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一種注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的藥物組合物.pdf

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一種 注射 鹽酸 頭孢 復方 氨基酸 注射液 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201310043425.6

申請日:

20130204

公開號:

CN103083322A

公開日:

20130508

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/546,A61K31/4172,A61K31/405,A61K31/401,A61K31/198,A61K31/195,A61K47/10,A61P31/04,A61P3/02 主分類號: A61K31/546,A61K31/4172,A61K31/405,A61K31/401,A61K31/198,A61K31/195,A61K47/10,A61P31/04,A61P3/02
申請人: 海南中元堂醫藥科技有限公司
發明人: 祝云琴
地址: 570100 海南省海口市南海大道168號海口保稅區6號路一樓
優先權: CN201310043425A
專利代理機構: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 劉冬梅
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310043425.6

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的藥物組合物,尤其是組合應用包裝,包括注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液。使用時將注射用鹽酸頭孢甲肟加在復方氨基酸注射液中靜脈滴注30分鐘-2小時。本發明的組合應用包裝相對于二者的配伍混合使用,簡化了步驟,提高了安全性;而且對鹽酸頭孢甲肟的穩定性大有好處,提高了藥品的臨床應用質量和生物利用度。

權利要求書

1.一種包含注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的藥物組合物,其特征在于注射用鹽酸頭孢甲肟為鹽酸頭孢甲肟和無水碳酸鈉混合均勻注射用粉針劑,復方氨基酸注射液為18種結晶氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌注射液;其中,注射用鹽酸頭孢甲肟由鹽酸頭孢甲肟和無水碳酸鈉的無菌粉以(CHNOS)·HC1計0.25-2.0g制成;復方氨基酸注射液由鹽酸精氨酸2.89g,鹽酸組氨酸2.46g,亮氨酸3.79g,異亮氨酸1.70g,鹽酸賴氨酸3.33g,苯丙氨酸2.83g,蘇氨酸1.97g,纈氨酸1.36g,甲硫氨酸1.06g,色氨酸0.39g,甘氨酸3.24g,丙氨酸1.88g,脯氨酸1.00g,酪氨酸0.11g,絲氨酸0.67g,鹽酸半胱氨酸0.44g,門冬氨酸1.15g,谷氨酸1.97g,亞硫酸氫鈉0.5g,木糖醇50g,注射用水加至1000ml制成。2.根據權利要求1所述的藥物組合物,其特征在于該藥物組合物可以為組合應用包裝。

說明書

技術領域

本發明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的藥物組合物,具體涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟和18種結晶氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌注射液的組合應用包裝,屬于醫藥技術領域。

背景技術

鹽酸頭孢甲肟為第三代半合成的頭孢菌素類廣譜抗生素,通過抑制細菌細胞壁的生物合成而達到殺菌作用。鹽酸頭孢甲肟對革蘭氏陰性菌具有強的抗菌作用是由于其具有良好的細胞外膜通透性,對β-內酰胺酶穩定,且對青霉素結合蛋白(PBPs)1A、1B和3的親和力強,從而對細胞壁粘肽交聯形成具有較強的阻礙作用。

體外試驗表明,該品對革蘭陽性菌和陰性菌均有作用。對革蘭陽性菌的抗菌力,以化膿性鏈球菌和肺炎鏈球菌而論,作用強于頭孢替安(CTM)和頭孢唑啉(CEZ)。對消化球菌屬、消化鏈球菌屬顯示有強抗菌力。對革蘭陰性菌的抗菌力,以大腸桿菌和肺炎桿菌而論,稍強于CTM,遠強于CEZ。對流感桿菌、變形桿菌屬、粘質沙雷氏桿菌,枸櫞酸桿菌屬、腸道均屬的抗菌力比CTM強,遠比CEZ強。另外對擬桿菌屬也顯示有強抗菌力。

氨基酸為人體合成蛋白質和其它組織提供了氮源,是維持人類生命的基本物質。氨基酸除為合成蛋白質提供氮源外,部分經氧化分解可作為供能物質,另少量氨基酸還能轉化變成一些生理活性物質,從而維持一些組織及器官的功能,各種氨基酸可通過血液在個組織之間轉運。以保證組織中的氨基酸代謝。正常人血漿氨基酸濃度不高,總濃度約為2毫克分子/升,絕大部分在細胞內小兒更低,可能與兒童生長快,氨基酸攝入組織較多有關。因此,小兒對氨基酸攝取量應高于成人。

復方氨基酸注射液在能量供給充足的情況下,可進入組織細胞,參與蛋白質的合成代謝,獲得正氮平衡,并生成酶類、激素、抗體、結構蛋白等生理活性物質,促進組織愈合,恢復正常生理功能。

復方氨基酸注射液用于大面積燒傷、創傷及嚴重感染等應激狀態下肌肉分解代謝亢進、消化系統功能障礙、營養惡化及免疫功能下降的病人的營養支持,亦用于手術后病人,改善其營養狀態。用于蛋白質攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機體代謝需要的患者。亦用于改善手術后病人的營養狀況。

此外,現有技術只在使用說明書中提到注射用鹽酸頭孢甲肟可溶于0.9%的氯化鈉注射液或葡萄糖注射液,靜脈滴注,對成年人也可將本品的1次用量0.5g-2g加于糖液、電解質液或氨基酸制劑等的補液中、在30分鐘-2小時內進行靜脈滴注。可是臨床使用中需要分別購買聯合應用,并沒有注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液組合包裝出現在市場上和醫療機構內。

申請人將本發明的注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液以組合包裝的形式提供給醫療機構和市場,不僅大大提高了醫療機構的使用方便性和用藥安全性,而且對每個單獨藥物的穩定性大有好處;更為重要地是通過在復方氨基酸注射液中加入木糖醇而獲得預料不到的提高了同時使用注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射的臨床應用質量和生物利用度。

發明內容

為了克服現有技術中存在的一系列問題,本發明人創造性地發現了采用復方氨基酸木糖醇注射液和注射用鹽酸頭孢甲肟配伍聯合應用,即將獨立包裝的注射用鹽酸頭孢甲肟和18種結晶氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌注射液溶解混合后輸入體內,不僅具有廣譜抗菌的作用,而且還同時治療氨基酸類營養補充。

本發明的目的之一,提供了一種新的鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的藥物組合物,其中,注射用鹽酸頭孢甲肟為加入無水碳酸鈉混合均勻的注射用粉針劑,復方氨基酸注射液為18種結晶氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌注射液。

本發明的目的之一,提供了一種注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的組合應用包裝,其中,注射用鹽酸頭孢甲肟為加入無水碳酸鈉混合均勻的注射用粉針劑,復方氨基酸注射液為18種結晶氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌注射液。

本發明提供的組合應用包裝,用法為將注射用鹽酸頭孢甲肟加在復方氨基酸注射液中靜脈滴注30分鐘-2小時。

更為重要地,復方氨基酸注射液中的木糖醇還意料不到地有助于提高鹽酸頭孢甲肟藥物的吸收,使其具有延遲吸收的效果,療效更加明顯,這是本發明的創新點所在。

本發明提供的組合應用包裝規格為注射用鹽酸頭孢甲肟以C16H17N9O5S3計0.25-2.0g,復方氨基酸注射液50-1000ml。

本發明所述的注射用鹽酸頭孢甲肟由鹽酸頭孢甲肟于無水碳酸鈉混合均勻的無菌粉分裝制成,或者由鹽酸頭孢甲肟加適量賦形劑冷凍干燥制成。

作為具體的實施方案之一,具體組分及用量如下:

本發明還提供了一種的注射用鹽酸頭孢甲肟的制備方法,具體步驟為:

將鹽酸頭孢甲肟和無水碳酸鈉混合均勻的無菌粉末送入分裝間(分裝崗位環境溫度為18℃~26℃,相對濕度在65%以下),調試分裝機,調節步數調好裝量,使裝量達到規定的范圍,然后分裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中,壓全塞,軋蓋。

或者,將鹽酸頭孢甲肟和適量賦形劑溶解后,分裝,冷凍干燥,壓塞,軋蓋。

本發明所述的復方氨基酸注射液為18種結晶氨基酸與木糖醇配制而成的滅菌水溶液,具體組分包括鹽酸精氨酸2.89g,鹽酸組氨酸2.46g,亮氨酸3.79g,異亮氨酸1.70g,鹽酸賴氨酸3.33g,苯丙氨酸2.83g,蘇氨酸1.97g,纈氨酸1.36g,甲硫氨酸1.06g,色氨酸0.39g,甘氨酸3.24g,丙氨酸1.88g,脯氨酸1.00g,酪氨酸0.11g,絲氨酸0.67g,鹽酸半胱氨酸0.44g,門冬氨酸1.15g,谷氨酸1.97g,亞硫酸氫鈉0.5g,木糖醇50g,注射用水加至1000ml。

本發明還提供了一種的復方氨基酸注射液的制備方法,具體步驟為:

(1)取約全量的60%注射用水煮沸加入適量木糖醇使溶解,再加入約0.15%(g/ml)活性炭煮沸20分鐘,回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。

(2)稀配罐中濾入木糖醇液后隨即通入氮氣,同時再加入另外約全量40%的已經用0.15(g/ml)活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與木糖醇液合并,開冷卻水使合并液冷卻至60℃時開始投料。

(3)先將抗氧劑亞硫酸氫鈉分為二等份,將其中一份抗氧劑投入合并液中,然后按上述配方順序將各氨基酸逐個投入使溶解,至色氨酸時應控制溫度在約50℃以下方能投入,氨基酸投料完畢,加入另一份抗氧劑與鹽酸半胱氨酸。

(4)用約10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節pH值5.5-7.0,添加注射用水至全量,加入0.15%(g/ml)活性炭攪拌脫色20分鐘,循環過濾30分鐘。

(5)濾至可見異物合格后,灌裝,封口,滅菌,即得。

本發明還提供了一種注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的組合應用包裝在制備治療氨基酸類營養補充藥物和廣譜抗菌藥物中的應用,具有促進人體蛋白質代謝正常,糾正負氮平衡,補充蛋白質,加快傷口愈合,為機體提供能量和必需氨基酸的作用。另外,本品必需氨基酸符合Vuj-N配方比例,非必需氨基酸符合人體血清蛋白模式。必需氨基酸和非必需氨基酸的比為1.04:1,每種氨基酸易被有效地用于人體蛋白質的合成,其生物利用度高。本品所含的木糖醇能進入無胰島素的細胞內部,且具抑制酮體形成,節約蛋白質,提高氨基酸利用率,以及促進肝糖原蓄積的作用,對糖代謝無不利影響,未見引起代謝性并發癥。

具體實施方式

實施例1注射用鹽酸頭孢甲肟的制備

處方:

制備過程:

(1)將鹽酸頭孢甲肟無菌粉末250g(以C16H17N9O5S3)2·HC1計)送入分裝間(分裝崗位環境溫度為18℃~26℃,相對濕度在65%以下),調試分裝機,調節步數調好裝量,使裝量達到規定的范圍,然后分裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中,壓全塞,軋蓋。

(2)將鹽酸頭孢甲肟無菌粉末500g(以C16H17N9O5S3)2·HC1計)送入分裝間(分裝崗位環境溫度為18℃~26℃,相對濕度在65%以下),調試分裝機,調節步數調好裝量,使裝量達到規定的范圍,然后分裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中,壓全塞,軋蓋。

(3)將鹽酸頭孢甲肟無菌粉末1000g(以C16H17N9O5S3)2·HC1計)送入分裝間(分裝崗位環境溫度為18℃~26℃,相對濕度在65%以下),調試分裝機,調節步數調好裝量,使裝量達到規定的范圍,然后分裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中,壓全塞,軋蓋。

(4)將鹽酸頭孢甲肟無菌粉末2000g(以C16H17N9O5S3)2·HC1計)送入分裝間(分裝崗位環境溫度為18℃~26℃,相對濕度在65%以下),調試分裝機,調節步數調好裝量,使裝量達到規定的范圍,然后分裝于低硼硅玻璃管制注射劑瓶中,壓全塞,軋蓋。

實施例2復方氨基酸注射液的制備

處方:

制備過程:

(1)取60L注射用水煮沸加入5000g木糖醇使溶解,再加入150g活性炭煮沸20分鐘,回濾脫色20分鐘后濾入稀配灌。

(2)稀配罐中濾入木糖醇液后隨即通入氮氣,同時再加入另外40L的已經用150g活性炭煮沸吸附20分鐘預處理過的注射用水與木糖醇液合并,開冷卻水使合并液冷卻至60℃時開始投料。

(3)先將抗氧劑亞硫酸氫鈉50g分為二等份,將其中一份抗氧劑25g投入合并液中,然后按上述配方順序將鹽酸精氨酸289g,鹽酸組氨酸246g,亮氨酸379g,異亮氨酸170g,鹽酸賴氨酸333g,苯丙氨酸283g,蘇氨酸197g,纈氨酸136g,甲硫氨酸106g,色氨酸39g,甘氨酸324g,丙氨酸188g,脯氨酸100g,酪氨酸11g,絲氨酸67g,門冬氨酸115g,谷氨酸197g逐個投入使溶解,至色氨酸時應控制溫度在約50℃以下方能投入,氨基酸投料完畢,加入另一份抗氧劑25g與鹽酸半胱氨酸44g。

(4)用約10%氫氧化鈉液緩緩加入以調節pH值6.3,添加注射用水至全量,加入150g活性炭攪拌脫色20分鐘,循環過濾30分鐘。

(5)濾至可見異物合格后,灌裝,100ml/瓶或250ml/瓶或500ml瓶,封口,121℃熱壓滅菌20分鐘,即得。

實施例3組合包裝藥物的制備

組合1:注射用鹽酸頭孢甲肟0.25g和復方氨基酸注射液100ml。

組合2:注射用鹽酸頭孢甲肟0.25g和復方氨基酸注射液250ml。

組合3:注射用鹽酸頭孢甲肟0.25g和復方氨基酸注射液500ml。

組合4:注射用鹽酸頭孢甲肟0.5g和復方氨基酸注射液100ml。

組合5:注射用鹽酸頭孢甲肟0.5g和復方氨基酸注射液250ml。

組合6:注射用鹽酸頭孢甲肟0.5g和復方氨基酸注射液500ml。

組合7:注射用鹽酸頭孢甲肟1.0g和復方氨基酸注射液100ml。

組合8:注射用鹽酸頭孢甲肟1.0g和復方氨基酸注射液250ml。

組合9:注射用鹽酸頭孢甲肟1.0g和復方氨基酸注射液500ml。

組合10:注射用鹽酸頭孢甲肟2.0g和復方氨基酸注射液100ml。

組合11:注射用鹽酸頭孢甲肟2.0g和復方氨基酸注射液250ml。

組合12:注射用鹽酸頭孢甲肟2.0g和復方氨基酸注射液500ml。

實施例4穩定性試驗

為了驗證本發明組合包裝臨床應用過程中對鹽酸頭孢甲肟的穩定性大有好處,我們選取實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與下列注射液進行配伍混合,

(1)0.9%氯化鈉注射液批號:20120801-1青州堯王制藥有限公司

(2)5%葡萄糖注射液批號:20121002-5青州堯王制藥有限公司

(3)復方電解質注射液批號:1206003四川科倫藥業股份有限公司

(4)復方氨基酸注射液本發明實施例2制備

然后檢測混合液在0、1、2、4、6小時鹽酸頭孢甲肟的有關物質變化情況,進行對比,結果如下:

結論:由以上試驗結果可以看出,注射用鹽酸頭孢甲肟和本發明實施例2制備的復方氨基酸注射液配伍混合,6小時有關物質增加最小,說明溶液穩定性遠遠好于其他三種注射液,所以本發明的組合包裝在臨床使用過程中對鹽酸頭孢甲肟的穩定性大有好處,保障了產品質量。

實施例5血藥濃度的測定

將40只大鼠隨機分成4組,其中第一組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與市售品0.9%氯化鈉注射液(批號:20120801-1,青州堯王制藥有限公司)的配伍混合液;第二組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與市售品5%葡萄糖注射液(批號:20121002-5,青州堯王制藥有限公司)的配伍混合液;第三組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與市售品復方電解質注射液(批號:1206003,四川科倫藥業股份有限公司)的配伍混合液;第四組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與實施例2制備的復方氨基酸注射液的配伍混合液。將0.5g鹽酸頭孢甲肟與100ml注射液配伍,注射劑量為8ml/kg體重。給藥后分別于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h和12h,采血,血樣經處理后,以HPLC-MS法測定鹽酸頭孢甲肟的血藥濃度。繪制四組配伍溶液靜脈注射的血藥濃度與時間的關系曲線,示于附圖1中。

由圖1可知,四組配伍溶液中,第四組溶液靜脈注射具有以下優點:鹽酸頭孢甲肟的血藥濃度峰值高,在體內的消除速度減緩,在體循環中分布時間延長,達到了改進的延遲釋放效果,生物利用度增加。

實施例6生物利用度的測定

取24只大鼠,體重(205±10)g,隨機分成4組,其中第一組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與市售品氯化鈉注射液(批號:20120801-1,青州堯王制藥有限公司)的配伍混合液;第二組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與市售品5%葡萄糖注射液(批號:20121002-5,青州堯王制藥有限公司)的配伍混合液;第三組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與市售品復方電解質注射液(批號:1206003,四川科倫藥業股份有限公司)的配伍混合液;第四組靜脈注射實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與實施例2制備的復方氨基酸注射液的配伍混合液。劑量均為注射用鹽酸頭孢甲肟1.0g加注射液250ml。給藥后2h采血到48小時。

采用高效液相色譜法檢測鹽酸頭孢甲肟的血藥濃度,具體為:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈-水-醋酸(10:50:1)為流動相;檢測波長為254nm,理論板數按頭孢甲肟計算不低于2000,頭孢甲肟峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。精密稱取適量鹽酸頭孢甲肟混合粉末(約相當于頭孢甲肟25mg),置于25ml量瓶中,加0.1mol/L磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀6.4g,磷酸氫二鈉18.9g,用水750ml溶解,用1mol/L氫氧化鈉調節pH值至6.8,用水稀釋至1000ml)5ml使溶解,用流動相稀釋制成每1ml含頭孢甲肟0.1mg的溶液,作為供試品溶液,精密量取20ul注入液相色譜儀;記錄色譜圖;另取鹽酸頭孢甲肟對照品適量,同法測定,按外標法以峰面積計算供試品中頭孢甲肟的含量。使用軟件3p87和WT1.4進行數據分析,有關藥動學參數結果如下表。

由以上實驗數據可以看出,四組配伍溶液中,第四組溶液即本發明實施例1制備的注射用鹽酸頭孢甲肟與實施例2制備的復方氨基酸注射液的配伍混合液靜脈注射比其他三組配伍混合液靜脈注射,生物利用度大大提高,充分說明了本發明將注射用鹽酸頭孢甲肟和復方氨基酸注射液的組合包裝靜脈注射的益處,木糖醇的延遲釋放,促進吸收的效果明顯的體現出來,使得注射劑大大地提高生物利用度,獲得了預料不到技術效果。

工業實用性

以上通過具體實施方式和實施例對本發明進行了詳細說明,不過應理解,這些說明并不對本發明的范圍構成任何限制,在不偏離本發明的精神和保護范圍的情況下,可以對本發明的技術方案及其實施方式進行多種修飾、改進和替換,這些均因落入本發明的保護范圍內。

本申請中提及或引用的各個參考文獻,在此全文引入作為參考。

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