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阿德福韋酯藥物組合物.pdf

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阿德福韋酯 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201110362314.2

申請日:

20111108

公開號:

CN103083339B

公開日:

20140528

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/675,A61K9/20,A61P31/20 主分類號: A61K31/675,A61K9/20,A61P31/20
申請人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠,南京威爾曼藥物研究所有限公司
發明人: 王瑋,朱少璇,陳矛,廖維,王健松,汪茂先,鄒愛峰,任金山,鄧淑淵
地址: 510515 廣東省廣州市白云區同和街云祥路88號
優先權: CN201110362314A
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110362314.2

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種涉及抗乙肝病毒口服的阿德福韋酯藥物組合物制劑及其制備方法。該藥物組合物基于其制劑重量含有1-15%的阿德福韋酯為活性成分,30-75%的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯,10-45%的預膠化淀粉,2-20%的羥丙基纖維素,0.5-10%的羧甲基淀粉鈉。該藥物組合物采用粉末直接壓片方法制備。本發明生產出的阿德福韋酯分散片制劑具有優異的均勻性、溶出性和硬度。本發明還涉及所述制劑在抗乙肝病毒上的應用。

權利要求書

1.一種抗乙肝病毒口服藥物制劑,其特征在于基于該制劑重量它含有:?1-15%的阿德福韋酯;?30-75%的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯;?10-45%的預膠化淀粉;?2-20%的羥丙基纖維素;?0.5-10%的羧甲基淀粉鈉。?2.根據權利要求1所述的抗乙肝病毒口服藥物制劑,其特征在于基于該制劑重量它含有:?4-8%的阿德福韋酯;?48-65%的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯;?20-30%的預膠化淀粉;?5-12%的羥丙基纖維素;?3-8%的羧甲基淀粉鈉。?3.根據權利要求1-2中任何一項所述的抗乙肝病毒口服藥物制劑,其特征在于該制劑以單一劑量為基礎含有10mg以無水物計的阿德福韋酯。?4.根據權利要求1-2中任何一項所述的抗乙肝病毒口服藥物制劑,其特征為分散片。?5.制備權利要求1-2中任何一項所述的抗乙肝病毒口服藥物制劑的方法,其特征在于將阿德福韋酯,無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯,預膠化淀粉,羥丙基纖維素,羧甲基淀粉鈉混合均勻后,采用直接粉末壓片。?

說明書

技術領域

本發明涉及一種用于治療乙肝病毒感染的口服藥物組合物,具體涉及一種含阿德福韋酯、無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉的藥物制劑及其制備方法,屬于醫藥技術領域。

背景技術

據有關資料統計,慢性乙型肝炎臨床發病率高,全世界約有5%的人口為慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者,我國有慢性乙型肝炎患者3000多萬,乙肝病毒(HBV)攜帶者1億多人。慢性乙肝是慢性肝疾病、肝硬化和肝癌的主要病因,其發病率和死亡率均很高,嚴重影響著人類健康。

阿德福韋酯是吉利得公司研制開發的新的抗乙肝病毒藥,是阿德福韋的前藥。阿德福韋屬于核苷類(單磷酸核苷)抗病毒藥,有抗肝炎病毒、HIV、逆病毒和皰疹病毒作用。研究表明:乙肝病毒復制通過HBV聚合酶參與,阿德福韋細胞內活性形式——阿德福韋二磷酸酯作為該酶的競爭性抑制劑和鏈終止劑發揮作用。體內外研究表明:阿德福韋能有效抑制野生型和對核苷類耐藥型HBV復制。鑒于阿德福韋酯抗HBV安全性、有效性和未發現對HBV耐藥的病毒株,可以認為阿德福韋是目前比較理想的抗乙肝病毒的藥物。中國是乙肝高發病國家,還有大量的乙肝病毒攜帶者,治療乙肝(包括慢性乙肝患者)和控制乙肝流行一直是各級醫療衛生部門非常重視的問題,本藥的研制開發可能為防治乙肝提供有力的武器。

CN1546046A公開了采用濕法制粒壓片制備阿德福韋酯分散片,由于阿德福韋酯不耐濕熱,此種方法對制劑穩定性有明顯影響,且硬度和溶出度均有待改善。CN1562046A描述了含有阿德福韋酯8.3%(重量),預膠化淀粉16.6%(重量),微晶纖維素33.4%(重量),乳糖16.6%(重量),羧甲基淀粉鈉21.7%(重量),硬脂酸鎂1.7%(重量)和十二烷基硫酸鈉1.7%(重量)的阿德福韋酯分散片制劑。但該阿德福韋酯分散片制劑的硬度有待改善,溶出度有待提高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種抗乙肝病毒口服藥物制劑,特別是分散片制劑。

本發明的另一目的是提供一種抗乙肝病毒口服藥物制劑的制備方法。

本發明的再一目的是提供一種抗乙肝病毒口服藥物制劑的制藥用途。

本發明提供了口服給藥的藥物制劑組合物,該藥物組合物含有1-15%的阿德福韋酯為活性成分,30-75%的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯,10-45%的預膠化淀粉,2-20%的羥丙基纖維素,0.5-10%的羧甲基淀粉鈉。(所有的百分數都以制劑的總重量為基礎計算)。

在研制阿德福韋酯分散片的過程中,我們出人意料地發現片劑的硬度與分散均勻性成反比,即硬度大時,分散均勻性差;硬度小時,分散均勻性明顯提高。然而當分散均勻性合格時,片子的硬度比較難達到包裝和運輸的要求。在處方篩選時,我們發現填充劑,崩解劑的種類、用量以及兩者的比例很關鍵,要使分散片的硬度合適,分散均勻性好,可以通過選用一定量的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯和一定量羥丙基纖維素得以實現。

通過限定無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素等的量,尤其是無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯和羥丙基纖維素用量,所制備得到的片劑具有出色的硬度和分散性。研究結果列于下表。

表1處方篩選試驗數據表

(注釋:主要處方組成百分比均以制劑的總重量為基礎計算)

通過上述處方篩選的試驗,得出本發明優異的制劑配方,其抗乙肝病毒口服藥物制劑配方含有:

1-15%的阿德福韋酯;

30-75%的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯;

10-45%的預膠化淀粉;

2-20%的羥丙基纖維素;

0.5-10%的羧甲基淀粉鈉。

本發明的制劑優選含有4-8%的阿德福韋酯(以無水物計)。因此,本發明的藥物制劑特別優選的配方含有:

4-8%的阿德福韋酯;

40-65%的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯;

20-30%的預膠化淀粉;

5-12%的羥丙基纖維素;

3-8%的羧甲基淀粉鈉。

本發明提供的抗乙肝病毒口服藥物制劑,以單一劑量為基礎含有10mg的阿德福韋酯(以無水物計)。

本發明提供的抗乙肝病毒口服藥物制劑,其填充劑是無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯和預膠化淀粉,崩解劑是羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素。

本發明藥物制劑所選用填充劑除無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯和預膠化淀粉之外,可添加一定量的微晶纖維素、淀粉或蔗糖,不影響本發明的效果。

本發明藥物制劑所選用崩解劑除羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素之外,可添加一定量的交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮,不影響本發明的效果。

本發明所選用的無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯(商品名Lubritose?AN,購自Sheffield?Bio-Science公司)為一種新型復配輔料,是無水直壓乳糖與單硬脂酸甘油酯經過特殊工藝制成的,可以改善壓片時的揚粉現象,且流動性極好,提高片重的均一性,可有效提高壓片速度,使壓片質量得以提升。

本發明提供的抗乙肝病毒口服藥物制劑,其特征為分散片。

本發明提供的口服藥物制劑在制備用于抗乙肝病毒藥物的應用。

本發明的抗乙肝病毒口服藥物制劑的方法,是將阿德福韋酯,無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯,預膠化淀粉,羥丙基纖維素,羧甲基淀粉鈉混合均勻后,采用直接粉末壓片。

本發明有益效果在于:本發明藥物制劑制備的片劑具有出色的硬度(詳見實驗例2),同時具有出色的分散均勻性以及釋放性質(詳見實驗例3)。

附圖說明。

圖1所示為本發明實施例1與CN1562046A實施例2的制劑及CN1546046A實施例1的制劑硬度的比較。

圖2所示為本發明實施例1與CN1562046A實施例2的制劑及CN1546046A實施例1的制劑溶出度的比較。

具體實施例

以下為本發明的具體實施方式,所述的實施例是為了進一步描述本發明,但并不限制本發明。

實施例1

制法:將阿德福韋酯、無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉混合均勻,壓片。

實施例2

制法:將阿德福韋酯、無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉混合均勻,壓片。

實施例3

制法:將阿德福韋酯、無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、羥丙纖維素和羧甲基淀粉鈉混合均勻,壓片。

實施例4

制法:將阿德福韋酯、無水直壓乳糖-單硬脂酸甘油酯、預膠化淀粉、羥丙纖維素和羧甲基淀粉鈉混合均勻,壓片。

在上述各實施例情況下,均使用可比較的壓片條件,以實驗室規模制備片劑。

試驗例1

通過測定阿德福韋酯的變異系數對上述實施例所得片的含量均勻性進行評估。

具體而言,通過液相色譜測定片劑中阿德福韋酯的含量,測定6片的平均值和標準偏差之后,用標準偏差除以平均值,計算其百分數,結果顯示在表2中。

表2阿德福韋酯含量均勻度的變異系數(%)

??實施例1 ??實施例2 ??實施例3 ??實施例4 ??1.0 ??1.2 ??0.9 ??0.8

如表2結果顯示,本固體制劑的變異系數很小,換句話說,本固體制劑顯示出優異的藥物均勻性。

試驗例2

使用YPD-200C片劑硬度測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)從長徑方向測定上述實驗例所得片劑的硬度,結果以6片的平均值表示,結果顯示在表3中。

表3片的硬度(N)

??實施例1 ??實施例2 ??實施例3 ??實施例4 ??68 ??68 ??71 ??73

如表3結果顯示,本固體制劑顯示出優異的片劑硬度。

試驗例3

使用RCZ-6C3型藥物溶出儀(上海黃海藥檢儀器有限公司),利用漿法(50rpm),使用0.01mol/L?HCl溶液(500ml、37℃)評價上述實施例所得片劑的阿德福韋酯的溶出度,結果顯示在表4中。

表4阿德福韋酯的溶出度(%)

??分鐘 ??實施例1 ??實施例2 ??實施例3 ??實施例4 ??5 ??86 ??80 ??81 ??80 ??10 ??93 ??84 ??85 ??85 ??15 ??95 ??86 ??89 ??90 ??30 ??99 ??96 ??100 ??100 ??45 ??100 ??100 ??- ??-

如表4結果顯示,本固體制劑顯示出優異的藥物溶出度。

效果對比試驗:

本發明固體制劑用作各種肝炎治療,具有優異的制劑特性,例如阿德福韋酯活性成分的含量均勻性及溶出度、硬度等。

圖1所示為本發明實施例1與CN1562046A實施例2的制劑及CN1546046A實施例1的制劑硬度的比較。

圖2所示為本發明實施例1與CN1562046A實施例2的制劑及CN1546046A實施例1的制劑溶出度的比較。

在每種情況下,均使用可比較的制粒和壓片條件,并使用相同的測試方法,以實驗室規模制備。

圖1清楚地表明本發明所制得的分散片組合物制劑在各種壓力條件下,在相對CN1562046A實施例2及CN1546046A實施例1的制劑情況下,均表現出優異的硬度。

圖2清楚地表明本發明所制得的分散片組合物制劑在較短的時間內(10分鐘內),在相對CN1562046A實施例2及CN1546046A實施例1的制劑情況下,均表現出優異的溶出度特性,因此具有優良的分散效果。

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