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表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯的應用以及一種治療銀屑病的藥物組合物.pdf

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表沒食 子兒 茶素 沒食子酸酯 棕櫚 應用 以及 一種 治療 銀屑病 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201310361447.7

申請日:

20130819

公開號:

CN103479615A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/353,A61P17/06 主分類號: A61K31/353,A61P17/06
申請人: 江漢大學
發明人: 張濤
地址: 430056 湖北省武漢市沌口經濟技術開發區新江大路8號
優先權: CN201310361447A
專利代理機構: 北京華沛德權律師事務所 代理人: 劉杰
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310361447.7

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯的應用以及一種治療銀屑病的藥物組合物,屬于表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯技術領域。所述表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯和含有表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯的藥物組合物可用于治療銀屑病。

權利要求書

1.表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯應用,其特征在于,所述表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯可用于治療銀屑病。2.一種治療銀屑病的藥物組合物,其特征在于,所述藥物組合物由下述重量百分比的成分組成:表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯0.1%~15%,卡波姆934P0.5%~2%,三乙醇胺0.7%~3%,月桂氮卓酮0.5%~2%,無水乙醇5%~40%,丙二醇5%~15%,甘油5%~15%,羥苯乙酯0.01~0.5%,余量為純化水。

說明書

技術領域

本發明屬于表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯技術領域,具體涉及表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯的應用以及一種治療銀屑病的藥物組合物。?

背景技術

銀屑病(Psoriasis),俗稱牛皮癬,是一種由多基因遺傳決定的、多環境因素刺激誘導的免疫異常性慢性炎癥性增生性皮膚病;銀屑病的主要病理改變是表皮角質形成細胞增生過度和異常分化、角化不全、缺乏顆粒層,皮膚新生血管形成和炎性細胞浸潤等。其臨床表現主要是患處皮膚反復產生多層銀白色干燥鱗屑,鱗屑下分布有廣泛浸潤性紅斑和明顯的出血點,大多數患者具有瘙癢癥狀。?

銀屑病病因不明,發病機制十分復雜且尚未被完全闡明,目前尚無完全根治的方法。該病發病率高且頑固難治,在全球范圍內已有超過二千萬、在我國已有超過六百萬的銀屑病患者;近年來該病發病率呈持續升高趨勢且病情更趨頑固,易復發常需反復治療;皮膚瘙癢與皮損的不雅外觀,不僅嚴重影響患者的身體健康,而且給患者及其家庭帶來沉重的經濟負擔和心理負擔,患者倍感痛苦,生活質量受到嚴重影響,該病已成為世界衛生組織及皮膚病研究領域重點研究和防治的疾病之一。?

目前,銀屑病的藥物治療,包括化學藥物、中藥、生物制劑及其聯合應用的系統及局部治療;現有治療藥物雖多,常用的如維A酸、地蒽酚、甲氨蝶呤、環孢素、依那西普及地塞米松等糖皮質激素等都存在不足之處:治療效果大多只能達到近期臨床療效,不能有效延長患者的緩解期,難以?控制復發,更難以治愈該病;多數藥物具有程度不一的不良反應,患者難以耐受[參見《內蒙古醫學雜志》2012,44(6):707-719“銀屑病的治療進展”];而且部分藥物價格昂貴;從安全性考慮,局部用藥優于系統治療。因此,從天然產物中篩選并開發安全、高效且經濟的新型銀屑病治療藥物是十分有意義的工作。?

茶葉對皮膚的保護作用及對皮膚病的治療作用在中醫藥古籍中早有記載,茶多酚(Green?Tea?Polyphenols,GTP)是茶葉中多羥基酚類化合物的總稱,大量研究表明,茶多酚毒副作用小,具有廣泛的藥理作用和優良的抗氧化性能。文獻報道了茶多酚對銀屑病動物模型的有效治療作用[參見《Experimental?Dermatology》2007;16:678–684.“Green?tea?polyphenol?induces?caspase14in?epidermal?keratinocytes?via?MAPK?pathways?and?reduces?psoriasiform?lesions?in?the?flaky?skin?mouse?model”],不足之處是茶多酚容易被氧化導致穩定性差、脂溶性差導致透膜能力弱,給其廣泛應用帶來困難。?

脂溶性茶多酚是研究者為了克服茶多酚的上述不足,通過對其化學改性,研制出的茶多酚的高級脂肪酸酯,是茶多酚對應組分的一酯化、二酯化或多酯化物的混合物;表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯(Epigallocatechin?Gallate?Palmitate,EGCGP)是脂溶性茶多酚的一種產品,基于其優良的安全性、抗氧化性等特點,目前,市場上流通的表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯主要被用作食用油酯和食品的抗氧化劑,未見應用表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯治療銀屑病的報道。?

發明內容

本發明的目的是解決上述問題而提供了一種可以治療銀屑病的表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯以及一種藥物組合物。?

本發明所采用的技術方案是:?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯的應用,所述表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯可用于治療銀屑病。?

一種治療銀屑病的藥物組合物,所述藥物組合物由下述重量百分比的成分組成:表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯0.1%~15%,卡波姆934P0.5%~2%,三乙醇胺0.7%~3%,月桂氮卓酮0.5%~2%,無水乙醇5%~40%,丙二醇5%~15%,甘油5%~15%,羥苯乙酯0.01~0.5%,余量為純化水。?

本發明具有以下優點:?

本發明將表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯以及一種以表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯為主要成分的藥物組合物來用于治療銀屑病,價格低廉,使用方便采用皮膚局部給藥途徑,避免了銀屑病系統治療的不良反應;同時試驗結果表明,本發明藥物對動物皮膚急性毒性小,安全性高,能使銀屑病的病理狀態和癥狀顯著改善或消失,治療效果好;可以克服現有銀屑病治療藥物安全性差、治療效果不理想的不足,適宜用作治療銀屑病的藥物,具有較好的開發應用前景。?

附圖說明

圖1是本發明實施例9提供的正常對照組小鼠尾皮膚切片圖;?

圖2是本發明實施例9提供的1%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑組涂藥60日后小鼠尾皮膚切片圖;?

圖3是本發明實施例9提供的維A酸霜劑組涂藥60日后小鼠尾皮膚切片圖;?

圖4是本發明實施例10提供的正常對照組小鼠耳廓皮膚切片圖;?

圖5是本發明實施例10提供的空白凝膠劑組造模成功后小鼠耳廓皮膚切片圖;?

圖6是本發明實施例10提供的造模成功并涂用1%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑30日后小鼠耳廓皮膚切片圖;?

圖7是本發明實施例10提供的造模成功并涂用維A酸霜劑30日后小鼠耳廓皮膚切片圖。?

具體實施方式

下面結合附圖和實施方式對本發明作進一步詳細的說明。?

實施例1?

0.2%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑?

處方組成:?

制備方法:?

按處方量精密稱取各組分;取卡波姆934P撒于煮沸并放冷的純化水表面,溶脹過夜,得透明凝膠基質,攪拌下緩慢加入三乙醇胺使基質PH值為7,備用;取表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯、羥苯乙酯溶于無水乙醇;將上述溶液轉移至備用的凝膠基質中,混合均勻,水浴80℃下攪拌1h,依次加入丙二醇、甘油、月桂氮卓酮,混合均勻,加純化水至1000.0g,攪拌均勻,即得。?

實施例2?

1%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑?

處方組成:?

制備方法:?

按處方量精密稱取各組分;取卡波姆934P撒于煮沸并放冷的純化水表面,溶脹過夜,得透明凝膠基質,攪拌下緩慢加入三乙醇胺使基質PH值為7,備用;取表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯、羥苯乙酯溶于無水乙醇;將上述溶液轉移至備用的凝膠基質中,混合均勻,水浴80℃下攪拌1h,依次加入丙二醇、甘油、月桂氮卓酮,混合均勻,加純化水至1000.0g,攪拌均勻,即得。?

實施例3?

5%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑?

處方組成:?

制備方法:?

按處方量精密稱取各組分;取卡波姆934P撒于煮沸并放冷的純化水表面,溶脹過夜,得透明凝膠基質,攪拌下緩慢加入三乙醇胺使基質PH值為7,備用;取表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯、羥苯乙酯溶于無水乙醇;將上述溶液轉移至備用的凝膠基質中,混合均勻,水浴80℃下攪拌1h,依次加入丙二醇、甘油、月桂氮卓酮,混合均勻,加純化水至1000.0g,攪拌均勻,即得。?

實施例4?

10%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑?

處方組成:?

制備方法:?

按處方量精密稱取各組分;取卡波姆934P撒于煮沸并放冷的純化水表面,溶脹過夜,得透明凝膠基質,攪拌下緩慢加入三乙醇胺使基質PH值為7,備用;取表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯、羥苯乙酯溶于無水乙醇;將上述溶液轉移至備用的凝膠基質中,混合均勻,水浴80℃下攪拌1h,依次加入丙二醇、甘油、月桂氮卓酮,混合均勻,加純化水至1000.0g,攪拌均勻,即得。?

實施例5?

15%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑?

處方組成:?

制備方法:?

按處方量精密稱取各組分;取卡波姆934P撒于煮沸并放冷的純化水表?面,溶脹過夜,得透明凝膠基質,攪拌下緩慢加入三乙醇胺使基質PH值為7,備用;取表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯、羥苯乙酯溶于無水乙醇;將上述溶液轉移至備用的凝膠基質中,混合均勻,水浴80℃下攪拌1h,依次加入丙二醇、甘油、月桂氮卓酮,混合均勻,加純化水至1000.0g,攪拌均勻,即得。?

實施例6?

0%表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑(空白凝膠劑)?

處方組成:?

制備方法:?

按處方量精密稱取各組分;取卡波姆934P撒于煮沸并放冷的純化水表面,溶脹過夜,得透明凝膠基質,攪拌下緩慢加入三乙醇胺使基質PH值為7,備用;取羥苯乙酯溶于無水乙醇;將上述溶液轉移至備用的凝膠基質中,混合均勻,水浴80℃下攪拌1h,依次加入丙二醇、甘油、月桂氮卓酮,混合均勻,加純化水至1000.0g,攪拌均勻,即得。?

實施例7?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑家兔破損皮膚急性毒性試驗。?

取家兔16只,雌雄各半,分別于軀干背部脫毛150cm2,脫毛24小時后,確認脫毛處無異常變化,用1﹟鐵砂紙輕輕摩擦脫毛處,使之發紅并有組織液滲出,但以不出血為度。將破損皮膚家兔隨機分為4組,每組4只,雌雄各半;一組涂敷表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯空白凝膠劑5g/兔,其它三組分別涂敷重量百分濃度為5.0%、10.0%、15.0%的表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑3g/兔,涂藥處用油紙及紗布固定,24小時后移除受試物,每日觀察并記錄動物反應與死亡數,連續觀察7日,死亡動物及時尸檢,有異常者進行組織形態學鏡檢。?

結果顯示,4組動物無一死亡,涂藥后動物一般情況良好,活動與行為無明顯變化,飲食與糞便正常。?

實施例8?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑家兔完整皮膚急性毒性試驗。?

取家兔16只,雌雄各半,除不制備破損皮膚,受試藥物與試驗方法同實施例九破損皮膚急性毒性試驗。?

結果顯示,4組動物無一死亡,涂藥后動物一般情況良好,活動與行為無明顯變化,飲食與糞便正常。?

實施例9?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對小鼠尾鱗片表皮顆粒層形成的影響。?

取體重20±2g昆明種健康小鼠60只,隨機分為6組,即正常對照組、?空白凝膠劑組、三個劑量表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑試驗藥物組(濃度分別為0.2%、1.0%、5.0%)、維A酸霜劑陽性藥物組(濃度為0.025%),每組10只,雌雄各半。正常對照組不涂藥,其它各組分別均勻涂予對應的藥物于小鼠尾部,0.1g/鼠,每日二次,連續給藥60日,于末次涂藥后24h處死動物,取距根部約1.5cm鼠尾背面皮膚一長條,用10%甲醛溶液固定,石蠟包埋,切片,HE染色;于光學顯微鏡下對每個標本逐個觀察鱗片表皮有無顆粒層形成,凡鱗片表皮有連續成行的顆粒細胞者,視為有顆粒層形成的鱗片,計數每100個鱗片中有顆粒層形成的鱗片數,計算每組平均值,比較組間差異,結果見表1。?

表1表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對小鼠尾鱗片表皮顆粒層形成的影響?

注:與空白凝膠劑組比較,*P<0.05,**P<0.01?

由上表中可見:與正常對照組(見附圖1)比較,表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對鼠尾鱗片表皮顆粒層形成具有明顯的促進作用(見附圖2),且中、高劑量組明顯優于上市藥物維A酸霜劑(見附圖3),表明表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯可以顯著改善銀屑病表皮角化不全的病理狀態,可以用作治療銀屑病的藥物。?

實施例10?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對小鼠普萘洛爾誘發銀屑病模型的影響。?

取體重20±2g昆明種健康小鼠72只,隨機分為6組,每組雌雄各半,除正常對照組外,其余小鼠制備普萘洛爾誘發銀屑病模型:用棉簽均勻涂抹5%普萘洛爾乳劑于每鼠左耳背皮膚(0.3g/㎝2),每日二次,連續涂抹30日,于末次涂藥后24h,6組每組隨機抽取2只小鼠(雌雄各1只),取耳廓造模處皮膚,常規切片觀察,與正常對照組比較,以角化不全、棘層肥厚等組織學改變判定模型成立。?

造模成功小鼠50只,隨機分為5組,即空白凝膠劑組、三個劑量表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑試驗藥物組(濃度分別為0.2%、1.0%、5.0%)、維A酸霜劑陽性藥物組(濃度為0.025%),加上正常對照組共6組,每組10只,雌雄各半。此后開始給藥,正常對照組不涂藥,其它各組分別均勻涂予對應的藥物于小鼠造模區域,0.1g/鼠,每日二次,連續涂藥30日;從造模開始日至涂藥完成日每日觀察小鼠耳部造模處的外觀變化;于末次涂藥后24h處死動物,隨即取小鼠左耳背造模處皮膚標本,用10%甲醛溶液固定,石蠟包埋、切片,HE染色;于光學顯微鏡下(×400)逐個標本觀察皮膚的角質層、顆粒層、棘細胞層、基底細胞層、真皮層等變化,并用測微尺測定表皮的厚度,換算成實際厚度(μm),計算每組平均值,比較組間差異性。?

結果:肉眼觀察:造模小鼠涂抹5%普萘洛爾乳劑10日后,耳部造模處局部出現皮膚發熱、紅腫、增厚并覆有細小白色鱗屑,造模完成時造模處皮膚發熱、紅腫、增厚加重,毛發脫落,并覆有較多白色鱗屑,呈現嚴重銀屑病癥狀;涂用治療藥物30日后,空白凝膠劑組小鼠嚴重銀屑病癥狀持續,表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑組、維A酸霜劑組小鼠涂藥處發熱、紅腫、增厚、覆蓋鱗屑等銀屑病癥狀均減輕或消失;期間正常對照組小鼠精神狀態良好,耳廓皮膚平坦,無紅腫、增厚和鱗屑覆蓋。?

小鼠耳廓皮膚病理切片于光學顯微鏡下觀察:正常對照組無角化不全,顆粒層細胞扁平,棘細胞層缺如,基底層由1-2層細胞構成,真皮層無炎癥細胞,組織形態學正常(見附圖4);造模成功小鼠鏡下可見角質層斷裂,顆粒層變薄或消失,角化不全明顯,棘層肥厚、由多層細胞構成,基底細胞增生活躍,真皮炎癥細胞較多浸潤伴真皮纖維化,呈現銀屑病病理狀態(見附圖5);模型小鼠涂用表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑后,顆粒層細胞顯著增多,表皮細胞角化不全和真皮炎癥細胞明顯減少,棘細胞層變薄,銀屑病癥狀顯著減輕或消失(見附圖6);模型小鼠涂用維A酸霜劑后,顆粒層細胞增多不明顯,表皮細胞角化不全和真皮炎癥細胞有所減少,銀屑病癥狀有所減輕,但效果不及表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑組(見附圖7)。各組表皮厚度測定結果見表2。?

表2表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對小鼠普萘洛爾誘發銀屑病模型表皮厚度的影響?

組別 給鼠量(g/量) 動物數(只) 表皮厚度(μm) 正常對照組 0.0 10 17.13±2.53 空白凝膠劑組 0.1 10 67.28±16.48 0.2%GTPS凝膠劑組 0.1 10 51.06±12.17* 1.0%GTPS凝膠劑組 0.1 10 41.66±9.87** 5.0%GTPS凝膠劑組 0.1 10 31.98±6.16** 維A酸霜劑組 0.1 10 42.69±10.65**

注:與空白凝膠劑組比較,*P<0.05,**P<0.01?

結果表明:與空白凝膠劑組比較,表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑能使普萘洛爾銀屑病模型小鼠皮膚發熱、紅腫、增厚、覆蓋鱗屑等銀屑病癥狀顯著減輕或消失;通過促使普萘洛爾銀屑病模型小鼠表皮顆粒層細胞顯著增多、細胞角化不全和真皮炎癥細胞明顯減少、肥厚的棘細胞層變薄從而使表皮變薄,抑制表皮增生過快和異常角化,使皮損趨于消退,顯著改?善銀屑病的病理狀態;說明表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯可以用作治療銀屑病的藥物。?

實施例11?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對豚鼠磷酸組胺致癢作用的影響。?

取體重250±15g的清潔級健康豚鼠60只,隨機分為6組,即正常對照組、空白凝膠劑組、三個劑量表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑組(濃度分別為0.2%、1.0%、5.0%)、維A酸霜劑組(濃度為0.025%),每組10只,雌雄各半。實驗前2日,給各組豚鼠右后足背剃毛,面積為1cm×lcm;正常對照組不涂藥,其它各組涂予對應的藥物,0.2g/鼠,2次/d。實驗當日,用粗砂紙擦傷豚鼠右后足背剃毛處,使之發紅,但以不出血為度,局部再涂藥1次。末次給藥后10min,在創面處用微量注射器滴以0.01%磷酸組胺,0.05ml/足,此后每隔3min以0.02%、0.03%、0.04%……遞增磷酸組胺濃度,每次0.05ml/足,以出現豚鼠回頭舔右后足時所給予的磷酸組胺總量為致癢閾,作為止癢反應強度的觀測指標。記錄并比較各組致癢閾,結果見表3。?

表3表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對豚鼠磷酸組胺致癢閾作用的影響?

組別 給鼠量(g/量) 動物數(只) 致癢閾(μg) 正常對照組 0.0 10 38.16±21.31 空白凝膠劑組 0.2 10 40.35±18.24 0.2%GTPS凝膠劑組 0.2 10 56.29±31.38* 1.0%GTPS凝膠劑組 0.2 10 197.25±99.48** 5.0%GTPS凝膠劑組 0.2 10 299.34±116.54** 維A酸霜劑組 0.1 10 284.23±113.27**

注:與正常對照組比較,*P<0.05,**P<0.01?

由表3中可見:表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑能顯著提高磷酸組胺對豚鼠的致癢閾,表明表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯具有明顯的止癢作用。?

實施例12?

表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對小鼠低分子右旋糖酐-40致癢作用的影響?

取體重20±2g清潔級健康昆明種小鼠60只,隨機分為6組,即正常對照組、空白凝膠劑組、三個劑量表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑組(濃度分別為0.2%、1.0%、5.0%)、維A酸霜劑組(濃度為0.025%),每組10只,雌雄各半。各組小鼠右后足背部剃毛,面積為1cm×1cm;正常對照組不涂藥,其它各組分別均勻涂予對應的藥物于剃毛區域,0.1g/鼠,2次/d,連續3d;于末次給藥后1h,各組小鼠尾靜脈注射0.025%低分子右旋糖酐-40,按1.25mg/kg給藥,以小鼠前爪搔抓頭部,后爪搔抓軀干,嘴咬全身各部位作為瘙癢指征,觀察并記錄瘙抓潛伏時間、30min內小鼠瘙抓次數及瘙癢持續總時間。結果見表4。?

表4表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑對低分子右旋糖酐-40致癢作用的影響。?

注:與正常對照組比較,*P<0.05,**P<0.01?

由表中可見:表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯凝膠劑能顯著延長低分子右旋糖酐-40致癢小鼠瘙抓潛伏時間,減少瘙抓次數,減少瘙癢持續總時間,高劑量組明顯優于陽性對照藥物,表明表沒食子兒茶素沒食子酸酯棕櫚酸酯具有明顯的止癢作用。?

最后所應說明的是,以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制,盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明,本領域的普通技術人員應當理解,可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換,而不脫離本發明技術方案的精神和范圍,其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。?

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