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獸用復方安乃近注射液的制備方法.pdf

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復方 安乃近 注射液 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210120011.4

申請日:

20120423

公開號:

CN103083229A

公開日:

20130508

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/08,A61K31/661,A61K31/4152,A61K47/18,A61P29/00,A61P37/06,A61P37/08 主分類號: A61K9/08,A61K31/661,A61K31/4152,A61K47/18,A61P29/00,A61P37/06,A61P37/08
申請人: 重慶金邦動物藥業有限公司
發明人: 秦斌,胡學全
地址: 401519 重慶市重慶合川工業園區A區
優先權: CN201210120011A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210120011.4

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及獸用復方安乃近注射液及其制備方法;注射液每100ml按重量包括:安乃近10~30g、L-半胱氨酸2~4g、地塞米松磷酸鈉50~150mg、EDTA-Na2:0.05g、注射用水至100ml、pH調節劑調節pH值在5.5-6.5之間;制備步驟包括溶解地塞米松磷酸鈉制備成溶液,其余組分也溶解為溶液,兩部分合并攪拌均勻,繼續攪拌,調整PH值在5.5-6.5之間并定容;藥液經有機濾膜過濾后濾液用灌封機分別灌裝于瓶中,經115℃、壓力0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜,自然冷卻10分鐘后關閉滅菌柜,再次滅菌20分鐘得成品。本發明解決了注射液在貯藏過程中變色、含量降解、毒性增加等問題。并且具有更好的解熱效果、又同時賦予了抗炎抗過敏功能。改善了產品外觀品質和使用療效。使用更方便,用途更廣泛。

權利要求書

1.一種獸用復方安乃近注射液的制備方法,其特征在于:每100ml按重量包括:pH調節劑適量余量為注射用水;步驟:1)、取80%處方量的室溫注射用水,充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近,攪拌使其全部溶解,用pH調節劑調節pH值至5.5-6.5,制備成A液;2)、取微量注射用水溶解地塞米松磷酸鈉,制備成B液;3)、將上述B液加入A液中攪拌均勻,繼續攪拌20分鐘,藥液澄明后再次使用pH調節試劑調整PH值在5.5-6.5之間并用注射用水定容到100ml;4)、將上述藥液經有機濾膜過濾后濾液用灌封機分別灌裝于瓶中,經115℃、壓力0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜,自然冷卻10分鐘后關閉滅菌柜,再次滅菌20分鐘得成品。2.根據權利要求1所述的一種獸用復方安乃近注射液的制備方法,其特征在于:所述的pH調節劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸。3.根據權利要求1所述的一種獸用復方安乃近注射液的制備方法,其特征在于:所述的步驟1)中注射用水溫度為18-25℃。4.根據權利要求1所述的一種獸用復方安乃近注射液的制備方法,其特征在于:所述的每100ml注射液中:5.根據權利要求1所述的一種獸用復方安乃近注射液的制備方法,其特征在于:所述的每100ml注射液中:

說明書

技術領域

本發明涉及一種獸藥,具體涉及獸用復方安乃近注射液及其制備方法。

背景技術

安乃近(Metamizole?Sodium?Tablet?s),常見的獸醫處方藥。為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物,在動物體內吸收迅速,作用較快,藥效維持3-4小時。解熱作用較顯著,鎮痛作用亦較強,并有一定的消炎和抗風濕作用。對胃腸運動無明顯影響。用于發熱性疾病、肌肉痛、疝痛及風濕癥等。

在獸醫師實際臨床使用中,安乃近注射液普遍存在同一盒中藥液顏色深淺不一致的變色問題。在《中國獸藥典》2010年版一部里記錄,安乃近注射液性狀:本品為無色或微黃色的澄明液體,其性狀可在貯藏環境下變為黃色。具體原因為安乃近易被氧化分解出4-甲基氨基安替比林,高溫、光、微跡金屬對其有促進作用。目前獸用安乃近注射液生產廠家均沒有有效控制其變色的生產工藝。藥液變色后不僅影響產品的整齊和美觀,更重要的是其本質是物質的氧化和變化,出現有效含量下降、衍生物毒性等諸多問題。

發明內容

本發明提供一種獸用復方安乃近注射液及其制備方法,解決了安乃近注射液變色等性狀不穩定的技術難題。

本發明的技術方案是這樣實現的:一種獸用復方安乃近注射液,其特征在于:每100ml按重量包括:

pH調節劑,用量足以調節體系pH值在5.5-6.5之間

余量為注射用水。

進一步的,所述的pH調節劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸。實際制備時,根據情況進行調節,PH值高出這個范圍,可用鹽酸調節,PH值低于這個范圍,可用氫氧化鈉溶液調節。

優選的,所述的每100ml注射液中:

優選的,所述的每100ml注射液中:

也就是說對有效成分進行進一步限定,仍然要用pH調節劑調節pH值,余量仍為注射用水。

本發明所述的復方安乃近注射液的制備方法,它包括下述步驟:

1)、取80%處方量的室溫注射用水,充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近,攪拌使其全部溶解,少量pH調節劑調節pH值至5.5-6.5,制備成A液;

2)、取微量注射用水溶解地塞米松磷酸鈉,制備成B液;

3)、將上述B液加入A液中攪拌均勻,繼續攪拌20分鐘,藥液澄明后再次使用pH調節試劑調整PH值在5.5-6.5之間并用注射用水定容到100ml;

4)、將上述藥液經有機濾膜過濾后濾液用灌封機分別灌裝于瓶中,經115℃、壓力0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜,自然冷卻10分鐘后關閉滅菌柜,再次滅菌20分鐘得成品。

進一步的,所述的步驟1)中注射用水溫度為18-25℃。

灌裝時,可以灌裝于西林瓶、安瓿瓶、玻璃瓶或者其它類似的瓶中,裝量例如2ml、5ml、10ml等。調節劑使用常用的酸或堿,不僅使用方便,同時也避免發生配伍反應。制備A液時先用pH調節劑調節可以避免酸堿性偏離產品要求太大,造成物質反應或變化。本發明的核心在于利用抗氧劑L-半胱氨酸;特征之二在于:分段高溫高壓滅菌并延長滅菌時間。

在本發明中,L-半胱氨酸主要作為高效抗氧化劑,與傳統抗氧化劑亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉相比,L-半胱氨酸更具抗氧活性、容易控制劑量、穩定性好等優點。L-半胱氨酸為含硫氨基酸之一,為白色結晶或結晶性粉末,單斜晶系,屬非必需氨基酸。在生物體內,由蛋氨酸的硫原子與絲氨酸羥基氧原子相置換,經由胱硫醚而合成,從L-半胱氨酸出發可生成谷胱甘肽。L-半胱氨酸對酸穩定,而在中性及堿性溶液中易氧化生成胱氨酸,故而可保護安乃近不受氧化分解。L-半胱氨酸在生物體內具有抱合解毒作用還可以減輕安乃近的副作用如胃腸道反應,另外還具有祛痰化痰功效,對輔助治療豬傳染性支氣管炎、胸膜肺炎、喘氣病、禽流感、雞慢性呼吸道疾病有特效。

并且利用分段高溫高壓滅菌并延長滅菌時間,既降低高溫對注射液的高溫影響,同時又確保滅菌效果,使得藥品的穩定性大大提高,不易變色變質。

本發明的另一個技術優勢在于:本發明中的地塞米松磷酸鈉為腎上腺皮質激素類藥。其抗炎、抗過敏免疫抑制作用與安乃近配伍。作用機理為:(1)抗炎作用:本品減輕和防止組織對炎癥的反應,從而減輕炎癥的表現。能夠抑制炎癥細胞,包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚,并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學中介物的合成和釋放(2)免疫抑制作用:包括防止或抑制細胞介導的免疫反應,延遲性的過敏反應,減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數目,降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力,并抑制白介素的合成與釋放,從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉化,并減輕原發免疫反應的擴展。同時,還降低免疫復核物通過基底膜,并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。使得本發明的藥用范圍和用途進一步擴大,進一步方便了臨床使用。

總體來本發明注射液的優點具體表現在:

1.新工藝有效控制了安乃近注射液在貯藏過程中變色、含量降解、毒性增加等問題。同時提高產品的外觀及內在品質,改善了產品的使用療效。

2.L-半胱氨酸同時具有抱合解毒作用,可維持膽磷醋酶等琉基酶的活性,改善炎癥和過敏,能減輕安乃近注射后的不良反應。現有技術中安乃近使用過程中常常會引起粒細胞減少,因此禽類炎癥感染發熱時常需避用安乃近,L-半胱氨酸的配伍顯著防止了此類不良反應情況。

3.注射液中合理配伍地塞米松磷酸鈉增強了的解熱效果、又同時賦予了抗炎抗過敏功能。

4.本注射液將幾種藥物混合一起使用,節約了生產成本,提高了產品附加值。同時減少了治療時由于藥物配合不當而出現的毒副作用。

具體實施方式

實施例中使用的主藥安乃近無水物計含量為99.9%,購于西南合成制藥股份有限公司;

地塞米松磷酸鈉無水無溶劑計含量為98.3%,購于天津天藥藥業股份有限公司;

L-半胱氨酸干燥品計含量99.6%,購于冀州市華恒生物科技有限公司。

實施例1

10%獸用復方安乃近注射液

1、配方

安乃近:10g,L-半胱氨酸:2g,地塞米松磷酸鈉:50mg,EDTA-Na2:0.05g,注射用水;10ml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。

2:制備方法

取80%處方量的注射用水放冷至20℃,充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近,攪拌使其全部溶解,少量pH調節劑調節至5.5-6.5之間,制備成A液,備用;

取微量注射用水溶解地塞米松磷酸鈉,制備成B液;

將上述B液加入A液中攪拌均勻,繼續攪拌20分鐘,藥液澄明后再次使用pH調節劑調整PH值在5.5-6.5之間并定容。

經有機濾膜過濾后得到濾液;

將上述濾液用灌封機分別灌裝于瓶中,經115℃、壓力0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜,稍冷10分鐘后關閉滅菌柜,再次滅菌20分鐘,即可得到無色澄明液體的復方安乃近注射液。

實施例2

20%獸用復方安乃近注射液

1、配方

安乃近:20g,L-半胱氨酸:3g,地塞米松磷酸鈉:100mg,EDTA-Na2:0.05g,注射用水,10ml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。

2:制備方法:與實施例1所述法相同。

實施例3

30%獸用復方安乃近注射液

1、配方

安乃近:30g,L-半胱氨酸:4g,地塞米松磷酸鈉:150mg,EDTA-Na2:0.05g,注射用水,10ml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。

2:制備方法:與實施例1所述法相同。

實施例4

藥典收載的單方安乃近注射液對照

1、配方

安乃近:30g,亞硫酸氫鈉:0.2g,EDTA-Na2:0.05g,注射用水,10ml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。

2:制備方法:

取80%處方量的注射用水放冷至室溫20℃,充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、亞硫酸氫鈉、安乃近,攪拌使其全部溶解,少量pH調節劑調節至5.5-6.5之間,備用;

定容藥液體積后繼續攪拌20分鐘,藥液澄明后再次使用調節試劑調整PH值在5.5-6.5之間。經有機濾膜過濾后得到濾液;

將上述濾液用灌封機分別灌裝于瓶中,經115℃、壓力0.2MPa滅菌30分鐘后,即可得到無色澄明液體的安乃近注射液。

三、獸用復方安乃近注射液的穩定性試驗

1、材料與方法:取實施例1-3獸用復方安乃近注射液和實施例4的對照單方安乃近注射液,按照《中國獸藥典》2010年版一部附錄藥物穩定性實驗方法進行高溫高濕強光加速實驗,按市售包裝,在溫度40±2℃、相對濕度75±5%、照度4500±500LX的藥物穩定性實驗箱(重慶永生實驗儀器廠)中放置6個月,在實驗期間第1、2、3、6個月底分別取樣一次,對注射液的顏色、pH值、含量進行考察。

2、結果見表1,由表1可知:本發明的獸用復方安乃近注射液在加速試驗6個月后,顏色、pH值、各成份含量均無明顯變化,穩定性良好,而傳統工藝方法的安乃近注射液在3個月的加速試驗后、顏色、pH值和安乃近含量均出現差異性變化。

表1、獸用復方安乃近注射液的加速實驗結果

四、獸用復方安乃近注射液解熱試驗

1、方法與材料

1.1藥品

復方安乃近注射液,采用本發明實施例1-3的樣品。

安乃近注射液,采用實施例4樣品。

0.9%生理鹽水,實驗室自備。

傷寒弱毒疫苗,購于中國生物技術集團公司。

1.2實驗動物:取體重1.5-2.0kg、連續3天體溫在39.0±5℃的健康家兔50只,隨機分為5組,每組10只,雌雄各半。

1.3實施過程:前3組家兔分別注射實施例1-例3的復方安乃近注射液,注射劑量按0.3g/只分別注射液3ml、1.5ml和1ml。對照組注射實施例4安乃近注射液,每只注射1ml。空白組注射0.9%生理鹽水,每只注射1ml。各組家兔注射30分鐘后按劑量1ml/kg耳靜脈注射傷寒弱毒疫苗,然后在注射疫苗前后30、60、90、120、150、180、210、240min時間內測量肛溫,記錄數據,結果見表2。

2、結果:從表2可以看出:注射傷寒弱毒苗30min后、各組家兔體溫顯著上升、60min時刻達到峰值,實施例1-例3的復方安乃近注射液在120min時基本控制病兔體溫正常,而安乃近注射液在180min時基本控制病兔體溫正常,本發明的復方安乃近注射液在各時間段溫度波動差值也較小,解熱效果明顯優于現有安乃近注射液。

表2、發熱家兔解熱試驗結果(℃、±S)

五、協同治療雞慢性呼吸道感染試驗

1、方法和材料

選取合川肖家鎮某雞場,獸醫臨床判定為雞慢性呼吸道感染(精神沉郁,飼料消耗量減少,消瘦;輕度直至嚴重的呼吸道癥狀,包括咳嗽、大量流淚;頭臉水腫,發熱、神經紊亂)的病雞,隨機分為A、B、C三組,均采用相同劑量恩諾沙星可溶性粉投喂治療。同時A組配合實施例3復方安乃近注射液注射1ml/只,B組配合實施例4安乃近注射液注射1ml/只,組配合0.9%生理鹽水注射1ml/只。

2、結果判定方式

一周內觀察治療病例,回訪并記錄病情。

治愈:用藥3次后患畜病癥完全消失,精神、體溫、食欲恢復正常,尿液糞便正常。

有效:用藥3次后患畜病癥基本消失,精神、體溫、食欲有所改善,尿液糞便正常。

無效:用藥4次后患畜病癥未消失,病情惡化或死亡,尿液糞便顏色、性狀不正常。

3、結果:從表3可以看出,本發明藥物復方安乃近注射液對協同抗生素治療家禽細菌感染有顯著療效。實驗組A一周內有效率達到98.1%、治愈96.72%;而不使用解熱抗炎藥物,單獨使用抗生素治療的實驗組C有效率僅為89.84%,治愈81.27%;使用單方安乃近注射液配合抗生素治療的實驗組B有效率為96.15%,治愈92.94%,本試驗也同時驗證了抗生素殺菌治療時伍用解熱鎮痛藥物重要意義。

表3、雞慢性呼吸道感染協同治療結果

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