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化合物在制備用于治療、減緩或處理骨癌疼痛的組成物的用途.pdf

關 鍵 詞:
化合物 制備 用于 治療 減緩 處理 骨癌 疼痛 組成 用途
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摘要
申請專利號:

CN201310512030.6

申請日:

20131025

公開號:

CN103948577A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/122,A61K31/133,A61K31/7032,A61K31/365,A61K31/366,A61P29/00,A61P35/00 主分類號: A61K31/122,A61K31/133,A61K31/7032,A61K31/365,A61K31/366,A61P29/00,A61P35/00
申請人: 國鼎生物科技股份有限公司
發明人: 劉勝勇,黃三保,溫武哲
地址: 中國臺灣臺北縣
優先權: 13/677,217
專利代理機構: 中科專利商標代理有限責任公司 代理人: 周長興
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310512030.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供一種由環己烯酮化合物來制備用于治療、預防、緩解(減緩)或處理骨癌疼痛的組成物的用途。

權利要求書

1.一種化合物在制備用于治療、減緩或處理骨癌疼痛的組成物的用途,其是將醫療上有效劑量的該化合物、其醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物投予至一主體,該化合物結構為:其中,每一X及Y各自獨立為氧、NR、或硫;R為氫、或C(=O)C-C烷基;每一R、R、及R各自獨立為氫、甲基、或(CH)-CH;R為NRR、OR、OC(=O)R、C(=O)OR、C(=O)R、C(=O)NRR、鹵素、5或6員環內酯、C-C烷基、C-C烯基、C-C炔基、芳基、或葡萄糖基,其中,5或6員環內酯、C-C烷基、C-C烯基、C-C炔基、芳基、及葡萄糖基是選擇性的經一或以上選自由NRR、OR、OC(=O)R、C(=O)OR、C(=O)R、C(=O)NRR、C-C烷基、C-C烯基、C-C炔基、C-C環烷基、及C-C鹵烷基的取代基所取代;每一R、及R各自獨立為氫、或C-C烷基;R是C-C烷基、OR、或NRR;m為1-12;且n為1-12。2.如權利要求1所述的用途,其中,包含將治療上或預防上有效劑量的至少一第二活性劑投予病患。3.如權利要求2所述的用途,其中,該第二活性劑能夠緩和或降低疼痛。4.如權利要求1所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于由骨頭引發的癌癥。5.如權利要求1所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于骨內瘤。6.如權利要求1所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于癌癥轉移至骨頭。7.如權利要求6所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于乳癌、前列腺癌、肺癌、腎臟癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌、子宮頸癌或結腸癌轉移至骨頭。8.如權利要求6所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于食道癌或鼻咽癌轉移至骨頭。9.如權利要求6所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于肉瘤轉移至骨頭。10.如權利要求7所述的用途,其中,該骨癌疼痛是源自于乳癌、前列腺癌、腎臟癌或肺癌轉移至骨頭。11.如權利要求2所述的用途,其中,至少一種該第二活性劑選自由抗抑郁劑(antidepressant)、抗高血壓(antihypertensive)、抗不安(anxiolytic)、鈣通道阻滯劑(calcium?channel?blocker)、肌肉松弛劑(muscle?relaxant)、非麻醉藥品止痛劑(non-narcotic?analgesic)、抗發炎劑(anti-inflammatory?agent)、cox-2抑制劑(cox-2inhibitor)、α腎上腺素受體促進劑(alpha-adrenergic?receptor?agonist)、α腎上腺素受體促進劑、K他命(ketamine)、麻醉藥、免疫調節劑(immunomodulatoryagent)、免疫抑制劑(immunosuppressiveagent)、皮質類固醇(corticosteroid)、高壓氧劑(hyperbaric?oxygen)、抗痙攣(anticonvulsant)及其組合物所組成的群組。12.如權利要求2所述的用途,其中,至少一種該第二活性劑選自由柳酸乙酯、希樂葆(celecoxib)、K他命、鎮頑癲(gabapentin)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸鈉(sodium?valproate)、波尼松(prednisone)、尼非待平(nifedipine)、氯壓定(clonidine)、氧可酮(oxycodone)、派替啶(meperidine)、嗎啡硫酸鹽(morphinesulfate)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、芬酞尼(fentanyl)、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生鈉(naproxen?sodium)灰黃霉素(griseofulvin)、安米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、多塞平(doxepin)及其組合物所組成的群組。13.如權利要求1所述的用途,其中,該化合物分離自牛樟芝。14.如權利要求1所述的用途,其中,R為氫、C(=O)CH、C(=O)CH或C(=O)CH。15.如權利要求1所述的用途,其中,R、R及R分別為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。16.如權利要求15所述的用途,其中,R或R為氫或甲基。17.如權利要求1所述的用途,其中,R為CHC(CH)OH、CHC(CH)OCH、CHCOOH、CHCOOH、CHOH、CHOH、CHPh、CHPh、CHCH=C(CH)(CHO)、CHCH=C(CH)(C(=O)CH)、5或6-員內酯、芳基或葡萄糖基,其中該5或6-員內酯、芳基及葡萄糖基是選擇地與一或以上選自由NRR、OR、OC(=O)R、C(=O)OR、C(=O)R、C(=O)NRR、C-C烷基、C-C烯基、C-C烯基、C-C環烷基及C-C鹵烷基所組成的群組的取代基所取代。18.如權利要求1所述的用途,其中,R為選擇地以一或以上選自由NRR、OR、OC(=O)R、C(=O)OR、C(=O)R、C(=O)NRR、C-C烷基、C-C烯基、C-C烯基、C-C環烷基及C-C鹵烷基所組成的取代基所取代。19.如權利要求18所述的用途,其中,R為CHCH=C(CH)。20.如權利要求19所述的用途,其中,該化合物為

說明書

本發明主張于2012年11月14日向美國專利局提出的美國專利第13/677,217號臨時申請案的優先權,其中該申請所揭示的內容全部并入本發明參考。?

技術領域

本發明是關于一種化合物用于制備治療、減緩及處理骨癌疼痛的化合物的用途。?

背景技術

在人體中,初期骨癌或骨轉移癌癥(例如來至胸部、前列腺及肺癌)會提高人類骨癌的疼痛,參考Luger?et?al.,Pain99:397-406(2002)。由于疼痛的間歇性、自然累積及因活動而產生的惡化,因而難以處理。疼痛模式中普遍的征狀為機械性痛覺異常(mechanical?allodynia),而熱痛覺過敏(thermal?hyperalgesia)及機械性痛覺過敏(mechanical?hyperalgesia)可由測量兩下肢不同承受重量而進行檢測(Medhurst?et?al.,2002)。對骨頭疼痛治療來說,尤其是骨癌疼痛,大部分病患限于使用類罌粟堿進行治療,然而,類罌粟堿的療效極小,且其有效劑量會產生使人衰弱的副作用。?

發明內容

在此,本發明一態樣提供一種化合物用于治療、降低或處理骨癌疼痛的組成物的用途,是將有效劑量的一化合物、一醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物或其前趨藥物投予至一主體,該化合物具有下列結構:?

其中,每一X及Y各自獨立為氧、NR5、或硫;?

R為氫、或C(=O)C1-C8烷基;?

每一R1、R2、及R3各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3;?

R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基,其中,5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基的取代基所取代;?

每一R5、及R6各自獨立為氫、或C1-C8烷基;?

R7為C1-C8烷基、OR5、或NR5R6;?

m為1-12;且?

n為1-12。?

本發明所提到的所有文獻、專利、申請中專利的內容均并入本發明的內容以供參考,換言之,于本發明中所明確且分別提到的各個文獻、專利、或申請中專利均并入本發明以供參酌。?

附圖說明

本發明的新穎特征描述于權利要求中。由參考在下列詳細說明的具體實施例,以更佳理解本發明的特征與優點,附圖為:?

圖1A-B顯示在骨癌疼痛的模式中,顯示化合物1對機械性痛覺異常(mechanical?allodynia)的功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(ANOVA及Dunnett’s試驗)比較時,*P<0.05,**P<0.01且<***P<0.001。當與載體(Kruskall?Wallis及Dunn’s試驗)比較時,#P<0.05,##P<0.01且###P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時,$P<0.05,$$P<0.01且$$$P<0.001。當與載體(Mann?Whitney?U-試驗)比較時,P<0.001。?

圖2A-B顯示手術后每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術后第6天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(Kruskall?Wallis與Dunn’s試驗)比較時,#P<0.05。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時,$P<0.05。?

圖3A-B顯示手術后每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術后?第12天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(ANOVA與Dunnett’s試驗)比較時,**P<0.01且***P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時,$$P<0.01且$$$P<0.001。?

圖4A-B顯示手術后每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術后第14天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(Kruskall?Wallis與Dunn’s試驗)比較時,#P<0.05且###P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時,$$$P<0.001。?

圖5A-B顯示手術后每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術后第19天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(Kruskall?Wallis與Dunn’s)比較時,#P<0.05、###P<0.01且###P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時,$$$P<0.001。?

圖6A-B顯示手術后每天服用兩次化合物1對機械性痛覺異常(手術后第21天)的發展功效。數據表示為平均±s.e.平均。當與載體(ANOVA與Dunnett’s試驗)比較時,*P<0.05,***P<0.001。當與載體(Kruskall?Wallis與試驗)比較時,#P<0.05且###P<0.001。當與載體(不成對的Student’s試驗)比較時,$$$P<0.001。當與載體(Mann?Whitney?U-試驗)比較時,P<0.001。?

具體實施方式

用于治療病患的骨癌疼痛的藥物大多限于類罌粟堿(opioids),然而,類罌粟堿的功效極小,且其有效劑量會產生使人衰弱的副作用。在部分實施例中,本發明環己烯酮化合物系由天然物質萃取,且本發明的環己烯酮化合物能降低其并發癥及/或副作用。部分實施例提供一種透過投予環己烯酮化合物至一主體(如:人類),以治療、預防、減緩(降低)或處理骨癌的方法,其中,此環己烯酮化合物對一受治療主體具有治療骨癌疼痛的功效(詳見實施例1至3)。?

部分實施例提供一種將醫療上有效劑量的化合物、其醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物投予至一主體,以治療、預防、降低或處理骨癌疼痛的方法,該化合物的結構:?

其中,每一X及Y各自獨立為氧、NR5、或硫;?

R為氫、或C(=O)C1-C8烷基;?

每一R1、R2、及R3各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3;?

R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基,其中,5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基的取代基所取代;?

每一R5、及R6各自獨立為氫、或C1-C8烷基;?

R7為C1-C8烷基、OR5、或NR5R6;?

m為1-12;且?

n為1-12。?

硬骨(bone)為癌癥轉移的常見部位之一。任何型態的癌癥皆能于硬骨中形成轉移腫瘤,然而,骨髓的微環境則傾向于某些特殊形態的癌癥,包括:前列腺癌、乳癌及肺癌,尤其前列腺癌更僅具癌癥骨轉移(bone?metastases)的傾向。?

于部分實施例中,骨癌的疼痛是源自于骨內原發性腫瘤。于部分實施例中,骨癌的疼痛是源自于骨內瘤(osteosarcoma)。而于部分實施例中,骨癌的疼痛是源自于癌細胞轉移至硬骨。于部分實施例中,骨癌的疼痛是源自于乳癌、前列腺癌、肺癌、腎臟癌(renal?cancer)、肝癌、腎癌(kidney?cancer)、膀胱癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、結腸癌或其他類似的癌細胞轉移至硬骨。在特定實施例中,骨癌的疼痛是源自于前列腺癌轉移至硬骨。于特定實施例中,骨癌的疼痛是源自于乳癌轉移至硬骨。于特定實施例中,骨癌的疼痛是源自于肺癌轉移至硬骨。于特地實施例中,骨癌疼痛源自于腎癌轉移至硬骨。于特定實施例中,骨癌的疼痛是源自于食道癌或鼻咽癌轉移至硬骨。于特定實施例中,骨癌的疼痛是源自于肉瘤轉移至硬骨。請參考實施?例1-3。?

在部分實施例中,在此所提供的該環己烯酮化合物對機械性痛覺異常的發展上,也表現出顯著的保護效果(詳見實施例2)。?

部分實施例提供一種于治療、預防、降低或處理機械性痛覺異的方法,包含將有效劑量的一化合物施予至一主體,其中該化合物的結構為:?

其中,每一X及Y各自獨立為氧、NR5、或硫;?

R為氫、或C(=O)C1-C8烷基;?

每一R1、R2、及R3各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3;?

R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基,其中,5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基的取代基所取代;?

每一R5、及R6各自獨立為氫、或C1-C8烷基;?

R7為C1-C8烷基、OR5、或NR5R6;?

m為1-12;且?

n為1-12。?

在部分實施例中,用于治療、預防、減緩(降低)或處理骨癌疼痛或機械性痛覺異常的環己烯酮化合物具有?

的結構,該化合物可由任一種適當的起始材料經由合成或半合成的步驟加以制備。在其他實施例中,環己烯酮化合物可經由發酵或其相似方法制備,舉例來說,化合物1(即公知的安卓奎諾爾(AntroquinonolTM或「Antroq」),?或部分情況下,化合物3可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2,5-二烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohexa-2,5-dienone)制備而獲得,其中,該化合物的非限定例子如下所示。?

于其他實施例中,用于治療、預防、減緩(降低)或處理骨癌疼痛或機械性痛覺異常的環己烯酮化合物具有?

的結構。于部分實施例中,有機溶劑是選自由醇類(如,甲醇、乙醇、丙醇、或其相似物)、酯類(如,乙酸甲酯、乙酸乙酯、或其相似物)、烷類(如,戊烷、己烷、庚烷、或其相似物)、鹵烷類(如,氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、或其相似物)、及其相似物。舉例來說,范例化合物1-7可從有機溶劑萃取物中分離而獲得。于特定實施例中,有機溶劑系醇類,且于特定實施例中,此醇類為乙醇。于部分實施例中,環己烯酮化合物是牛樟芝(Antrodia?camphorata)水萃取物分離而獲得。?

于部分實施例中,R為氫、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、或C(=O)CH3。于部分實施例中,R1為氫、或甲基。于特定實施例中,R2為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。于部分實施例中,R3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。于部分實施例中,R4為鹵素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、或OC(=O)NH2。于部分實施例中,R4為C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6員環內酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基,其中,5或6員環內酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是選擇性的由一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基的取代基所取代。于特定實施例中,R4為CH2CH=C(CH3)2。于特定實施例中,此化合物為?

特定醫療及醫藥用語?

除非特別注明,否則本發明包括說明書及權利要求所使用的詞匯,均如下所定義。需了解的是,除非內容明確指出,否則本發明的說明書及權利要求中所指的「一」及「該」的單數型態亦同時包含復數的意思。除非另有所指,否則皆可使用任何公知方法,包括質譜儀、NMR、HPLC、蛋白質化學技術、生化技術、重組DNA技術及藥理技術。再者,于本說明中,除非另有所指,否則本發明所使用的「或」或「以及」意指「及/或」。除此之外,「包括」以及其他的「包含」及「含有」等表達方式亦無特別限定。本發明的各段落標題僅為編排的目的,并不限制本發明的標的。?

「烷基」基團是指脂肪族烴基。烷基可為飽和烷基基(意指不含有任一碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵),或可為不飽和烷基(意指含有至少一碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)。無論是飽和或不飽和的烷基,均可為支鏈或直鏈。?

「烷基」基團可具有1至12個碳原子(即便本發明未定義「烷基」的碳數范圍,但無論如何,如「1至12」的范圍是表示此范圍中的每一個整數;例如,「1至12個碳原子」是指烷基可包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等,且最多由12個碳原子所組成)。本發明化合物的烷基可為「C1-C8烷基」或其他相似的定義方式。例如(僅用以說明),「C1-C8烷基」是指烷基鏈上包含有一、二、三、四、五、六、七、或八個碳原子。此外,于烷基的一實施態樣中,其是選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(sec-butyl)、及叔丁基(t-butyl)所組成的群組。一般的烷基基團包括,但不限于:甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、及其相似基團。于一實施態樣中,烷基為C1-C8烷基。?

「亞烷基」一詞是指二價烷基自由基(divalent?alkyl?radical)。上述的任一單價烷基基團均可由從烷基移除一第二氫原子而形成一亞烷基團。于一實施態樣中,亞烷基為C1-C12亞烷基。于另一實施態樣中,亞烷基為C1-C8亞烷基。一般的亞烷基基團包括,但不限于:-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、及其相似的基團。?

于本發明中,「芳基」是指一芳香環,其中形成芳香環的各原子為碳?原子。芳香環可由五、六、七、八、九、或超過九個碳原子所形成。此外,芳香環可選擇性的被取代。于一實施態樣中,芳基為苯基或萘基。于一實施態樣中,芳基為苯基。于一實施態樣中,芳基為C6-C10芳基。依據結構的不同,芳基團可為一單自由基或一雙自由基(即,亞芳基)。此外,于一實施態樣中,亞芳基為C6-C10亞芳基。亞芳基的例子包括:1,2-亞苯基(phenyl-1,2-ene)、1,3-亞苯基(phenyl-1,3-ene)、及1,4-亞苯基(phenyl-1,4-ene),但不限于此。?

「芳香環」一詞是指具有非定域π電子系統的平面環,其中非定域π電子系統是包括4n+2個π電子,且n為一整數。芳香環可由五、六、七、八、九、十、或超過十個原子所組成。此外,芳香環可選擇性的被取代。「芳香環」一詞包括:碳環芳基(「芳基」,如:苯基)、及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族基團」)基團(如:砒啶基)。此外,「芳香環」亦包括單環或稠多環(fused-ring?polycyclic)(即,共享相鄰碳原子對的環)基團。?

「鹵」、「鹵素」、或「鹵化物」是指氟、氯、溴、或碘。?

「環內酯」是指環酯類,其為同一分子中醇基-OH與羧基-COOH的縮合產物。環內酯的特征在于其為一由兩個或以上個碳原子與一個氧原子所組成的封閉環,且在相鄰于氧的碳原子上具有一酮基團=O。?

「雜環」是指環中具有一至四個雜原子的雜芳香環(即,雜芳基)及雜環烷基團,其中環中的每一雜原子是選自由O、S及N,且環系中的每一雜環基團具有4至10個原子,但任一環并不含有兩相鄰的O或S原子。非芳香族雜環基團(即,雜環烷基團)僅于其環系中包括3個原子的基團,但芳香族雜環基團則需于其環系中具有至少5個原子。雜環基團包括苯并稠和環系(benzo?fused?ring?system)。3員雜環基團的例子為氮丙啶基(aziridinyl)。4員雜環基團的例子為氮雜環丁烷基(azetidinyl)。5員雜環基團的例子為噻唑基(thiazolyl)。6員雜環基團的例子為吡啶基(pyridyl),而10員雜環基團的例子為喹啉基(quinolinyl)。非芳香族雜環基團例子包括:吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、四氫噻吩乙基(tetrahydrothienyl)、惡唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、?嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻惡烷基(thioxanyl)、哌嗪基(piperazinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、乙氧甲基酸基(oxetanyl)、硫化三亞甲基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、惡庚因基(oxepanyl)、硫雜丁環基(thiepanyl)、氧雜吖庚因基(oxazepinyl)、二吖庚因基(diazepinyl)、硫雜吖庚因基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(pyrrolin-2-yl)、3-吡咯啉基(pyrrolin-3-yl)、二氫吲哚基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二惡烷基(dioxanyl)、1,3-二氧戊環基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環基(dithiolanyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、二氫噻吩基(dihydrothienyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮雜雙環[3.l.0]己烷基(3-azabicyclo[3.l.0]hexanyl)、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)、以及喹嗪基(quinolizinyl)。芳香族雜環基團例子包括:吡啶基(pyridinyl)、咪唑基(imidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(triazolyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、四唑基(tetrazolyl)、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、異惡唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、唑基(oxazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基(indolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、吲唑基(indazolyl)、吲哚嗪(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、異氮茚基(isoindolyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、惡二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、呋吖基(furazanyl)、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并惡唑基(benzoxazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、及呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。如有可能,前述基團可能以C-連接或以N-連接。例如,衍生于吡咯的基團可為吡咯-1-基(N-連接)、或吡咯-3-基(C-連接)。再者,衍生于咪唑的基團可為咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆為N-連接),或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆為C-連接)。雜環基團包括苯并稠和環系。非芳香族雜環則可經?一個或兩個氧基團(=O)所取代,如吡咯啉-2-酮(pyrrolidin-2-one)。?

于本發明中,「烯基」是指直鏈、支鏈、或環狀烴基(亦稱的為「環烯基」),其中,環狀烴基是含有2-10個碳且由移除兩個氫所而包含至少一個碳-碳雙鍵。于部分實施例中,依據結構不同,烯基可為單自由基或雙自由基(即,亞烯基)基團。于部分實施例中,烯基可經選擇性的取代。烯基的例子可包括:乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、及3-癸烯基(3-cecenyl),但不限于此。?

于本發明中,「炔基」是指直鏈、支鏈、或環狀烴基(亦稱的為「環炔基」),其中,環狀烴基是含有2-10個碳且藉由移除四個氫而包含至少一個碳-碳雙鍵。于部分實施例中,依據結構不同,炔基可為單自由基或雙自由基(即,亞炔基)。于部分實施例中,炔基是經選擇性的取代。炔基的例子可包括:乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、及其他相似基團,但不限于此。?

于本發明中,「烷氧基」是指將本發明所定義的烷基基團加上一氧原子所形成的分子基團。烷氧基的例子包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、及己氧基,但不限于此。?

于本發明中,「環烷基」是指單環或多環自由基,其僅含有碳及氫原子,且可包含飽和、部分未飽和、或完全未飽和的環烷基。環烷基包含3至10個環狀原子的基團。環烷基的代表例子包括如下,但不限于下列基團:?

于部分實施例中,依據結構不同,環烷基基團是單自由基或雙自由基(即,亞環烷基)基團。?

于本發明中,「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」、及「鹵烷氧基」是指烷基、烯基、炔基、及烷氧基中的氫原子被至少一個鹵原子所取代。于特定實施例中,當兩個或以上個氫原子被鹵原子所取代時,該些鹵原子可彼此相同。于其他實施例中,當兩個或以上個氫原子被鹵原子所取代時,該些鹵原子非彼此相同。此外,「氟烷基」及「氟烷氧基」是指分別代表將鹵烷基及鹵烷氧基基團中的鹵原子以氟原子取代。于特定實施例中,鹵氧基可經選擇性的被取代。?

于本發明中,「葡萄糖基」包括D-或L-型葡萄糖基團,其中葡萄糖基基團是通過葡萄糖環上的任一羥基基團而連接。?

「可接受」一詞是指本發明的藥劑、組成物、或活性成分不會對治療主體的日常生活健康造成持續有害反應。?

牛樟芝系屬薄孔菌科(Meripilaceae)的真菌類。牛樟芝子實體一般呈扁平狀或由生長表面向外生長,且子實層系朝向外;此外,其邊緣可能會略為翹起,而呈現小括號狀。大多數的牛樟芝物種均生長在北部溫帶林中,且會造成樹木的褐腐病(brown?rot)。此外,此種真菌中的部分特殊物種更具有療效,而在中國臺灣常作為中藥藥材之一。?

于本發明中,「載體」一詞是指相對無毒的化合物或化學試劑,其可幫助將一化合物送至細胞或組織中。?

于本發明中,「共投予」一詞包括投予所選擇的治療藥劑至一患者,且還包括將藥劑進行相同或不同投藥方式、或進行相同或不同投藥時間的治療方法。?

「稀釋劑」一詞是指在投藥之前,用以將所使用的化合物稀釋的化合物。稀釋劑因可提供一更加穩定的環境,故亦可用以穩定化合物。本技術領域常用的鹽類緩沖溶液(其可用以控制或維持pH值)亦可作為稀釋劑,其包括磷酸鹽緩沖溶液,但不限于此。?

于本發明中,「有效劑量」或「治療上有效劑量」一詞意指一投予足夠劑量的試劑或化合物,以于某種程度上減輕所治療疾病或癥狀的一種或以上的病癥。由此,可減緩及/或緩和疾病的癥候、病癥、或病因,或可依需求對生理系統造成任何其他的改變。例如,治療上使用的「有效劑量」是指對疾病病癥可提供臨床上顯著改善所需的組成物劑量,其中組成物包含本發明所揭示的化合物。此外,于不同個別情況下,適當的「有效」劑量需依照如劑量遞增試驗的方法來決定。?

于本發明中,「增進」或「增強」一詞是指增加或延長預定功效的效力或持續時間。因此,對治療藥劑的增強效果而言,「增進」或「增強」一詞是指無論對效力或持續時間可達到增加或延長的特性,或者是對一系統中的其他治療藥劑可達到增加或延長的效果。本發明所使用的「增進有效劑量」,是指一足夠增加系統中另外治療藥劑效果的足夠劑量。?

于本發明中,「代謝物」一詞是指化合物經代謝后所形成的化合物衍生物。「活性代謝物」一詞是指化合物經代謝后所形成的生理上具有活性的化合物衍生物。此外,于本發明中,「代謝」一詞是指一特定成分經一有機體改變的所有過程(其包括,但不限于:水解反應及酵素催化反應)。因此,酵素可對一化合物做特殊的結構改變。例如,細胞色素P450可催化多種氧化及還原反應,而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(uridine?diphosphate?glucuronyltransferase)則可催化將活性葡萄醛酸(glucuronic?acid)分子轉移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及巰基(sulphydryl)自由基團上。于本發明中,化合物的代謝物亦選擇性的可透過:將化合物投予一宿主并分析該宿主的組織樣品、或將化合物與肝臟細胞體外培養并分析所得的化合物等方式來判定。?

于本發明中,「醫藥組合物(pharmaceuticalcombination)」一詞意指混合或組合一種以上的活性成分,且包含活性成分的固定及非固定組合物。在此,「固定組合物」一詞意指將活性成分,例如:一化合物(即本發明的環己烯酮化合物)及一助劑,以單一藥體或劑量同時投予至一患者。「非固定組合物(非固定配方)」一詞意指將活性成分,例如:一化合物(即本發明的環己烯酮化合物)及一助劑,以分開劑型同時、共同、或無特定時間間隔限制地依序投予至一患者,其中,此投藥方式可將兩有效劑量的化合物提供?給患者。此外,非固定組合物亦可應用雞尾酒療法,如:投予三種或以上的活性成分。?

「醫藥組成物(pharmaceuticalcomposition)」一詞是指一化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)與其他化學成分的混合物,其他化學成分如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。醫藥組成物可幫助化合物投予至一生物。本發明所屬技術領域已知的多種投予化合物的技術包括:靜脈注射、口服、噴霧投藥、腸道外投藥(非消化道投藥)、經眼部投藥、肺部投藥(吸入投藥)、及外用投藥等,但不限于此。?

此外,「主體」或「患者」一詞包括哺乳動物;而哺乳動物的例子不限于哺乳綱的任何物種,包括:人類、如猩猩及其他猿及猴物種等非人靈長類;農場動物,如牛、馬、羊、山羊、豬;家畜,如兔子、狗、及貓;包括嚙齒目動物的實驗用動物,如大鼠、小鼠、天竺鼠、及其他相似動物。于一實施例中,哺乳動物為人類。?

于本發明中,「治療」一詞包括:通過預防及/或治療以緩和、減輕或改善疾病或癥狀的至少一病癥;預防其他病癥;抑制疾病或癥狀(如,防止疾病或癥狀產生);緩和疾病或癥狀,使疾病或癥狀復原;緩和疾病或癥狀所導致的癥狀;或抑止疾病或癥狀的病癥。?

投藥途徑?

本發明所適用的投藥途徑包括:經口服、靜脈注射、腸道、噴霧式、腸道外、眼部、肺部、黏膜、皮膚表面、陰道、耳部、鼻腔、及外用投藥等方式。此外,腸道外投藥的例子包括:肌肉內、皮下、靜脈內、脊髓內注射,且亦包括腦脊髓膜內、直接腹腔內、腹膜內、淋巴內、鼻腔內注射,但不限于此。?

于特定實施例中,本發明所述的化合物通常可制備成儲存劑型或持續釋放劑型,且通過局部方式而非系統性方式投藥,例如,將化合物直接注射至臟器。于特定實施例中,可通過植入方式(如皮下或肌肉內)或肌肉內注射等方式,以投予長效劑型的藥物。再者,于其他實施例中,藥物可由標靶藥物傳遞系統(例如,包覆有器官專一性抗體的微脂體)進行投藥。于此實施例中,微脂體可針對一器官且被此器官選擇性的吸收。于其他實施例中,本發明所述的化合物可制備成快速釋放劑型、緩慢釋放劑型、或立?即釋放劑型。于其他實施例中,本發明所述的化合物可以外用方式投藥。?

于某些實施例中,環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物是以腸道外或靜脈內方式投藥。于其他實施例中,環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物是以注射方式投藥。于部分實施例中,環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物是以口服方式投藥。?

醫藥組成物/劑型?

部分實施例提供一種醫藥組成物、或其醫藥上可接受的鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物的用途;以及一醫藥可接受的賦形劑,其中,該醫藥組成物包含有效劑量的一環己烯酮化合物,且該環己烯酮化合物具有下列的結構:?

其中,每一X及Y各自獨立為氧、NR5、或硫;?

R為氫、或C(=O)C1-C8烷基;?

每一R1、R2、及R3各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3;?

R4為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基,其中,5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基是選擇性的經一或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基的取代基所取代;?

每一R5、及R6各自獨立為氫、或C1-C8烷基;?

R7為C1-C8烷基、OR5、或NR5R6;?

m為1-12;以及?

n為1-12。?

于部分實施例中,本發明所述的化合物可制備成一醫藥組成物。于特定實施例中,醫藥組成物可使用一或以上種生理可接受的載體,并以公知?方式制備,其中該生理上可接受的載體包括賦形劑及輔劑,其可幫助活性化合物的加工制備工藝,以制作出醫藥上可用的藥劑。適當的劑型可依照投藥路徑而做選擇。任何醫藥上可接受的技術、載體、及賦形劑均可適用于制備本發明的醫藥組成物:Remington:The?Science?and?Practice?of?Pharmacy,Nineteenth?Ed(Easton,Pa.:Mack?Publishing?Company,1995);Hoover,John?E.,Remington’s?Pharmaceutical?Sciences,Mack?Publishing?Co.,Easton,Pennsylvania?1975;Liberman,H.A.and?Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical?Dosage?Forms,Marcel?Decker,New?York,N.Y.,1980;以及Pharmaceutical?Dosage?Forms?and?Drug?Delivery?Systems,Seventh?Ed.(Lippincott?Williams&Wilkinsl999)。?

本發明提供一種醫藥組成物,其包括一化合物(即本發明的環己烯酮化合物)及一醫藥上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體。于特定實施例中,所述的化合物可以混合一化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)及其他活性成分的醫藥組成物,以合并治療方法。本發明包括所有本發明說明書中有關合并治療法段落中所述的活性成分的組合物。于特定實施例中,醫藥組成物系包括一或以上種化合物(即,本發明的環己烯酮化合物)。?

本發明的醫藥組成物是指一化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)與其他化合物的混合物,其他化合物例如:載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。于特定實施例中,醫藥組成物可有助于將化合物投予至一生物體。于部分實施例中,本發明的治療方法或用途,是將治療上有效劑量的化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)以一醫藥組成物方式投藥至具有疾病或癥狀的一治療主體。于特定實施例中,哺乳動物為人類。于特定實施例中,治療上有效劑量依照疾病嚴重程度、主體年齡及健康程度、化合物效力及其他因素而改變。此外,本發明所述的化合物可單獨使用,或是可與一或以上的治療劑(可作為混合物的成分)合并使用。?

于一實施例中,化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)制備成水溶液形式。于特定實施例中(僅說明用途),水溶液的例子可選自由生理上相容的緩沖液(如漢克氏溶液(Hank’s?solution)、林格氏溶液(Ringer’s?solution)、或生理食鹽水。于其他實施例中,化合物(即,本發明所述的環?己烯酮化合物)可制備成黏膜方式投藥的劑型。于特定實施例中,黏膜投藥劑型包括可適當滲透黏膜屏障的滲透劑。于另其他實施例中,本發明的化合物制備成其他腸道外注射的劑型,且適當的劑型包括水性或非水性溶液。于特定實施例中,這類溶液包括生理上相容的緩沖液及/或賦形劑。?

于另一實施例中,本發明所述的化合物可制備成口服劑型。在此所述的化合物(即本發明的環己烯酮化合物)系包含將活性成分與例如像醫藥可接受的載體或賦形劑結合,以形成制劑。于不同的實施例中,本發明所述的化合物可制備成口服劑型,其例子包括錠劑、粉末、藥片、藥丸、膠囊、藥水、凝膠、含藥糖漿、酏劑、藥漿、懸浮劑、及相似劑型。?

于特定實施例中,口服劑型的制備可將一種或以上固態賦形劑與一種或以上本發明所述的化合物混合,并選擇性的研磨所形成的混合物,若需要可再添加適當輔劑后,再加工粉末混合物以制得錠劑或藥丸。特別是,適當的賦形劑為:填充劑,如包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇的糖類;纖維素,如玉蜀黍淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、橡膠樹膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉;或其他如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。于特定實施例中,可選擇性的添加崩解劑。為說明用途,該崩解劑的例子可包括:交聯甲羧纖維素鈉(Croscarmellose?sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽類(如海藻酸鈉)。?

于一實施例中,如藥丸及錠劑的藥劑可具有一層或以上的適當包覆層。于特定實施例中,濃縮糖類溶液是用以包覆藥劑。選擇性可添加的糖類溶液例如為:阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝膠(carbopol?gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦;包覆溶液;以及適當有機溶劑或溶劑混合物,而此些例子僅用以說明。染料及/或色素亦可選擇性的添加至包覆層中,用以辨識用途。此外,染料及/或色素亦可選擇性使用,用以標示不同活性化合物藥劑的組合物。?

于特定實施例中,本發明所述的至少一化合物的治療上有效劑量系可制備成口服劑型以外的形式。口服劑型包含由明膠所制成的推入套合式膠囊(push-fitcapsule),以及由明膠及塑化劑(如甘油或山梨糖醇)所制成的軟且密封的膠囊。于特定實施例中,推入套合式膠囊包含與一種或以上填充?劑混合的活性成分。填充劑的例子可包括:乳糖、如淀粉的黏著劑、及/或如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑,并可選擇性的包括穩定劑,然而該些例子僅用以說明。于其他實施例中,軟膠囊包括一種或以上溶解或懸浮在適當液體中的活性化合物。適當液體的例子包括:一種或以上脂肪油、液態石臘、或液態聚乙二醇,而此些例子僅用以說明。此外,可選擇性的添加穩定劑。?

于其他實施例中,本發明所述的至少一化合物的治療上有效劑量系可制備成口頰投藥劑型或舌下投藥劑型的形式。口頰或舌下投藥的適用劑型例子,包括錠劑、藥片、或凝膠,而此些例子僅用以說明。于再其他實施例中,本發明所述的化合物可制備成腸道外注射劑型,其包括適用于大劑量注射(bolusinjection)或持續灌注的劑型。于特定實施例中,注射劑型為單位劑量形式(如,安瓶形式)、或多劑量包裝,此外,可選擇性的于注射劑型中添加防腐劑。于再其他實施例中,化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)的醫藥組成物系溶于油性或水性媒介物中,而制備成無菌懸浮液、溶液、或乳化劑等適合用于腸道外注射的劑型。腸道外注射劑型可選擇性的包括如懸浮劑、穩定劑、及/或分散劑等配方劑。于特定實施例中,腸道外投藥的醫藥劑型包括水溶性形式的活性化合物水溶液。于其他實施例中,活性化合物的懸浮液制備成適當的油性注射懸浮液。用于本發明的醫藥組成物中的適當油溶溶劑或媒介的例子,可包括如芝麻油的脂肪油、或如油酸乙酯(ethyleleate)或三酸甘油酯(triglyceride)的合成脂肪酸酯、或微脂體,而此些例子僅用以說明。于特定實施例中,水性注射懸浮液包含可增加懸浮液黏度的物質,如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。此外,懸浮液可選擇性的包括適當的穩定劑或試劑,以提升化合物的溶解度,而用以制備高濃縮溶液。另一方面,于其他實施例中,活性成分可制成粉末形式,而可在使用前與適當媒介(如無菌無熱原水(sterile?pyrogen-free?water))混合。?

于一實施態樣中,化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)是以本發明所述的方法或本技術領域已知的方法制備成腸道外注射的溶液,且可利用一自動注射器投藥。自動注射劑如美國專利第4,031,893號、第5,358,489號、第5,540,664號、第5,665,071號、第5,695,472號、及W0/2005/087297?中所揭示,且上述每一篇專利所揭示的內容均并入本發明以供參考。一般而言,所有的自動注射器包含一待注射體積的溶液,此溶液包含一化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)。此外,自動注射器包括:一用以容置溶液的儲存空間,此儲存空間流體連通至一針頭以進行給藥;以及自動插入針頭機構,其是將針頭插至一患者上以將藥劑傳送至患者體內。例如,注射器可提供約0.3mL、0.6mL、1.0mL、或其他適合體積的溶液,且每1mL溶液中含有濃度約為0.5mg至50mg的化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)。此外,每一注射器可僅傳送一劑量的化合物。?

于再其他實施例中,化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)可外用投藥。在此,本發明所述的化合物可制備成各種可外用投藥的組成物,如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、藥漿、藥棒、藥膏、乳膏、軟膏等。此外,這類的醫藥組成物可選擇性的含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑(tonicity?enhancing?agent)、緩沖劑、或防腐劑。?

于更一實施例中,化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)可由皮膚吸收方式投藥。于特定實施例中,皮膚吸收劑型可為皮膚投藥裝置或皮膚投藥貼片,且可為油溶性乳化劑、或溶解及/或分散在聚合物或黏著劑中的緩沖水性溶液。于各種實施例中,這類的貼片是用以持續性、間隔性、或依需求進行投藥。于其他實施例中,化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)的皮膚吸收方式投藥,可采用離子電滲透貼片(iontophoretic?patch)及其相似貼片。于特定實施例中,皮膚吸收貼片可控制傳送一化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)。于特定實施例中,可由速率控制薄膜、或將化合物局限在一聚合物基質或膠體中,而達成減緩吸收速率。于另一實施例中,亦可使用吸收促進劑以幫助吸收。吸收促進劑或載體可包括可吸收醫藥上可接受的溶劑,其可幫助化合物穿過皮膚。例如,于一實施例中,皮膚投藥裝置為一繃帶形式,其包括:一背薄膜;一用以容置化合物并選擇性容置載體的儲存空間;一選擇性速率控制屏障,以依一控制且預定速率于長時間內傳送藥物至主體的皮膚上;以及一安全組件,以確保裝置對皮膚的安全性。?

本發明所述的皮膚吸收劑型可使用本技術領域已知的各種裝置進行投藥。裝置的例子可包括,但不限于美國專利第3,598,122號、第3,598,123?號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,334,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號、及第6,946,144號中所述的裝置。?

本發明所述的皮膚吸收藥劑形式可包含本技術領域已知的特定醫藥上可接受的賦形劑。于一實施例中,本發明所述的皮膚吸收劑型包括至少三種成分:(1)化合物藥劑(即本發明所述的環己烯酮化合物);(2)吸收促進劑;以及(3)水性佐劑。此外,皮膚吸收劑型可包括其他成分,例如:膠凝劑、乳霜或藥膏基質、及其相似成分,但不限于此。于部分實施例中,皮膚吸收劑型更包括一織布或不織布底墊材料,以幫助吸收并防止皮膚吸收劑型從皮膚上脫離。于其他實施例中,本發明所述的皮膚吸收劑型系維持在飽和或過度飽和狀態,以幫助藥劑其擴散至皮膚中。?

于其他實施例中,化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)可制備成吸入式方式投藥。各種適合用于吸入式投藥的劑型包括,但不限于噴霧、水氣或粉末形式。化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)的醫藥組成物一般系由加壓裝置或噴霧器,并搭配使用一適當的推進劑(如,二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合氣體),而形成霧狀噴霧形式以進行投藥。于特定實施例中,加壓噴霧的單位劑量是通過閥決定,以傳送計量供給的劑量。于特定實施例中,吸入器或吹藥器中使用的明膠膠囊及儲存藥包(僅用以舉例用)可制備成含有一化合物及適當粉末基質(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。?

鼻腔內投藥劑型為本技術領域已知的劑型,且如美國專利公開第4,476,116號、第5,116,817號、及第6,391,452號中所述,且每一專利可并入本發明以供參考。根據上述方法或其他本技術領域已知方法制備的藥劑,可制備成生理食鹽水的溶液,其中,此藥劑包括一化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物),且此溶液可包含本技術領域已知的苯甲醇或其他適合的防腐劑、氟碳化合物、及/或其他增溶劑或分散劑。例如,可參考Ansel,H.C.et?al.Pharmaceutical?Dosage?Forms?and?Drug?Delivery?System,?Sixth?Ed.(1995)。較佳為,此些組成物及藥劑可與適當的無毒醫藥上可接受的成分一同制備。此些成分可參考本技術中常用的參考數據,如REMINGTON:THE?SCIENCE?AND?PRACTICE?PHARMACY,21st?edition,2005。此外,載體可根據所需求的鼻腔內藥劑劑型特性做適當的選擇,如:溶液、懸浮液、藥膏、或凝膠等。鼻腔內投藥劑型一般含有大量的水以及活性成分。此外,亦可包含少量其他成分,如pH調整劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、凝膠劑、或緩沖劑及其他穩定劑與增溶劑。較佳為,鼻腔內投藥劑型為與鼻內分泌物具有等滲透壓。?

當以吸入式方式投藥時,本發明所述的化合物可制備成噴霧、水氣或粉末。本發明所述的醫藥組成物一般由加壓裝置或噴霧器,并搭配使用一適當的推進劑(如,二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合氣體),而形成霧狀噴霧形式以進行投藥。于加壓噴霧的例子中,單位劑量是通過閥決定,以傳送計量供給的劑量。此外,吸入器或吹藥器中使用的明膠膠囊及儲存藥包(僅用以舉例用)可制備成含有本發明的化合物及適當粉末基質(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。?

于再其他實施例中,化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)可制備成直腸用組成物,如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸噴霧劑、栓劑、膠體栓劑、或留置灌腸劑,其包含公知栓劑基質(如可可油或其他甘油酯)、以及合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其相似物)。此外,于組成物的栓劑劑型中,可將可可油選擇性的與低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物,但不限于此)使用,且低熔點蠟會先融化。?

于特定實施例中,醫藥組成物是與一或以上生理上可接受的載體,通過任何公知方式制備,其中,生理上可接受的載體包括賦形劑及輔劑,其可幫助活性化合物的加工并適用于醫藥上。此外,可依照所選擇的投藥路徑來選擇適當的劑形。若適用且符合本技術領域已知的知識,可選擇性的使用任何醫藥上可接受的技術、載體、及賦形劑。包含化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)的醫藥組成物可以公知的方法制備,例如(僅用以舉例用)習知的混合、溶解、研磨、藥丸制作、粉末化、乳化、制成膠囊、包覆或壓錠等工藝。?

醫藥組成物可包括:至少一醫藥上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑;?以及至少一本發明所述的化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物),此化合物是作為一活性成分。活性成分是呈現游離酸或游離堿形式,或為醫藥上可接受的鹽類形式。此外,本發明所述的方法及醫藥組成物包括晶體型態(即多晶型物),亦包括此些化合物的具有相同活性的活性代謝物。本發明所述的化合物的互變異構體亦并入本發明所述化合物的范圍中。此外,本發明所述的化合物亦可包含非溶劑形式、以及溶劑形式,其中溶劑形式是使用醫藥上可接受的溶劑,如水、乙醇、及相似溶劑。于本發明中,化合物的溶劑形式亦并入本發明所揭示的范圍中。此外,醫藥組成物可選擇性的包括其他藥物或藥劑、載體、佐劑(如保存劑、穩定劑、加濕劑、或乳化劑)、溶液促進劑、用以調整滲透壓的鹽類、緩沖液、及/或其他治療上有效的物質。?

于本發明中,包含本發明化合物的組成物的制備方法包括:將化合物與一種或以上種低活性且醫藥上可接受的賦形劑或載體一同配制,而制備成固態、半固態或液態的形式。固態組成物包括:粉末、錠劑、分散顆粒、膠囊、及栓劑,但不限于此。液態組成物包括:溶有化合物的溶液;含有化合物的乳液;或含有微脂體、膠質粒子、或納米粒子的溶液,其中微脂體、膠質粒子、或納米粒子內包覆有本發明所述的化合物。半固態組成物包括:凝膠、懸浮液、或乳霜,但不限于此。本發明所述的醫藥組成物的型態可包括:液體溶液或懸浮液、可于使用前于液體中形成溶液或懸浮液的固態形式、或者是乳液。這些組成物亦可選擇性的含有少量無毒的輔劑,如加濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等輔劑。?

于部分實施例中,本發明所述的包含至少一化合物(即本發明所述的環己烯酮化合物)的醫藥組成物,其為一液態形式,其中藥劑存在于溶液中、懸浮液中、或兩者中。一般而言,當組成物以溶液或懸浮液的方式投藥時,藥劑的第一部分為溶液形式,而藥劑的第二部分則具有特殊形式,如于液態基質中的懸浮液。于部分實施例中,液態組成物包括凝膠劑型。于其他實施例中,液態組成物為水溶液形式。?

于特定實施例中,醫藥水性懸浮液包括一種或以上的聚合物,以作為懸浮劑。聚合物可包括如纖維素聚合物的水溶性聚合物(如:羥丙基甲基纖維素)、以及如交聯含羧基聚合物的非水溶性聚合物。本發明所述的特定醫?藥組成物包括黏膜粘附聚合物(mucoadhesive?polymer),其可選自由如:羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉(sodiumalginate)、及葡聚糖。?

醫藥組成物亦可選擇性的包含增溶劑,以幫助化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)的溶解度。「增溶劑」一般是指包括:一可用以形成膠束溶液(micellar?solution)的試劑、或一可形成溶液的試劑。此外,如聚山梨醇酯80(polysorbate?80)的特定非離子界面活性劑亦可來作為增溶劑,且增溶劑亦可為眼部可接受的二醇、聚二醇(如,聚乙二醇400)、及二醇醚。?

再者,醫藥組成物可選擇性的包括一或以上pH調整劑或緩沖劑。其中,pH調整劑或緩沖劑包括:如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、及氫氯酸等酸類;如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、及三-羥基甲基氨基甲烷(tris-hydroxymethylaminomethane)等堿類;以及如檸檬酸酯/葡萄糖(dextrose)、碳酸氫鈉、及氯化銨等緩沖物質。這類的酸、堿、及緩沖物質的含量,為一可維持組成物pH值在可接受范圍的含量。?

此外,醫藥組成物可選擇性的包括一或以上鹽類,此鹽類所需的量是用以將組成物的滲透壓維持在一可接受范圍的含量。可使用的鹽類包括:鈉、鉀、或銨根的陽離子;以及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根(ascorbate)、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根(bicarbonate)、硫酸根、硫代硫酸根、或亞硫酸根的陰離子。此外,適當的鹽類例子包括:氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、及硫酸銨。?

其他醫藥組成物可選擇性的包括一或以上種防腐劑,以抑制細菌活性。適當的防腐劑包括:如硼酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)的含汞物質;穩定的二氧化氯(chlorine?dioxide);及如苯扎氯銨(benzalkonium?chloride)、十六烷基三甲基溴化銨(cetyltrimethylammonium?bromide)、及氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium?chloride)的四級胺化合物。?

于其他醫藥組成物中,可包括一或以上界面活性劑,以增強物理穩定性或其他特定。適合的非離子界面活性劑包括:聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethylene?fatty?acid?glyceride)及植物油,如:聚氧乙烯(60)氫化蓖麻?油;以及聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene?alkylethers)及烷基苯基醚,如辛基酚聚醚10(octoxynol10)、辛基酚聚醚40。?

于再其他醫藥組成物中,可包含一或以上種抗氧化劑,以增加所需的化學穩定性。適合的抗氧化劑包括(僅用于示例):抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉(sodiummetabisulfite)。?

于特定實施例中,醫藥水性懸浮液組成物是包裝成單一劑量,且可包裝在不可重復開啟的容器中。此外,亦可使用多劑量可重復開啟的容器,在此,組成物中一般會包含防腐劑。?

于另一實施例中,亦可使用用于疏水性醫藥化合物的投藥系統。例如,本發明可利用微脂體及乳化劑作為投藥的媒介或載體。于特定實施例中,可使用如N-甲基吡咯烷酮的有機溶劑。于另外實施例中,本發明所述的化合物可由持續釋放系統進行投藥,如含有治療藥劑的固態疏水聚合物的半滲透基質。此外,各種持續釋放材料亦可用于本發明中。于部分實施例中,持續釋放膠囊可于數小時,甚至超過24小時釋放化合物。隨著治療藥劑的化學特性及生物穩定性的不同,可額外使用蛋白質穩定的技術。?

于特定實施例中,本發明所述的藥劑可包括一或以上抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物、及/或其他一般常用的穩定劑。這類穩定劑的例子包括,但不限于:(a)約0.5%至約2%w/v的甘油、(b)約0.1%至約1%w/v的蛋胺酸(methionine)、(c)約0.1%至約2%w/v的單硫代甘油(monothioglycerol)、(d)約1mM至約10mM的EDTA、(e)約0.01%至約2%w/v的抗壞血酸、(f)0.003%至約0.02%w/v的聚山梨酸酯80(polysorbate?80)、(g)0.001%至約0.05%w/v的聚山梨酸酯20、(h)精胺酸(arginine)、(i)肝素(heparin)、(j)硫酸葡聚糖(dextran?sulfate)、(k)環糊精(cyclodextin)、(l)戌聚糖聚硫酸酯(pentosan?polysulfate)及其他類肝素(heparinoid)、(m)如鎂離子及鋅離子的二價陽離子;或(n)其混合物。?

合并治療法?

一般而言,當使用合并療法時,因化合物不同的物理及化學特性,本發明的組成物及其他藥劑并不以同一醫藥組成物進行投藥,且于部分實施例中是以不同投藥路徑進行投藥。于部分實施例中,最初藥劑劑型是依照預定方法給藥,而后依照所觀察到的現象,醫護人員可改變劑量、投藥方?法及投藥時間。?

于部分實施例中,當藥物進行合并治療時,可改變有效治療劑量。此外,合并治療還包括起始與結束間多次給藥的間隔治療,以此有助于患者臨床治療處理。于本發明所述的合并治療法中,共投予化合物劑量可依照所使用的復合藥物形式、所使用的特定藥物、疾病、不適情況、或所治療的病癥等而加以改變。?

應了解的是,于部分實施例中,為了達到舒緩而用以治療、預防或改善癥狀的藥物治療,可依照各種不同因素而改變,而這些因素包括:患者主體所感染的疾病,以及患者主體的年齡、體重、性別、飲食、及用藥情形。因此,于其他實施例中,藥物治療實際變化很大,也因此本發明所述的藥物治療方式也會有所改變。?

與其他活性劑組合的可減緩或降低疼痛的化合物(即,本發明所述的環己烯酮化合物)亦可涵蓋于此。?

在部分實施例中,治療、預防(降低風險)、減緩(降低)、或處理骨癌疼痛的方法還包含:將治療上或疾病預防上有效劑量的至少一第二活性劑投予病患。在部分實施例中,第二活性劑可減緩或減少疼痛。在部分實施例中,疼痛減緩或降低劑的例子包含但不限于下述:抗抑郁劑(antidepressant)、抗高血壓(antihypertensive)、抗不安(anxiolytic)、鈣通道阻滯劑(calcium?channel?blocker)、肌肉松弛劑(musclerelaxant)、非麻醉藥品止痛劑(non-narcoticanalgesic)、抗發炎劑(anti-inflammatoryagent)、cox-2抑制劑(cox-2inhibitor)、α腎上腺素受體促進劑(alpha-adrenergic?receptor?agonist)、α腎上腺素受體促進劑、K他命(ketamine)、麻醉藥、免疫調節劑(immunomodulatoryagent)、免疫抑制劑(immunosuppressiveagent)、皮質類固醇(corticosteroid)、高壓氧劑(hyperbaric?oxygen)、抗痙攣(anticonvulsant)及其組合物或其相似物。?

在部分實施例中,活性劑為柳酸乙酯、希樂葆(celecoxib)、K他命、鎮頑癲(gabapentin)、卡馬西平(carbamazepine)、奧卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英(phenytoin)、丙戊酸鈉(sodiumvalproate)、波尼松(prednisone)、尼非待平(nifedipine)、氯壓定(clonidine)、氧可酮(oxycodone)、派替啶(meperidine)、嗎啡硫酸鹽(morphine?sulfate)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、?芬酞尼(fentanyl)、對乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、奈普生鈉(naproxen?sodium)灰黃霉素(griseofulvin)、安米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、多塞平(doxepin)及其組合物等。?

在部分實施例中,環己烯酮化合物及疼痛緩和或降低劑的組合物包含與其他藥劑的其他的療法及治療方法。在部分實施例中,其他治療方法及治療處方可包括其他疼痛緩和或降低劑療法。或者,于其他實施例中,在使用合并治療時,其他治療方法及治療方案包括用以治療與癌癥有關的相關癥狀的其他藥劑、或該藥劑的副作用。于再一實施例中,輔劑或增效劑亦可與在此所使用的合并療法一同使用。其他疼痛緩和或降低治療法包含物理治療法、針灸治療法、非藥物學草本治療法、或其他治療法,這些治療法能夠緩和或減低病患的骨癌疼痛。?

實施例1:環己烯酮化合物的制備?

將100克的牛樟芝菌絲體、子實體或二者的混合物,置入三角錐形瓶中,加入適當比例的水與醇類(70%~100%乙醇水溶液),于20~25℃下攪拌至少1小時以上。接著,以濾器及0.45μm濾膜過濾,收集萃取物。?

將前述收集的牛樟芝萃取液,利用高效能液相層析儀(High?Performance?Liquid?chromatography,HPLC),以RP18的層析管(column)進行分析,并以甲醇(A)及0.3%醋酸水溶液(B)做為移動相(mobilephase)(其溶液梯度系:0-10分鐘,B比例為95%-20%;10-20分鐘,B比例為20%-10%;20-35分鐘,B比例為10%-10%;35-40分鐘,B比例為10%-95%),在每分鐘1ml的速度下沖提,同時以紫外-可見光全波長偵測器分析管柱沖提液。將21.2分鐘至21.4分鐘的沖提液收集濃縮即可得一淡黃色液體產物(化合物5)。經分析后,化合物5即為4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮(4-hydroxy-5-(11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dieny1)-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohex-2-enone)),其分子量為408,分子式為C24H40O5。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21,1.36,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.71,5.5613C-NMR(CDCl3)δ(pprn):12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,30.10,40.27,43.34,59.22,60.59,71.8,120.97,123.84,124.30,131.32,134.61,135.92,138.05,160.45,197.11?

化合物5:4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮。?

將23.7分鐘至24.0分鐘的沖提液收集濃縮即可得一淡黃色液體產物(化合物7)。經分析后,化合物7即為4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-5-(11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl)-6-methylcyclohex-2-enone),其分子量為422,分子式為C25H42O5。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.21,1.36,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.24,3.68,4.05,5.12,5.50,5.61;13C-NMR(CDCl3)δ(pprn):12.31,16.1,16.12,17.67,24.44,26.44,26.74,27.00,37.81,39.81,40.27,43.34,49.00,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,135.92,138.05,160.45,197.12?

化合物7:4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮。?

將25分鐘至30分鐘的沖提液收集濃縮即可得一淡黃棕色液體產物,此即4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)cyclohex-2-enone)(化合物1)。經分析后,化合物1分子式為C24H38O4,分子量為390,熔點為48至52℃。?

1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.07,5.14?

13C-NMR(CDCl3)δ(pprn):12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,?27.00,39.71,39.81,40.27,43.34,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,131.32,135.35,135.92,138.05,160.45,197.12?

化合物1:4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮。?

經動物實驗,將老鼠喂食化合物1所得的尿液樣品,即為化合物1的代謝物(化合物6)。化合物6為4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-(3-methyl-2-hexenoicacid)cyclohex-2-enone),其分子量為312,分子式為C16H24O6。此外,將化合物1置于40℃下6小時,則可得到化合物4,即3,4-二羥基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(3,4-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trieny1)cyclohex-2-enone),其分子量為376,分子式為C23H36O4。?

此外,示例化合物亦可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-2,5-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohexa-2,5-dienone)或其相似化合物所制備而得。?

同樣地,其他具有?

結構的環己烯酮化合物亦可從牛樟芝中分離而獲得,或使用適當起始材料,通過合成或半合成的方式制得。本領域技術人員可選擇適當的條件以進行化合物的合成。?

實施例2:化合物1在骨癌疼痛的老鼠模式的效果?

本發明的目的為在骨癌疼痛的動物模式,評估劑量為15、30及45mg/kg的化合物1對抗疼痛及抗致癌的功效。由注射Walker256老鼠乳腺癌細胞至右脛骨的髓腔,以模擬癌細胞轉移至骨頭(Mao-Yinga,et?al.由Walker256老鼠乳腺癌細胞的內部脛骨接種所引發的骨癌疼痛的老鼠模式。Biochem?Biophys?Res?Commun2006;345:1292-1298)。機械性痛覺異常的發展可通過建構行為測試(Von?Frey試驗)來進行監控。從手術日起,長期投藥治療,且于21天中,每天投藥兩次,以確定其對機械性痛覺異常的發展是否有具有預防效果。在此以唑萊磷酸(Zoledronic?acid)作為參考物。非法規式試驗方針可應用于本發明中。?

試驗物及材料?

將該試驗及參考物儲存于常溫下。?

試驗物:化合物1?

用于試驗物的載體:玉米油(批次號碼058K0070;保存期限2014年3月18日;亮黃色至黃綠色液體;Sigma,英國)?

參考物:唑萊磷酸(批次號碼;保存期限2013年1月30日;清澈液體;從Lyndsay&Gilmour的指示藥;由Novartis制造)?

物種選擇、投藥途徑與劑量等級?

以老鼠作為研究骨癌疼痛模式。化合物1與載體的投藥途徑為口服。化合物1的劑量為15、30及45mg/kg,每天投藥兩次(間隔約10小時),為期21天。?

根據紀錄的數據,從手術日起每隔一天,單一次以30μg/kg的唑萊磷酸的劑量投藥,且通過皮下途徑進行投藥。?

動物?

任意地分配每一動物一個獨一識別號碼,該號碼顯示在數據表與籠卡(cage?card)上。由防水尾狀標記(waterproof?tail?mark)來辨識動物。?

物種:老鼠?

種:Sprague-Dawley?

性別:雌性?

動物數目:分配60只動物進行研究;其余5只動物返回儲存?

年紀范圍:9至12周(根據平均體重)?

重量范圍:181至233克(于手術日)?

適應:投藥后3天,開始行為測試之前?

來源:Harlan?UK?Ltd?

研究位置、居住與環境?

動物最初飼養于動物房中的倉庫(stock?room),直到搬移至操作室(procedureroom)。將至多5群動物飼養在鋪有鋸木屑的籠子中,在適應期間,以規律的時間打掃飼養室及籠子以維持衛生。由熒光燈來照射該室,設定12小時亮-暗循環(在7點打開,19點關閉),如在Home?Office?Animals(Scientific?Procedures)Act1986的建議。飼養室裝設有空調并測量氣溫與相對濕度。在適應期間,維持室溫(19℃至20℃)且濕度程度為36%至43%的范圍之間。在研究期間,維持溫度(20℃至21℃)且濕度程度在27%至50%之間。?

飲食與水?

任意提供嚙齒動物食物RM1(E)SQC(Special?Diets?Services,Witham,UK)足夠的飲食及飲用水,每批飲食皆附有分析證明書(C?of?A),該分析證明書詳細地記載營養組成物與污染物等級(例如,重金屬、黃曲毒素及殺蟲劑)。飲用水的雜質與污染物定期由The?City?of?Edinburgh?Council?Analytical?and?Scientific?Services分析,且飼料成分及飲用水的可接受標準亦個別落在飼料制造商及飲水分析服務所提供的分析說明書中。?

健康狀況?

當動物送達時先進行研究前檢查,以確定所有的動物須健康并適用于研究。?

測試物及參考物的制備?

在玉米油中溶解該化合物1萃取物,以制備濃度為3、6及9mg/mL的測試物化合物1。未使用校正因子。使用前,將該化合物儲存于約4℃且需避免光,并且該化合物需在制備的8天以內使用。?

以唑萊磷酸(Zoledronic?acid)作為適于注射的預先配置溶液。利用0.9%w/v氯化鈉稀釋已知濃度的唑萊磷酸原液,以形成最終濃度30μg/mL。在此未使用校正因子。所制備的溶液儲存于冷凍中、避免光照,且于制備后?8天內使用。?

取得測試物的分析證明書(C?of?A)與材質安全數據表。?

群組大小、劑量與數值字確認(identification?numbers)?

共5個治療群組,每一群組至多12只老鼠。每一治療群組賦予一字母(A至E)。在手術日時,于服用藥物前,任意將該老鼠分配至治療群組中:?

測試物與載體治療的劑量為5mL/kg,化合物1的載體為玉米油。連續21天,每天以口服劑量的測試物及載體強迫喂食每只老鼠各兩次(約早上8點和晚上6點)。參考物治療的劑量為1mL/kg,其中須喂食參考物的老鼠,從手術起每兩天一次進行單一劑量的皮下注射(約早上8點)。?

盲治療?

由保密給藥方式,以使觀察者無法察覺治療群組的特性。由于給藥方式的不同,因此不可能使進行給藥的實驗者完全不知道給藥物質為參考物,就此,該配方保密為E。?

體重?

在手術前先稱動物體重,并且于每日一次的投藥前先記錄體重。?

每日觀察?

從手術后第0天起,每天對所有動物進行觀察,并對動物的影響肢體進行特殊照顧。?

實驗流程?

細胞制備。以體外繼代培養(sub-confluent?culture)獲得Walker?256老鼠乳腺癌細胞(從American?Type?Culture?Collection(ATCC)獲得),并確認存活的細胞數。接著,將細胞懸浮在無菌的磷酸鹽緩沖液(PBS)中,使其濃度為4x105個細胞。將6μL的4x105Walker?256老鼠乳腺癌細胞注射于雌性Sprague-Dawley老鼠的右腿,詳述于下述的手術過程中。?

適應性。在行為試驗之前,將動物進行例行性處理,并使其適應行為測試的環境。?

基礎行為試驗(baseline?behavioural?testing)。在行為測試之前,將老鼠移到操作室5天。接著操作室中飼養老鼠、給藥并觀察。在手術之前,將所有老鼠分為2組進行行為觀察,以建立基礎值(baseline?values)。于測試最后一天(第二天)取得手術前基礎值(測試第一天的數據僅歸為適應性的一部份,并不包含在該值)。?

機械性痛覺異常(腳底觸覺敏感度測試(Von?Frey?test)):將每一動物放置于鐵絲籠中,并將一系列的VonFrey細絲施用于后腳掌的腳底面上。將細絲以施力漸升(開始以最弱的力)的方式,以評估左、右后掌的足反射閥值。將每一細絲皆壓在腳的中腳底表面上,直至腳開始彎曲,以約1Hz的頻率,每一細絲重復進行上述步驟約8至10次。該足反射閥值系定義以VonFrey細絲持續兩次或多次誘發反射反應的最小力量(即短暫的腳掌輕彈)。?

手術過程。手術準備動物超過兩天,將每一只老鼠以含有1%至3%的氧氣的異氟烷中進行麻醉,沿著傷口位置的表面將毛發去除并消毒,并在無菌的條件下,于右脛骨頂部所覆蓋的皮膚上形成一道傷口,以使脛骨頭暴露在最小的傷害下。在膝蓋關節正下方使用針將脛骨刺穿;將針移除并以與10μL微注射器連接的針進行置換,隨后將癌細胞(于6μL?PBS下為4x105)注射入右骨髓腫瘤脛骨凹處。該注射器保留在適當的地方約2分鐘,以避免癌細胞從注射位置滲出,并以骨蠟密封注射位置。使用適當的結構材料使交迭的肌肉與皮膚愈合,并終止麻醉。將麻醉復原的老鼠重新放回籠中與其他老鼠(cage-mates)飼養,全夜于柔軟且填裝有填料的飼具上,以減少被感染的風險,隨后在獸醫床(vetbed)上約一星期,接著移至鋸木屑飼具直到完全復原。在行為測試重新開始之前,該動物需復原5天。?

給藥與行為測試。本發明的動物未禁食。在手術之前(第0天)進行測試物投藥,連續投藥21天(參考物則系每間隔兩天)直至手術后第21天。于每日給藥時,每一動物施予口服劑量的測試物或載體(約早上8點與晚上6點),或者皮下注射單劑量的參考物(在適當日約早上8點)。在手術后第6、12、14、19及21天,以Von?Frey試驗評估每一只老鼠的右與左腳的?機械性痛覺異常,以檢視治療效果。?

結果與組織收集。將未分組的動物放回治療群組飼養。在給藥期間,有3只動物(老鼠20、25及32)給藥劑量錯誤,有2只動物因體弱與壓抑情況(老鼠6與13)而試驗終止,有1只動物因于注射處長出大腫瘤而由研究中排除。?

將分組動物以高濃度二氧化碳進行安樂死。為了研究維持于行為測試研究的最后一天的狀態,故收集每一動物的右脛骨,將組織固定并儲放于10%福爾馬林中。將樣品除去鈣質、脫水并埋在石蠟中,再以切片機(microtome)進行切片及以蘇木精素(haematoxylin)與伊紅染料來染色。接著請負責研究員對收集的骨頭進行組織學分析,以測試每一治療組的骨頭破壞程度、及發炎細胞滲透情形。?

統計分析?

在分析之前,先將Von?Frey數據進行對數轉換(log10(力(g)x10000))。以參數化或非參數化的統計方式,于治療組之間進行統計比較。基于該比較群組是否滿足各種條件下的同構型,以選擇參數化或非參數化試驗(以Levene?Mean試驗評估)。除了從第21天是以Mann-Whitney?U測試來分析左掌(以F-測試評估)的數據之外,以非成對學生氏t-測試來分析該參考物的數據。當P<0.05時,則代表具有顯著性。?

結果?

群組足反射閥值(withdrawal?threshold)的平均±s.e.平均數據記載于表1與表2及圖1至6中。?

表1為化合物1對骨癌疼痛的老鼠模式的機械性痛覺異常(克數據)的功效?

數據表示為平均±s.e.平均。?

載體為玉米油。?

每一群組的動物數目n=12,除了跨號內另述者外。?

統計分析是以對數轉換數據表示。?

表2為化合物1對具骨癌疼痛的老鼠模式的機械性痛覺異常(對數數據)功效?

數據表示為平均±s.e.平均。?

載體為玉米油。?

每一群組的動物數目n=12,除了跨號另述者之外。?

當與載體(ANOVA及Dunnett’s測試)比較時,*P<0.05、**P<0.01及***P<0.001。?

當與載體(Kruskall?Wallis及Dunn’s測試)比較時,#P<0.05、##P<0.01及###P<0.001。?

當與載體(為成對學生氏t-測試)比較時,$P<0.05、$$P<0.01及?$$$P<0.001。?

當與載體(Mann?Whitney?U-測試)比較時,

機械性痛覺異常的發展?

利用已建立的行為測試(即Von?Frey細絲)觀察于右腳內脛骨注射有Walker256細胞的機械性痛覺異常發展。于載體控制組中證實,Von?Frey細絲對右掌的敏感性于手術后第6天時顯著增加,此結果顯示腫瘤的發展以及生理變化與癌癥骨轉移相關。于研究過程中亦發現左掌對Von?Frey細絲的敏感性亦顯著增加,此結果顯示「鏡像疼痛(mirror?image?pain)」的現象。然而,關于此現象的背后機制原因不明,但認為是一種重要反應(centrally?acting)。?

化合物1對機械性痛覺異常的發展功效?

以30及45mg/kg的劑量每天口服兩次化合物1(自手術日起),于最早于手術后第6天時可產生有明顯的保護功效。于第12天時,相較于載體控制組,所有化合物1治療群組的左、右掌對Von?Frey細絲明顯具有較低的敏感性,且此現象隨著研究持續進行而延續。于手術后第21天時,相較于載體組的實驗數據(3.24±0.47g),口服15mg/kg(7.82±1.43g;P<0.05;ANOVA及Dunnett’s試驗)、30mg/kg(8.15±1.43g;P<0.05;ANOVA及Dunnett’s試驗)及45mg/kg(19.06±2.17g;P<0.001;ANOVA及Dunnett’s試驗)劑量的化合物1,其右掌足反射閥值呈現明顯具有較低的敏感性。同樣的,于手術后第21天時,相較于載體組實驗數據(6.99±0.50g),口服15mg/kg(13.74±2.42g;P<0.05;Kruskal?Wallis及Dunn’s?test)、30mg/kg(11.40±0.81g;P<0.05;Kruskal?Wallis及Dunn’s試驗)及45mg/kg(20.12±1.67g;P<0.001;Kruskal?Wallis?and?Dunn’s試驗)劑量的化合物1,其左后腳掌足反射閥值則呈現明顯較小的敏感性。由上述數據?結果了解,于低劑量中觀察,以兩倍以上的高劑量進行治療的群組,其足反射閥值對化合物1劑量依賴性(dose-dependent)成正比的現象。第21天高劑量治療組的足反射閥值,其雙足掌的敏感性呈現逆轉的現象,且與手術前的基礎值相似。?

唑萊磷酸對機械性痛覺異常的發展效果?

以30μg/kg劑量的唑萊磷酸(自手術起每隔一天)進行皮下注射,最早于手術后第6天(左腳掌)時,即具有明顯的保護功效。于第12天時,相較于載體群組,由對照組動物的足反射閥值顯示,其左與右掌對Von?Frey細線的敏感性顯著降低,且此現象隨研究進行而持續。于手術后第21天時,相較于載體群組數據(3.24±0.47g),右后掌的足反射閥值明顯增加(13.25±2.28g;P<0.001;未成對,學生氏t-測試),且當與載體群組數據比較時(6.99±0.50g),其左后腳掌的足反射閥值明顯增加(15.46±2.06g;P<0.001;Mann?Whitney?U-測試)。上述該些數據與文獻記載相符。?

結論?

對于此模式建構的機械性痛覺異常而言,口服劑量為15、30及45mg/kg(自手術日起每天兩次,共21天)的化合物1可具有明顯地預防效果。隨著載體控制組的異常疼痛發展,于手術后第6天時即可觀察到功效,且于研究過程中顯著增加。由于受影響的對側后肢系藉由化合物1的治療而受保護,因此,研究的時間歷程中,以高劑量化合物1治療的群組,其足反射閥值與手術前基礎值相符,此結果顯示,此劑量對于腫瘤形成的預防及后續形成的機械性痛覺異常具有高治療效果。上述數據結果顯示化合物1能有效避免臨床的骨癌疼痛。?

以30μg/kg劑量的唑萊磷酸進行皮下注射(自手術日起每隔一天),最早于手術后第6天(左掌)時,即具有明顯的保護效果。于第12天時,相較于載體群組,對照動物的足反射閥值顯示其左、右掌對Von?Frey細絲的敏感性大幅降低,且此現象隨研究進行而持續。此結果與雙磷酸鹽化合物(用于骨癌治療)的唑萊磷酸的已知藥理特性相符。?

實施例3:化合物1在骨癌移轉相關疼痛的治療效果?

本研究將對前列腺癌病患,通過每隔兩天以50mg化合物1進行靜脈注射,以評估化合物1對骨轉移癌癥相關疼痛的治療功效及安全性。?

研究型態:介入性試驗?

研究設計:?

藥物配置:非隨機?

指標分類(Endpoint?Classification):安全及藥效分析?

侵入模式:單一群組分配?

設盲(masking):開放性(open?label)?

主要目的:治療?

主要結果量測?

在治療結束時,以五等級分數(TOTPAR=全部疼痛緩和(TOTal?PAin?Relief))來測量病患的疼痛緩和強度。[時間軸:12周或16周(治療結束)]?

次要結果量測?

以PAR在每一訪問測量病患疼痛緩和的強度。[時間軸:在12周至16周每3或4周][指定為安全問題:是]?

以VAS評估在V1、V2、V3、V4、V5之間的疼痛變化。[時間軸:在12至16周期間,每3或4周][指定為安全問題:是]?

以BPI(簡易疼痛量表(Brief?Pain?Inventor))評估疼痛變化并以VAS(視覺仿真評分(Visual?Analog?Scale))比對[時間軸:在12至16周期間,每3或4周][指定為安全問題:是]?

在V1與V5間,評估止痛劑的使用(止痛級數(analgesic?score))以及需止痛放射治療的病患數[時間軸:在12至16周期間,每3或4周][指定為安全問題:是]?

評估過程的反應[時間軸:在12至16周(治療結束)][指定為安全問題:是]?

經由病患來評估骨骼相關項目數量[時間軸:在12至16周期間,每3或4周][指定為安全問題:是]?

在V1及V5之間,評估功能殘疾、專業活動(BPI)、PS及總體條件(VAS)的結果[時間軸:在12至16周期間,每3或4周][指定為安全問題:是]?

評估在V1與研究結束之間的PSA(前列腺特異性抗原(Prostate?specific?Antigen)變化、或過早的(premature)反射[時間軸:在12至16周期間(治療結束),每3或4周][指定為安全問題:是]?

資格?

用于研究的年齡資格:18歲且更大(60至100人);用于研究的性別資格:男性;接受健康的自愿者:不是。?

條件?

包括條件?

·組織證實為前列腺癌?

·骨掃描紀錄轉移?

·年紀>18歲?

·在試驗之前,至少4周開始非控制性的骨癌疼痛損壞系統抗腫瘤療法(賀爾蒙或化學療法)?

·預期壽命>3個月?

·書面的知情通知?

除外條件?

·新系統抗腫瘤療法開始于進入研究的少于4周前或預測需進行新治療的8周以內?

·在進入研究的少于4周前,完成在骨頭靶病變(bone?target?lesion)的輻射療法或骨靶向同位素療法(bone-targeted?isotope?therapy)(鍶或釤)?

·在進入研究的8周前,進行雙磷酸鹽療法?

·異常腎功能(血清肌酸酐>2×正常上限或肌酸酐清除率<30ml/min)?

·修正血清鈣>3mmol/L<2mmol/L?

·對唑萊磷酸、或其他雙磷酸鹽或存在于研究藥物的配方中的一化合物臨床相關過敏?

·可能妨礙病患生活質量或影響疼痛解釋的嚴重伴隨醫療癥狀?

·病患無法填寫調查表(神經病的或精神病的狀況、文盲等)?

·可應用其他協議定義的除外條件?

實施例4:腸道外投藥劑型?

將100mg的本發明所述的化合物或其鹽類溶于DMSO中,而后與10mL的0.9%無菌生理時鹽水混合,以制備適合用于腸道外注射投藥的醫藥組成物。此混合物包裝成一劑量單元形式,以適用于注射投藥。?

實施例5:口服劑型?

制將100mg的示范化合物1與100mg的玉米油混合,以制備用于口服投藥的醫藥組成物。此混合物系包裝在一口服單元中,如膠囊中,以適用于口服投藥。?

于部分實施例中,100mg的本發明所述的化合物系與750mg的淀粉混合,并將此混合物系包裝在一口服單元中,如硬質的明膠膠囊中,以適用于口服投藥。?

實施例6:舌下投藥(硬質錠劑)劑型?

將100mg的本發明所述的化合物與420mg糖粉末混合,再與1.6mL的淡玉米糖漿、2.4mL蒸餾水、及0.42mL薄荷萃取物混合,以制備用以口頰投藥的醫藥組成物。而后,小心研磨混合物,并將研磨后的混合物倒入一模型中,以形成適用于口頰投藥的錠劑。?

實施例7:吸入組成物?

將本發明所描述的20mg化合物與50mg無水檸檬酸及100mL的0.9%氯化鈉溶劑,以制備直接吸入的藥物組成物。將該混合物合并于直接吸入單位(例如噴霧劑),該混合物適合吸入投藥。?

實施例8:直腸凝膠劑型?

將本發明所描述的20mg化合物與50mg無水檸檬酸及100mL的0.9%氯化鈉溶劑,以制備直接吸入的藥物組成物。將該混合物合并于直接吸入單位(例如噴霧劑),該混合物適合吸入投藥。?

實施例11:外用凝膠組成物?

將100mg的本發明所述的化合物與1.75g的羥丙基纖維素、10mL的丙二醇、10mL的肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl?myristate)、及100mL的USP級乙醇,以制備外用凝膠醫藥組成物。將所制得的凝膠混合物包裝在一容器中,如軟管,以適用于以外用方式投藥。?

實施例12:眼藥水組成物?

將100mg的本發明所述的化合物與0.9g的NaCl(溶于100mL純水中)混合,并使用0.2微米過濾膜進行過濾。將所得的非離子性溶液包裝在一眼部投藥單元中,如眼藥水容器,以適用于通過眼部進行投藥。?

在此所顯示與描述的本發明較佳的實施例,僅經由例子來提供此實施例,對本領域技術人員而言為顯而易知的。本領域技術人員可在不偏離本?發明的范圍下,進行各種改變、修飾、及取代。此外,對本發明實施例所做的各種改變,均應解釋為用以實施本發明。同時,本發明所主張的權利范圍自應以權利要求所述為準,且本發明權利要求所主張的方法及結構及其均等物,均涵蓋于本發明的范圍中。?

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本文標題:化合物在制備用于治療、減緩或處理骨癌疼痛的組成物的用途.pdf
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