示出被施用伊馬替尼滴眼劑的干燥性角膜結膜炎動物模型的冷凍切片角膜的組織的圖像,其中該組織被使用LPS-1抗體進行免疫染色以觀察角膜中的炎性細胞。

圖6是示出圖5的干燥性角膜結膜炎動物模型的組織的LPS-1染色細胞數目的圖,其中該組織被使用LPS-1抗體進行免疫染色。

具體實施方式

在下文中,將詳細描述本發明。

提供以下實施例僅用于舉例說明的目的,而不旨在限制本發明的范圍。

<實施例1>

伊馬替尼滴眼劑對干燥性角膜結膜炎模型的角膜上皮保護作用

為了進行關于干燥角膜上皮損傷的實驗,構建干眼動物模型。使用8周齡Spraque-Dawley(SD)大鼠(可從Orient Bio獲得)作為動物,通過每天兩次施用在1%硫酸阿托品(Alcon)中包含0.1%氯化芐烷銨(Sigma Aldrich)的滴眼劑2周引發干燥性角膜結膜炎。

伊馬替尼滴眼劑使用平衡鹽溶液進行制備,并且pH為6.8至7.4。

在施用1%硫酸阿托品和0.1%氯化芐烷銨7天之后,每天兩次將伊馬替尼滴眼劑(1mg/ml)逐滴施用于眼1周。為了比較治療效果,使用0.05%環孢素滴眼劑(Restasis,Allergan)作為參照藥物。

通過用1%麗絲胺綠溶液對角膜表面進行染色并觀察其受損區域確定干燥性角膜結膜炎動物模型中的角膜上皮損傷(見圖1)。

在誘發干燥性角膜結膜炎(干眼)的角膜中,通過用麗絲胺綠對干燥狀態的角膜上皮細胞進行染色染確定由于干燥引起的對角膜上皮細胞的損傷(見圖1)。麗絲胺綠對正常角膜或具有結膜上皮細胞的角膜不染色,但受損角膜區域或不含角膜上皮的角膜區域被麗絲胺綠染成藍色。在染色之后,被染色面積表示為相對于總的角膜面積的百分比(%)。確認在對照(載劑,未藥物處理組)中角膜表面被染色11%±1.26%,而角膜表面的麗絲胺綠染色在環孢素A(0.05%)中顯著降低至2.3%±0.43%,并且在伊馬替尼(0.1%)中顯著降低至2.6%±0.39%(見圖2)。此外,確認當根據濃度施用伊馬替尼時,動物模型表現出濃度依賴性作用(見圖3)。在濃度依賴性效力測試中,在對照(載劑,未藥物處理組)中角質表面被染色12.8%±1.98%,而角膜表面的麗絲胺綠染色在0.01%伊馬替尼施用組(0.1mg/ml)中顯著降低至8.2%±0.97%,在0.05%伊馬替尼施用組(0.5mg/ml)中顯著降低至6.18%±0.9%,在0.1%伊馬替尼施用組(1mg/ml)中顯著降低至3.7%±0.87%,在0.5%伊馬替尼施用組(5mg/ml)中顯著降低至3.5%±1.1%,并且在1.0%伊馬替尼施用組(10mg/ml)中顯著降低至3.1%±1.2%。

<實施例2>

伊馬替尼滴眼劑在干燥性角膜結膜炎模型中的角膜變性保護作用

使用與實施例1中構建的干眼動物模型相同的干眼動物模型進行關于干燥性角膜結膜炎的實驗。使用白色SD大鼠作為動物,并通過每天兩次將1%硫酸阿托品和0.1%氯化芐烷銨逐滴施用于眼2周來誘發干燥性角膜結膜炎。

在施用1%硫酸阿托品和0.1%氯化芐烷銨7天之后,每天兩次將伊馬替尼滴眼劑(0.1mg/ml)逐滴施用于眼1周。使用0.05%環孢素A滴眼劑作為參照藥物。

為了觀察干燥性角膜結膜炎(干眼)模型中的角膜變性,進行F-肌動蛋白染色。F-肌動蛋白以熒光材料標記的鬼筆環肽進行染色。在未施用藥物的載劑中觀察到角膜上皮細胞的角質化(白色箭頭),而在角膜基質中觀察到管狀染色的細胞(白色箭頭)。然而,在各自被施用環孢素A和伊馬替尼的載劑中未觀察到在該載劑中觀察到角膜變性,并且與正常情況無差異(見圖4)。

<實施例3>

伊馬替尼滴眼劑在抑制干燥性角膜結膜炎的特定炎性細胞侵入中的作用

使用與用于實施例1的動物模型的施用方法相同的施用方法進行實驗,并隨后確定伊馬替尼對侵入角膜的特定炎性細胞的炎癥抑制作用。

為了識別干燥性角膜結膜炎(干眼)的角膜中的炎性細胞,將眼冷凍切片,對具有LSP-1抗原的炎性細胞進行染色并觀察(見圖5)。在使用LSP-1抗體進行免疫染色之后,可觀察到具有LSP-1的炎癥相關細胞,例如淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞。在對照(未藥物處理組)中觀察到炎性細胞為0.61±0.05,且在伊馬替尼滴眼劑(0.1%)中觀察到炎性細胞為0.52±0.05(見圖6)。作為炎性細胞染色實驗的結果,確證伊馬替尼滴眼劑(0.1%)對干燥性角膜結膜炎具有炎癥抑制作用。

鑒于上述結果,本發明的伊馬替尼滴眼劑可有效地用于治療由于眼干燥引起的干燥性角膜結膜炎以及干燥性角膜結膜炎的炎癥。

【工業適用性】

通過由前面的描述顯而易見的是,本發明提供了包含伊馬替尼作為活性成分的用于緩解或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病的藥物組合物和滴眼劑。本發明的伊馬替尼有效地保護角膜上皮并抑制角膜變性,并因此可有益地用于緩解或治療干眼綜合征或干眼綜合征相關眼病,因此在工業上是適用的。

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