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一種炎琥寧腸溶干混懸劑及其制備方法.pdf

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一種 炎琥寧腸溶干混懸劑 及其 制備 方法
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申請專利號:

CN201310425117.X

申請日:

20130917

公開號:

CN103479583A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/16,A61K31/365,A61P31/12,A61P11/00 主分類號: A61K9/16,A61K31/365,A61P31/12,A61P11/00
申請人: 司鵬,黃山中皇制藥有限公司
發明人: 司鵬
地址: 245000 安徽省黃山市屯溪區九龍工業園塔山大道8號
優先權: CN201310425117A
專利代理機構: 北京輕創知識產權代理有限公司 代理人: 楊立
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法律狀態
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CN201310425117.X

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摘要

本發明涉及一種炎琥寧腸溶干混懸劑及其制備方法,本發明制備的炎琥寧腸溶干混懸劑以原料總重量的百分含量計包括:炎琥寧微丸或顆粒5%~50%、助懸劑1%~10%和矯味劑50%~95%,本發明制得的炎琥寧腸溶干混懸劑開創性地將炎琥寧由以往的注射給藥制劑改成口服給藥制劑,填補了國內外炎琥寧口服制劑的空白,極大地降低炎琥寧注射給藥引發的不良反應發生率,豐富了炎琥寧的給藥途徑和劑型,對臨床合理用藥具有極大的價值和優越性。本發明制得的炎琥寧腸溶干混懸劑質量穩定、起效快、混懸效果好,方便老年人、兒童和吞咽困難的患者使用。

權利要求書

1.一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,以原料總重量的百分含量計包括:炎琥寧微丸或顆粒5%~50%、助懸劑1%~10%和矯味劑50%~95%。2.根據權利要求1所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,所述炎琥寧微丸或顆粒包括藥物活性層、隔離層和腸溶層,其中,所述藥物活性層占炎琥寧微丸或顆粒重量的40%~90%,所述隔離層占炎琥寧微丸或顆粒重量的5%~30%,所述腸溶層占炎琥寧微丸或顆粒重量的5%~30%;所述助懸劑為黃原膠、卡拉膠、阿拉伯膠、明膠、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、果膠、瓜耳樹膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素中的一種或多種的混合物;所述矯味劑為蔗糖、葡萄藤、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白粉、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、檸檬酸、檸檬酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橙味香精、薄荷香精、檸檬香精、桃香精、山楂香精、藍莓香精、玫瑰香精中的一種或多種的混合物。3.根據權利要求2所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,所述藥物活性層包括炎琥寧、填充劑、崩解劑、粘合劑和助流劑,其中,所述炎琥寧占藥物活性層重量的10%~40%,所述填充劑占藥物活性層重量的50%~80%,所述崩解劑占藥物活性層重量的0%~10%,所述粘合劑占藥物活性層重量的0%~10%,所述助流劑占藥物活性層重量的1%~20%;所述隔離層的包衣材料為淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的混合物;所述腸溶層的包衣材料為丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸二甲酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸二甲酯、淀粉、蔗糖、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、二氧化鈦、葵二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種的混合物。4.根據權利要求3所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,所述填充劑為淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種的混合物或所述填充劑為淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種的混合物所制成的空白丸芯;所述崩解劑為羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種的混合物;所述粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯酸、聚乙二醇、乙醇中的一種或多種的混合物;所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種的混合物。5.根據權利要求1-4任一所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑的處方為:6.根據權利要求1-4任一所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑的處方為:7.根據權利要求1-4任一所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑,其特征在于,制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑的處方為:8.根據權利要求1-4任一所述的一種炎琥寧腸溶干混懸劑的制備方法,其特征在于,包括:1)制備載藥微丸或載藥顆粒將炎琥寧與填充劑、崩解劑、粘合劑和助流劑混合均勻,用離心制粒包衣機或采用擠出-滾圓技術制備載藥微丸,或采用顆粒機制備載藥顆粒,載藥微丸或載藥顆粒的粒徑為30~100目;2)包隔離層將1)制得的載藥微丸或載藥顆粒置于包衣造粒機或流化床包衣機內,用隔離層的包衣材料進行包衣;3)包腸溶層將2)得到的包好隔離層的微丸或顆粒置于包衣造粒機或流化床包衣機內,用腸溶層的包衣材料包衣,得到炎琥寧腸溶微丸或顆粒;4)制備干混懸劑將矯味劑、助懸劑與3)制備的炎琥寧腸溶微丸或顆粒混合,即得炎琥寧腸溶干混懸劑。

說明書

技術領域

本發明涉及一種炎琥寧腸溶干混懸劑及其制備方法,屬于制藥領域。

背景技術

炎琥寧是從中藥穿心蓮中提取的穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽精制而成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽,其化學名稱為14-脫羥-11,12-二脫氫穿心蓮內酯-3,19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水物。炎琥寧能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫,能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質功能,促進ACTH釋放,增加垂體前葉中ACTH的生物合成;體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。動物實驗有抗早、中孕作用。有清熱解毒及抗病毒作用,目前臨床上主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。多年的臨床使用效果表明,炎琥寧對病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染療效確切,無耐藥性。

臨床應用的炎琥寧制劑目前僅有注射用炎琥寧、炎琥寧注射液和炎琥寧氯化鈉注射液三種,均通過注射途經給藥。炎琥寧作為一種中藥注射劑,在提取過程中,未能完全除盡其中的鞣質或其他生物大分子,經注射直接進入血液循環,易引起過敏反應或熱原樣反應;而在合成、精制過程中殘留的吡啶也易引起副作用。《中國期刊全文數據庫總庫(CNKI網絡版)》與《維普中國科技期刊全文數據庫》1998-2008年的資料,收集到注射用炎琥寧的ADR資料66篇,涉及醫藥期刊21種,共計78例。在78例ADR中,最快的為用藥后2min,最慢的為連續用藥5天后;用藥30min~5天內出現ADR者最多,占總數的97%。本次統計中,有過敏史者10例占總數的12.82%;無過敏史者68例,占87.18%;故是否具高敏體質者易引發ADR尚不可知。2003年5月~2005年6月,高安市人民醫院報道了用炎琥寧注射劑治療小兒感染性疾病而引起皮膚過敏38例。徐州市腫瘤醫院韓楓報道了2010年2月4日注射用炎琥寧致熱原樣反應1例。江蘇連云港市瑞金專科門診部唐曙報道了2010年10月3日使用炎琥寧,致嚴重過敏反應1例。隨著臨床廣泛應用,其不良反應(ARD)病例報道日趨增多。臨床統計數據表明,注射用炎琥寧對皮膚系統、呼吸系統、血液系統都有一定的不良反應,其中以過敏性休克和皮膚系統反應最為多見。過敏性可表現為皮疹、瘙癢、斑丘疹,嚴重者甚至出現呼吸困難、水腫、過敏性休克等,多在首次用藥出現。消化道反應常表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉,也有肝功能損害的報道。血液系統反應常見白細胞減少、血小板減少、紫癜等。其他的不良反應還有寒戰、高熱,甚至頭暈、胸悶、心悸、心動過速、血壓下降等。

由于炎琥寧注射給藥不良反應發生率比較高,對患者特別是對10歲以下兒童患者的用藥安全性日受關注。因注射給藥帶來痛苦,易引起患者心理和生理反抗,用藥依從性較差,一定程度上限制了炎琥寧使用。目前尚無有關炎琥寧口服給藥制劑的相關專利。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種炎琥寧腸溶干混懸劑及其制備方法,本發明將炎琥寧與藥劑學上能接受的輔料混合制備載藥微丸或載藥顆粒,然后通過對載藥微丸或載藥顆粒進行包隔離衣,避免炎琥寧受酸性物質(如腸溶衣材料)的影響,然后再包腸溶衣,以達到保證炎琥寧免遭胃酸破壞,順利到達腸道后迅速溶解、釋放的目的,有效地提高了炎琥寧口服給藥生物利用度問題,保證了療效的同時又大大降低了炎琥寧注射給藥的不良反應發生率。將上述包腸溶衣后的炎琥寧腸溶微丸或顆粒,與適宜的助懸劑、矯味劑等輔料混合均勻制成干混懸劑。本發明制備的炎琥寧腸溶干混懸劑開創性地將炎琥寧由傳統的注射劑改變成口服制劑,在保證產品療效的同時能降低其不良反應的發生率,減少其副作用,提高用藥的安全性,同時大大方便老年人、兒童和吞咽困難的患者使用,將使炎琥寧得到更廣泛的應用。

本發明體外研究結果表明,炎琥寧在水中極易溶解,但在酸性(pH2.0~5.0)條件下極不穩定,而在pH7.0的磷酸緩沖液、人工腸液中相對穩定,提示炎琥寧在胃液中極易發生降解,而制成腸溶制劑是一種可行的劑型。動物試驗結果表明,以大鼠為研究對象,灌胃給予炎琥寧腸溶微丸,采用高效液相色譜法測定大鼠灌胃給藥后血漿和各腸段內容物中炎琥寧的藥物濃度,評價其在大鼠體內的吸收和藥動學特性。結果:給藥后2h小腸和大腸中未發現小丸存在,4h小腸中小丸的數量最多,腸道內容物中炎琥寧含量最高,血藥濃度-時間曲線符合單室模型特征,表明炎琥寧在大鼠小腸有較好吸收,制備炎琥寧腸溶制劑確實可行。而將炎琥寧由注射劑改成口服制劑,經過消化道細胞的選擇吸收,有效防止注射給藥時機體因被動吸收復雜的成分種類或過多對機體有害的物質,有效降低了不良反應的概率。從臨床使用情況來看,中藥注射劑發生過敏反應多而且重,但口服制劑的反應小。所以,將炎琥寧由注射給藥改為口服給藥意義重大。體外溶出度試驗研究結果表明,炎琥寧腸溶微丸在人工胃液中作用2h后溶出度≤5%,而在人工腸液中作用45min后溶出度≥85%,符合《中國藥典》中腸溶制劑的相關要求。將炎琥寧腸溶微丸或顆粒與助懸劑、矯味劑混合制成干混懸劑,既有效地保護炎琥寧免受胃酸的破壞,又方便老年人、兒童和吞咽困難的患者使用。本發明創新開發炎琥寧腸溶干混懸劑,填補國內炎琥寧口服制劑的空白,在保證治療效果的同時,既能降低不良反應的發生率,提高患者用藥的安全性,同時避免注射給藥時給患者造成的痛苦,用藥方便,有利于提高患者用藥的依從性。

本發明解決上述技術問題的技術方案如下:一種炎琥寧腸溶干混懸劑,以原料總重量的百分含量計包括:炎琥寧微丸或顆粒5%~50%、助懸劑1%~10%和矯味劑50%~95%。

在上述技術方案的基礎上,本發明還可以做如下改進。

進一步,所述炎琥寧微丸或顆粒包括藥物活性層、隔離層和腸溶層,其中,所述藥物活性層占炎琥寧微丸或顆粒重量的40%~90%,所述隔離層占炎琥寧微丸或顆粒重量的5%~30%,所述腸溶層占炎琥寧微丸或顆粒重量的5%~30%;優選的,所述藥物活性層占炎琥寧微丸或顆粒重量的50%~80%,所述隔離層占炎琥寧微丸或顆粒重量的5%~15%,所述腸溶層占炎琥寧微丸或顆粒重量的15%~30%;

進一步,所述藥物活性層包括炎琥寧、填充劑、崩解劑、粘合劑和助流劑,其中,所述炎琥寧占藥物活性層重量的10%~40%,所述填充劑占藥物活性層重量的50%~80%,所述崩解劑占藥物活性層重量的0%~10%,所述粘合劑占藥物活性層重量的0%~10%,所述助流劑占藥物活性層重量的5%~20%;

進一步,所述填充劑為淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種的混合物或所述填充劑為淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種的混合物所制成的空白丸芯;優選的,所述填充劑為預膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素中的一種或多種的混合物;更優選的,所述填充劑為微晶纖維素;

進一步,所述崩解劑為羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種的混合物;

進一步,所述粘合劑為聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯酸、聚乙二醇、乙醇中的一種或多種的混合物;優選的,所述粘合劑為40%乙醇。

進一步,所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種的混合物;優選的,所述助流劑為微粉硅膠。

采用此步驟的有益效果是改善流動性,降低物料粘度以利于制丸。

進一步,所述隔離層的包衣材料為淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、甘露醇、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的混合物;優選的,所述隔離層的包衣材料為羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素中的一種或多種的混合物;更優選的,所述隔離層的包衣材料為羥丙甲基纖維素。

進一步,所述腸溶層的包衣材料為丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(HPMCPCAS)、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸二甲酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸二甲酯(CAP)、淀粉、蔗糖、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、二氧化鈦、葵二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種的混合物;優選的,所述腸溶層的包衣材料為丙烯酸樹脂、醋酸纖維素鄰苯二甲酸二甲酯、乙基纖維素、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、微粉硅膠中的一種或多種的混合物;更優選的,所述腸溶層的包衣材料為丙烯酸樹脂、乙基纖維素中的一種或兩種的混合物。

進一步,所述助懸劑為黃原膠、卡拉膠、阿拉伯膠、明膠、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、果膠、瓜耳樹膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素中的一種或多種的混合物;優選的,所述助懸劑為黃原膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素中的一種或多種的混合物;更優選的,所述助懸劑為黃原膠、羧甲基纖維素中的一種或兩種的混合物;

進一步,所述矯味劑為蔗糖、葡萄藤、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白粉、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、檸檬酸、檸檬酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橙味香精、薄荷香精、檸檬香精、桃香精、山楂香精、藍莓香精、玫瑰香精中的一種或多種的混合物;

進一步,所述炎琥寧腸溶干混懸劑每袋(1g~3g)含炎琥寧10~200mg,優選的,每袋含炎琥寧40~160mg,更優選的,每袋含炎琥寧80~160mg。

進一步,制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑的處方為:

進一步,制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑的處方為:

進一步,制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑的處方為:

本發明的有益效果是:

本發明制得的炎琥寧腸溶干混懸劑質量穩定、起效快、混懸效果好,通過口服給藥方式,既能大為降低注射給藥途徑不良反應發生率,又能有效避免炎琥寧遭受胃酸破壞的問題,使藥物在腸液中迅速釋放和吸收,保證療效的同時大大方便老年人、兒童和吞咽困難的患者使用。

本發明還提供了上述炎琥寧腸溶干混懸劑的制備方法,包括:

1)制備載藥微丸或載藥顆粒

將炎琥寧與填充劑、崩解劑、粘合劑和助流劑混合均勻,用離心制粒包衣機或采用擠出-滾圓技術制備載藥微丸,或采用顆粒機制備載藥顆粒,載藥微丸或載藥顆粒的粒徑為30~100目;

2)包隔離層

將1)制得的載藥微丸或載藥顆粒置于包衣造粒機或流化床包衣機內,用隔離層的包衣材料進行包衣;

3)包腸溶層

將2)得到的包好隔離層的微丸或顆粒置于包衣造粒機或流化床包衣機內,用腸溶層的包衣材料包衣,得到炎琥寧腸溶微丸或顆粒;

4)制備干混懸劑

將矯味劑、助懸劑與3)制備好的炎琥寧腸溶微丸或顆粒混合,即得炎琥寧腸溶干混懸劑。

具體實施方式

以下對本發明的原理和特征進行描述,所舉實例只用于解釋本發明,并非用于限定本發明的范圍。

實施例1炎琥寧腸溶微丸或顆粒處方的優選

1)炎琥寧載藥微丸或載藥顆粒的優選

稱取下列處方量的原輔料,分別過120目,混勻,采用離心造粒機,以不同的粘合劑制備載藥微丸,觀察制丸情況,結果如表1所示。

表1篩選結果

試驗結果表明,處方5制丸效果最佳,即以微晶纖維素為填充劑、微粉硅膠為助流劑、40%乙醇為粘合劑時,制丸效果最好。

2)炎琥寧腸溶微丸或顆粒腸溶層包衣處方優選

按照上述最佳處方(處方5)稱取處方量的原輔料制備成炎琥寧載藥微丸,以5%羥丙基甲基纖維素水溶液為包衣液包隔離層,包衣增重為炎琥寧載藥微丸質量的8%。然后按下述方案分別包腸溶層,以包衣微丸在人工胃液和人工腸液中的釋放度為指標,考察包衣效果,優化包衣配方和包衣增重(包衣增重按隔離衣微丸質量計)。

釋放度檢查方法:參照釋放度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄ⅹD)第二法進行測定。

酸中釋放量取本品(約相當于炎琥寧80mg),采用溶出度測定法第二法裝置,以750ml0.1mol/L鹽酸溶液作為釋放介質,轉速為75轉/min,依法操作,2小時候,取溶液適量,濾過,取續濾液按照紫外-可見分光光度法,在251nm處測定吸光度;另取炎琥寧對照品適量,精密稱定,加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含30μg的溶液,同法測定,計算酸中釋放量(A)。

緩沖液中釋放量于上述酸液中加入溫度為37±0.5℃的0.2mol/L磷酸鈉溶液250ml(必要時用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調節PH值至6.8±0.05),繼續運轉45分鐘,取溶液適量,濾過,取續濾液5ml,置10ml中,加入緩沖液稀釋至刻度,搖勻,按照紫外-可見分光光度法,在251nm處測定吸光度;另取炎琥寧對照品適量,精密稱定,加pH6.8的磷酸鹽緩沖液制成每1ml中含30μg的溶液,同法測定,計算緩沖液中的釋放量(B)。

按規定,腸溶制劑的酸中釋放量應不超過標示量的10%,緩沖液中釋放量不低于標示量的80%。

表2腸溶層包衣優選試驗結果

上述實驗結果可知,以聚丙烯酸樹脂L100為包衣材料包衣效果不理想,酸中釋放量和緩沖溶液中釋放量均不符合規定;而以聚丙烯酸樹脂L100與乙基纖維素配合使用包衣效果最佳,兩者質量比以聚丙烯酸樹脂L100:乙基纖維素為75:25~65:35,包衣增重為隔離衣微丸質量的20%~25%效果最佳。乙基纖維素作為阻滯劑配合使用,有利于減慢炎琥寧的釋放,使其在緩沖液中的釋放曲線趨于平緩但不影響最終累計釋放量。在包衣液中添加少量的增塑劑(聚乙二醇6000),可以改善包衣膜的柔韌性,增加包衣膜致密性,從而更有利于形成完整的薄膜,改善炎琥寧腸溶微丸的釋放度。

實施例2

本實施例制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑,采用如下處方:

制備工藝:

(1)將處方量的炎琥寧與處方量的微晶纖維素、微粉硅膠過120目篩混合均勻,備用;配制40%乙醇溶液備用;采用離心造粒機,以上述40%乙醇溶液作為粘合劑制備載藥微丸(粒徑為80目~100目),控制溫度37℃~40℃,噴液流速為0.5~1ml/min。上藥完成后于40℃烘箱干燥;

(2)將上述干燥后的炎琥寧微丸置于流化床包衣機中,以5%羥丙基甲基纖維素水溶液為包衣液包隔離層。主機參數轉速:120~200rpm;噴液:3~10rpm;風量:小;霧化壓力:0.05~0.1mPa。包衣增重約為8%;

(3)將上述隔離層微丸,置于流化床包衣機中,以6%丙烯酸樹脂L100(加入聚乙二醇6000)的乙醇溶液包腸溶衣。主機參數轉速:120~200rpm;噴液:3~10rpm;風量:小;霧化壓力:0.05~0.1mPa。包衣增重約為25%。

(4)將蔗糖粉碎,過30目篩,與制備好的炎琥寧腸溶微丸、黃原膠、甘露醇、橙味香精混合均勻,分裝成1000袋,即得。每袋含炎琥寧約80mg。

實施例3

本實施例制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑,采用如下處方:

制備工藝:

(1)將處方量的炎琥寧與處方量的微粉硅膠過120目篩混合均勻,備用;配制60%乙醇溶液備用;將微晶纖維素丸芯置于離心造粒機中,以上述60%乙醇溶液作為粘合劑上藥,控制溫度37℃~40℃,噴液流速為0.5~1ml/min。上藥完成后于40℃烘箱干燥;

(2)將上述干燥后的炎琥寧微丸置于流化床包衣機中,以5%羥丙基甲基纖維素水溶液為包衣液包隔離層。主機參數轉速:120~200rpm;噴液:3~10rpm;風量:小;霧化壓力:0.05~0.1mPa。包衣增重約為8%。包衣完成后置于40℃烘箱干燥;

(3)將上述干燥后的隔離層微丸,置于流化床包衣機中,以6%丙烯酸樹脂L100(加入檸檬酸三乙酯)的乙醇溶液包腸溶衣。主機參數轉速:120~200rpm;噴液:3~10rpm;風量:小;霧化壓力:0.05~0.1mPa。包衣增重約為25%。包衣完成后,取出置于40℃烘箱干燥得到蘭索拉唑腸溶微丸;

(4)將蔗糖粉碎,過30目篩,與制備好的炎琥寧腸溶微丸、羧甲基纖維素、甘露醇、橙味香精混合均勻,分裝成1000袋,即得。每袋含炎琥寧約80mg。

實施例4

本實施例制備1000袋炎琥寧腸溶干混懸劑,采用如下處方:

制備工藝:

(1)將處方量的炎琥寧與處方量的微晶纖維素、微粉硅膠過120目篩混合均勻,以40%乙醇溶液為潤濕劑制的事宜的軟材;采用擠出滾圓法制備微丸(粒徑為0.35mm~2.0mm),擠出速度1080r/min,滾圓速度960r/min,滾圓時間5min,可以制得圓整度較好,得率較高的含藥微丸,流化床烘干后篩選40目~60目的微丸;

(2)將上述炎琥寧載藥微丸置于流化床包衣機中,以5%羥丙基甲基纖維素水溶液為包衣液包隔離層。主機參數轉速:120~200rpm;噴液:3~10rpm;風量:小;霧化壓力:0.05~0.1mPa。包衣增重約為8%;

(3)將上述隔離層微丸,置于流化床包衣機中,以6%丙烯酸樹脂L100(加乙基纖維素和入聚乙二醇6000)的乙醇溶液包腸溶衣。主機參數轉速:120~200rpm;噴液:3~10rpm;風量:小;霧化壓力:0.05~0.1mPa。包衣增重約為20%。

(4)將蔗糖粉碎,過30目篩,與制備好的炎琥寧腸溶微丸、黃原膠、橙味香精混合均勻,分裝成1000袋,即得。每袋含炎琥寧約80mg。

實施例5

炎琥寧腸溶干混懸劑灌胃給藥后在犬體內的藥代動力學及絕對生物利用度研究:

選取大鼠20只,(200±20)g,雌雄各半,隨機分為炎琥寧靜脈注射組(海南斯達制藥有限公司生產,批號:20120801)和炎琥寧腸溶干混懸劑口服組(實施例2),實驗前禁食12小時,水自由飲取。靜脈組:在乙醚麻醉下,將聚乙烯管插入其右股動脈,在清醒狀態下以4mg/kg靜脈給藥。給藥后分別于0、5、10、15、30、45、60、90、120、180、240min動脈抽取0.25ml血樣,每次取樣后為了補充減少的血量,通過插管注入同體積的肝素鈉(100IU/ml)生理鹽水。口服組:根據犬體重稱取相應量的炎琥寧(20mg/kg)腸溶干混懸劑,用3ml溫水灌服。分別于給藥后0、15、30、60、120、180、240、300、360、420、480min動脈抽取0.25ml血樣,每次取樣后為了補充減少的血量,通過插管注入同體積的肝素鈉(100IU/ml)生理鹽水。

將每次采集的血樣立即轉入涂有肝素的離心管中,10000r/min離心5min,得不同時間血漿。取該血漿0.1ml,加入含有內標物(安定)1.2μg/ml的甲醇0.4ml后旋渦震蕩混合30s,靜置10min,將此混合液離心5in,去除蛋白質,上層有機溶劑過0.45μm微孔濾膜得到不同時間的血漿樣品。其中,0min的血漿按上述方法采用不含內標物的甲醇處理,作為空白血漿。

所有血漿樣品分別采用HPLC法進行測定血漿中炎琥寧的濃度。色譜條件如下:

色譜柱:VP-ODS?C18Column(4.6mm×150mm,5μm);流動相:甲醇-1%醋酸-三乙胺(65:35:0.02);流速:1.0ml/min;檢測波長:251nm;溫度:40℃;進樣量:20μl。

根據測定結果繪制炎琥寧平均血藥-時間曲線,所有數據應用藥學統計軟件DAS1.0進行處理,擬合房室模型并計算藥動學參數。以口服組的AUC比靜脈組AUC(即以靜脈給藥的絕對生物利用度為100%計),計算絕對生物利用度,因口服給藥劑量是靜脈組給藥劑量的5倍,故最后計算結果需除以系數5。結果表明,炎琥寧腸溶干混懸劑口服給藥組的藥-時數據符合二室藥代動力學模型,其平均絕對生物利用度為31.16%。

表3炎琥寧靜脈及口服給藥在大鼠體內藥代動力學參數(n=10)

? 靜脈給藥 口服給藥 T1/2α(min) 0.95±4.4 2.17±3.0 T1/2β(min) 20.24±1.1 18.43±2.3 Tmax(min) 5.03±1.2 76.35±8.6 Cmax(mg·L-1) 3.86±1.4 3.09±2.1 AUC(0~∞)(mg·min·L-1) 18.14±1.1 28.26±3.8 F(%) 100 31.16

結果表明,炎琥寧腸溶干混懸劑能夠通過腸道吸收,絕對生物利用度為31.16%,提示炎琥寧可通過腸道給藥方式有效避開胃酸的破壞而起到有效的治療濃度。雖然單次口服給藥的最大血藥濃度低于靜脈給藥的峰濃度,但可以通過小劑量多次給藥的方式以保證治療效果,又可以減少較高血藥濃度可能引發的各種不良反應的發生。

實施例6

炎琥寧腸溶干混懸劑對H1N1型流感病毒感染大鼠肺炎的治療效果:

將實驗用大鼠隨機分組,每組10只(雌雄各半),試驗分成四組:正常對照組,病毒對照組,炎虎寧注射劑對照組(海南斯達制藥有限公司生產,批號:20120801),炎琥寧腸溶干混懸劑組(取自實施例2)。

正常對照組不作病毒感染處理,也不給藥,正常喂食。

其余各組,將大鼠用乙醚進行麻醉,然后滴鼻感染H1N1病毒,每只大鼠感染量為80μg,病毒對照組不給藥。炎琥寧腸溶干混懸劑組感染4小時后給藥,灌胃給藥劑量為每40mg/kg,每天給藥二次;注射劑對照組肌肉注射給藥,劑量為每次40mg/kg,每天給藥一次。

給藥后的第5天,將各組大鼠處死,精密天平稱其體重,解剖大鼠,取鼠肺,生理鹽水浸泡,沖洗,濾紙吸干水分,稱肺重,觀察肺病變,計算平均肺指數及肺病變抑制率。

表4炎琥寧口服制劑對流感病毒H1N1型感染大鼠肺炎的治療效果

*肺病變程度以“+”計:75<++++<100,50<+++<75,25<++<50,0<+<25,-未發生病變。

**平均肺指數=平均肺重/平均體重

***肺指數抑制率=(病毒對照組平均肺指數-實驗組平均肺指數)/病毒對照組平均肺指數

統計結果表明,炎琥寧腸溶干混懸劑組肺指數抑制率為51.58%、,略高于注射劑組的47.74%;平均肺指數與注射劑對照組比較無顯著性差異,而與病毒對照組比較,平均肺指數具有統計顯著性差異,說明炎琥寧腸溶干混懸劑對流感病毒H1N1型感染小鼠肺炎有較好的治療效果,且治療效果與注射劑基本一致。

總之,本發明制備的炎琥寧腸溶干混懸劑保護了炎琥寧使不受胃酸破壞,實現了炎琥寧無痛苦的口服給藥方式,提高了患者的用藥依從性。同時,腸道釋藥保證了腸道內較高水平的藥物濃度,大大提高了炎琥寧的生物利用度,保證了產品療效。

以上所述僅為本發明的較佳實施例,并不用以限制本發明,凡在本發明的精神和原則之內,所作的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發明的保護范圍之內。

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