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一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法.pdf

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一種 靜電 噴霧 技術 制備 疏水 藥物 結構 納米 方法
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摘要
申請專利號:

CN201410211535.3

申請日:

20140519

公開號:

CN103948568A

公開日:

20140730

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/51,A61K45/00,A61K31/352,A61J3/00 主分類號: A61K9/51,A61K45/00,A61K31/352,A61J3/00
申請人: 楊曄
發明人: 楊曄,尹登科
地址: 230031 安徽省合肥市蜀山區潛山路鳳凰城三期63棟1301室
優先權: CN201410211535A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410211535.3

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法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法,涉及藥劑學領域,其作法是:將疏水性藥物與脂溶性高分子材料共同溶解于有機溶劑后,乳化分散于含水溶性高分子材料的水性溶液中;再將所得水包油乳液置于微量推進器中,在高壓靜電場作用下進行靜電噴霧,最終得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒。該制備方法操作簡單,成本低,對環境友好,適合工業化生產。制備得到的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的粒徑可控,具有組織器官靶向性;且核殼結構粒子有利于延長藥物作用時間。

權利要求書

1.一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法,其特征在于包括如下步驟:A、將疏水性藥物和脂溶性高分子材料溶解于揮發性有機溶劑制成均一性溶液,疏水性藥物與脂溶性高分子材料的質量比在1︰999~1之間,溶液A粘度在1~10?mPa·s之間;B、將水溶性高分子材料溶解于水中形成均一性溶液,溶液B粘度在1~10?mPa·s之間;C、將A步的溶液分散于B步的溶液中形成乳液,A步溶液與B步溶液的比例在1︰99~1之間,再將乳液以高壓靜電噴霧法進行噴射、收集、干燥后得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒,高壓靜電噴霧裝置噴嘴口徑在0.05~5?mm之間、噴射速度在1?μL/min~1?mL/min之間、電壓在0.5~30?kV之間、收集距離在1~50?cm之間。2.如權利要求1所述的一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法,其特征在于:所述A步中的疏水性藥物為脂溶性鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥、鎮痛藥、擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、組胺H1受體拮抗劑、局部麻醉劑、離子通道藥物、受體與遞質相關藥物、酶抑制劑、利尿藥、調血脂藥物、抗潰瘍藥、止吐藥、促動力藥、肝膽疾病輔助治療藥物、解熱鎮痛藥、非甾體抗炎藥、生物烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物、β-內酰胺類抗生素、四環類抗生素、氨基糖甙類抗生素、大環內酯類抗生素、氯霉素類抗生素、喹諾酮類抗菌藥、抗結核藥、磺胺類藥物及抗菌增效劑、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、前列腺素、肽類激素、甾體激素、維生素、糖、苷、苯丙素、醌、黃酮、萜、揮發油、三萜及其苷、甾體及其苷、生物堿、氨基酸、多肽、脫氧核糖核酸、核糖核酸和反義寡核苷酸中的一種或一種以上的混合物。3.如權利要求1所述的一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法,其特征在于:所述A步中的脂溶性高分子材料為淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、蛋白質、多糖與雜多糖、丙烯酸類均聚物和共聚物、乙烯基類均聚物和共聚物、環氧乙烷類均聚物和共聚物、聚酯、聚氨基酸、偶氮聚合物、離子交換樹脂的一種或一種以上的混合物。4.如權利要求1所述的一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法,其特征在于:所述B步中的水溶性高分子材料為淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、蛋白質、多糖與雜多糖、丙烯酸類均聚物和共聚物、乙烯基類均聚物和共聚物、環氧乙烷類均聚物和共聚物、聚酯、聚氨基酸、偶氮聚合物、離子交換樹脂中的一種或一種以上的混合物。

說明書

技術領域

本發明涉及藥劑學領域,尤其涉及一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法。?

背景技術

微/納米粒子型藥物攜載系統主要用于提高難溶性藥物的生物利用度的藥物劑型。目前,常用的載藥微/納米粒制備技術包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、研磨法、溶劑噴霧干燥法、冷凍干燥法等等。現有的載藥微/納米粒子制備技術主要面臨的問題是:(1)所制載藥微/納米粒穩定性不好,藥物團聚現象嚴重;(2)常需要粉碎、過篩等步驟,過程復雜,影響因素多,所得載藥微/納米粒粒徑分布廣;(3)制備過程中常需加入一些非降解材料,如表面活性劑等;(4)有機溶劑殘留較高,難以有效的移除,等等。這些問題限制了載藥微/納米粒的進一步廣泛應用。靜電噴霧技術,是一種利用高壓靜電場提供的電場力作為驅動力,對目標液體進行霧化,經收集、干燥后獲得微/納米粒的方法。這種方法簡單、有效,可制備粒徑從1?nm~100?μm的載藥粒子。?

發明內容

本發明的目的是提供一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法。該方法適應性強,工藝簡單、成本低廉、重復性好。制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒具有核殼結構,疏水性藥物與脂溶性高分子材料形成微/納米粒的內核,水溶性高分子材料形成微/納米粒的外殼。載疏水性藥物核殼結構微/納米粒對藥物的包封率高、藥物活性保持良好。可應用于靶向給藥,并且通過調節核層或殼層的聚合物組成與分子量可對藥物的釋放進行控制和調節。?

本發明解決其技術問題,所采用的技術方案是:一種靜電噴霧技術制備載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的方法,其步驟是:?

A、將新藤黃酸和脂溶性高分子材料溶解于揮發性有機溶劑制成均一性溶液,新藤黃酸與脂溶性高分子材料的質量比在1︰999~1之間,溶液A粘度在1~105?mPa·s之間;

B、將水溶性高分子材料溶解于水中形成均一性溶液,溶液B粘度在1~105?mPa·s之間;

C、將A步的溶液分散于B步的溶液中形成乳液,A步溶液與B步溶液的比例在1︰99~1之間,再將乳液以高壓靜電噴霧法進行噴射、收集、干燥后得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒,高壓靜電噴霧裝置噴嘴口徑在0.05~5?mm之間、噴射速度在1?μL/min~1?mL/min之間、電壓在0.5~30?kV之間、收集距離在1~50?cm之間。

與現有技術相比,本發明的有益效果是:?

一、疏水性藥物和脂溶性高分子材料溶解于揮發性有機溶劑制成均一性溶液,再分散于水溶性高分子材料的水溶液中形成水包油型乳液,采用乳液靜電噴霧的方式,制備出以疏水性藥物和脂溶性高分子材料為核層、水溶性高分子材料為殼層的載藥微/納米粒。疏水性藥物絕大多數存在于粒子內部,在釋放過程中殼層材料可保護內層的藥物,避免酶、pH環境等對藥物的降解和失活作用,延長藥物的生物半衰期。實驗測試證明,本發明制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒中所包裹的藥物在整個釋放過程中均保持完整的結構與活性。并且藥物的攜載率高,實驗測試證明,本發明制得的載藥粒子的包封率可達95%以上;

二、本發明通過以水溶性高分子材料作為載藥微/納米粒的殼層使其在體液環境下有較好的分散性、不易團聚;與體液的親和性高、細胞毒性小;可顯著降低藥物的早期突釋。此外,水溶性高分子材料在體液中發生溶脹,可調節藥物的溶解速率,延長藥物作用時間,達到緩釋的目的。因此,可通過采用不同種類、分子量的水溶性高分子材料作為殼層達到控制藥物釋放的目的;

三、本發明可通過調節核層與殼層高分子材料的種類、分子量、濃度調節所獲載藥微/納米粒的粒徑,制備的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒的粒徑從1?nm~100?μm可控,粒徑分布窄,可達到心、肝、脾、肺、腎、腦、骨髓等部位靶向給藥的目的;

四、本發明與普通載藥粒子制備技術相比,應用該靜電噴霧技術制備固體分散體具有獨特優勢:(1)溶劑揮發速度快;(2)工藝簡單、適應性強、無需特殊設備、成本低廉、重復性好;(3)制備所得載藥微/納米粒具有完整的核殼結構,且粒徑可在納米到微米級可控、分布范圍窄;(4)材料選擇范圍廣,很有可能實現工業化生產。

?上述A步中的疏水性藥物為脂溶性鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥、鎮痛藥、擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、組胺H1受體拮抗劑、局部麻醉劑、離子通道藥物、受體與遞質相關藥物、酶抑制劑、利尿藥、調血脂藥物、抗潰瘍藥、止吐藥、促動力藥、肝膽疾病輔助治療藥物、解熱鎮痛藥、非甾體抗炎藥、生物烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物、β-內酰胺類抗生素、四環類抗生素、氨基糖甙類抗生素、大環內酯類抗生素、氯霉素類抗生素、喹諾酮類抗菌藥、抗結核藥、磺胺類藥物及抗菌增效劑、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、前列腺素、肽類激素、甾體激素、維生素、糖、苷、苯丙素、醌、黃酮、萜、揮發油、三萜及其苷、甾體及其苷、生物堿、氨基酸、多肽、脫氧核糖核酸、核糖核酸和反義寡核苷酸中的一種或一種以上的混合物。這些藥物本身不具備靶向功能,同時在生理環境中半衰期短,生物相容性差,而通過本發明與脂溶性高分子材料共混并攜載于具有水溶性高分子材料外殼的粒子中,可達到向特定器官靶向給藥、長效緩釋給藥、延長藥物生物半衰期的目的。?

上述A步中的脂溶性高分子材料為脂溶性淀粉及其衍生物、脂溶性纖維素及其衍生物、脂溶性蛋白質、脂溶性多糖與雜多糖、丙烯酸類均聚物和共聚物、乙烯基類均聚物和共聚物、環氧乙烷類均聚物和共聚物、聚酯、聚氨基酸、偶氮聚合物、離子交換樹脂的一種或一種以上的混合物。?

以上的脂溶性高分子材料為現有成熟的藥用高分子材料,用其制備載藥粒子工藝簡單、成本低廉、重復性好、安全性高。?

上述B步中的水溶性高分子材料為水溶性淀粉及其衍生物、水溶性纖維素及其衍生物、水溶性蛋白質、水溶性多糖與雜多糖、水溶性丙烯酸類均聚物和共聚物、水溶性乙烯基類均聚物和共聚物、水溶性環氧乙烷類均聚物和共聚物、聚酯、聚氨基酸、偶氮聚合物、離子交換樹脂中的一種或一種以上的混合物。?

以上的水溶性高分子材料為現有成熟的藥用高分子材料,用其制備載藥粒子工藝簡單、成本低廉、重復性好、安全性高。?

附圖說明

圖1是本發明實施例一的方法制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒新藤黃酸-聚乳酸/殼聚糖的掃描電鏡觀察圖;圖2是本發明實施例二的方法制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒氟哌啶醇-聚丙烯樹酯/羧甲基纖維素鈉的掃描電鏡觀察圖;圖3是本發明實施例三的方法制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒氟哌啶醇-聚丙烯樹酯/羧甲基纖維素鈉的掃描電鏡觀察圖;圖4是本發明實施例一的方法制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒放線菌素D-聚氧乙烯/瓜爾豆膠的掃描電鏡觀察圖;圖5是本發明實施例一的方法制得的載疏水性藥物核殼結構微/納米粒新藤黃酸-聚乳酸/殼聚糖經尾靜脈注射給藥后的藥物組織分布實驗結果;圖6是與實施例一等量的新藤黃酸直接溶解成液體后經尾靜脈注射給藥的藥物組織分布對照實驗結果。?

具體實施方式

下面結合附圖和具體實施方式對本發明作進一步的詳細說明。?

實施例一?

  A、將抗腫瘤植物藥有效成分新藤黃酸與脂溶性高分子材料聚乳酸共同溶解于氯仿中形成均一性溶液,新藤黃酸與聚乳酸比例為1:250,溶液粘度為100?m·Ps;

B、將水溶性高分子材料殼聚糖溶解于水中形成均一性水相溶液,溶液粘度為100?m·Ps;

C、將A步溶液緩慢滴入B步溶液中,A步溶液與B步溶液的比例為1:25,形成水包油型乳液后以高壓靜電噴霧法進行噴射,噴嘴直徑為0.4?mm,噴射速度為0.02?ml/min,電壓為20?kV,收集距離為15?cm,收集干燥后得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒為新藤黃酸-聚乳酸/殼聚糖。

實施例二?

  本實施例與實施例一相同,所不同的僅僅是:步驟A中的疏水性藥物為抗精神失常藥氟哌啶醇,脂溶性高分子材料為聚丙烯樹酯,氟哌啶醇與聚丙烯樹酯比例為1:100,溶液粘度為200?m·Ps;步驟B中的水溶性高分子材料為羧甲基纖維素鈉,溶液粘度為200?m·Ps;步驟C中A步溶液與B步溶液的比例為1:50,形成水包油型乳液后以高壓靜電噴霧法進行噴射,噴嘴直徑為0.5?mm,噴射速度為0.05?ml/min,電壓為18?kV,收集距離為17?cm,收集干燥后得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒為氟哌啶醇-聚丙烯樹酯/羧甲基纖維素鈉。

實施例三?

本實施例與實施例一相同,所不同的僅僅是,步驟A中的疏水性藥物為調血脂藥洛伐他汀,脂溶性高分子材料為聚異丁烯,洛伐他汀與聚異丁烯比例為1:500,溶液粘度為1500?m·Ps;步驟B中的水溶性高分子材料為明膠,溶液粘度為1500?m·Ps;A步溶液與B步溶液的比例為1:100,形成水包油型乳液后以高壓靜電噴霧法進行噴射,噴嘴直徑為0.7?mm,噴射速度為0.10?ml/min,電壓為15?kV,收集距離為20?cm,收集干燥后得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒為洛伐他汀-聚異丁烯/明膠。

實施例四?

本實施例與實施例一相同,所不同的僅僅是,步驟A中的疏水性藥物為抗腫瘤抗生素放線菌素D,脂溶性高分子材料為聚氧乙烯,放線菌素D與聚氧乙烯比例為1:2000,溶液粘度為5000?m·Ps;步驟B中的水溶性高分子材料為明膠,,溶液粘度為5000?m·Ps;步驟B中的水溶性高分子材料為瓜爾豆膠;A步溶液與B步溶液的比例為1:200,形成水包油型乳液后以高壓靜電噴霧法進行噴射,噴嘴直徑為0.9?mm,噴射速度為0.15?ml/min,電壓為13?kV,收集距離為10?cm,收集干燥后得到載疏水性藥物核殼結構微/納米粒為放線菌素D-聚氧乙烯/瓜爾豆膠。

?本發明方法中疏水性藥物不局限于以上實施例中的舉例,可以為鎮靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥、鎮痛藥、擬膽堿藥、擬腎上腺素藥、組胺H1受體拮抗劑、局部麻醉劑、離子通道藥物、受體與遞質相關藥物、酶抑制劑、利尿藥、調血脂藥物、抗潰瘍藥、止吐藥、促動力藥、肝膽疾病輔助治療藥物、解熱鎮痛藥、非甾體抗炎藥、生物烷化劑、抗代謝藥物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物、β-內酰胺類抗生素、四環類抗生素、氨基糖甙類抗生素、大環內酯類抗生素、氯霉素類抗生素、喹諾酮類抗菌藥、抗結核藥、磺胺類藥物及抗菌增效劑、抗真菌藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、前列腺素、肽類激素、甾體激素、非甾體激素、蛋白同化激素、孕激素、抗孕激素、腎上腺皮質激素、維生素、糖、苷、苯丙素、醌、黃酮、萜、揮發油、三萜及其苷、甾體及其苷、生物堿、氨基酸、多肽、脫氧核糖核酸、核糖核酸和反義寡核苷酸中具有脂溶性的任意一種或一種以上的混合物。?

本發明方法中的疏水性藥物與水溶性或脂溶性高分子材料之間的比例也無特殊要求,只要疏水性藥物的量足以產生療效且不致于產生毒性即可。其數值能夠根據現有疏水性藥物的使用量確定。?

由于脂溶性高分子材料可溶解于絕大多數的有機溶劑,因此,本發明方法A步中的溶劑不局限于以上實施例中所使用的溶劑,只要是能夠溶解所選脂溶性高分子材料的有機溶劑均可。?

本發明方法B步中的溶劑不局限于以上實施例中所使用的水,無論pH值與離子強度等,只要是能夠溶解所選水溶性高分子材料的水相溶劑均可。??

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