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一種恩替卡韋咀嚼片及其制備方法.pdf

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一種 恩替卡韋 咀嚼 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201410151198.3

申請日:

20140415

公開號:

CN103948548A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K9/36,A61K31/522,A61P1/16,A61P31/20 主分類號: A61K9/20,A61K9/36,A61K31/522,A61P1/16,A61P31/20
申請人: 孫文娟
發明人: 孫文娟,熊妲妮,夏美華,陸景華
地址: 266000 山東省青島市經濟技術開發區黃浦江路9號
優先權: CN201410151198A
專利代理機構: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 代理人: 龔燮英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410151198.3

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及藥物制劑技術領域,具體涉及一種含有恩替卡韋的咀嚼片及其制法。這種恩替卡韋咀嚼片由主藥恩替卡韋、填充劑、矯味劑、助流劑、矯臭劑、粘合劑組成,該恩替卡韋咀嚼片可用于吞服普通片劑有困難的病人,藥物順應性好;放入口中咀嚼后能夠溶解在唾液中,藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收,生物利用度高;不僅味道甘甜口感好,且矯正了刺激性氣味,有香氣;服用方便且便于攜帶;采用直接壓片法制備,藥物穩定性好,且生產工藝簡單、成本低。

權利要求書

1.一種恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的恩替卡韋咀嚼片由以下組分組成:重量份為100份的恩替卡韋,重量份為100~800份的填充劑,重量份為5~200份的矯味劑,重量份2~80份的助流劑,重量份為10~300份的矯臭劑,重量份為2~100份的粘合劑。2.如權利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的恩替卡韋咀嚼片由以下組分組成:恩替卡韋?100g乳糖?100~800g甜蜜素?5~90g阿司巴甜?5~20g硬脂酸鎂?2~30g粉末香精?10~300g乙醇?2~100g食用色素?2~50g壓成?0.2~2.0g重的片。3.如權利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的填充劑為乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、葡萄糖、赤蘚醇或淀粉,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。4.如權利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的矯味劑為、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精鈉、非洲竹芋甜素、維生素C,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。5.如權利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的助流劑為下式硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。6.如權利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的粘合劑為乙醇、1~10%的聚乙二醇乙醇液、1~10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液、1~10%乙基纖維素乙醇液,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。7.如權利要求1所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的矯臭劑為人體可以接受口味的粉末香精。8.如權利要求1-7任一項所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的恩替卡韋咀嚼片按以下處方制成:恩替卡韋?100g乳糖?500g甜蜜素?80g阿司巴甜?20g硬脂酸鎂?25g粉末香精?50g乙醇?30g食用色素?20g制成?1000片。9.一種制備如權利要求1-8任一項所述的恩替卡韋咀嚼片的方法,其中,所述的方法按照以下步驟順序進行:a.原輔料分別過100目篩;b.把恩替卡韋、填充劑、矯昧劑、混合均勻,加入粘合劑制成軟材,過20目篩制粒,在30~80℃真空條件下干燥,然后過20目篩進行整粒;c.加入助流劑和矯臭劑,混勻;d.壓成0.2~2.0g重的片。10.如權利要求9所述制備恩替卡韋咀嚼片的方法,其中,在步驟b中加入矯昧劑的同時還加入食用色素;或在步驟d壓片后再包糖衣,所述的食用色素在包衣時加入。

說明書

發明領域

本發明涉及一種含恩替卡韋的藥物組合物,更具體地說,本發明涉及一種恩替卡韋咀嚼片,用于治療乙型肝炎或乙型肝炎感染引起的疾病。本發明還涉及所述的恩替卡韋咀嚼片的制備方法。

發明背景

乙型肝炎病毒((HBV)在全世界引起的發病率和死亡率是肝臟病毒中最為嚴重的一種。據世界衛生組織統計,全球HBV攜帶者約3.5億人,每年導致死亡約100-200萬人。目前,用于預防性的有血清疫苗和DNA重組疫苗兩種;而治療性藥物常用的是a-干擾素,其不但價格昂貴難以耐受且有效率低(僅有25%-40%的患者起到緩解作用)。

恩替卡韋(entecavir)為環氧輕碳脫氧鳥苷,是一種能有效抑制乙肝病毒復制的脫氧鳥核苷類似物,具有較強的抗HBV作用。恩替卡韋的化學名稱為2-氨基-1,9-二氫-9-[(1S,3R,4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊烷]-6H-嘌呤-6-酮一水合物.分子式為C12H15N5O3.H2O,分子量295.3.結構式如下:

多功能病毒聚合酶是肝臟病毒復制過程中的關鍵酶,成為研制病毒抑制劑的首選靶標。恩替卡韋對肝臟病毒的復制從起始階段、逆轉錄期和DNA依賴性DNA合成期的三個階段起抑制作用。通過對常用的HBV感染土撥鼠動物模型的研究,口服恩替卡韋0.021-0.5mg/kg,13個月能有效抑制土撥鼠肝炎病毒柳HV)。停藥后,肝臟的病毒血癥會逐漸回升至治療前水平。另外,對WHV的持續治療作用的研究結果表明,一旦病毒復制得到有效抑制,只用相當低劑量即可達到維持治療的目的。

2005年3月30日,美國FDA宣布,批準由Bristol-Myers?Squibb公司研究、開發的治療成人慢性乙肝的藥物恩替卡韋(entecavir,商品名Baraclude)的片劑和口服液。目前國內市場上還沒有恩替卡韋的劑型上市,但很多藥廠、政府部門、科研院所等機構正在進行該藥的研究工作。本發明涉及的恩替卡韋分散片,提供一種新的服用方法,方便病人服用。

采用本發明技術將恩替卡韋制備成分散片,不僅拓展了恩替卡韋的劑型應用范圍,特別是經過對本發明配方的選擇,得到了味覺好,崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度,提高抗病毒作用的新制劑。

本發明提供一種恩替卡韋分散片,它崩解迅速,起效快,生物利用度高,提高治療乙型肝炎的療效,服用方便,而且制備方法簡單,適合大規模生產。

恩替卡韋水溶性差,普通口服劑型的生物利用度較低,片劑崩解慢。恩替卡韋目前臨床應用劑型主要為片劑,需要患者用水吞服,對于兒童、老年人和不能吞服固體藥劑的患者來說存在一定的不便。發明內容本發明的目的就在于提供一種性質穩定、療效顯著,適合于兒童、老年人和不能吞服固體藥劑的患者使用的恩替卡韋咀嚼片。本發明咀嚼片還特別使用了矯臭劑用以消除片劑中恩替卡韋產生的刺激性氣味,使該片劑在入口前,不易被人體的嗅覺器官所拒絕。

發明內容

本發明提供一種恩替卡韋咀嚼片及其制備方法,其采用現代制備技術,可工業規模、高效率生產,產品質量保持穩定,患者服用方便。本發明采用的具體技術方案如下:

一方面,本發明涉及一種恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的恩替卡韋咀嚼片由以下組分組成:所述的恩替卡韋咀嚼片由以下組分組成:重量份為100份的恩替卡韋,重量份為100~800份的填充劑,重量份為5~200份的矯味劑,重量份2~80份的助流劑,重量份為10~300份的矯臭劑,重量份為2~100份的粘合劑。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的恩替卡韋咀嚼片由以下組分組成:

恩替卡韋??100g

乳糖??100~800g

甜蜜素??5~90g

阿司巴甜??5~20g

硬脂酸鎂??2~30g

粉末香精??10~300g

乙醇??2~100g

食用色素??2~50g

壓成??0.2~2.0g重的片。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的填充劑為乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、葡萄糖、赤蘚醇或淀粉,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的矯味劑為、甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精鈉、非洲竹芋甜素、維生素C,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的助流劑為下式硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的粘合劑為乙醇、1~10%的聚乙二醇乙醇液、1~10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液、1~10%乙基纖維素乙醇液,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的矯臭劑為人體可以接受口味的粉末香精。

在其中一些實施方案,本發明所述的恩替卡韋咀嚼片,其中,所述的甲磺酸伊馬替尼咀嚼片按以下處方制成:

恩替卡韋??100g

乳糖??500g

甜蜜素??80g

阿司巴甜??20g

硬脂酸鎂??25g

粉末香精??50g

乙醇??30g

食用色素??20g

制成1000片。

另一方面,本發明涉及一種恩替卡韋咀嚼片的制備方法,其中,所述的方法按照以下步驟順序進行:a.原輔料分別過100目篩;b.把恩替卡韋、填充劑、矯昧劑、混合均勻,加入粘合劑制成軟材,過20目篩制粒,在30~80℃真空條件下干燥,然后過20目篩進行整粒;c.加入助流劑和矯臭劑,混勻;d.壓成0.2~2.0g重的片。

在其中一些實施方案,本發明所述制備恩替卡韋咀嚼片的方法,其中,在步驟b中加入矯昧劑的同時還加入食用色素。

在其中一些實施方案,本發明所述制備恩替卡韋咀嚼片的方法,其中,在步驟d壓片后再包糖衣,所述的食用色素在包衣時加入。

本發明所使用的矯昧劑是用以改善片劑的口感味覺,盡可能調整至人體易接受,矯臭劑是特別用以消除片劑中恩替卡韋產生的刺激性氣味,使該片劑在入口前,不易被人體的嗅覺器官所拒絕。加入食用色素可以咀嚼片的外觀更漂亮。所述的填充劑作為稀釋劑,可以選擇乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纖維素、葡萄糖、赤蘚醇、淀粉,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。其中優選乳糖為填充劑。所述的矯味劑用來矯正由于恩替卡韋或者輔料帶來的不良口味,可以選擇甜蜜素、阿司巴甜、甘草甜素、糖精鈉、非洲竹芋甜素、維生素C,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。用來增加藥物流動性的助流劑,可以選擇硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸,或上述任意兩種或者任意兩種以上的混合物。其中優選硬脂酸鎂為助流劑。用以矯正藥物刺激性氣味的矯臭劑,可以用人體可以接受口味的粉末香精,如各種水果味的粉末香精。

本發明制片的劑量可按需要調整,由于是咀嚼片,可以制成普通的片重劑量,亦可制成比普通片重大一些的異型片,如可制成多邊形、膠囊形、圓形、環形。

本發明所述的恩替卡韋咀嚼片及其制備方法的有益效果主要體現在:(1)可用于吞服普通片劑有困難的病人,藥物順應性好;(2)放入口中咀嚼后能夠溶解在唾液中,藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收,生物利用度高;(3)不僅味道甘甜口感好,且矯正了刺激性氣味,有香氣;(4)不需飲用水亦可服用,服用方便且便于攜帶;(5)采用直接壓片法制備,藥物穩定性好,且生產工藝簡單、成本低。具體實施方式通過下面給出的具體實施例,可以進一步清楚地了解本發明,但他們不是對本發明的限定。

具體實施方式

以下實施例進一步描述和說明了在本發明范圍內的實施方案。實施例僅僅是為了例證說明的目的而給出,并不意圖將其視為對本發明的限制,其可能存在多種不背離本發明精神和范圍的變體。

實施例1恩替卡韋咀嚼片制備

1.1組方

恩替卡韋??100g

乳糖??500g

甜蜜素??80g

阿司巴甜??20g

硬脂酸鎂??25g

粉末香精??50g

乙醇??30g

食用色素??20g

制成1000片。

1.2制備上述處方的恩替卡韋咀嚼片,按照以下步驟進行:

1.2.1原輔料分別過100目篩;

1.2.2把恩替卡韋、乳糖、甜蜜素、阿司巴甜、葡萄色素混合均勻,加入乙醇制成軟材,過20目篩制粒,在50℃真空條件下干燥,然后過20目.篩進行整粒。

1.2.3加入硬脂酸鎂和鮮奶精,混勻。

1.2.4壓片。

實施例2恩替卡韋咀嚼片制備

2.1組方

恩替卡韋??100g

糊精??300g

甜蜜素??20g

甘草甜素??30g

微粉硅膠??15g

青蘋果香精??60g

5%乙基纖維素乙醇液??20g

桅子蘭色素??5g

共制成1000片

2.2制備上述處方的恩替卡韋咀嚼片,按照以下步驟進行:

2.2.1原輔料分別過100目篩;

2.2.2把恩替卡韋、糊精、甜蜜素、甘草甜素、桅子蘭色素混合均勻,加入5%乙基纖維素乙醇液制成軟材,過20目篩制粒,在40℃真空條件下干燥,然后過20目篩進行整粒。

2.2.3加入微粉硅膠和青蘋果香精,混勻。

2.2.4壓片。

實施例3恩替卡韋咀嚼片制備

3.1組方

恩替卡韋??100g

甘露醇??500g

赤蘚醇??100g

甜蜜素??50g

硬脂酸??10g

甜橙香精??50g

5%聚乙烯吡咯垸酮乙醇液??50g

桅子黃色素??15g

共制成1000片

3.2制備上述處方的恩替卡韋咀嚼片,按照以下步驟進行:

3.2.l原輔料分別過100目篩:

3.2.2把恩替卡韋、甘露醇、赤蘚醇、甜蜜素混合均勻,加入5%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制成軟材,過20目篩制粒,在55℃真空條件下干燥,然后過20目篩進行整粒。

3.2.3加入硬脂酸和甜橙香精,混勻。

3.2.4壓片,進行包衣,包農時加入桅子黃色素,即可。

實施例4恩替卡韋咀嚼片制備

4.1組方

恩替卡韋??100g

蔗糖??200g

糊精??100g

葡萄糖??100g

甜蜜素??50g

非洲竹芋甜素??50g

聚乙二醇??50g

巧克力香精??60g

8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液??10g

紅曲色素??30g

共制成1000片

4.2制備上述處方的恩替卡韋咀嚼片,按照以下步驟進行:

4.2.1原輔料分別過100目篩;

4.2.2把恩替卡韋、蔗糖、糊精、葡萄糖、甜蜜素、非洲竹芋甜素混合均勻,加入8%聚乙烯吡咯酮乙醇液制成軟材,過20目篩制粒,在60℃真空條件下千燥,然后過20目篩進行整粒。

4.2.3加入聚乙二醇和巧克力香精,混勻。

4.2.4壓片,進行包衣,包衣時加入紅曲色素,即可。

實施例4恩替卡韋咀嚼片制備

4.1組方

恩替卡韋??100g

乳糖??300g

甜蜜素??80g

阿司巴甜??20g

硬脂酸鎂??20g

粉末香精??50g

乙醇??30g

食用色素??20g

制成1000片

4.2制備上述處方的恩替卡韋咀嚼片,按照以下步驟進行:

4.2.1原輔料分別過100目篩;

4.2.2把恩替卡韋、

乳糖、甜蜜素、阿斯巴甜混合均勻,加入硬脂酸鎂乙醇液制成軟材,過20目篩制粒,在60℃真空條件下千燥,然后過20目篩進行整粒。

4.2.3加入乙醇和粉末香精,混勻。

4.2.4壓片,進行包衣,包衣時加入紅曲色素,即可。

試驗例1臨床生物等效性研究

20名健康受試者隨機交叉口服實施例1恩替卡韋咀嚼片400mg(4X100mg/粒)和對照例的恩替卡韋咀嚼組合物400mg(4X100mg/組合物)后,用HPLC法測定血漿中恩替卡韋濃度。以中國藥品生物制品檢定所的恩替卡韋為標準對照,用面積法估算實施例1恩替卡韋咀嚼組合物的相對生物利用度F為97.6%±6.3%。20名健康受試者口服實施例1的恩替卡韋咀嚼片400mg后,恩替卡韋的消除半衰期為0.56±0.18,達峰時間和達峰濃度分別為0.7±0.2小時和19.42±3.22u?g/ml。口服對照例的恩替卡韋咀嚼組合物500mg后,恩替卡韋的消除半衰期為0.54±0.10h小時,達峰時間和達峰濃度分別為0.7±0.2小時和19.17±3.30u?g/ml說明兩種恩替卡韋制劑的藥代動力學參數相近。

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