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NEONECTROLIDEA在制備治療心肌缺血藥物中的應用.pdf

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NEONECTROLIDEA 制備 治療 心肌 缺血 藥物 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310478936.0

申請日:

20131014

公開號:

CN103479620A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/366,A61P9/10 主分類號: A61K31/366,A61P9/10
申請人: 南京正亮醫藥科技有限公司
發明人: 不公告發明人
地址: 211300 江蘇省南京市高淳區寧高高科技產業園雙湖路1號
優先權: CN201310478936A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310478936.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了Neonectrolide A在制備治療或者預防心肌缺血/再灌注藥物中的應用,屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于心肌缺血的抑制活性強,具備突出的實質性特點,同時用于抗心肌缺血顯然具有顯著的進步。

權利要求書

1.Neonectrolide?A在制備治療心肌缺血藥物中的應用,所述化合物Neonectrolide?A結構如式(Ⅰ)所示:式(Ⅰ)。

說明書

技術領域

本發明涉及化合物Neonectrolide?A的新用途,尤其涉及Neonectrolide?A在制備治療心肌缺血藥物中的應用。?

背景技術

本發明人通過大量的實驗發現,Neonectrolide?A有抗心肌缺血/再灌注損傷的藥理作用,具有預防或者治療心肌缺血疾病的醫藥用途。?

本發明涉及的化合物Neonectrolide?A是一個2012年發表(Jinwei?Ren,et?al.,Neonectrolide?A,a?New?Oxaphenalenone?Spiroketal?from?the?Fungus?Neonectria?sp.Organic?Letters,2012,14(24)6226–6229.)的新化合物,該化合物擁有全新的骨架類型,目前的用途僅僅涉及抑制部分腫瘤細胞增殖(Jinwei?Ren,et?al.,Neonectrolide?A,a?New?Oxaphenalenone?Spiroketal?from?the?Fungus?Neonectria?sp.Organic?Letters,2012,14(24)6226–6229.),本發明涉及的Neonectrolide?A在制備治療心肌缺血藥物中的用途屬于首次公開。?

發明內容

本發明提供了Neonectrolide?A制備治療或預防心肌缺血/再灌注的藥物中的應用。?

本發明人通過具體實施方式中的實驗證明了Neonectrolide?A具有治療或預防心肌缺血藥物疾病的作用。?

所述化合物Neonectrolide?A結構如式(Ⅰ)所示:?

本發明涉及的Neonectrolide?A在制備抗心肌缺血藥物中的用途屬于首次公開,由于骨?架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于心肌缺血的抑制活性強,具備突出的實質性特點,同時用于抗心肌缺血顯然具有顯著的進步。?

具體實施方式

本發明所涉及化合物Neonectrolide?A的制備方法參見文獻(Jinwei?Ren,et?al.,Neonectrolide?A,a?New?Oxaphenalenone?Spiroketal?from?the?Fungus?Neonectria?sp.Organic?Letters,2012,14(24)6226–6229.)?

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。?

實施例1:本發明所涉及化合物Neonectrolide?A片劑的制備:?

取5克化合物Neonectrolide?A加入糊精195克,混勻,常規壓片制成1000片。?

實施例2:本發明所涉及化合物Neonectrolide?A膠囊劑的制備:?

取5克化合物Neonectrolide?A加入淀粉195克,混勻,裝膠囊制成1000粒。?

下面通過藥效學實驗來進一步說明其藥物活性。?

實驗例1:Neonectrolide?A對大鼠心肌缺血/再灌注損傷的影響?

(1)實驗材料:SD大鼠,雌雄兼用,體重190~210g,南京醫科大學實驗動物中心。?

(2)方法與結果?

1)實驗方法?

垂體后葉素誘導的急性心肌缺血實驗:將大鼠隨機分為5組:陽性對照組,陰性對照組,給藥組3組,每組8只。給藥組灌胃給藥,兩對照組每天給予同體積量的蒸餾水灌胃,各組連續灌胃7d。均于第7天灌胃后1.5~2.0h腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉,采用MS2302多媒體生物信號采集分析系統持續記錄標準Ⅱ導聯心電圖。實驗組、陽性對照組舌下靜脈注射垂體后葉素5IU/kg(5s內完成,陽性對照組于注射垂體后葉素前10min腹腔注射硝酸甘油5mg/kg)10min后連續記錄15min心電圖的變化。心電圖中若出現以下之一的變化:T波低平,雙向,倒置,ST段水平下移≥0.05mV,給予記1分。最后對每只大鼠的總分進行分析,如用藥得分后降低,提示心肌缺血有改善。以注射垂體后葉素前后心率變化百分率表示藥物對心率的影響。?

心肌抗缺血再灌注損傷實驗:將大鼠隨機分為5組:陽性對照組,陰性對照組,給藥組3組,每組8只。給藥組灌胃給藥,兩對照組每天給予同體積量的蒸餾水灌胃,各連續灌胃7d。大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg麻醉后記錄標準Ⅱ導聯心電圖。氣管插管,?接人工呼吸機(1.0ml·g-1·min-1),在第4~5肋間打開胸腔,暴露心臟,在肺動脈圓錐左緣,左心耳下緣1mm處用320絲線結扎左冠狀動脈前降支(陽性對照組于結扎冠狀動脈前3min舌下靜脈注射普萘洛爾1.0mg/kg)。結扎30min后,剪斷結扎線,復灌30min。快速取出心臟,用0.9%氯化鈉沖洗干凈。將心肌片放在1%的TTC溶液中,于37℃孵化5min。染色后立即用水沖洗去心肌片上多余的染料。剪去各心肌片被染色的非梗死區心肌,把未染色的梗死心肌和缺血心肌稱重。?

大鼠血流動力學實驗:將大鼠隨機分為5組:陽性對照組,陰性對照組,給藥組3組,每組8只。給藥組灌胃給藥,兩對照組每天給予同體積量的蒸餾水灌胃,各組連續灌胃5d。第6天腹腔注射烏拉坦10mg/kg麻醉。記錄標準Ⅱ導聯心電圖。縱向切開右頸部皮膚,分離右頸總動脈,插入已充滿肝素0.9%氯化鈉的左室導管,將導管緩慢插入左心室腔。切開左下肢內側皮膚,分離股動脈,插入動脈導管。接通壓力換能器,把信號輸至多媒體生物信號記錄儀進行觀察。平衡30min后,記錄給藥前各血流動力學指標。所有數據均以x±s表示,實驗組和對照組數據分析用兩樣本均數的雙側t檢驗。?

2)結果?

缺血/再灌注損傷實驗結果表明,給藥組、陽性對照組、陰性對照組心肌梗死與結扎線下心肌重量百分比分別見表1。?

表1Neonectrolide?A對心肌梗死與結扎線下心機重量比的影響?

與陰性對照組比較,**p<0.01,*p<0.05?

Neonectrolide?A對垂體后葉素引起的急性心肌缺血的影響見表2。?

表2Neonectrolide?A對垂體后葉素引起的急性心肌缺血的影響?

與陰性對照組比較,**p<0.01,*p<0.05?

結論:Neonectrolide?A能夠降低心肌梗死的發生,Neonectrolide?A可以明顯改變心電度的變化,不改變心率。以上實驗可以說明,Neonectrolide?A能夠治療心肌缺血/灌注。?

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