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一種萜類化合物的應用.pdf

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一種 化合物 應用
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摘要
申請專利號:

CN201110335025.3

申請日:

20111028

公開號:

CN103083340A

公開日:

20130508

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/704,A61P31/10 主分類號: A61K31/704,A61P31/10
申請人: 上海醫藥工業研究院,中國醫藥工業研究總院
發明人: 華茉莉,徐云輝,張念,黃浩
地址: 200040 上海市靜安區北京西路1320號
優先權: CN201110335025A
專利代理機構: 上海智信專利代理有限公司 代理人: 朱水平;鐘華
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110335025.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種如式I所示的萜類化合物在制備預防和/或治療真菌感染的藥物中的應用。本發明的式I化合物作為一種高效低毒的新型抗真菌活性成分,對真菌具有很好的抑制作用,由其制成的藥物也具有高效低毒的特性,能夠達到預防和/或治療真菌感染,尤其是深部真菌感染的目的。

權利要求書

1.一種如式I所示的萜類化合物在制備預防和/或治療真菌感染的藥物中的應用2.如權利要求1所述的應用,其特征在于:所述的真菌感染為深部真菌感染。3.如權利要求1所述的應用,其特征在于:所述的真菌為白色念珠菌和/或酵母類真菌。

說明書

技術領域

本發明涉及天然藥物化學領域,具體涉及一種萜類化合物的應用。

背景技術

真菌病分為發生在皮膚、粘膜及皮下組織的淺表真菌感染和侵入皮膚深層及內臟組織的深部真菌感染(也稱侵入性真菌感染)。早期真菌病多為淺表真菌感染,深部真菌感染較少。近幾十年來,隨著廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑及抗腫瘤藥物的大量使用,導管介入、器官移植等治療技術的普及,艾滋病等嚴重疾病的持續增長,使得深部真菌感染明顯上升,據我國醫院感染監控網分析,醫院真菌感染率從1993至1996年的13.19%上升至1999至2000年的24.14%并不斷持續增長,且真菌感染的病死率居高不下,念珠菌病病死率30%-40%,曲霉菌病病死率高達50%-100%,艾滋病患者中約有三分之一因并發深部真菌感染而死亡。

深部真菌感染的病原菌主要為念珠菌屬和曲霉菌屬,其中白色念珠菌(Candida?albicans)導致的深部感染最為多見。

現有臨床抗真菌藥物,不僅種類較少,其作用機制大多是抑制真菌核酸蛋白質或干擾真菌細胞膜的生物合成與功能,毒副作用較大,且耐藥性迅速增長,遠遠不能滿足當前臨床真菌病,特別是深部真菌感染病的用藥需求,因此,研究發現高效低毒的新型抗真菌藥物已是大勢所趨。

傳統中醫藥的千年應用,人們通過不同途徑不同方式陸續觀察或發現許多中草藥對不同種類真菌顯示抑制活性,因此,充分運用現代科學技術方法從中探尋發現中藥抗真菌活性物質,是研究新型抗真菌藥物的有利途徑。

地膚子是藜科植物地膚的成熟果實,作為傳統中藥,具有清熱利濕、祛風止癢之功效,主要用于小便不利、淋濁、帶下、血痢、風疹、濕疹、疥廨、皮膚瘙癢、瘡毒等。現代研究實驗報道,地膚子水浸劑(1∶3)在試管中對許蘭黃廨均、奧杜盎小芽胞廨菌、鐵銹色小芽胞廨菌、羊毛狀小芽胞廨菌等真菌均有不同程度的抑制作用。但其抗真菌活性成分并不清楚。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于:提供了一種萜類化合物在制備預防和/或治療真菌感染的藥物中的應用,從而拓寬其應用范圍。本發明的式I化合物作為一種高效低毒的新型抗真菌活性成分,對真菌具有很好的抑制作用,由其制成的藥物也具有高效低毒的特性,能夠達到預防和/或治療真菌感染,尤其是深部真菌感染的目的。

本發明提供了一種如式I所示的萜類化合物(分子式C47H74O18)在制備預防和/或治療真菌感染的藥物中的應用。

本發明中,所述的真菌感染可為深部真菌感染。

本發明中,所述的真菌可為白色念珠菌和/或酵母類真菌。

本發明中,所述的化合物可與藥學上各種常用添加劑(如稀釋劑和賦形劑等)結合使用,形成其藥物組合物。根據治療目的,可通過本領域的常規方法將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型,如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。

本發明中,所述的藥物中所含式I化合物的用量為治療有效量以上,具體可根據情況選擇,一般為0.1mg/kg~5mg/kg。所述的藥物可以僅含式I化合物作為唯一活性成分,也可還含有除式I化合物以外的其它活性成分。所述的其它活性成分為對式I化合物的防治真菌感染作用沒有不良影響可聯合使用的活性成分,如其他可防治真菌感染的藥物活性成分。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

本發明的積極進步效果在于:本發明所述的式I化合物作為一種高效低毒的新型抗真菌活性成分,對真菌具有很好的抑制作用,由其制成的藥物也具有高效低毒的特性,能夠達到預防和/或治療真菌感染,尤其是深部真菌感染的目的。

附圖說明

圖1為式1化合物ESI-MS圖。

圖1-1為式1化合物ESI-MS負離子裂解碎片圖。

圖2為式1化合物的1H-NMR圖譜(C5D5N,500MHz)。

圖3為式1化合物的13C-NMR圖譜(C5D5N,500MHz)。

圖3-1和圖3-2為式1化合物的13C-NMR局部放大圖譜。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明,但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,按照常規方法和條件,或按照商品說明書選擇。

實施例1:式I化合物的分離與制備

干燥地膚子藥材,粉碎,經CO2超臨界萃取除去油脂,藥渣以80%乙醇回流提取三次,提取液濃縮,所得浸膏采用硅藻土拌樣(1∶1),石油醚、氯仿、乙酸乙酯、甲醇依次洗脫,所得甲醇洗脫部位再以水和飽和正丁醇萃取得正丁醇部位。正丁醇部位經反復硅膠柱層析、凝膠Sephadex?LH-20層析,經中低壓反相硅膠液相制備得到式I化合物。

式I化合物結構由ESI-MS、1H-NMR和13C-NMR鑒定。ESI-MS測定儀器:MSD-Trap-XCT,Q-Tof?micro(ESI-MS)型質譜儀(Agilent公司),1H-NMR測定儀器:DRX-500核磁共振儀(Bruker公司),13C-NMR測定儀器:DRX-500核磁共振儀(Bruker公司)。

式1化合物:分子式C47H74O18,性狀為白色粉末;

ESI-MS?m/z?949[M+Na]+,925[M-H]-,碎片峰793[M-132-1]-;

1H-NMR(C5D5N,500MHz)δ0.78,0.98,0.98,1.02,1.08,1.26,1.32(each?3H,s,7×CH3),3.29(H-3),5.01(1H,d,J=7.5Hz,H-1ofGlc),5.44(1H,H-1ofXyl),5.46(H-12),5.76(1H,d,J=7.5Hz,H-1ofGlc);

13C-NMR(C5D5N,500MHz)δ39.1,56.2,18.9,48.4,47.2,46.9,42.6,42.5,40.2,41.1,37.4,34.7,33.8,33.7,31.5,26.7,28.6,28.6,27.1,24.2,24.2,24.2,15.9,17.2,17.9,90.1,123.0,145.3,180.7,Glc86.3,72.1,79.1,77.9,106.0,172.5,Xyl?105.5,75.8,79.1,71.4,67.9,Glc?104.3,77.0,79.0,73.0,79.7,63.8。

實施例2:式I化合物的抗真菌活性測定

實施例1中得到的化合物,采用紙敏片法測定其對白色念珠菌的抗菌活性。

供試液的制備:取式1化合物,以甲醇溶解配制成5mg·mL-1溶液,備用。

菌懸液的制備:取適量0.85%的無菌生理鹽水加入到活化后的白色念珠菌斜面試管中,用接種鏟將表面菌體洗下,倒入帶有玻璃珠的無菌小三角瓶中,震蕩打碎,再將菌液用生理鹽水稀釋到菌濃為109/ml,4℃冰箱保存,待用。

吸取白色念珠菌液1.5ml置于融化后冷卻至48℃~50℃的100ml酵母膏胨葡萄糖瓊脂培養基中,迅速搖勻,傾入無菌平板中,靜置凝固,待用。分別吸取10μL、20μL、40μL、80μL供試液加于紙敏片(直徑6mm)上,吹干后均勻的貼于各鑒定平板上,稍加按壓使其緊貼培養基,蓋上陶瓦蓋,置于培養箱內,28℃培養20h,精確測量各抑菌圈直徑。式I化合物抑菌圈直徑分別為8mm、9mm、11mm、16mm。

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