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胞苷類似物的口服制劑和其使用方法.pdf

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類似物 口服 制劑 使用方法
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摘要
申請專利號:

CN201310363158.0

申請日:

20090514

公開號:

CN103479586A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/20,A61K9/48,A61K31/706,A61K47/34,A61P7/00,A61P35/02,A61P15/08,A61P35/00,A61P1/18,A61P1/00 主分類號: A61K9/20,A61K9/48,A61K31/706,A61K47/34,A61P7/00,A61P35/02,A61P15/08,A61P35/00,A61P1/18,A61P1/00
申請人: 細胞基因公司
發明人: 杰弗里·B·埃特爾,梅·拉伊,杰伊·托馬斯·巴克斯特倫
地址: 美國新澤西州
優先權: 61/053,609,61/201,145,61/157,875
專利代理機構: 北京安信方達知識產權代理有限公司 代理人: 高瑜;楊淑媛
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310363158.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供口服給予的含有胞苷類似物的藥物組合物,其中所述組合物基本在胃中釋放胞苷類似物。本發明還提供使用本發明提供的口服制劑治療疾病和紊亂的方法。

權利要求書

1.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其中所述組合物在口服給予至個體后基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。2.如權利要求1所述的組合物,其是立即釋放組合物。3.如權利要求1所述的組合物,其是非腸溶衣的。4.如權利要求1所述的組合物,其是片劑。5.如權利要求1所述的組合物,其是膠囊。6.如權利要求1所述的組合物,還含有選自甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮和硬脂酸鎂的賦形劑。7.如權利要求1所述的組合物,還含有滲透促進劑。8.如權利要求7所述的組合物,其中所述滲透促進劑是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。9.如權利要求8所述的組合物,其中d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制劑中占所述制劑總重量的約2重量%。10.如權利要求1所述的組合物,其基本不含胞苷脫氨酶抑制劑。11.如權利要求1所述的組合物,其基本不含四氫尿苷。12.如權利要求1所述的組合物,其還含有額外治療劑。13.如權利要求1所述的組合物,其中5-氮雜胞苷的量為至少約40mg。14.如權利要求1所述的組合物,其中5-氮雜胞苷的量為至少約400mg。15.如權利要求1所述的組合物,其中5-氮雜胞苷的量為至少約1000mg。16.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL。17.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL。18.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL。19.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現最大血漿濃度為至少約200ng/mL。20.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約180分鐘。21.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約90分鐘。22.如權利要求1所述的組合物,其在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約60分鐘。23.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL。24.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL。25.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL。26.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現最大血漿濃度為至少約200ng/mL。27.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現達到最大血漿濃度的時間小于約180分鐘。28.一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現達到最大血漿濃度的時間小于約90分鐘。29.如權利要求23-28中任一項所述的組合物,其是單一單位劑型。30.如權利要求29所述的組合物,其是非腸溶衣的。31.如權利要求29所述的組合物,其是片劑。32.如權利要求29所述的組合物,其是膠囊。33.一種治療患有與異常細胞增殖相關的疾病的個體的方法,包括口服給予個體含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其中所述組合物在口服給予至個體后基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。34.如權利要求33所述的方法,其中所述疾病是骨髓增生異常綜合征。35.如權利要求33所述的方法,其中所述疾病是急性骨髓性白血病。36.如權利要求33所述的方法,其中所述疾病是非小細胞肺癌。37.如權利要求33所述的方法,其中所述疾病是卵巢癌。38.如權利要求33所述的方法,其中所述疾病是胰腺癌。39.如權利要求33所述的方法,其中所述疾病是結腸直腸癌。40.如權利要求33所述的方法,其中所述方法還包括共同給予有此需要的個體額外治療劑。41.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物是立即釋放組合物。42.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物還含有滲透促進劑。43.如權利要求42所述的方法,其中所述滲透促進劑是d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。44.如權利要求43所述的方法,其中d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制劑中占所述制劑總重量的約2重量%。45.如權利要求33所述的方法,其中所述方法還包括不共同給予胞苷脫氨酶抑制劑與胞苷類似物。46.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物是單一單位劑型。47.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物非腸溶衣的。48.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物是片劑。49.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物是膠囊。50.如權利要求33所述的方法,其中所述組合物還含有選自甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮和硬脂酸鎂的賦形劑。51.如權利要求33所述的方法,其中5-氮雜胞苷的量為至少約40mg。52.如權利要求33所述的方法,其中5-氮雜胞苷的量為至少約400mg。53.如權利要求33所述的方法,其中5-氮雜胞苷的量為至少約1000mg。54.如權利要求33所述的方法,其在口服給予至個體后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL。55.如權利要求33所述的方法,其在口服給予至個體后實現曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL。56.如權利要求33所述的方法,其在口服給予至個體后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL。57.如權利要求33所述的方法,其在口服給予至個體后實現最大血漿濃度為至少約200ng/mL。58.如權利要求33所述的方法,其在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約180分鐘。59.如權利要求33所述的方法,其在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約90分鐘。60.一種含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其中所述組合物用于治療與異常細胞增殖相關的疾病或紊亂,其中所述組合物制備成用于口服給予,且其中所述組合物制備成用于基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。61.如權利要求60所述的藥物組合物,其中5-氮雜胞苷的量為約40mg、約400mg或約1000mg。62.如權利要求60所述的藥物組合物,其中所述組合物制備成在口服給予后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL或400ng-hr/mL。63.如權利要求60所述的藥物組合物,其中所述組合物制備成在口服給予后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL或200ng/mL。64.如權利要求60所述的藥物組合物,其中所述組合物制備成在給予后實現達到最大血漿濃度的時間小于約60分鐘或90分鐘。65.如權利要求60~64中任一項所述的藥物組合物,其中所述組合物制備成立即釋放組合物的形式。66.如權利要求60~64中任一項所述的藥物組合物,其中所述組合物制備成用于與額外治療劑聯合口服給予。67.如權利要求60~64中任一項所述的藥物組合物,其中所述疾病或紊亂是骨髓增生異常綜合征或急性骨髓性白血病。68.如權利要求60~64中任一項所述的藥物組合物,其中所述組合物是單一單位劑型。69.如權利要求60~64中任一項所述的藥物組合物,其中所述組合物是片劑或膠囊。70.如權利要求60~64中任一項所述的藥物組合物,其中所述組合物還含有選自甘露醇、微晶纖維素、交聯聚維酮和硬脂酸鎂的賦形劑。71.5-氮雜胞苷用于制備用來治療與異常細胞增殖相關的疾病的藥物組合物的用途,其中所述組合物制備成用于口服給予,且其中所述組合物制備成用于基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。72.如權利要求71所述的用途,其中所述疾病是骨髓增生異常綜合征或急性骨髓性白血病。73.如權利要求71或72所述的用途,其中5-氮雜胞苷的量為約40mg、約400mg或約1000mg。74.如權利要求71~73中任一項所述的用途,其中所述組合物制備成用于立即釋放。

說明書

本申請是申請日為2009年05月14日、申請號為200980127929.8、名稱為“胞苷類似物的口服制劑和其使用方法”的發明申請的分案。

I.相關申請的交叉引用

本申請要求2008年5月15日提交的美國臨時專利申請號61/053,609、2008年12月5日提交的美國臨時專利申請號61/201,145和2009年3月5日提交的美國臨時專利申請號61/157,875的優先權,在此通過引用將其全部內容并入本文。

II.技術領域

本發明提供了用于在個體中口服給予的含有胞苷類似物或其鹽、溶劑化物、水合物、前體和/或衍生物的藥物制劑。本發明還提供了制造所述制劑的方法和使用所述制劑來治療疾病和紊亂,包括癌癥、與異常細胞增殖相關的紊亂、血液紊亂和免疫紊亂的方法。

III.背景技術

癌癥是全球主要的公共健康問題,僅在美國2005年就預計有大約570,000癌癥相關的死亡。參見,例如,Jemal等人,CA?Cancer?J.Clin.55(l):10-30(2005)。許多類型的癌癥已在醫學文獻中記載。例子包括血液癌、骨癌、肺癌(例如,非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌和腸癌。隨著一般人口老化和隨著癌癥新形式的發展,癌癥的發病率持續攀升。持續需要存在治療癌癥個體的有效治療方法。

骨髓增生異常綜合征(MDS)指多種造血干細胞紊亂。MDS影響大約40,000-50,000美國人口和75,000-85,000歐洲個體。由于產生無效的血細胞,MDS的特征在于細胞骨髓形態和成熟受損(骨髓異常形成)、外周血細胞減少和發展成急性白血病的可變風險。參見,例如,The?Merck?Manual?953(第17版,1999);List等人,J.Clin.Oncol.8:1424(1990)。

由于在一個或多個造血系中存在發育不良變化,包括在骨髓、紅血球和巨核細胞系列中的發育不良變化,因此MDS被歸類在一起。這些變化在這三個譜系的一個或多個中導致血細胞減少。患MDS的患者可能會發展與貧血病、嗜中性白血球減少癥(感染)和/或血小板減少癥(出血)相關的并發癥。約10%~約70%的患MDS者可能會發展急性白血病。在MDS的早期階段,血細胞減少的主要原因是增加的程序性細胞死亡(凋亡)。隨著疾病進展并轉化成白血病,白血病細胞的增殖壓制了健康的骨髓。在具有無痛疾病表現和其他侵略性表現的一些病例中,該疾病過程不同于轉化為白血病急性形式的極短臨床過程。多數高危MDS人群最終經歷骨髓衰竭。在發展成AML之前,高達50%的MDS患者死于并發癥,如感染或出血。

通過考慮患者的過往病史來定義原發性和次發性MDS:與化療、放射治療或接觸有毒物質的專業治療相關的以往治療是描繪從原發性MDS到次發性MDS(sMDS)的因素。在細胞遺傳學分析上,兩者之間的一個區別是異常核型的復雜性,單染色體畸變是典型的原發性MDS,而多種變化更為頻繁地在次發性紊亂中看到。一些藥物可能有具體的目標,如羥基脲針對17p,拓撲異構體酶抑制劑針對11q23和21q22。MDS的惡性細胞的遺傳變化主要導致遺傳物質的損失,包括可能的腫瘤抑制基因。

血液科的國際組織,French-American-British(FAB)Cooperative?Group,將MDS分為五個亞類,使它們與急性骨髓性白血病相區別。參見,例如,The?Merck?Manual?954(第17版,1999);Bennett?J.M.等人,Ann.Intern.Med.,103(4):620-5(1985)和Besa?E.C,Med.Clin.North?Am.76(3):599-617(1992)。在所有亞型中發現患者骨髓細胞增中的基本三系發育不良變化。可以獲得關于MDS的病理學、某些MDS分類體系統以及治療和控制MDS的特定方法的信息。參見,例如,美國專利號7,189,740(2007年3月13日授予),其全部內容通過參考并入本文。

核苷類似物臨床上已用于治療病毒感染和癌癥。大多數核苷類似物被分為抗-代謝物。在其進入細胞后,核苷類似物接著磷酸化成核苷5′-單磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。

5-氮雜胞苷(National?Service?Center名稱為NSC-102816;CAS登記號為320-67-2),也稱作阿扎胞苷(azacitidine)、AZA或4-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮,目前市場上作為藥品出售。5-氮雜胞苷是核苷類似物,更具體而言是胞苷類似物。5-氮雜胞苷是其相關的天然核苷,即胞苷的拮抗劑。5-氮雜胞苷和5-氮雜-2′-脫氧胞苷(也稱作地西他濱,脫氧胞苷的類似物)也是脫氧胞苷的拮抗劑。這些胞苷類似物與其相關的天然核苷之間的結構差異是在胞嘧啶環的位置5處存在代替碳的氮。5-氮雜胞苷可被定義為具有分子式C8H12N4O5,分子量為244.21克/摩爾,并具有以下結構:

這類胞苷類似物的其他成員包括例如:1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)、5-氮雜-2′-脫氧胞苷(地西他濱或5-氮雜-CdR)、偽胞苷(psi?ICR)、5-氟-2′-脫氧胞苷(FCdR)、2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷(吉西他濱)、5-氮雜-2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷、5-氮雜-2′-脫氧-2′-氟胞苷、1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine)、2′,3′-二脫氧-5-氟-3′-硫雜胞苷(Emtriva)、2′-環胞苷(安西他濱)、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮雜胞嘧啶(法扎拉濱或ara-AC)、6-氮雜胞苷(6-氮雜-CR)、5,6-二氫-5-氮雜胞苷(dH-氮雜-CR)、N4-戊氧基羰基-5′-脫氧-5-氟胞苷(卡培他濱)、N4-十八烷基-阿糖胞苷、和反油酸阿糖胞苷。

在其結合到復制中的DNA中后,5-氮雜胞苷或5-氮雜-2′-脫氧胞苷與DNA甲基轉移酶形成共價復合物。DNA甲基轉移酶負責從頭DNA甲基化并負責在復制中的DNA的女兒DNA鏈中復制建立的甲基化模式。通過5-氮雜胞苷或5-氮雜-2′-脫氧胞苷抑制DNA甲基轉移酶會導致DNA低甲基化,從而通過重新表達具有正常細胞周期調控、分化和死亡的基因恢復形態發育不良、不成熟造血細胞和癌細胞的正常功能。這些胞苷類似物的細胞毒性作用導致不再響應正常細胞生長調控機制的快速分裂細胞,包括癌細胞死亡。5-氮雜胞苷,與5-氮雜-2′-脫氧胞苷不同,還結合到RNA。氮雜胞苷的細胞毒性作用可能是因為多種機制,包括DNA、RNA和蛋白的合成被抑制,整合進了RNA和DNA,和DNA損傷通路被激活。

已經在臨床試驗中對5-氮雜胞苷和5-氮雜-2′-脫氧胞苷進行了測試,并表現出顯著的抗腫瘤活性,例如,在治療骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒細胞性白血病(CML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)中表現出顯著的抗腫瘤活性。參見,例如,Aparicio等人,Curr.Opin.Invest.Drugs?3(4):627-33(2002)。5-氮雜胞苷已用于NCI-贊助的試驗來治療MDS,并被核準治療MDS的所有FAB亞型。參見,例如,Kornblith等人,J.Clin.Oncol.20(10):2441-2452(2002);Silverman等人,J.Clin.Oncol.20(10):2429-2440(2002)。5-氮雜胞苷利用它的細胞毒性活性和它的DNA甲基轉移酶抑制活性減少向AML的轉化,從而可以改變MDS的自然病程。在階段III研究中,皮下給予5-氮雜胞苷顯著延長了高危MDS個體的存活和向AML或死亡轉化的時間。參見,例如,P.Fenaux等人,Lancet?Oncol,2009,10(3):223-32;Silverman等人,Blood?106(11):Abstract?2526(2005)。

5-氮雜胞苷和其他胞苷類似物被批準皮下(SC)或靜脈(IV)給予以治療各種增生紊亂。例如,通過消除SC給予可能出現的注射部位反應和/或通過允許改善患者依從性,胞苷類似物的口服給藥對于患者和醫生將是更為理想的和方便的。然而,由于化學不穩定性、酶不穩定性和/或差滲透性,已經證明胞苷類似物很難口服輸送。例如,胞苷類似物被認為在胃的酸性環境中是酸活性和不穩定的。之前試圖開發胞苷類似物的口服劑型要求藥芯有腸溶衣,以防止活性藥物成分(API)在胃中發生治療上不能接受的水解(這是可理解的和可接受的),從而使得藥物優選在胃腸道下部的具體區域中吸收,如小腸中的空腸中吸收。參見,例如,Sands等人,美國專利公開號2004/0162263(申請號號10/698,983)。此外,本領域中普遍接受的觀點是水會導致的胞苷類似物在配制過程中不利的水解降解,隨后影響到API在劑型中的穩定性。因此,應用到用于胞苷類似物的預期口服輸送的藥芯的包衣之前僅限于有機溶劑型體系,以盡量減少API暴露于水中。

極為需要胞苷類似物的口服制劑和劑型,例如,5-氮雜胞苷,以潛在地獲得尤其是更有利的劑量或給藥期間;改善藥代動力學、藥效學或安全性;評估長期或維持性治療的益處;發展最大化生物活性的改進治療方案;用胞苷類似物治療新疾病或紊亂;和/或獲得其他潛在的有利益處。

IV.發明概述

本發明提供了含有胞苷類似物的藥物組合物,其中所述組合物經口服給予基本在胃中釋放API。本發明還提供了制造所述組合物的方法,和使用所述組合物治療疾病和紊亂,其中包括癌癥、與異常細胞增殖相關的紊亂和血液紊亂的方法。

在某些實施方案中,所述胞苷類似物是5-氮雜胞苷。在其他實施方案中,所述胞苷類似物是5-氮雜-2′-脫氧胞苷(地西他濱或5-氮雜-CdR)。在其他實施方案中,所述胞苷類似物例如是:1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)、偽胞苷(psi?ICR)、5-氟-2′-脫氧胞苷(FCdR)、2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷(吉西他濱)、5-氮雜-2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷、5-氮雜-2′-脫氧-2′-氟胞苷、1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine)、2′,3′-二脫氧-5-氟-3′-硫雜胞苷(Emtriva)、2′-環胞苷(安西他濱)、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮雜胞嘧啶(法扎拉濱或ara-AC)、6-氮雜胞苷(6-氮雜-CR)、5,6-二氫-5-氮雜胞苷(dH-氮雜-CR)、N4-戊氧基羰基-5′-脫氧-5-氟胞苷(卡培他濱)、N4-十八烷基-阿糖胞苷、反油酸阿糖胞苷、或它們的衍生物或相關的類似物。

本文的某些實施方案提供了含有胞苷類似物的單一單位劑型的組合物。本文的某些實施方案提供了非腸溶衣的組合物。本文的某些實施方案提供了含有胞苷類似物的片劑組合物。本文的某些實施方案提供了了含有胞苷類似物的膠囊組合物。所述膠囊可以是例如硬明膠膠囊或軟明膠膠囊;特定的實施方案提供了羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。在某些實施方案中,所述單一單位劑型任選地還含有一種或多種賦形劑。在某些實施方案中,所述片劑任選地還含有一種或多種賦形劑。在其他實施方案中,所述膠囊任選地還含有一種或多種賦形劑。在某些實施方案中,所述組合物是經口服給予立即釋放API的片劑。在其他實施方案中,所述組合物是基本在胃中控釋API的片劑。在某些實施方案中,所述組合物是經口服給予立即釋放API的膠囊。在其他實施方案中,所述組合物是基本在胃中控釋API的膠囊。在特定實施方案中,所述片劑含有含胞苷類似物的藥芯,任選地還含有所述藥芯的包衣,其中所述包衣使用水性溶劑(例如水)或非水性溶劑(例如乙醇)涂布到所述藥芯上。

本文的某些實施方案提供了制造用于口服輸送的胞苷類似物制劑的方法。還提供了含有包裝材料、胞苷類似物的口服制劑和標簽的制品,所述標簽表明所述制劑用于治療某些疾病或紊亂,包括例如癌癥、與異常細胞增殖相關的紊亂、血液紊亂或免疫紊亂。

本文的某些實施方案提供了使用本發明提供的制劑治療疾病或紊亂,其中包括例如癌癥、與異常細胞增殖相關的紊亂、血液紊亂或免疫紊亂的方法。在某些實施方案中,所述胞苷類似物的制劑口服給予至有此需要的個體以治療癌癥或血液紊亂,例如MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病或淋巴瘤;或實體瘤,例如肉瘤、黑色素瘤、癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胃腸系統癌、腎癌、肺癌(例如,非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、睪丸癌、前列腺癌、胰腺癌或骨癌。在某些實施方案中,所述胞苷類似物的制劑口服給予至有此需要的個體以治療免疫紊亂。在某些實施方案中,本發明提供的口服制劑與一種或多種治療劑共同給予以在有此需要的個體中提供了協同治療作用。在某些實施方案中,本發明提供的口服制劑與一種或多種治療劑共同給予以在有此需要的個體中提供復敏作用。所述共同給予試劑可以是本文所述的癌癥治療劑。在某些實施方案中,所述共同給予試劑可以例如通過口服或注射給予。

在特定實施方案中,本發明提供了含有5-氮雜胞苷的片劑以及制造和使用所述片劑以治療癌癥、與異常細胞增殖相關的紊亂或血液紊亂的方法。在某些實施方案中,所述片劑任選地還含有一種或多種賦形劑,例如助流劑、稀釋劑、潤滑劑、著色劑、崩解劑、制粒劑、粘結劑、聚合物和/或包衣劑。用于制備本發明提供的某些制劑的成分的例子記載在例如Etter等人,美國專利申請公開號2008/0057086(申請號11/849,958)中,在此通過引用將其全部內容并入本文。

本文的具體實施方案尤其提供了含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其中所述組合物在口服給予至個體后基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。其他實施方案提供了前述組合物,其是:立即釋放組合物;沒有腸溶衣(即,非腸溶衣);是片劑;是膠囊;還含有選自本文公開的任何賦形劑的賦形劑;還含有滲透促進劑;還含有d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯;在制劑中還含有占所述制劑總重量約2重量%的滲透促進劑;基本不含胞苷脫氨酶抑制劑;基本不含四氫尿苷;含有至少約40mg量的5-氮雜胞苷;含有至少約400mg量的5-氮雜胞苷;含有至少約1000mg量的5-氮雜胞苷;在口服給予至個體后曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL;在口服給予至個體后曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL;在口服給予至個體后最大血漿濃度為至少約100ng/mL;在口服給予至個體后最大血漿濃度為至少約200ng/mL;在口服給予至個體后達到最大血漿濃度的時間小于約90分鐘;和/或在口服給予至個體后達到最大血漿濃度的時間小于約60分鐘。

本文的具體實施方案提供了一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL。

本文的具體實施方案提供了一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL。

本文的具體實施方案提供了一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL。

本文的具體實施方案提供了一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現最大血漿濃度為至少約200ng/mL。

本文的具體實施方案提供了一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現達到最大血漿濃度的時間例如小于約6小時、小于約5小時、小于約4小時、小于約3小時、小于約2.5小時、小于約2小時、小于約1.5小時、小于約1小時、小于約45分鐘或小于約30分鐘。在具體實施方案中,食物的存在可能影響(例如,延長)總暴露和/或達到最大血漿濃度的時間。

本文的具體實施方案提供了一種用于口服給予的含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其基本在胃中釋放5-氮雜胞苷并在口服給予后實現達到最大血漿濃度的時間小于約60分鐘。

本文的具體實施方案提供了前述組合物作為單一單位劑型、片劑或膠囊中的任一種。

本文的具體實施方案尤其提供了治療患有與異常細胞增殖相關的疾病的個體的方法,包括口服給予個體含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其中所述組合物在口服給予至個體后基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。本文的其他實施方案提供了前述方法,其中:所述疾病是骨髓增生異常綜合征;所述疾病是急性骨髓性白血病;所述方法還包括共同給予有此需要的個體選自本文公開的任何額外治療劑的額外治療劑;所述組合物是立即釋放組合物;所述組合物沒有腸溶衣;所述組合物還含有滲透促進劑;所述組合物還含有滲透促進劑d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯;所述組合物在制劑中還含有占所述制劑總重量約2重量%的d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯;所述方法還包括不與胞苷類似物一起共同給予胞苷脫氨酶抑制劑;所述組合物是單一單位劑型;所述組合物是片劑;所述組合物是膠囊;所述組合物還含有選自本文公開的任何賦形劑的賦形劑;5-氮雜胞苷的量為至少約40mg;5-氮雜胞苷的量為至少約400mg;5-氮雜胞苷的量為至少約1000mg;所述方法在口服給予至個體后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL;所述方法在口服給予至個體后實現曲線下面積值為至少約400ng-hr/mL;所述方法在口服給予至個體后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL;所述方法在口服給予至個體后實現最大血漿濃度為至少約200ng/mL;所述方法在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約90分鐘;和/或所述方法在口服給予至個體后實現達到最大血漿濃度的時間小于約60分鐘。

本文的具體實施方案尤其提供了含有治療有效量的5-氮雜胞苷的藥物組合物,其中所述組合物用于治療與異常細胞增殖相關的疾病或紊亂,其中所述組合物制備成用于口服給予,和其中所述組合物制備成用于基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。本文的其他實施方案提供了前述組合物,其中:5-氮雜胞苷的量約40mg、約400mg或約1000mg;制備成在口服給予后實現曲線下面積值為至少約200ng-hr/mL或400ng-hr/mL;制備成在口服給予后實現最大血漿濃度為至少約100ng/mL或200ng/mL;制備成在給予后達到最大血漿濃度的時間小于約60分鐘或90分鐘;制備成立即釋放組合物的形式;制備成用于與選自本文公開的任何額外治療劑的額外治療劑聯合口服給予;用于治療骨髓增生異常綜合征或急性骨髓性白血病;還含有滲透促進劑;還含有滲透促進劑d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯;是單一單位劑型;是片劑或膠囊;和/或還含有選自本文公開的任何賦形劑的賦形劑。

本文的具體實施方案尤其提供了5-氮雜胞苷用于制備用來治療與異常細胞增殖相關的疾病的藥物組合物的用途,其中所述組合物制備成用于口服給予,和其中所述組合物制備成用于基本在胃中釋放5-氮雜胞苷。本文的其他實施方案提供了前述用途,其中:所述疾病是骨髓增生異常綜合征或急性骨髓性白血病;5-氮雜胞苷的量選自本文公開的任何量;和/或所述組合物制備成用于立即釋放。其他實施方案尤其提供了通過給予本發明提供的藥物組合物治療患有本發明提供的疾病或紊亂的個體的方法,其中所述治療導致個體的存活率改善。

V.附圖說明

圖1顯示了可被用來制造用于口服給藥的含有氮雜胞苷的具體片劑的方法和步驟;在具體實施方案中,一個或多個步驟可以任選地省略。

圖2顯示了在多劑量遞增研究(n=18)中75mg/m2?SC給藥氮雜胞苷后第1天和第7天的人PK分布。X-軸顯示了時間;Y-軸顯示了氮雜胞苷血漿濃度(平均±SD)。

圖3顯示了在多劑量遞增研究中SC(75mg/m2)和PO(240mg、300mg和360mg)給藥氮雜胞苷后的人PK分布。在各劑量下比較氮雜胞苷血漿PK分布。X-軸顯示了時間;Y-軸顯示了氮雜胞苷血漿濃度(平均±SD)。

圖4顯示了來自在多劑量遞增研究中收集的個體患者(個體02008,80歲,男性,RAEB-1)的PD數據。患者被給予氮雜胞苷制劑#3,240mg。將血小板(K/μL)、Hgb(g/dL)、ANC(K/μL)和相對BM母細胞(%)相對于研究過程中的采樣日期繪圖。

圖5顯示了來自在多劑量遞增研究中收集的個體患者(個體02007,76歲,男性,CMML)的PD數據。患者被給予氮雜胞苷制劑#3,240mg。將血小板(K/μL)、Hgb(g/dL)、ANC(K/μL)和相對BM母細胞(%)相對于研究過程中的采樣日期繪圖。

圖6顯示了來自在多劑量遞增研究中收集的個體患者(個體02004,61歲,男性,MDS,MDACC)的PD數據。患者被給予氮雜胞苷制劑1,120mg。將血小板(K/μL)、Hgb(g/dL)、ANC(K/μL)和相對BM母細胞(%)相對于研究過程中的采樣日期繪圖。

圖7顯示了快速氮雜臨床評估(RACE)研究CL008的研究設計。繪制在治療周期內不同天給予的劑量。劑量可以在第±1天給予,只要劑量之間有至少48小時。

圖8顯示了在RACE臨床研究中SC(124mg、75mg/m2)和PO(180mg、360mg、1,200mg,制劑4)給予氮雜胞苷后來自個體患者(個體106003,N=1)的氮雜胞苷人PK分布。繪制SC和PO劑量的AUC(0-t)值。

圖9顯示了在RACE臨床研究中SC(120mg、75mg/m2)和PO(180mg、360mg、1,200mg,制劑6)給予氮雜胞苷后來自個體患者(個體106004,N=1)的氮雜胞苷人PK分布。繪制SC和PO劑量的AUC(0-∞)值。

圖10顯示了在臨床研究中SC和口服給予氮雜胞苷后人PK分布(線性刻度)。

圖11顯示了在臨床研究中SC和口服給予氮雜胞苷后人PK分布(半對數刻度)。

圖12顯示了在臨床研究(CL005和CL008)中用制劑#3、#4和#6以不同劑量水平SC給藥氮雜胞苷和口服給藥氮雜胞苷后人AUC值。

圖13顯示了在臨床研究中用制劑#3、#4和#6以不同劑量水平SC給藥氮雜胞苷和口服給藥氮雜胞苷后患者中的人Cmax值。

圖14顯示了用制劑#3、#4和#6以不同劑量水平口服給藥氮雜胞苷后人中的相對口服生物利用度。

圖15顯示了用制劑#3、#4和#6以不同劑量水平口服給藥氮雜胞苷后人中相對于SC給予的暴露百分比。

圖16顯示了用制劑#3和#6和180mg(n=6)口服給藥氮雜胞苷后人血漿濃度對時間的分布(線性刻度)。

圖17顯示了用制劑#3和#6和360mg(n=6)口服給藥氮雜胞苷后人血漿濃度(ng/ml)對時間(hr)的線性刻度分布。

圖18顯示了個體(″ind″)和平均氮雜胞苷ACU(0-inf)(ng*hr/ml)對氮雜胞苷劑量(mg)的值的圖示,使用制劑#3和#6的計算的線性回歸線。

圖19顯示了在用制劑#3或#6給藥后氮雜胞苷相對口服生物利用度(%)(平均±SD)對氮雜胞苷劑量(mg)的比較。

圖20顯示了在口服給予制劑#3或#6后與SC劑量相比的氮雜胞苷暴露(平均±SD)對氮雜胞苷劑量(mg)的比較。

VI.詳細說明

除非另有規定,本文使用的所有技術和科學術語具有本領域技術人員普遍理解的相同含義。本文參照的所有出版物和專利均通過引用將其全部內容并入本文。

A.定義

在說明書和權利要求書中,除非上下文另有明確規定,“一種”和“所述”包括復數和單數形式。

術語“約”或“大約”是指由本領域技術人員確定的對于特定值可接受的誤差,其部分地取決于如何測量或確定該值。在某些實施方案中,術語“約”或“大約”指在1、2、3或4個標準偏差之內。在某些實施方案中,術語“約”或“大約”指在給定值或范圍的30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%或0.05%之內。

當在本文中使用時,除非另有說明,術語″治療″指根除或緩解疾病或紊亂,或與疾病或紊亂相關的一種或多種癥狀。在某些實施方案中,該術語指使因為給予患有這種疾病或紊亂的個體一種或多種預防劑或治療劑而造成的疾病或紊亂的擴散或惡化最小化。在一些實施方案中,該術語指在特定疾病的癥狀發作之后給予本發明提供的化合物或劑型,同時給予或不給予其他額外的活性成分。

當在本文中使用時,除非另有說明,術語″預防″指預防疾病或紊亂或其一種或多種癥狀的發作、復發或擴散。在某些實施方案中,該術語指在癥狀發作之前用本發明提供的化合物或劑型給藥或治療,特別是給予具有本發明提供的疾病或紊亂風險的患者,同時給予或不給予其他額外的活性化合物。該術語包括抑制或減少特定疾病的癥狀。具有家族疾病歷史的患者尤其是某些實施方案中的預防方案的候選者。此外,具有復發癥狀歷史的患者也是預防的潛在候選者。在這方面,術語″預防″可以與術語″預防性治療″交換使用。

當在本文中使用時,除非另外指明,術語“控制”指預防或減慢疾病或紊亂或其一種或多種癥狀的發展、擴散或惡化。通常,個體由預防劑和/或治療劑帶來的有益效果不能導致治愈疾病或紊亂。在這方面,術語″控制″包括治療已患有特定疾病的患者,以試圖預防或最小化疾病的復發。

當在本文使用時,給予特定藥物組合物所導致的特定紊亂的癥狀的緩解是指由于組合物的給予所導致的或與其相關的任何減輕,無論長期或臨時的,持久或短暫的。

當在本文中使用時,除非另有說明,化合物的″治療有效量″和″有效量″是在疾病或紊亂的治療或控制中足以提供了治療益處,或足以延遲或最小化與疾病或紊亂相關的一種或多種癥狀的量。化合物的″治療有效量″和″有效量″指單獨或與一種或多種其他試劑聯合施用的治療劑的量,其在疾病或紊亂的治療或控制中提供治療益處。術語″治療有效量″和″有效量″可以包括改進整個治療、降低或避免疾病或紊亂的癥狀或病因的量,或增強另一種治療劑的治療功效的量。

當在本文中使用時,除非另有說明,化合物的″預防有效量″是足以防止疾病或紊亂或防止其復發的量。化合物的預防有效量指單獨或與一種或多種其他試劑聯合施用的治療劑的量,其在疾病的預防中提供了預防益處。術語″預防有效量″可以包括改進整個預防或增強另一種預防劑的預防功效的量。

當在本文使用時,“腫瘤”是指所有新生細胞的生長和增殖,無論是良性或惡性的,并且指所有的癌前細胞和癌細胞及組織。當在本文使用時,“新生的”是指失調或不受管制的細胞生長的任何形式,無論是良性或惡性的,從而造成異常組織生長。因此,“新生細胞”包括具有失調或不受管制的細胞生長的惡性和良性細胞。

術語″癌癥″是指或描述特征在于不受管制的細胞生長的哺乳動物中的生理病癥。癌癥的例子包括但不限于血液傳播癌(例如,淋巴瘤,白血病)和實體瘤。

當在本文使用時,術語“組合物”、“制劑”和“劑型”涵蓋含有指定成分(如果有顯示,則以指定量)的組合物以及直接或間接源自指定量的指定成分組合而獲得的任何產品。術語“藥物的”或“藥物可接受的”是指組合物、制劑或劑型中的任何稀釋劑、賦形劑或載體與其他成分相容并且對受體沒有害。除非另有說明,術語“組合物”、“制劑”和“劑型”在本文中可互換使用。

針對本發明提供的組合物、制劑或劑型使用的術語“立即釋放”是指組合物、制劑或劑型不包含用來在口服給予之后在胃之外在空間和/或時間上延遲一些或全部API從該組合物、制劑或劑型中釋放的組分(例如,包衣)。在某些實施方案中,立即釋放組合物、制劑或劑型在口服給予后基本在胃中釋放API。在具體實施方案中,立即釋放組合物、制劑或劑型不是延遲釋放的。在具體實施方案中,立即釋放組合物、制劑或劑型不包含腸溶衣。

當在本文使用時,術語“非腸溶衣”是指不包含用于在胃之外(例如,在腸道內)釋放活性成分的包衣的藥物組合物、制劑或劑型。在某些實施方案中,非腸溶衣組合物、制劑或劑型被設計成基本在胃中釋放活性成分。

針對本發明提供的組合物、制劑或劑型使用的術語“基本在胃中”是指至少約99%、至少約95%、至少約90%、至少約85%、至少約80%、至少約75%、至少約70%、至少約65%、至少約60%、至少約55%、至少約50%、至少約45%、至少約40%、至少約35%、至少約30%、至少約25%、至少約20%、至少約15%或至少約10%的胞苷類似物在胃中釋放。當在本文使用時術語″在胃中釋放″和相關術語是指胞苷類似物可用于吸收或經胃壁細胞傳輸,然后可用于人體的過程。

術語“個體”被定義成包括動物,如哺乳動物,包括但不限于靈長類動物(例如,人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠和小鼠等。在具體實施方案中,個體是人。

術語“共同給予”和“聯合”包括在沒有具體時限的情況下同時或順序給予兩種或更種治療劑。在一個實施方案中,試劑同時存在于細胞中或個體體內,或者同時發揮生物或治療效果。在一個實施方案中,各治療劑在同一組合物或單位劑型中。在其他實施方案中,各治療劑在不同的組合物或單位劑型中。在某些實施方案中,在給予第二治療劑之前(例如,5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同時或之后(例如,5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)給予第一種試劑。

術語“同位素組成”是指給定原子位置存在的每種同位素的量,“天然同位素組成”是指對于給定原子位置的天然發生的同位素組成或豐度。含有天然同位素組成的原子位置也可被稱為“非富集的”。除非另有指定,化合物的原子位置代表該原子的任何穩定的同位素。例如,除非另有說明,當位置被具體指定為“H”或“氫”時,該位置被理解成以其天然同位素組成含有氫。

術語“同位素富集的”是指具有除了原子的天然同位素組成之外的同位素組成的原子位置。“同位素富集的”也可以指含有至少一個具有除了原子的天然同位素組成之外的同位素組成的原子位置的化合物。當在本文使用時,“同位素異數體”是同位素富集的化合物。

術語“同位素富集”是指在分子中在給定原子位置處代替原子的天然同位素組成的具體同位素的結合量百分比。例如,在給定位置氘富集1%是指在給定樣本中1%的分子在指定位置含有氘。由于氘的天然分布為約0.0156%,因此在使用非富集原料合成的化合物中的任何位置氘富集為約0.0156%。

術語“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素組成和天然同位素組成之間的比例。

關于本發明提供的化合物,當某個特定原子位置被指定具有氘或“D”時,應被理解成,在該位置氘的豐度基本上大于氘的天然豐度約0.015%。被指定具有氘的位置通常具有最低同位素富集因子,在特定實施方案中,在指定氘位置為至少1000(15%氘結合)、至少2000(30%氘結合)、至少3000(45%氘結合)、至少3500(52.5%氘結合)、至少4000(60%氘結合)、至少4500(67.5%氘結合)、至少5000(75%氘結合)、至少5500(82.5%氘結合)、至少6000(90%氘結合)、至少6333.3(95%氘結合)、至少6466.7(97%氘結合)、至少6600(99%氘結合)或至少6633.3(99.5%氘結合)。

可以使用本領域技術人員已知的常規分析方法測定本發明提供的化合物的同位素富集和同位素富集因子,包括例如質譜、核磁共振譜和結晶譜。

B.胞苷類似物

1.綜述

本發明提供了經口服給予基本在胃中釋放API的含有胞苷類似物的劑型、藥物制劑和組合物。在某些實施方案中,胞苷類似物是5-氮雜胞苷。在某些實施方案中,胞苷類似物是5-氮雜-2′-脫氧胞苷(地西他濱或5-氮雜-CdR)。在某些實施方案中,胞苷類似物是例如:1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C);偽-胞苷(psi?ICR);5-氟-2′-脫氧胞苷(FCdR);2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷(吉西他濱);5-氮雜-2′-脫氧-2′,2′-二氟胞苷;5-氮雜-2′-脫氧-2′-氟胞苷;1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine);2′,3′-二脫氧-5-氟-3′-硫雜胞苷(Emtriva);2′-環胞苷(安西他濱);1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮雜胞嘧啶(法扎拉濱或ara-AC);6-氮雜胞苷(6-氮雜-CR);5,6-二氫-5-氮雜胞苷(dH-氮雜-CR);N4-戊氧基-羰基-5′-脫氧-5-氟胞苷(卡培他濱);N4-十八烷基-阿糖胞苷;反油酸阿糖胞苷;或含有胞苷類似物和脂肪酸的共軛化合物(例如,氮雜胞苷-脂肪酸共軛物,包括但不限于CP-4200(Clavis?Pharma?ASA)或WO?2009/042767中公開的化合物,如氮雜-C-5′-巖芹炔酸酯或氮雜-C-5′-Petroselaidic?acid酯)。

在某些實施方案中,本發明提供的胞苷類似物包括胞苷類似物的酯化衍生物,例如,5-氮雜胞苷的酯化衍生物。在特定實施方案中,酯化衍生物是在胞苷類似物分子的一個或多個位置上含有酯部分(例如,乙酰基)的胞苷類似物。酯化衍生物可以通過本領域中已知的任何方法制備。在某些實施方案中,胞苷類似物的酯化衍生物用作胞苷類似物的前藥,使得例如在給予酯化衍生物后,該衍生物在體內去乙酰基化而產生胞苷類似物。本文的特定實施方案提供了2′,3′,5′-三乙酰基-5-氮雜胞苷(TAC),它具有良好的物理化學和治療性質。參見,例如,國際公開號WO?2008/092127(國際申請號PCT/US2008/052124);Ziemba,A.J.等人,″Development?of?Oral?Demethylating?Agents?for?Treatment?Myelodysplastic?Syndrome″(Abstract號3369),In:Proceedings?of?the?100th?Annual?Meeting?of?the?American?Association?for?Cancer?Research;2009年4月,18-22;Denver,Co.Philadelphia(PA):AACR;2009(在此通過引用將其全部內容并入本文)。

在某些實施方案中,本發明提供的胞苷類似物包括結構與胞苷或脫氧胞苷相關并且功能上模擬和/或拮抗胞苷或脫氧胞苷的作用的任何化合物。本文的某些實施方案提供了本發明提供的胞苷類似物的鹽、共晶體、溶劑化物(例如,水合物)、復合物、前藥、前體、代謝物和/或其他衍生物。例如,特定的實施方案提供了5-氮雜胞苷的鹽、共晶體、溶劑化物(例如,水合物)、復合物、前體、代謝物和/或其他衍生物。某些實施方案提供了不是本發明提供的胞苷類似物的鹽、共晶體、溶劑化物(例如,水合物)或復合物的胞苷類似物。例如,特定的實施方案提供了非離子化、非溶劑化物(例如,無水)、非復合形式的5-氮雜胞苷。本文的某些實施方案提供了本發明提供的兩種或多種胞苷類似物的混合物。

本發明提供的胞苷類似物可以使用文獻中記載或參照的合成方法和過程制備。例如,美國專利號7,038,038和其參考文獻中教導了合成5-氮雜胞苷的特定方法,在此通過引用將其并入本文。5-氮雜胞苷也可以從Celgene?Corporation,Warren,NJ.得到。本發明提供的其他胞苷類似物可以使用本領域技術人員之前公開的合成過程制備。

在某些實施方案中,例示性胞苷類似物具有以下結構:

2.同位素富集的胞苷類似物

本文的特定實施方案提供了同位素富集的胞苷類似物、其前藥、其合成中間體和其代謝物。例如,本文的具體實施方案提供了同位素富集的5-氮雜胞苷。

之前已經使用某些類藥物證明了藥物的同位素富集(例如,氘代)改善藥代動力學(″PK″)、藥效學(″PD″)和毒性特征。參見,例如,Lijinsky等人,Food?Cosmet.Toxicol.,20:393(1982);Lijinsky等人,J.Nat.Cancer?Inst.,69:1127(1982);Mangold等人,Mutation?Res.308:33(1994);Gordon等人,Drug?Metab.Dispos.,15:589(1987);Zello等人,Metabolism,43:487(1994);Gately等人,J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade,D.,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。

盡管不限于任何特定理論,但是可以使用藥物的同位素富集,例如以:(1)減少或消除不希望的代謝物;(2)提高母體藥物的半衰期;(3)減少達到預期效果所需的給藥次數;(4)減少達到預期效果所需的劑量;(5)提高活性代謝物的形成,如果有形成;和/或(6)減少有害代謝物在具體組織中的產生和/或產生更有效的藥物和/或更安全的藥物用于聯合治療,無論聯合治療是否是有意的。

原子用其同位素的一種置換往往導致化學反應的反應速率發生變化。這種現象被稱為動力學同位素效應(″KIE″)。例如,如果C-H鍵在化學反應的速率決定步驟(即,最高過渡態能量的步驟)中斷裂,則用氘代替氫將導致反應速率下降并且進程將放緩。這種現象被作為氘代動力學同位素效應(“DKIE”)。參見,例如,Foster等人,Adv.Drug?Res.,vol.14,pp.1-36(1985);Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999)。

DKIE的大小可以表示為C-H鍵斷裂的給定反應和用氘代替氫的同樣反應的速率之比。DKIE可以從約1(沒有同位素效應)變化到非常大的數值,如50以上,這意味著當用氘代替氫時,反應可以變慢50倍以上。盡管不限于特定理論,但是高DKIE值可能部分是由于被稱作隧道現象,其是不確定性原理的結果。隧道歸因于氫原子的小質量,并且因為涉及質子的過渡態有時會在缺少所需活化能的情況下形成,所以發生隧道。由于氘具有比氫更大的質量,因此在統計上它發生這種現象的概率要低得多。

氚(“T”)是氫的放射性同位素,用在研究、聚變反應堆、中子發生器和放射性藥品中。氚是在原子核中具有2個中子的氫原子,原子量接近3。它以非常低的濃度出現在天然環境中,最常見的是T2O。氚衰變慢(半衰期=12.3年)并發出無法穿透人體皮膚外層的低能量β粒子。內部暴露是與這種同位素相關的主要危害,但它必須在大量攝入時才構成重大健康風險。與氘相比,在到達危害水平之前必須消耗更少量的氚。用氚(″T″)代替氫產生比氘更強的結合,從而得到數值更大的同位素效應。

同樣,對其他元素用同位素替代,包括但不限于對碳用13C或14C取代,對硫用33S、34S或36S取代,對氮用15N取代,和對氧用17O或18O取代均可能會導致類似的動力學同位素效應。

動物的身體表達各種酶,以從它的循環系統中消除外來物質,如治療劑。酶的例子包括細胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶,其與這些外來物質反應并將其轉化為更極性的中間體或代謝物以通過腎臟排泄。藥物化合物的某些最常見代謝反應涉及碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-鍵。由此產生的代謝物在生理條件下可以是穩定的或不穩定的,且可以具有相對于母體化合物很大程度上不同的藥代動力學、藥效學以及急性和長期毒性特征。對于許多藥物而言,這種氧化是迅速的。因此,這些藥物通常需要每天多次或高劑量給予。

與具有天然同位素組成的類似化合物相比,在本發明提供的化合物的某些位置處的同位素富集可能會產生影響本發明提供的化合物的的藥代動力學、藥效學和/或毒性特征的可檢測的KIE。在一個實施方案中,在代謝過程中C-H鍵斷裂的位置進行氘富集。

本文的某些實施方案提供了氘富集的5-氮雜胞苷類似物,其中5-氮雜胞苷分子中的一個或多個氫用氘同位素富集。在某些實施方案中,本發明提供了式(I)的化合物:

其中一個或多個Y原子(即Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6和Y7)是用氘同位素富集的氫,其余的Y原子是非富集的氫原子。在特定實施方案中,一個、二個、三個、四個、五個、六個或七個所示的Y原子用氘同位素富集的,其余的Y原子是非富集的氫。

在某些實施方案中,化合物(I)的核糖部分上的一個或多個Y原子是氘富集的。特定例子包括但不限于以下化合物,其中標記“D”表示氘富集的原子位置,即,包含給定化合物的樣品在指定位置具有高于氘的天然豐度的氘富集:

在某些實施方案中,化合物(I)的5-氮雜胞嘧啶部分上的Y原子是氘富集的。特定例子包括以下化合物,其中標記“D”表示氘富集的原子位置,即,包含給定化合物的樣品在指定位置具有高于氘的天然豐度的氘富集:

在某些實施方案中,化合物(I)的核糖部分上的一個或多個Y原子和5-氮雜胞嘧啶部分上的Y原子是氘富集的。特定例子包括但不限于以下化合物,其中標記“D”表示氘富集的原子位置,即,包含給定化合物的樣品在指定位置具有高于氘的天然豐度的氘富集:

應該理解,在生理條件下一個或多個氘可以與氫交換。

本文的某些實施方案提供了5-氮雜胞苷的碳-13富集的類似物,其中5-氮雜胞苷分子中的一個或多個碳用碳-13同位素富集。在某些實施方案中,本發明提供了式(II)的化合物:

其中1、2、3、4、5、6、7或8中的一個或多個是用碳-13同位素富集的碳原子,1、2、3、4、5、6、7或8中的其余的原子是非富集的碳原子。在特定實施方案中,一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個或八個碳原子(即,原子1、2、3、4、5、6、7和8)是用碳-13同位素富集的,其余的碳原子是非富集的。

在某些實施方案中,化合物(II)的核糖部分上的一個或多個碳原子是用碳-13富集的。特定例子包括但不限于以下化合物,其中星號(“*”)表示碳-13富集的原子位置,即,包含給定化合物的樣品在指定位置具有高于碳-13的天然豐度的碳-13富集:

在某些實施方案中,化合物(II)的5-氮雜胞嘧啶部分上的一個或多個碳原子是用碳-13富集的。特定例子包括但不限于以下化合物,其中星號(“*”)表示碳-13富集的原子位置,即,包含給定化合物的樣品在指定位置具有高于碳-13的天然豐度的碳-13富集:

在某些實施方案中,化合物(II)的核糖部分上的一個或多個碳原子和5-氮雜胞嘧啶部分上的一個或多個碳原子是用碳-13富集的,即,本文包含核糖部分的碳-13富集和氮雜胞嘧啶部分的碳-13富集的任何組合。

在某些實施方案中,一個或多個氫是用氘富集的和一個或多個碳是用碳-13富集的,即,本文包含5-氮雜胞苷的氘富集和碳-13富集的任何組合。

3.合成同位素富集的胞苷類似物

本文所述的化合物可以使用本領域技術人員已知的任何方法合成。例如,使用本領域技術人員已知的標準有機合成化學技術合成本文所述的具體化合物。在一些實施方案中,使用合成5-氮雜胞苷的已知程序,其中試劑、原料、前體或中間體中的一種或多種用一個或多個同位素富集的試劑、原料、前體或中間體中的一種或多種代替,包括但不限于一種或多種氘-富集的試劑、原料、前體或中間體,和/或一種或多種碳-13-富集的試劑、原料、前體或中間體。同位素富集的試劑、原料、前體或中間體是市售的或者可以反應通過本領域技術人員已知的常規化學反應制備。在一些實施方案中,合成路線基于美國專利號7,038,038中的路線,在此通過引用將其全部內容并入本文。

在某些實施方案中,合適的同位素富集的原料,如氘-富集的核糖、氘-富集的5-氮雜胞嘧啶、碳-13-富集的核糖和/或碳-13-富集的5-氮雜胞嘧啶,可以用作一般方案中的原料來制備相應的氘和/或碳-13富集的5-氮雜胞苷(參見,方案1)。根據美國專利號7,038,038中的程序,用六甲基二硅氮烷(HMDS)處理5-氮雜胞嘧啶,而生成硅烷化的5-氮雜胞嘧啶。根據Brown等人,Biochemical?Preparations,1955,4,70-76中記載的程序,通過使D-核糖與醋酸鈉在醋酸酐中反應,來制備四乙酰基-D-核糖。在TMS-三氟甲磺酸酯的存在下使硅烷化的5-氮雜胞嘧啶與四乙酰基-D-核糖偶聯,并用甲醇鈉在甲醇中處理得到的受保護的5-氮雜胞苷,生成5-氮雜胞苷。參見,美國專利號7,038,038。

方案1

在一些實施方案中,5-氮雜胞苷的核糖部分中的一個或多個氫用氘富集。這種5-氮雜胞苷類似物可以根據方案1從市售或根據文獻程序制備的適合氘-富集的核糖來制備。氘-富集的核糖原料的具體例子包括但不限于表1中列出的以下化合物,它們可以轉化為相應的氘-富集的5-氮雜胞苷類似物。

表1

在其他實施方案中,5-氮雜胞苷的5-氮雜胞嘧啶環上的氫位置用氘富集。這種5-氮雜胞苷類似物例如可以根據方案1從氘代5-氮雜胞嘧啶來制備。氘代5-氮雜胞嘧啶例如可以如方案2所示從適合的氘代試劑制備。參見,例如,Grundmann等人,Chem.Ber.1954,87,19-24;Piskala等人,in?Zorbach?and?Tipson(eds.)Synthetic?Procedures?in核酸Chemistry,Vol.1,Wiley?Interscience,New?York,1968,107-108;Piskala,Collect.Czech.Chem.Comm.1967,32,3966-3976。

方案2

(來自Aldrich)

制備5-氮雜胞嘧啶的可選條件為:

在其他實施方案中,5-氮雜胞苷的5-氮雜胞嘧啶環上的氫位置和核糖部分中的一個或多個氫位置均用氘富集。這種5-氮雜胞苷類似物例如可以根據方案1,通過用氘代5-氮雜胞嘧啶偶聯適合的氘代核糖原料來制備。例如,化合物I-9、I-10、I-11、I-12、I-13和I-14可以從表1中列出的相應的氘代核糖原料和根據方案2制備的氘代5-氮雜胞嘧啶來制備。

在一些實施方案中,5-氮雜胞苷的核糖部分中的一個或多個碳原子用碳-13富集。這種5-氮雜胞苷類似物可以根據方案1從市售或根據文獻程序制備的適合碳-13-富集的核糖來制備。碳-13-富集的核糖原料的具體例子包括但不限于表2中列出的以下化合物,它們可以轉化為相應的碳-13-富集的5-氮雜胞苷類似物。(星號″*″表示碳-13富集的原子位置)

表2

在其他實施方案中,5-氮雜胞嘧啶環中的一個或多個碳原子用碳-13富集。這種5-氮雜胞苷類似物可以根據方案1從碳-13-富集的5-氮雜胞嘧啶制備。碳-13富集的5-氮雜胞嘧啶中間體可以如方案3所示從適合的碳-13富集的試劑制備。參見,例如,Grundmann等人,Chem.Ber.1954,87,19-24;Piskala等人,in?Zorbach?and?Tipson(eds.)Synthetic?Procedures?in核酸Chemistry,Vol.1,Wiley?Interscience,New?York,1968,107-108;Piskala,Collect.Czech.Chem.Comm.1967,32,3966-3976。

方案3

在其他實施方案中,5-氮雜胞苷的5-氮雜胞嘧啶環上的一個或多個碳位置和核糖部分中的一個或多個碳位置用碳-13富集。這種5-氮雜胞苷類似物例如可以根據方案1,通過用適合的碳-13-富集的5-氮雜胞嘧啶偶聯適合的碳-13-富集的核糖原料來制備。例如,化合物可以從表2中列出的碳-13-富集的核糖原料和根據方案3制備的碳-13-富集的5-氮雜胞嘧啶來制備。

上述路線和方法可以修改以提供了具有氘富集和碳-13富集的5-氮雜胞苷的同位素異數體。

C.藥物制劑

1.綜述

本文的實施方案包括含有一種或多種胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)和任選的滲透促進劑的藥物制劑和組合物,其中所述制劑和組合物制備成用于口服給予。在特定實施方案中,所述制劑和組合物制備成用于基本在胃中釋放胞苷類似物。在具體實施方案中,胞苷類似物,例如5-氮雜胞苷,以及藥物制劑和組合物用于治療與異常細胞增殖相關的疾病和紊亂,其中所述胞苷類似物、制劑和組合物制備成用于口服給予,優選用于基本在胃中釋放胞苷類似物。特定實施方案涉及一種或多種胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)用來制備用于治療本發明提供的特定醫療適應癥的藥物制劑和組合物的用途。本發明提供的含有胞苷類似物的藥物制劑和組合物用于在有此需要的個體中口服輸送胞苷類似物。口服輸送劑型包括但不限于片劑、膠囊、囊片、溶液、懸浮液和糖漿,還可以包括可被封裝或不封裝的顆粒、珠子、粉末或小球。這種劑型也可稱為含有胞苷類似物的″藥芯″。

本文的特定實施方案提供了固體口服劑型片劑或膠囊。在某些實施方案中,所述制劑是含有胞苷類似物的片劑。在某些實施方案中,所述制劑是含有胞苷類似物的膠囊。在某些實施方案中,本發明提供的片劑或膠囊任選地包括一種或多種賦形劑,例如助流劑、稀釋劑、潤滑劑、著色劑、崩解劑、制粒劑、粘結劑、聚合物和包衣劑。在某些實施方案中,所述制劑是立即釋放片劑。在某些實施方案中,所述制劑是釋放API的控釋片劑,例如基本在胃中釋放。在某些實施方案中,所述制劑是硬明膠膠囊。在某些實施方案中,所述制劑是軟明膠膠囊。在某些實施方案中,所述膠囊是羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。在某些實施方案中,所述制劑是立即釋放膠囊。在某些實施方案中,所述制劑是釋放API的立即釋放或控釋膠囊,例如基本在胃中釋放。在某些實施方案中,所述制劑是在給予后基本在口中溶解的快速崩解片劑。在某些實施方案中,本文的實施方案包括胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)用來制備用于治療與異常細胞增殖相關的疾病的藥物組合物的用途,其中所述組合物制備成用于口服給予。

2.本發明提供的某些劑型的性能

在某些實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑經口服給予立即釋放API。在特定實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑含有治療或預防有效量的胞苷類似物(以及任選地一種或多種賦形劑),并且經口服給予立即釋放API。

在某些實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑經口服給予后基本在胃中控釋API。在某些實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑含有治療或預防有效量的胞苷類似物和能夠基本在胃中釋放胞苷類似物的藥物釋放控制成分。在某些實施方案中,基質(例如,聚合物基質)可以用在制劑中以控制胞苷類似物的釋放。在某些實施方案中,包衣和/或殼體可以用在制劑中以控制胞苷類似物基本在胃中的釋放。

在某些實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑經口服給予后基本在胃中釋放API。在某些實施方案中,所述制劑經口服給予后立即釋放胞苷類似物。在某些實施方案中,所述制劑任選地還含有藥物釋放控制成分,其中所述藥物釋放控制成分被調節成基本在胃中釋放胞苷類似物。在特定實施方案中,所述藥物釋放控制成分被調節成基本在胃中立即釋放胞苷類似物。在特定實施方案中,所述藥物釋放控制成分被調節成基本在胃中持續釋放胞苷類似物。在某些實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑基本在胃中釋放API,然后經口服給予后在腸道中釋放剩余部分。

熟練醫生能夠評估藥物在個體的胃腸道中何處釋放的方法是本領域中已知的,其中包括例如閃爍掃描研究、在模擬胃腸道相關部分中的流體的生物相關介質中的測試。

本文的特定實施方案提供了含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物制劑(例如,立即釋放口服制劑和/或基本在胃中釋放API的制劑),其與相同胞苷類似物的SC劑量相比在口服服用所述制劑的個體中實現特定暴露。特定的實施方案提供了與SC劑量相比實現以下暴露的口服制劑:至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%或約100%。

在某些實施方案中,含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑(例如,立即釋放口服制劑和/或基本在胃中釋放API的制劑)經口服給予后使得制劑中一定百分比的胞苷類似物被全身生物利用。在某些實施方案中,在口服給予個體制劑后,制劑中的胞苷類似物基本在胃中吸收,并通過全身暴露為身體利用。在特定實施方案中,本發明提供的含有胞苷類似物的制劑的口服生物利用度例如占制劑中胞苷類似物總量的大于約1%、大于約5%、大于約10%、大于約15%、大于約20%、大于約25%、大于約30%、大于約35%、大于約40%、大于約45%、大于約50%、大于約55%、大于約60%、大于約65%、大于約70%、大于約75%、大于約80%、大于約85%、大于約90%、大于約95%或約100%。

熟練的醫生可以評估個體中藥物制劑的口服生物利用度的方法是本領域中已知的。這種方法包括例如比較某些劑量相關參數,例如但不限于最大血漿濃度(″Cmax″)、達到最大血漿濃度的時間(″Tmax″)或曲線下面積(″AUC″)測定。

本文的特定實施方案提供了含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物制劑(例如,立即釋放口服制劑和/或基本在胃中釋放API的制劑),其在口服服用該制劑的個體(例如,人)中實現特定AUC值(例如,AUC(0-t)或AUC(0-∞))。特定的實施方案提供了實現如下AUC值的口服制劑:至少約25ng-hr/mL、至少約50ng-hr/mL、至少約75ng-hr/mL、至少約100ng-hr/mL、至少約150ng-hr/mL、至少約200ng-hr/mL、至少約250ng-hr/mL、至少約300ng-hr/mL、至少約350ng-hr/mL、至少約400ng-hr/mL、至少約450ng-hr/mL、至少約500ng-hr/mL、至少約550ng-hr/mL、至少約600ng-hr/mL、至少約650ng-hr/mL、至少約700ng-hr/mL、至少約750ng-hr/mL、至少約800ng-hr/mL、至少約850ng-hr/mL、至少約900ng-hr/mL、至少約950ng-hr/mL、至少約1000ng-hr/mL、至少約1100ng-hr/mL、至少約1200ng-hr/mL、至少約1300ng-hr/mL、至少約1400ng-hr/mL、至少約1500ng-hr/mL、至少約1600ng-hr/mL、至少約1700ng-hr/mL、至少約1800ng-hr/mL、至少約1900ng-hr/mL、至少約2000ng-hr/mL、至少約2250ng-hr/mL,或至少約2500ng-hr/mL。在特定實施方案中,從在給藥后于動物或人的志愿者的血液樣品獲得的時間-濃度藥代動力學分布獲得AUC測定。

本文的特定實施方案提供了含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物制劑(例如,立即釋放口服制劑和/或基本在胃中釋放API的制劑),其在口服服用該制劑的個體中實現特定最大血漿濃度(″Cmax″)。特定的實施方案提供了實現以下胞苷類似物的Cmax的口服制劑:至少約25ng/mL、至少約50ng/mL、至少約75ng/mL、至少約100ng/mL、至少約150ng/mL、至少約200ng/mL、至少約250ng/mL、至少約300ng/mL、至少約350ng/mL、至少約400ng/mL、至少約450ng/mL、至少約500ng/mL、至少約550ng/mL、至少約600ng/mL、至少約650ng/mL、至少約700ng/mL、至少約750ng/mL、至少約800ng/mL、至少約850ng/mL、至少約900ng/mL、至少約950ng/mL、至少約1000ng/mL、至少約1100ng/mL、至少約1200ng/mL、至少約1300ng/mL、至少約1400ng/mL、至少約1500ng/mL、至少約1600ng/mL、至少約1700ng/mL、至少約1800ng/mL、至少約1900ng/mL、至少約2000ng/mL、至少約2250ng/mL或至少約2500ng/mL。

本文的特定實施方案提供了含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物制劑(例如,立即釋放口服制劑和/或基本在胃中釋放API的制劑),其在口服服用該制劑的個體中實現特定達到最大血漿濃度的時間(″Tmax″)。特定的實施方案提供了實現以下胞苷類似物的Tmax的口服制劑:小于約10分鐘、小于約15分鐘、小于約20分鐘、小于約25分鐘、小于約30分鐘、小于約35分鐘、小于約40分鐘、小于約45分鐘、小于約50分鐘、小于約55分鐘、小于約60分鐘、小于約65分鐘、小于約70分鐘、小于約75分鐘、小于約80分鐘、小于約85分鐘、小于約90分鐘、小于約95分鐘、小于約100分鐘、小于約105分鐘、小于約110分鐘、小于約115分鐘、小于約120分鐘、小于約130分鐘、小于約140分鐘、小于約150分鐘、小于約160分鐘、小于約170分鐘、小于約180分鐘、小于約190分鐘、小于約200分鐘、小于約210分鐘、小于約220分鐘、小于約230分鐘或小于約240分鐘。在特定實施方案中,從口服服用所述制劑時的時間計算Tmax值。

本文的特定實施方案提供了含有胞苷類似物的口服劑型,其中所述口服劑型具有腸溶衣。特定的實施方案提供了帶孔的滲透性或部分滲透性(例如,″滲漏的″)腸溶衣。在特定實施方案中,滲透性或部分滲透性腸溶衣片劑基本在胃中以立即釋放方式釋放5-氮雜胞苷。

3.本發明提供的某些劑型的設計

本發明提供了被設計成使某些胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)在口服給予后的吸收和/或有效輸送最大化的劑型,例如,用于基本在胃中釋放。因此,本文的某些實施方案提供了使用藥物賦形劑的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的固體口服劑型,其被設計成在口服給予后立即釋放API,例如基本在胃中釋放。特定的立即釋放制劑包括特定量的胞苷類似物和任選地一種或多種賦形劑。在某些實施方案中,所述制劑可以是立即釋放片劑或立即釋放膠囊(例如,HPMC膠囊)。

本發明提供了制造本發明提供的含有本發明提供的胞苷類似物的制劑(例如,立即釋放口服制劑和/或基本在胃中釋放API的制劑)的方法。在特定實施方案中,本發明提供的制劑可以使用例如記載在有關教科書中的藥物制劑領域的技術人員已知的常規方法來制備。參見,例如,REMINGTON,THE?SCIENCE?AND?PRACTICE?OF?PHARMACY,第20版,Lippincott?Williams&Wilkins,(2000);ANSEL等人,PHARMACEUTICAL?DOSAGE?FORMS?AND?DRUG?DELIVER?SYSTEMS,第7版,Lippincott?Williams&Wilkins,(1999);GIBSON,PHARMACEUTICAL?PREFORMULATION?AND?FORMULATION,CRC?Press(2001)。

在特定實施方案中,本發明提供的制劑(例如,立即釋放口服制劑、基本在胃中釋放的制劑或基本在口中溶解的快速崩解制劑)含有特定量的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。在特定實施方案中,胞苷類似物在制劑中的特定量為例如約10mg、約20mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約460mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg或約5000mg。在特定實施方案中,胞苷類似物在制劑中的特定量例如為至少約10mg、至少約20mg、至少約40mg、至少約60mg、至少約80mg、至少約100mg、至少約120mg、至少約140mg、至少約160mg、至少約180mg、至少約200mg、至少約220mg、至少約240mg、至少約260mg、至少約280mg、至少約300mg、至少約320mg、至少約340mg、至少約360mg、至少約380mg、至少約400mg、至少約420mg、至少約440mg、至少約460mg、至少約480mg、至少約500mg、至少約600mg、至少約700mg、至少約800mg、至少約900mg、至少約1000mg、至少約1100mg、至少約1200mg、至少約1300mg、至少約1400mg、至少約1500mg、至少約1600mg、至少約1700mg、至少約1800mg、至少約1900mg、至少約2000mg、至少約2100mg、至少約2200mg、至少約2300mg、至少約2400mg、至少約2500mg、至少約3000mg、至少約4000mg或至少約5000mg。

在某些實施方案中,所述制劑是片劑,其中使用標準的本領域已知的片劑加工程序和設備制造該片劑。在某些實施方案中,形成片劑的方法是直接壓縮只含有胞苷類似物或含有胞苷類似物和一種或多種賦形劑(例如,載體、添加劑、聚合物等)的粉狀、晶體和/或顆粒組合物。在某些實施方案中,作為直接壓縮的替代,可以使用濕法制粒或干法制粒過程來制備片劑。在某些實施方案中,片劑被壓模,而不是壓縮,用潮濕的或其他易處理的材料起始。在某些實施方案中,壓縮和制粒技術均使用。

在某些實施方案中,所述制劑是膠囊,其中使用標準的本領域已知的膠囊加工程序和設備制造所述膠囊。在某些實施方案中,可以制備軟明膠膠囊,其中膠囊含有胞苷類似物和植物油或非水、水互溶材料(例如,聚乙二醇等)的混合物。在某些實施方案中,可以制備硬明膠膠囊,其含有胞苷類似物的顆粒以及固體粉狀載體,例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。在某些實施方案中,可以從含有明膠和少量增塑劑如甘油的膠囊組合物制備硬明膠膠囊殼。在某些實施方案中,作為明膠的替代,膠囊殼可以由碳水合物材料形成。在某些實施方案中,膠囊組合物在需要時還可以含有聚合物、色素、調味料和遮光劑。在某些實施方案中,膠囊含有HPMC。

在某些實施方案中,使用水性溶劑制備胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑,而不會導致胞苷類似物明顯水解降解。在特定實施方案中,胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑是含有包衣的片劑,該包衣使用水性溶劑涂布到藥芯上而不會導致該制劑中的胞苷類似物明顯水解降解。在某些實施方案中,水用作溶劑來對藥芯進行包衣。在某些實施方案中,胞苷類似物的口服劑型是含有膜包衣的片劑,該膜包衣使用水性溶劑涂布到藥芯上。在特定實施方案中,水用作溶劑來進行膜包衣。在特定實施方案中,含有胞苷類似物的片劑使用水性溶劑進行膜包衣,而不會造成藥物組合物的降解。在特定實施方案中,水用作膜包衣溶劑,而不會造成藥物組合物的降解。在某些實施方案中,含有5-氮雜胞苷和水性膜包衣的口服劑型經口服輸送進行立即藥物釋放。在某些實施方案中,含有5-氮雜胞苷和水性膜包衣的口服劑型經口服給予向上部胃腸道(例如,胃部)進行受控的藥物釋放。在特定實施方案中,具有水性膜包衣的片劑含有5-氮雜胞苷作為API。

在某些實施方案中,本發明提供了一種用于口服給予胞苷類似物的控釋藥物制劑,其基本在胃中釋放胞苷類似物,包含:a)特定量的胞苷類似物;b)控制胞苷類似物基本在上部胃腸道(例如,胃部)中釋放的藥物釋放控制成分;和c)任選地一種或多種賦形劑。在某些實施方案中,含有胞苷類似物的口服劑型被制備成包含藥芯的控釋片劑或膠囊,該藥芯含有藥物組合物和任選賦形劑。任選地,“封層”或“殼”被使用。在某些實施方案中,本發明提供的含有本發明提供的胞苷類似物的制劑是控釋片劑或膠囊,其含有治療有效量的胞苷類似物、控制經口服給予基本在胃中釋放胞苷類似物的藥物釋放控制成分和任選地一種或多種賦形劑。

特定的實施方案提供了藥物釋放控制成分聚合物基質,其與胃液接觸而溶脹,從而影響制劑的胃滯留并基本在胃內中從聚合物基質持續釋放胞苷類似物。在某些實施方案中,這種制劑可以通過在配制過程中將胞苷類似物結合到合適的聚合物基質中制備。這種制劑的例子是本領域中已知的。參見,例如,Shell等人,美國專利公開號2002/0051820(申請號號09/990,061);Shell等人,美國專利公開號2003/0039688(申請號號10/045,823);Gusler等人,美國專利公開號2003/0104053(申請號號10/029,134),在此將其全部內容通過引用并入本文。

在某些實施方案中,藥物釋放控制成分可以包含包圍含藥物芯的殼,其中該殼例如允許胞苷類似物從芯中擴散,并在暴露于胃液溶后膨脹至可在胃中滯留的尺寸以促進制劑在胃中滯留,從而從所述芯釋放胞苷類似物。在某些實施方案中,可以通過首先壓縮胞苷類似物和一種或多種賦形劑的混合物而形成藥芯,然后在藥芯上壓縮另一種粉狀混合物而形成殼或者用由適合材料制成的膠囊殼包封藥芯來制備這種制劑。這種制劑的例子是本領域中已知的。參見,例如,Berner等人,美國專利公開號2003/0104062申請號號10/213,823),在此通過引用將其全部內容并入本文。

本文的某些實施方案提供了含有胞苷類似物的口服劑型,其中所述劑型在常規腸溶衣中含有孔。在特定實施方案中,胞苷類似物的口服劑型是含有帶孔的滲透性或部分滲透性(例如,″滲漏的″)腸溶衣的片劑。在特定實施方案中,滲透性或部分滲透性腸溶衣的片劑控制胞苷類似物從片劑主要釋放到上部胃腸道(例如,胃部)中。在特定實施方案中,滲透性或部分滲透性腸溶衣的片劑包含5-氮雜胞苷。在特定實施方案中,胞苷類似物的其余部分隨后在胃部之外釋放(例如,在腸道內)。

在某些實施方案中,本發明提供的藥物制劑是一種含有胞苷類似物的壓縮片劑。除了胞苷類似物之外,所述片劑任選地包含一種或多種賦形劑,包括(a)稀釋劑或填料,其可以以必需量添加到制劑中以制備所需大小的片劑;(b)粘結劑或粘合劑,其可以促進制劑的顆粒粘合,從而能夠制粒并保持最終片劑的完整性;(c)崩解劑,在給予后其可促進片劑破碎成更小的粒子以改善藥物的利用;(d)抗粘劑、助流劑或潤滑劑,其可增強片劑材料流向片劑模具中的流動性,盡量減少沖模和模具的磨損,防止填充材料粘到沖模和模具,并生產具有光澤的片劑;和(e)多種助劑,如著色劑和調味劑。在壓縮后,本發明提供的片劑可以用本文所述的各種材料涂布。

在某些實施方案中,本發明提供的藥物制劑是胞苷類似物的多次壓縮片劑。通過使填充材料進行多次的壓縮制備多次壓縮片劑。所得到的可以是多層的片劑或在片劑內的片劑,內部片劑是含有胞苷類似物和任選地一種或多種賦形劑的芯,外部是殼,其中所述殼包括一種或多種賦形劑,并可以含有胞苷類似物或不含有。可以通過使一部份填充材料在模具中初步壓實,然后加入額外的填充材料壓實,再壓縮,以形成兩層或三層的片劑(這取決于各次填充的量)來制備分層的片劑。每層可以含有由于化學或物理不相容的原因而彼此分開的不同治療劑、或者用于分級藥物釋放的相同治療劑,或者僅使多層片劑產生獨特外觀。填充的每一部分可以不同地著色,以制備不同外觀的片劑。在制備具有壓縮片劑作為內芯的片劑中,特殊機械可用于將預制片劑精確地放置在模具中,以隨后壓縮周圍的填充材料。

在某些實施方案中,胞苷類似物的壓縮片劑可以用著色或無色的糖層包衣。該包衣可以是水溶性的,并在口服攝取后迅速溶解。該糖衣可以用于保護封閉的藥物免受環境損害并對不良的味道或氣味提供屏障。糖衣也可以增強壓縮片劑的外觀并允許印刷識別制造商的信息。在某些實施方案中,糖衣片劑可以比原來的無衣片劑大和重50%。片劑包糖衣可分為以下任選的步驟:(1)防水和密封(如需要),(2)再次包衣;(3)使光滑并最終成圓;(4)整理和著色(如需要);(5)印刷(如需要);和(6)拋光。

在某些實施方案中,胞苷類似物的壓縮片劑可以是膜包衣的。膜包衣的片劑可以是用能夠在片劑上形成皮膚狀膜的聚合物的薄層包衣的壓縮片劑。膜通常是有色的并具有更耐用、不太大和包衣費時少的優點。通過其組成,包衣可被設計成在胃腸道內的所需位置使芯片劑破裂和暴露。在壓縮片劑上放置塑料類材料的薄緊身包衣的膜包衣過程可以產生與原來的壓縮片劑具有基本相同的重量、形狀和大小的包衣片劑。膜包衣可被著色以使片劑具有吸引力和特色。膜包衣溶液可以是非水性的或水性的。在特定實施方案中,非水性溶液可以任選地含有一種或多種以下類型的材料以為片劑提供了所需的包衣:(1)在常規包衣條件下能夠產生光滑的可再現薄膜并適用于各種片劑形狀的成膜劑,例如,纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯;(2)對膜提供了水溶解性或滲透性以確保體液滲透和藥物的治療利用度的合金物質,例如,聚乙二醇;(3)產生包衣的柔韌性和彈性并因而提供了耐用性的增塑劑,例如,蓖麻油;(4)在涂布過程中增強膜的鋪展性的表面活性劑,例如,聚氧乙烯脫水山梨糖醇衍生物,(5)使包衣片劑的外觀具有吸引力和特色的遮光劑和著色劑,例如,作為遮光劑的二氧化鈦、以及作為著色劑的FD&C或D&C染料;(6)增強個體對片劑的接受性的甜味劑、香精或芳香劑,例如,作為甜味劑的糖精和作為香精和芳香劑的香蘭素;(7)為片劑提供了光澤而無需單獨拋光操作的光澤劑,例如,蜂蠟;和(8)在允許快速蒸發以允許有效而快捷操作的同時,允許其他成分在片劑上鋪展的揮發性溶劑,例如,醇-丙酮混合物。在某些實施方案中,水性膜包衣制劑可以含有下列中的一種或多種:(1)成膜聚合物,例如,纖維素醚聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素;(2)增塑劑,例如,甘油、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯和琥珀酸二丁酯;(3)著色劑和遮光劑,例如,FD&C或D&C色淀和氧化鐵顏料;或(4)載體,例如,水。

在某些實施方案中,胞苷類似物的壓縮片劑可被壓縮包衣。顆粒或粉末形式的包衣材料可以利用特定片劑壓力壓在藥物的片劑芯上。

在某些實施方案中,藥物制劑是胞苷類似物的明膠包衣的片劑。明膠包衣的片劑是一種允許包衣產品小于用同等量粉末填充的膠囊的膠囊狀壓縮片劑。明膠包衣有利于吞咽,并且與未封裝的膠囊相比,明膠包衣的片劑可以更為防拆封。

在某些實施方案中,藥物制劑可以是胞苷類似物的舌下片劑。舌下片劑用于在舌頭下面溶解而通過口腔黏膜吸收。舌下片劑可以及時溶解并提供了藥物的迅速釋放。

在某些實施方案中,藥物制劑是胞苷類似物的立即釋放片劑。在某些實施方案中,立即釋放片劑被設計成例如在沒有任何特殊的速率控制特征(如特殊包衣和其他技術)下崩解和釋放API。在某些實施方案中,所述制劑是快速崩解片劑,例如,在給予后基本在口中溶解。在某些實施方案中,藥物制劑是胞苷類似物的持續釋放片劑。在某些實施方案中,持續釋放片劑被設計成例如在時間長時間并且基本在胃中釋放API。

在某些實施方案中,壓縮片劑可以通過濕法制粒制備。濕法制粒是生產壓縮片劑的廣泛采用的方法,并且在特定實施方案中,需要一個或多個以下步驟:(1)稱重和混合各成分;(2)制備潮濕的物質;(3)篩選潮濕的物質成為小球或顆粒,(4)干燥顆粒;(5)通過干篩選使顆粒分級;(6)加入潤滑劑并混合;和(7)通過壓縮制片。

在某些實施方案中,壓縮的片劑可以通過干法制粒制備。通過干法制粒方法,將粉末混合物壓實成大塊,隨后破裂成顆粒。但這個方法中,活性成分或稀釋劑具有凝聚性。在稱量和混合各成分后,粉末混合物可插入或壓縮到大的平片劑或小球中。然后用手或用磨機使插入物破裂,并通過所需篩孔的篩子而進行尺寸分級。以通常的方式加入潤滑劑,并通過壓縮制備片劑。可選擇地,代替插入,粉末壓實機可用于通過在高壓輥之間加壓粉末而增加粉末的密度。然后,將壓縮的物質破碎,分級大小,并潤滑,通過以通常的方式壓縮制備片劑。輥壓實方法通常比插入優選。輥壓實制劑中使用的粘結劑包括甲基纖維素或羥甲基纖維素,并能產生良好的片劑硬度和脆性。

在某些實施方案中,壓縮片劑可以通過直接壓縮制備。有些顆粒化學品具有自由流動和凝聚性,能夠使它們在片劑機中直接壓縮,而無需濕法或干法制粒。對于不具備這種品質的化學品,可以使用特殊的藥物賦形劑賦予用于直接壓縮片劑生產所需的品質。具體的制片賦形劑包括例如填料,如噴霧干燥的乳糖、微晶α-單水合物乳糖、蔗糖轉化糖玉米淀粉混合物、微晶纖維素、結晶麥芽糖和磷酸二鈣;崩解劑,如直接壓縮淀粉、羥甲基鈉淀粉、交聯羧甲基纖維素纖維和交聯聚乙烯吡咯烷酮;潤滑劑,如硬脂酸鎂和滑石粉;和助流劑,如氣相法二氧化硅。

在某些實施方案中,本發明提供的片劑可以通過模制制備。模制片劑所用的基材一般是細粉狀乳糖的混合物,含有或不含有一部分粉狀蔗糖。在準備填充過程中,藥物通過幾何稀釋與基材均勻混合。粉末混合物可以用僅足夠潤濕該粉末的水和醇的混合物潤濕,從而使混合物可以被壓縮。水對一部分乳糖/蔗糖基材的溶劑作用影響干燥后的粉末混合物的滯留。醇部分加速了干燥過程。

在某些實施方案中,本發明提供的藥物制劑含有胞苷類似物和任選的一種或多種賦形劑,以形成“藥芯”。任選的賦形劑包括例如本領域中已知的例如稀釋劑(膨化劑)、潤滑劑、崩解劑、填料、穩定劑、表面活性劑、防腐劑、著色劑、調味劑、粘結劑、賦形劑載體、助流劑、滲透增強賦形劑、增塑劑等。本領域技術人員應該理解的是,有些物質在藥物組合物中具有多種用途。例如,有些物質是幫助壓縮后片劑保持在一起的粘結劑,但也是一旦到達目標輸送位點后幫助片劑破碎的崩解劑。制劑科學家基于確定本領域中可用的標準程序和參考文獻的經驗和考慮可以容易地確定賦形劑的選擇和用量。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種粘結劑。粘結劑可以用于例如為片劑賦予凝聚性,因而確保片劑在壓縮后仍然完好無損。適合的粘結劑包括但不限于淀粉(包括預糊化淀粉和玉米淀粉)、明膠、糖類(包括蔗糖、葡萄糖、葡萄糖和乳糖)、聚乙二醇、丙二醇、蠟、天然和合成樹膠例如阿拉伯樹膠海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素等)、veegum、卡波姆(例如,carbopol)、鈉、糊精、瓜爾豆膠、氫化植物油、硅酸鋁鎂、麥芽糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(例如,KOLLIDON、PLASDONE)、微晶纖維素等。粘結劑還包括例如阿拉伯樹膠、瓊脂、藻酸、cabomers、卡拉膠、纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯、長角、殼聚糖、糖果的糖、共聚維酮、dextrate、糊精、右旋糖、乙基纖維素、明膠、山萮酸甘油酯、瓜爾豆膠、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙甲基纖維素、菊粉、乳糖、硅酸鋁鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甲基纖維素、泊洛沙姆、聚卡波菲、聚右旋糖、聚環氧乙烷、聚丙烯酸甲酯、聚維酮、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、淀粉、預糊化淀粉、硬脂酸、蔗糖和玉米蛋白。如果適宜,相對于藥芯,粘結劑的量可以占藥芯的約2%w/w;藥芯的約4%w/w、藥芯的約6%w/w、藥芯的約8%w/w、藥芯的約10%w/w、藥芯的約12%w/w、藥芯的約14%w/w、藥芯的約16%w/w、藥芯的約18%w/w、藥芯的約20%w/w、藥芯的約22%w/w、藥芯的約24%w/w、藥芯的約26%w/w、藥芯的約28%w/w、藥芯的約30%w/w、藥芯的約32%w/w、藥芯的約34%w/w、藥芯的約36%w/w、藥芯的約38%w/w、藥芯的約40%w/w、藥芯的約42%w/w、藥芯的約44%w/w、藥芯的約46%w/w、藥芯的約48%w/w、藥芯的約50%w/w、藥芯的約52%w/w、藥芯的約54%w/w、藥芯的約56%w/w、藥芯的約58%w/w、藥芯的約60%w/w、藥芯的約62%w/w、藥芯的約64%w/w、藥芯的約66%w/w;藥芯的約68%w/w、藥芯的約70%w/w、藥芯的約72%w/w、藥芯的約74%w/w、藥芯的約76%w/w、藥芯的約78%w/w、藥芯的約80%w/w、藥芯的約82%w/w、藥芯的約84%w/w、藥芯的約86%w/w、藥芯的約88%w/w、藥芯的約90%w/w、藥芯的約92%w/w、藥芯的約94%w/w、藥芯的約96%w/w、藥芯的約98%w/w以上。在某些實施方案中,特定粘結劑的適合量由本領域技術人員確定。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種稀釋劑。稀釋劑可以用于例如增加體積,從而最終提供實際尺寸的片劑。合適的稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉、微晶纖維素(例如,AVICEL)、超細纖維素、預糊化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、dextrate、糊精、右旋糖、二元磷酸鈣二水合物、三元磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如,EUDRAGIT)、氯化鉀、氯化鈉、山梨醇和滑石粉等。稀釋劑還包括例如海藻酸銨、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素醋酸酯、可壓縮糖、糖果的糖、dextrate、糊精、右旋糖、赤蘚糖醇、乙基纖維素、果糖、富馬酸、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、異麥芽、高嶺土、lacitol、乳糖、甘露醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、中鏈甘油三酸脂、微晶纖維素、微晶硅化的纖維素、粉狀纖維素、聚右旋糖、聚丙烯酸甲酯、二甲基硅油、海藻酸鈉、氯化鈉、山梨醇、淀粉、預糊化淀粉、蔗糖、磺丁基醚-β-環糊精、滑石粉、黃芪膠、海藻糖和木糖醇。可以計算稀釋劑的用量以取得片劑或膠囊的所需體積。在某些實施方案中,稀釋劑的用量占藥芯重量的約5%以上、10%以上、15%以上、20%以上、22%以上、24%以上、26%以上、28%以上、30%以上、32%以上、34%以上、36%以上、38%以上、40%以上、42%以上、44%以上、46%以上、48%以上、50%以上、52%以上、54%以上、56%以上、58%以上、60%以上、62%以上、64%以上、68%以上、70%以上,約72%以上、74%以上、76%以上、78%以上、80%以上、85%以上,約90%以上或約95%以上;約10%~約90%w/w;約20%~約80%w/w;約30%~約70%w/w;約40%~約60%w/w。在某些實施方案中,由本領域技術人員確定特定稀釋劑的適合量。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種潤滑劑。潤滑劑可以用于例如方便片劑生產;合適的潤滑劑的例子包括例如植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油)、甘油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸。在某些實施方案中,硬脂酸,如果存在,占含藥物芯的不超過大約2重量%。潤滑劑的其他例子包括例如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、棕櫚酸酯硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉鎂、硬脂酸鎂、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。在特定實施方案中,潤滑劑是硬脂酸鎂。在某些實施方案中,潤滑劑相對于藥芯的存在量占藥芯的約0.2%w/w、藥芯的約0.4%w/w、藥芯的約0.6%w/w、藥芯的約0.8%w/w、藥芯的約1.0%w/w、藥芯的約1.2%w/w、藥芯的約1.4%w/w、藥芯的約1.6%w/w、藥芯的約1.8%w/w、藥芯的約2.0%w/w、藥芯的約2.2%w/w、藥芯的約2.4%w/w、藥芯的約2.6%w/w、藥芯的約2.8%w/w、藥芯的約3.0%w/w、藥芯的約3.5%w/w、藥芯的約4%w/w、藥芯的約4.5%w/w、藥芯的約5%w/w、藥芯的約6%w/w、藥芯的約7%w/w、藥芯的約8%w/w、藥芯的約10%w/w、藥芯的約12%w/w、藥芯的約14%w/w、藥芯的約16%w/w、藥芯的約18%w/w、藥芯的約20%w/w、藥芯的約25%w/w、藥芯的約30%w/w、藥芯的約35%w/w、藥芯的約40%w/w、藥芯的約0.2%~約10%w/w、藥芯的約0.5%~約5%w/w或藥芯的約1%~約3%w/w。在某些實施方案中,由本領域技術人員確定特定潤滑劑的適合量。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種崩解劑。崩解劑可以用于例如促進片劑的崩解,例如可以是淀粉、粘土、纖維素、褐藻膠、樹脂或交聯聚合物。崩解劑還包括例如褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如,AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、膠體二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮(例如,KOLLIDON、POLYPLASDONE)、瓜爾豆膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預糊化淀粉、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉(例如,EXPLOTAB)和淀粉。其他崩解劑包括例如海藻酸鈣、殼聚糖、多庫酯鈉、羥丙基纖維素和聚維酮。在某些實施方案中,崩解劑相對于藥芯的存在量占藥芯的約1%w/w、藥芯的約2%w/w、藥芯的約3%w/w、藥芯的約4%w/w、藥芯的約5%w/w、藥芯的約6%w/w、藥芯的約7%w/w、藥芯的約8%w/w、藥芯的約9%w/w、藥芯的約10%w/w、藥芯的約12%w/w、藥芯的約14%w/w、藥芯的約16%w/w、藥芯的約18%w/w、藥芯的約20%w/w、藥芯的約22%w/w、藥芯的約24%w/w、藥芯的約26%w/w、藥芯的約28%w/w、藥芯的約30%w/w、藥芯的約32%w/w、大于藥芯的約32%w/w、藥芯的約1%~約10%w/w、藥芯的約2%~約8%w/w、藥芯的約3%~約7%w/w或藥芯的約4%~約6%w/w。在某些實施方案中,由本領域技術人員確定特定崩解劑的適合量。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種穩定劑。穩定劑(也稱為吸收促進劑)可以用于例如抑制或延緩藥物分解反應,包括例如氧化反應。穩定劑包括例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(維生素ETPGS)、阿拉伯樹膠、白蛋白、褐藻酸、硬脂酸鋁、海藻酸銨、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、膨潤土、丁基化羥基甲苯、海藻酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈣、卡拉膠、長角膠、膠體二氧化硅、環糊精、二乙醇胺、乙二胺四乙酸鹽、乙基纖維素、乙二醇棕櫚酸酯硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、瓜爾豆膠、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、轉化糖、卵磷脂、硅酸鋁鎂、單乙醇胺、果膠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻酸鉀、波拉克林鉀、聚維酮、沒食子酸丙酯、丙二醇、丙二醇海藻酸酯、棉子糖、醋酸鈉、海藻酸鈉、硼酸鈉、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸富馬酸鈉、山梨醇、硬脂醇、磺丁基-β-環糊精、海藻糖、白蠟、黃原膠、木糖醇、黃蠟和醋酸鋅。在某些實施方案中,穩定劑相對于藥芯的存在量占藥芯的約1%w/w、藥芯的約2%w/w、藥芯的約3%w/w、藥芯的約4%w/w、藥芯的約5%w/w、藥芯的約6%w/w、藥芯的約7%w/w、藥芯的約8%w/w、藥芯的約9%w/w、藥芯的約10%w/w、藥芯的約12%w/w、藥芯的約14%w/w、藥芯的約16%w/w、藥芯的約18%w/w、藥芯的約20%w/w、藥芯的約22%w/w、藥芯的約24%w/w、藥芯的約26%w/w、藥芯的約28%w/w、藥芯的約30%w/w、藥芯的約32%w/w、藥芯的約1%~約10%w/w、藥芯的約2%~約8%w/w、藥芯的約3%~約7%w/w或藥芯的約4%~約6%w/w。在某些實施方案中,由本領域技術人員確定特定穩定劑的適合量。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種助流劑。助流劑可以用于例如提高粉狀組合物或顆粒的流動性或提高給藥的準確度。可以充當助流劑的賦形劑包括例如膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、三元磷酸鈣、硅酸鈣、粉狀纖維素、膠體二氧化硅、硅酸鎂、三硅酸鎂、二氧化硅、淀粉、三元磷酸鈣和滑石粉。在某些實施方案中,助流劑相對于藥芯的存在量占小于藥芯的約1%w/w、藥芯的約1%w/w、藥芯的約2%w/w、藥芯的約3%w/w、藥芯的約4%w/w、藥芯的約5%w/w、藥芯的約6%w/w、藥芯的約7%w/w、藥芯的約8%w/w、藥芯的約9%w/w、藥芯的約10%w/w、藥芯的約12%w/w、藥芯的約14%w/w、藥芯的約16%w/w、藥芯的約18%w/w、藥芯的約20%w/w、藥芯的約22%w/w、藥芯的約24%w/w、藥芯的約26%w/w、藥芯的約28%w/w、藥芯的約30%w/w、藥芯的約32%w/w、藥芯的約1%~約10%w/w、藥芯的約2%~約8%w/w、藥芯的約3%~約7%w/w或藥芯的約4%~約6%w/w。在某些實施方案中,由本領域技術人員確定特定助流劑的適合量。

在某些實施方案中,本發明提供的制劑含有一種或多種滲透促進劑(也稱作例如滲透性促進劑)。在某些實施方案中,滲透促進劑提高了胞苷類似物通過胃腸壁(例如,胃部)的攝取。在某些實施方案中,滲透促進劑改變進入血流的胞苷類似物的速率和/或量。在特定實施方案中,d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯(維生素E?TPGS)用作滲透促進劑。在特定實施方案中,使用一種或多種其他適合的滲透促進劑,包括例如本領域中已知的任何滲透促進劑。適合的滲透促進劑的具體例子包括例如下列那些:

其他潛在的滲透促進劑包括例如醇類、二甲亞砜、單油酸甘油酯,四氫呋喃聚乙二醇醚、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、羊毛脂、亞油酸、肉豆蔻酸、油酸、油醇、棕櫚酸、聚氧乙烯烷基醚、2-吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉和麝香草酚。

在某些實施方案中,相對于制劑的總重量,滲透促進劑在制劑中的存在量按重量計為約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4%、約4.1%約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、約5%、約5.1%約5.2%、約5.3%、約5.4%、約5.5%、約5.6%、約5.7%、約5.8%、約5.9%、約6%、約6.1%約6.2%、約6.3%、約6.4%、約6.5%、約6.6%、約6.7%、約6.8%、約6.9%、約7%、約7.1%約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約7.6%、約7.7%、約7.8%、約7.9%、約8%、約8.1%約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約9.1%、約9.2%、約9.3%、約9.4%、約9.5%、約9.6%、約9.7%、約9.8%、約9.9%、約10%、大于約10%、大于約12%、大于約14%、大于約16%、大于約18%、大于約20%、大于約25%、大于約30%、大于約35%、大于約40%、大于約45%或大于約50%。在某些實施方案中,由本領域技術人員確定本發明提供的適合滲透促進劑的適宜量。

盡管不希望局限于任何特定的理論,但是本發明提供的滲透促進劑可以通過尤其促進(例如,增加速率或程度)胞苷類似物輸送通過胃腸壁來起作用。一般地,通過胃腸壁的運動通過例如以下動作發生:被動擴散,如藥物以僅由濃度梯度驅動的方式穿過膜的運動;載體-介導的擴散,如藥物經由嵌合在細胞膜中的專門輸送系統穿過細胞膜的運動;細胞旁擴散,如藥物通過在兩個細胞之間行動但不通過該兩個細胞而穿過膜運動;和跨細胞擴散,如藥物穿過細胞的運動。此外,存在許多能夠通過泵出進入到細胞中的藥物來預防藥物在細胞內積累的細胞蛋白。這些有時被稱為外排泵。一個這樣的外排泵是涉及p-糖蛋白的外排泵,它存在于體內的許多不同組織中(例如,腸、胎盤膜、血腦屏障)。滲透促進劑可以通過尤其是促進上述過程中的任一過程來發揮作用(例如,通過增加膜的流動性、開放細胞之間的緊密連接,和/或抑制外排等)。

在某些實施方案中,本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的組合物基本沒有胞苷脫氨酶抑制劑(例如,不包含胞苷脫氨酶抑制劑)。在某些實施方案中,本發明提供的組合物基本沒有(例如,不包含)胞苷脫氨酶抑制劑四氫尿苷(THU)。本文的某些實施方案提供了含有治療有效量的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物組合物,其中所述組合物在口服給予至個體后基本在胃中釋放胞苷類似物,和其中所述組合物基本沒有(例如,不包含)胞苷脫氨酶抑制劑(例如,THU)。本文的某些實施方案提供了含有治療有效量的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物組合物,其中所述組合物在口服給予至個體后基本在胃中釋放胞苷類似物,其中所述組合物基本沒有(例如,不包含)胞苷脫氨酶抑制劑(例如,THU),和其中所述組合物實現本發明提供的特定生物參數(例如,本發明提供的特定Cmax值、Tmax值和/或AUC值)。在特定實施方案中,本發明提供的基本沒有胞苷脫氨酶抑制劑(例如,THU)的組合物包含例如小于200mg、小于150mg、小于100mg、小于50mg、小于25mg、小于10mg、小于5mg、小于1mg或小于0.1mg的胞苷脫氨酶抑制劑。

4.額外治療劑

在特定實施方案中,本發明提供的胞苷類似物口服制劑還含有一種、二種、三種或更多種其他藥理活性物質(也稱為″額外治療劑″、″第二種活性成分″等)。在特定實施方案中,本發明提供的口服制劑含有治療有效量的額外治療劑。在特定實施方案中,使用共配制活性藥物成分的方法,包括本文公開的方法和本領域中已知的方法將胞苷類似物(例如,氮雜胞苷)和額外治療劑在同一劑型中共配制在一起。在其他實施方案中,胞苷類似物和額外治療劑在單獨劑型中共同給予。相信,某些組合在治療特定疾病或紊亂中協同工作,包括例如癌癥和與不希望的血管生成或異常細胞增殖相關的或以不希望的血管生成或異常細胞增殖為特點的某些疾病和病癥。本發明提供的胞苷類似物口服劑型也可用于緩解與某些第二種活性成分相關的不利影響,并且一些第二種活性成分可用于緩解與本發明提供的胞苷類似物口服劑型相關的不利影響。在某些實施方案中,本發明提供的口服制劑與一種或多種治療劑共同給予以在有此需要的個體中提供復敏作用。額外治療劑可以是例如大分子(例如,蛋白)或小分子(例如,合成的無機、有機金屬或有機分子)。

本文公開的組合物和方法中使用的特定額外治療劑的例子包括但不限于例如細胞毒性劑、抗代謝物、葉酸拮抗劑、HDAC抑制劑(例如,entinostat,也稱作SNDX-275或MS-275;或伏立諾他,也稱作辛二酰苯酰胺異羥肟酸(SAHA)或N-羥基-N’-苯基-辛烷二酰胺)、DNA插層劑、DNA交聯劑、DNA烷基化劑、DNA裂解劑、拓撲異構體酶抑制劑、CDK抑制劑、JAK抑制劑、抗血管生成劑、Bcr-Abl抑制劑、HER2受體抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、HGFR抑制劑、IGFR抑制劑、c-藥盒抑制劑、Ras通路抑制劑、PDK抑制劑、多目標激酶抑制劑、mTOR抑制劑、抗雌激素、抗雄激素、芳香酶抑制劑、生長抑素類似物、ER調節劑、抗微管蛋白劑、長春花生物堿、紫杉烷類、HSP抑制劑、理順拮抗劑、端粒酶抑制劑、COX-2抑制劑、抗腫瘤轉移劑、免疫抑制劑、生物藥劑如抗體和激素療法。在特定實施方案中,共給予的治療劑是免疫調節性化合物,例如,沙利度胺、雷利度胺或pomalidomide。共同給予劑例如可通過口服或注射給予。

額外治療劑的其他例子包括但不限于造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、促紅細胞生成素(EPO)、白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、oblimersen、馬法蘭、拓撲替康、己酮可可堿、泰索帝、依立替康、環丙沙星、多柔比星、長春新堿、達卡巴嗪、Ara-C、長春瑞賓、強的松、環磷酸酰胺、硼替佐米、三氧化二砷。這些額外治療劑特別用在本文公開的方法和組合物中,包括但不限于涉及治療多發性骨髓瘤的方法和組合物。

額外治療劑的其他例子包括但不限于抗體(例如,利妥昔單抗、抗-CD33)、造血生長因子、細胞因子、抗癌劑、抗生素、COX-2抑制劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、皮質類固醇或它們的藥理活性突變體或衍生物。參見,例如,S.Nand等人,Leukemia?and?Lymphoma,2008,49(11):2141-47(描述了給予羥基脲、氮雜胞苷和低劑量吉妥單抗的組合至患有AML和高危MDS的老年患者的第二階段研究,得出的結論是這種組合在治療這組患者中的AML和高危MDS似乎是安全和有效的方案)。這些額外治療劑特別用在本文公開的方法和組合物中,包括但不限于涉及治療本文公開的疾病和紊亂的方法和組合物。

大分子活性成分的例子包括但不限于造血生長因子、細胞因子、單克隆和多克隆抗體。典型的大分子活性成分是生物分子,如天然或人造的蛋白。特別有用的蛋白包括在體外或體內刺激造血前體細胞和免疫活性源性細胞存活和/或增殖的蛋白。其他的蛋白在體外或體內刺激細胞中的定向紅系祖細胞的分裂和分化。特定蛋白包括但不限于:白介素,如IL-2(包括重組IL-II(“rIL2”)和金絲雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18;干擾素,如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia和干擾素γ-Ib;GM-CF和GM-CSF;和EPO。

可用在本發明提供的方法和組合物中的特定蛋白包括但不限于:非格司亭,在美國以商品名(Amgen,Thousand?Oaks,CA)出售;沙格司亭,在美國以商品名(Immunex,Seattle,WA)出售;和重組EPO,在美國以商品名(Amgen,Thousand?Oaks,CA)出售。

GM-CSF的重組和突變形式可以根據美國專利號5,391,485、5,393,870、和5,229,496的記載制備;在此通過引用將其全文并入本文。G-CSF的重組和突變形式可以根據美國專利號4,810,643、4,999,291、5,528,823和5,580,755的記載制備,在此通過引用將其全文并入本文。

本文的實施方案包括使用原生、天然發生的和重組蛋白。特殊實施方案包括天然蛋白的突變體和衍生物(例如,修性形式),其在體內表現出其基于的蛋白的至少一些藥理活性。突變體的例子包括但不限于具有一個或多個不同于天然形式蛋白中的相應殘基的氨基酸殘基的蛋白。術語“突變”還包括缺少天然發生的形式(例如,非糖基化形式)中通常存在的碳水化合物部分的蛋白。衍生物的例子包括但不限于聚乙二醇化衍生物和融合蛋白,如通過將IgG1或IgG3融合到蛋白或蛋白的活性部分而形成的蛋白。參見,例如,Penichet,M.L.和Morrison,S.L.,J.Immunol.Methods?248:91-101(2001)。

可以與本文公開的口服制劑組合使用的抗體包括單克隆和多克隆抗體。抗體的例子包括但不限于曲妥珠單抗利妥昔單抗貝伐單抗(AvastinTM)、帕妥珠單抗(OmnitargTM)、托西莫單抗依決洛單抗和G250。本文公開的口服制劑還可以包含抗-TNF-α抗體、與其組合或與其組合使用。

大分子活性成分可以以抗癌疫苗的形式給予。例如,在本發明提供的方法、藥物組合物和藥盒中可以使用分泌細胞因子如IL-2、G-CSF和GM-CSF或引起其分泌的疫苗。參見,例如,Emens,L.A.等人,Curr.Opinion?Mol.Ther.3(l):77-84(2001)。

在一個實施方案中,額外治療劑(例如,大分子化合物或小分子化合物)減少、消除或防止與給予(例如,口服給予)本發明提供的胞苷類似物相關的不利影響。取決于特定胞苷類似物和治療的疾病或紊亂,本領域中已知的與特定胞苷類似物相關的不利影響可以包括但不限于貧血病、嗜中性白血球減少癥、發熱性嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥、肝臟毒性(例如,包括但不限于先前存在的肝功能損害患者中的肝臟毒性)、升高的血清肌酐、腎功能衰竭、腎小管性酸中毒、低血鉀、肝昏迷、惡心、嘔吐、消化不良、腹痛、發熱、白細胞減少癥、腹瀉、便秘、瘀斑、瘀點、寒戰、虛弱、肺炎、焦慮、失眠、嗜睡和體重減少。

象一些大分子一樣,相信許多小分子化合物當與本文公開的胞苷類似物口服制劑一起給予時(例如,之前、之后或同時)能夠提供協同效應。小分子第二種活性成分的例子包括但不限于抗癌劑、抗生素、免疫抑制劑和甾族化合物。

抗癌劑的例子包括但不限于:阿西維辛;阿柔比星;鹽酸阿考達唑;阿克羅寧;阿多來新;阿地白介素;六甲蜜胺;安波霉素;醋酸阿美蒽醌;安吖啶;阿那曲唑;安曲霉素;天門冬酰胺酶;曲林菌素;阿扎胞苷;阿扎替派;阿佐霉素;巴馬司他;苯佐替派;比卡魯胺;鹽酸比生群;二甲磺酸雙奈法德;比折來新;硫酸博來霉素;布喹那鈉;溴匹立明;白消安;放線菌素C;卡普睪酮;卡醋胺;卡貝替姆;卡鉑;卡莫斯汀;鹽酸卡柔比星;卡折來新;西地芬戈;塞來昔布(COX-2抑制劑);苯丁酸氮芥;西羅霉素;順鉑;克拉屈濱;甲磺酸克雷斯托;環磷酰胺;阿糖胞苷;達卡巴嗪;放線菌素;鹽酸柔紅霉素;地西他濱;右奧馬鉑;地扎胍寧;甲磺酸地扎胍寧;地吖醌;多西他賽;多柔比星;鹽酸多柔比星;屈洛昔芬;檸檬酸屈洛昔芬;丙酸屈他雄酮;偶氮霉素;依達曲沙;鹽酸依氟鳥氨酸;依沙蘆星;恩洛鉑;恩普氨酯;依匹哌啶;鹽酸表柔比星;厄布洛唑;鹽酸依索比星;雌莫司汀;磷酸鈉雌莫司汀;依他硝唑;依托泊苷;磷酸依托泊苷;氯苯乙嘧胺;鹽酸法倔唑;法扎拉濱;芬維A胺;氟尿苷;磷酸氟達拉濱;氟尿嘧啶;氟西他濱;磷喹酮;福司曲星鈉;吉西他濱;鹽酸吉西他濱;羥基脲;鹽酸伊達比星;異環磷酰胺;伊莫福新;異丙鉑;依立替康;鹽酸依立替康;醋酸蘭瑞肽;來曲唑;醋酸亮丙瑞林;鹽酸利阿唑;洛美曲索鈉;洛莫司汀;鹽酸洛索蒽醌;馬索羅酚;美登素;鹽酸氮芥;醋酸甲地孕酮;醋酸甲烯雌醇;苯丙酸氮芥;美諾立爾;巰嘌呤;甲氨蝶呤;甲氨蝶呤鈉;metoprine;美妥替哌;米丁度胺;mitocarcin;絲裂紅素;米托潔林;絲裂馬菌素;絲裂霉素;米托司培;米托坦;鹽酸米托蒽醌;麥考酚酸;諾考達唑;諾加霉素;奧沙利鉑;奧昔舒侖;紫杉醇;培門冬酶;佩里霉素;奈莫司汀;硫酸派來霉素;培磷酰胺;哌泊溴烷;哌泊舒凡;鹽酸吡羅蒽醌;普卡霉素;普洛美坦;卟非姆鈉;紫菜霉素;潑尼莫司汀;鹽酸丙卡巴肼;嘌呤霉素;鹽酸嘌呤霉素;吡唑呋喃菌素;利波腺苷;沙芬戈;鹽酸沙芬戈;司莫司汀;辛曲秦;磷乙酰天冬氨酸鈉(Sparfosate?sodium);司帕霉素;鹽酸鍺螺胺;螺莫司汀;螺鉑;鏈黑菌素;鏈佐星;磺氯苯脲;他利霉素;替可加蘭鈉(tecogalan?Sodium);多西他賽;替加氟;鹽酸替洛蒽醌;替莫泊芬;替尼泊苷;替羅昔隆;睪內酪;硫咪嘌呤;硫鳥嘌呤;塞替派;噻唑呋啉;替拉扎明;檸檬酸托瑞米芬;醋酸曲托龍;磷酸曲西立濱;三甲曲沙;葡糖醛酸三甲曲沙;曲普瑞林;鹽酸妥布氯唑;烏拉莫司汀;烏瑞替派;伐普肽;維替泊芬;硫酸長春堿;硫酸長春新堿;長春地辛;硫酸長春地辛;硫酸長春匹定;硫酸長春甘酯;硫酸環氧長春堿;酒石酸長春瑞濱;硫酸長春羅定;硫酸長春利定;伏氯唑;折尼鉑;凈司他丁;及鹽酸佐柔比星。

其他抗癌藥物包括但不限于:20-epi-1,25二羥基維生素D3;5-乙炔基尿嘧啶;阿比特龍;阿柔比星;酰基富烯;adecypenol;阿多來新;阿地白介素;ALL-TK拮抗劑;六甲蜜胺;阿雌莫司汀;amidox;阿米福汀;氨基乙酰丙酸酸;氨柔比星;安吖啶;阿那格雷;阿那曲唑;穿心蓮內酯;血管生成抑制劑;拮抗劑D;拮抗劑G;安雷利克斯;抗背部化形態發生蛋白-1;抗雄激素,前列腺癌;抗雌激素;抗瘤酮類;反義寡核苷酸;阿非迪霉素甘氨酸鹽;細胞凋亡基因調節劑;細胞凋亡調整劑;無瞟呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脫氨基酶;asulacrine;阿他美坦;阿莫司汀;axinastatin?1;axinastatin?2;axinastatin?3;阿扎司瓊;阿扎霉素;氮胸腺嘧啶;漿果赤霉素III衍生物;balanol;巴馬司他;BCR/ABL拮抗劑;苯并二氫撲酚;苯甲酰基星型包菌素;β內酰胺衍生物;β-alethine;β-clamycinB;樺木酸;bFGF抑制劑;比卡魯胺;比生群;雙氮丙啶基精胺;雙奈法德;bistratene?A;比折來新;breflate;溴匹立明;布度鈦;丁基亞礬胺;卡泊三醇;鈣磷酸蛋白C;喜樹堿衍生物;卡培他濱;甲酰胺-氨基-三唑;羧酰胺三唑;CaRest?M3;CARN?700;源自軟骨的抑制劑;卡折來新;干酪素激酶抑制劑(ICOS);栗樹精胺;天蠶抗菌肽B;西曲瑞克;chlorlns;氯喹喔啉磺胺藥物;西卡前列素;順式卟啉;克拉屈濱;克羅米芬類似物;克霉唑;collismycin?A;collismycin?B;康布瑞塔卡汀A4;康布瑞塔卡汀類似物;conagenin;crambescidin?816;克立那托;自念珠藻環肽8;自念珠藻環肽A衍生物;curacin?A;環戊蒽醌;環platam;cypemycin;阿糖胞苷ocfosfate;細胞溶解因子;cytostatin;達昔單抗;地西他濱;脫氫膜海鞘素B;地洛瑞林;地塞米松;右異環磷酰胺;右雷佐生;右維拉帕米;地吖醌;代代寧B;didox;二乙基去甲精胺;二氫-5-氮雜胞啶;二氫紫杉醇,9-;dioxamycin;二苯基螺莫司汀;多西他賽;二十二烷醇;多拉司瓊;去氧氟尿苷;多柔比星;屈洛昔芬;屈大麻酚;duocarmycin?SA;依布硒啉;依考莫司汀;依地福新;依決洛單抗;依氟鳥氨酸;欖香烯;乙嘧替氟;表柔比星;依立雄胺;雌莫司汀類似物;雌激素激動劑;雌激素拮抗劑;依他硝唑;依托泊苷磷酸鹽;依西美坦;法倔唑;法扎拉濱;芬維A胺;非格司亭;非那雄胺;flavopiridol;氟卓斯汀;fluasterone;氟達拉濱;鹽酸氟代柔紅霉素;福酚美克;福美斯坦;福司曲星;福莫司汀;德卟啉釓;硝酸鎵;加洛他濱;加尼瑞克;白明膠酶抑制劑;吉西他濱;谷胱甘肽抑制劑;hepsulfam;heregulin;六甲撐二乙酰胺;金絲桃素;伊班膦酸;伊達比星;艾多昔芬;伊決孟酮;伊莫福新;伊洛馬司他;imatinib((例如,);咪喹莫特;免疫刺激肽;類胰島素生長因子-1受體抑制劑;干擾素激動劑;干擾素;白介素;碘芐胍;碘代多柔比星;藥薯,4-;伊羅普拉;伊索拉定;isobengazole;isohomohalicondrin?B;伊他司瓊;jasplakinolide;kahalalide?F;層狀素-N三醋酸基的;蘭瑞肽;leinamycin;來格司亭;硫酸蘑菇多糖;leptolstatin;來曲唑;白血病抑制因素;白細胞α干擾素;亮丙瑞林+雌激素+黃體酮;亮丙瑞林;左旋咪唑;利阿唑;線性多胺類似物;親脂性二糖肽;親脂性鉑化合物;lissoclinamide?7;洛鉑;蚯蚓磷脂;洛美曲索;氯尼達明;洛索蒽醌;洛索立賓;勒托替康;德卟啉镥;lysofylline;溶解肽;美坦辛;mannostatin?A;馬立馬司他;馬索羅酚;maspin;基因溶解因子抑制劑;基質金屬蛋白酶抑制劑;美諾立爾;麥爾巴隆;美替瑞林;甲硫氨酸酶;甲氧氯普胺;MIF抑制劑;米非司酮;米替福新;米立司亭;米托胍腙;二溴衛矛醇;絲裂霉素類似物;米托萘胺;mitotoxin纖維原細胞生長因子-皂草素(saporin);米托蒽醌;莫法羅汀;莫拉司亭;Erbitux,人絨毛促性腺激素;單磷酰基油脂A+乳酸分支桿菌細胞壁sk;莫哌達醇;氮芥抗癌劑;印度洋海綿B;分枝桿菌細胞壁提取物;myriaporone;N-乙酰基地那林;N-替代苯甲脒;那法瑞林;nagrestip;納洛酮+戊唑辛;napavin;naphterpin;那托司亭;奈達鉑;奈莫柔比星;奈立膦酸;里奴內酰胺;nisamycin;氮氧化物調節劑;硝基氧抗氧化物;nitrullyn;oblimersenO6-芐基鳥嘌呤;奧曲肽;okicenone;寡核苷酸;奧納司酮;恩丹西酮;恩丹西酮;oracin;口服細胞因子誘導劑;奧沙利鉑;奧沙特隆;奧沙利鉑;oxaunomycin;紫杉醇;紫杉醇類似物;紫杉醇衍生物;palauamine;棕櫚酰根霉素;帕米膦酸;人參三醇;帕諾米芬;副細菌素(parabactin);帕折普汀;培門冬酶;培得星(peldesine);戊聚糖聚硫酸鈉;噴司他丁;pentrozole;全氟溴烷;培磷酰胺;芥子醇;phenazinomycin;乙酸苯酯;磷酸酶抑制劑;溶鏈菌素;鹽酸匹魯卡品;吡柔比星;吡曲克辛;placetin?A;placetin?B;血漿酶原活化抑制劑;合成鉑;鉑化合物;合成鉑-三胺;卟非姆鈉;泊非霉素;強的松;丙基二-吖啶酮;前列腺素J2;蛋白解體抑制劑;蛋白A基免疫調節劑;蛋白激酶C抑制劑;蛋白激酶C抑制劑;微藻;蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑;嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑;紅紫素;吡唑并吖啶;吡醇羥乙酯血色素聚氧化乙烯共軛物;raf拮抗劑;雷替曲塞;雷莫司瓊;ras法尼基蛋白轉移酶抑制劑;ras抑制劑;ras-GAP抑制劑;去甲基瑞替普汀;依替膦酸鈉錸Re?186;根霉素;核酶;RII視黃酰胺;rohitukine;羅莫肽;羅喹美克;rubiginone?B1;ruboxyl;沙芬戈;saintopin;SarCNU;sarcophytol?A;沙格司亭;Sdi?1模擬藥;司莫司汀;老化衍生的抑制劑1;正義寡核苷酸;信號轉導抑制劑;西佐喃;索布佐生;硼卡鈉;苯基乙酸鈉;solverol;生長調節素結合蛋白;索納明;斯帕福斯酸;spicamycin?D;螺莫司汀;splenopentin;天然物質海綿素1;角鯊胺;stipiamide;基質溶解酶抑制劑;sulfinosine;超活性血管活性的腸肽拮抗劑;suradista;蘇拉明;入氫吲嗪三醇;他莫司汀;它莫西芬甲碘化物;牛磺莫司汀;他扎羅汀;替可加蘭鈉;替加氟;tellurapyrylium;端粒酶抑制劑;替莫泊芬;替尼泊苷;四氯癸烷氧化物;tetrazomine;thaliblastine;thiocoraline;血小板生成素;血小板生成素模擬物;胸腺法新;促胸腺生成素受體激動劑;胸腺曲南;甲狀腺刺激性激素;初乙基卟啉錫;替拉扎明;二茂鈦二氧化物;topsentin;托瑞米芬;翻譯抑制劑;維A酸;三乙酰基尿苷;曲西立濱;三甲曲沙;曲普瑞林;托烷司瓊;妥羅雄脲;酪氨酸激酶抑制劑;tyrphostins;UBC抑制劑;烏苯美司;尿生殖竇性的生長抑制性因子;尿激酶受體拮抗劑;伐普肽;variolin?B;維拉雷瑣;veramine;verdins;維替泊芬;長春瑞賓;vinxaltine;vitaxin;伏氯唑;扎諾特隆;折尼鉑;亞芐維C;及凈司他丁斯酯。

具體額外治療劑包括但不限于oblimersenremicade、多西他奇、塞來昔布、美法侖、地塞米松甾族化合物、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環磷酰胺、temodar、卡鉑、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、紫杉酚、多西他賽、氟尿嘧啶、亞葉酸、依立替康、希羅達、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如,PEG?INTRON-A)、卡培他濱、順鉑、噻替派、氟達拉濱、卡鉑、脂質體柔紅霉素、阿糖胞苷、多西紫杉酚、紫杉醇、長春堿、IL-2、GM-CSF、達卡巴嗪、長春瑞濱、唑來磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、強的松、雙磷酸酯、三氧化砷、長春新堿、多柔比星紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌莫司汀磷酸鈉舒林酸和依托泊苷。

D.使用方法

如本文所述的,本文的某些實施方案提供了胞苷類似物的口服制劑,其用于涉及例如允許不同劑量和/或給藥時間;提供可選的藥代動力學特征、藥效學特征和/或安全特征;允許長期和/或維持性治療評價;提供最大化去甲基化和/或基因重新表達的治療方案;提供延長連續去甲基化的治療方案;提供胞苷類似物的新適應癥;和/或提供其他潛在有利益處的方法中。

本發明提供了通過口服給予含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的藥物制劑來治療表現為異常細胞增殖的病理生理病癥的方法,例如癌癥,包括血液紊亂和實體瘤,其中所述制劑基本在胃中釋放胞苷類似物。本文的其他實施方案提供了治療免疫紊亂的方法。在特定實施方案中,本發明提供的方法涉及口服給予立即釋放胞苷類似物的制劑。在某些實施方案中,胞苷類似物和一種或多種治療劑共同給予至個體以產生協同治療作用。共同給予劑可以是通過口服或注射給予的癌癥治療劑。

在某些實施方案中,本發明提供的治療與異常細胞增殖相關的紊亂的方法包括口服給予含有治療有效量的胞苷類似物的制劑。本文公開了涉及本發明提供的方法的特定治療適應癥。在某些實施方案中,藥物制劑中胞苷類似物的治療有效量是本文公開的量。在某些實施方案中,藥物制劑中胞苷類似物的精確治療有效量隨著例如個體的年齡、體重、疾病和/或病癥變化。

在特定實施方案中,與異常細胞增殖相關的紊亂包括但不限于MDS、AML、ALL、CML、白血病、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、淋巴瘤(包括非何杰金氏淋巴瘤(NHL)和何杰金氏淋巴瘤)、多發性骨髓瘤(MM)、肉瘤、黑色素瘤、癌、腺癌、脊索瘤、乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、肺癌(例如,非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、睪丸癌、腎癌、胰腺癌、骨癌、胃癌、頭部和頸部癌癥以及前列腺癌。在特定實施方案中,與異常細胞增殖相關的紊亂是MDS。在特定實施方案中,與異常細胞增殖相關的紊亂是AML。

在某些實施方案中,本發明提供的治療異常細胞增殖紊亂的方法包括使用IV、SC和口服給予方法中的至少兩種給予胞苷類似物。例如,本文的特定實施方案提供了通過SC或IV給予胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的初始治療循環,然后是胞苷類似物的口服給予治療循環。在某些實施方案中,治療循環包括在多天(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)給予至有此需要的個體多個劑量,任選地隨后是治療給藥停止期(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或大于14天)。本文的特定實施方案提供了一種治療方案,包括SC和/或IV給予1、2、3、4、5或更多個初始循環,然后口服給予后續循環。例如,本文的特定實施方案提供了一種治療方案,包括SC給予第1個循環,然后口服給予后續循環。在說明書中提供了本發明提供的方法的適宜劑量范圍和量。例如,在某些實施方案中,SC劑量為約75mg/m2。在某些實施方案中,口服劑量為約60mg、約80mg、約120mg、約180mg、約240mg、約300mg、約360mg、約480mg或大于約480mg。在某些實施方案中,計算口服劑量以實現80%、100%或120%的SC?AUC。

在某些實施方案中,治療異常細胞增殖的紊亂的方法包括作為單次或多次日劑量口服給予含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的制劑。在特定實施方案中,含有胞苷類似物的制劑口服給予一次/天、兩次/天、三次/天、四次/天或超過四次/天。例如,在某些實施方案中,含有胞苷類似物的制劑使用治療循環給予,該治療循環包括一次、兩次、三次或四次/天給予約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg或約1,000mg的胞苷類似物,持續7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天。在某些實施方案中,治療方法包括持續的低劑量給予。在某些實施方案中,含有胞苷類似物的制劑使用治療循環給予,該治療循環包括二次/天給予約300mg胞苷類似物,持續7天。在某些實施方案中,含有胞苷類似物的制劑使用治療循環給予,該治療循環包括二次/天給予約300mg的胞苷類似物,持續14天。在某些實施方案中,含有胞苷類似物的制劑使用治療循環給予,該治療循環包括三次/天給予約300mg的胞苷類似物,持續7天。在某些實施方案中,含有胞苷類似物的制劑使用治療循環給予,該治療循環包括三次/天給予約300mg的胞苷類似物,持續14天。在某些實施方案中,本發明提供的方法包括使用本發明提供的一個或多個循環給予含有胞苷類似物的制劑,并重復一個或多個循環,持續例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或大于12個月。

在某些實施方案中,本文的方法包括給予本發明提供的特定口服制劑,以例如克服與IV或SC給予胞苷類似物有關的限制。例如,IV或SC給予可能限制較長時期定期輸送胞苷類似物的能力,從而潛在地限制胞苷類似物的最大功效。由于遵守長期IV或SC給藥方案嚴格性困難,因此長時間SC或IV暴露胞苷類似物可能會使個體(例如,患有多種血細胞減少的個體)終止該方案。參見,例如,Lyons,R.M.等人,Hematologic?Response?to?Three?Alternative?Dosing?Schedules?of?Azacitidine?in?Patients?With?Myelodysplastic?Syndromes,J.Clin.Oncol.(2009)(DOI:10.1200/JCO.2008.17.1058),其全部內容通過引用并入本文。因此,在某些實施方案中,本發明提供的方法包括給予本發明提供的口服制劑,以克服與SC或IV胞苷類似物給予相關的這些或其他的限制。例如,在某些實施方案中,本發明提供的方法包括每天給予個體本發明提供的口服制劑,持續7天以上、8天以上、9天以上、10天以上、11天以上、12天以上、13天以上、14天以上、15天以上、16天以上、17天以上、18天以上、19天以上、20以上或21天以上。

本文的某些實施方案提供了包括給予本發明提供的胞苷類似物的口服制劑的方法,包括在比IV或SC給予更長的時間內以更低劑量輸送胞苷類似物(例如,氮雜胞苷)。在特定實施方案中,所述方法包括通過給予本發明提供的口服制劑控制劑量相關的血細胞減少(包括例如與氮雜胞苷相關的劑量相關的血細胞減少)。在某些實施方案中,本發明提供的方法包括給予本發明提供的口服制劑,以實現比包含相同胞苷類似物的IV或SC給藥更安全的屬性。

如本文所述的,某些實施方案提供了相對于IV或SC給予胞苷類似物,通過給予本發明提供的口服制劑來改善特定疾病或紊亂治療(例如,實體瘤的治療)的方法。在特定實施方案中,本文的某些方法提供了在更長時間內以更低劑量給予本發明提供的口服制劑,從而導致改善的去甲基化。例如,本發明提供的某些方法包括給予本發明提供的口服制劑以治療實體瘤,同時避免與經由SC或IV給予來給藥胞苷類似物相關的某些劑量限制性毒性相關的副作用。與給予胞苷類似物相關的某些毒性相關的缺點的例子記載在例如K.Appleton等人,J.Clin.Oncol.,Vol.25(29):4603-4609(2007),其全部內容通過引用并入本文。

本文的特定實施方案提供了通過口服給予本發明提供的藥物組合物治療患有本發明提供的疾病或紊亂的個體的方法,其中所述治療導致個體的存活改善。在某些實施方案中,與一個或多個常規護理方案相比測量改善的存活。本文的特定實施方案提供了通過口服給予本發明提供的藥物組合物治療患有本發明提供的疾病或紊亂的個體的方法,其中所述治療提供了改進的有效性。在特定實施方案中,根據美國食品和藥物管理局(FDA)的推薦,使用癌癥臨床試驗的一個或多個終點測量改進的有效性。例如,FDA提供了癌癥藥物和生物治療核準用臨床試驗終點業務指南(http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm)。FDA終點包括但不限于總存活,基于腫瘤評估的終點,如(i)無病存活(ii)客觀響應率,(iii)改善和無改善存活的時間和(iv)時間-治療失敗。涉及癥狀終點的終點可以包括具體癥狀終點,如(i)癌癥癥狀進展的時間和(ii)綜合癥狀終點。從血液或體液檢測的生物標志物也可用于確定疾病的控制。

在某些實施方案中,治療異常細胞增殖的紊亂的方法包括與食物一起口服給予胞苷類似物的制劑。在某些實施方案中,治療異常細胞增殖的紊亂的方法包括不與食物一起口服給予胞苷類似物的制劑。在某些實施方案中,藥理參數(例如,Cmax,Tmax)取決于個體的進食狀態。在某些實施方案中,胞苷類似物的制劑舌下含服。

在某些實施方案中,胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)沒有與胞苷脫氨酶抑制劑共同給予。在某些實施方案中,本發明提供的含有胞苷類似物的口服制劑沒有與THU共同給予。本文的某些實施方案提供了治療本發明提供的疾病或紊亂(例如,與異常細胞增殖相關的疾病)的方法,包括口服給予基本在胃中釋放的本發明提供的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷),其中所述方法實現本發明提供的特定生物參數(例如,本發明提供的特定Cmax值、Tmax值和/或AUC值),和其中所述方法包括不與胞苷類似物一起共同給予胞苷脫氨酶抑制劑。本文的某些實施方案提供了治療本發明提供的疾病或紊亂(例如,與異常細胞增殖相關的疾病)的方法,包括口服給予基本在胃中釋放的本發明提供的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷),其中所述方法通過不與胞苷類似物一起共同給予胞苷脫氨酶抑制劑而避免了與給予胞苷脫氨酶抑制劑(例如,THU)相關的不利影響。在特定實施方案中,胞苷脫氨酶抑制劑(例如,THU)與胞苷類似物共同給予,其量例如小于約500mg/d、小于約200mg/d、小于約150mg/d、小于約100mg/d、小于約50mg/d、小于約25mg/d、小于約10mg/d、小于約5mg/d、小于約1mg/d或小于約0.1mg/d。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物口服劑型至有此需要的個體治療本發明提供的紊亂,包括血液紊亂,在特定實施方案中,本發明提供的含有5-氮雜胞苷的口服劑型用于治療患有血液紊亂的個體。血液紊亂包括例如可以導致血細胞中發育不良變化和血液惡性腫瘤如各種白血病的血細胞異常生長。血液紊亂的例子包括但不限于急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞白血病(APML)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性粒細胞白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和鐮刀型細胞貧血病等。可以使用本發明提供的方法治療的其他紊亂包括例如多發性骨髓瘤(MM)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療AML。AML是成年人中發生的最常見類型的急性白血病。幾種遺傳基因紊亂和免疫缺失狀態都與AML的風險增加相關。這些包括具有DNA穩定性缺陷的紊亂,從而導致隨機染色體斷裂,如布盧姆綜合征、范可尼貧血病、Li-Fraumeni?kindreds、共濟失調毛細血管擴張和X-連鎖無丙種球蛋白血癥。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療APML。APML代表AML的不同子群。這種亞型的特點是早幼粒細胞含有15;17染色體易位。這種易位導致產生由視黃酸受體和序列PML組成的融合轉錄。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療ALL。ALL是具有由各種亞型顯示的臨床特征的混雜型疾病。在ALL中已經證實了細胞遺傳學異常復發。最常見的細胞遺傳異常是9;22易位。得到的費城染色體顯示個體的預后不良。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療CML。CML是多能干細胞的克隆性骨髓增生紊亂。CML的特點是涉及染色體9和22易位的具體染色體異常,從而產生費城染色體。電離輻射與CML的發展相關。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療MDS。在某些實施方案中,MDS包括以下骨髓增生異常綜合征亞型中的一個或多個:難治性貧血病、具有環狀鐵粒幼細胞的難治性貧血病(伴隨有嗜中性白血球減少癥或血小板減少癥或需要輸血)、具有過量細胞的難治性貧血病、轉化中具有過量細胞的難治性貧血病和慢性單核細胞性白血病。在某些實施方案中,MDS是高危的MDS。在某些實施方案中,本發明提供的方法包括給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體以提高患有MDS的個體的存活(例如,延長壽命)。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療NHL。非何杰金氏淋巴瘤(NHL)代表淋巴系統的各種惡性腫瘤。根據血液和淋巴腫瘤的WHO分類,這些疾病被分為B細胞和T細胞腫瘤。B細胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的約90%,兩個最常見的組織學疾病實體是濾泡淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤。每年在美國大約55,000~60,000的NHL新病例被確診。參見,例如,Ansell,S.M.,等人,Mayo?Clin.Proc,2005,80(8):1087-97.

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療MM。多發性骨髓瘤是最常見的經確診的血液惡性腫瘤之一。在2007年,僅在美國就有大約20,000個新MM病例,并且10,000個病例死于MM。該疾病的特點在于,特別是在骨髓中積累惡性漿細胞,這可能會導致免疫球蛋白例如單克隆免疫球蛋白G或A過度生產。這些免疫球蛋白,也稱作異常蛋白,可以在MM患者的尿液和血液中檢測到。MM的后果包括貧血病、破壞性骨病變的發展和腎功能不全。參見,例如,Rao,K.V.,American?Journal?of?Health-System?Pharmacy,2007,64(17):1799-1807。

在某些實施方案中,本發明提供的方法包括通過給予含有胞苷類似物的口服劑型至有此需要的個體治療CLL。慢性淋巴細胞性淋巴瘤(CLL)是成熟B淋巴細胞的惡性腫瘤,在美國是最普遍的淋巴惡性腫瘤。根據惡性細胞假定的正常對應物,B淋巴細胞性腫瘤的WHO分類歸為B細胞惡性腫瘤。CLL通過對來自血液、骨髓或淋巴結的淋巴細胞進行免疫分析來診斷。參見,例如,Zent,C.S.,等人,Current?Oncology?Reports,2007,9:345-52.

本文的某些實施方案提供了將胞苷類似物輸送到個體的方法,包括給予有此需要的個體含有胞苷類似物的口服制劑。在特定實施方案中,口服制劑包含(1)治療有效量的胞苷類似物;和(2)在個體攝入含有胞苷類似物的口服制劑后能夠基本在胃中釋放胞苷類似物的任選的藥物釋放控制成分。本文的某些實施方案提供了一種在個體中增強胞苷類似物的口服生物利用度的方法。本文的某些實施方案提供了一種提高胞苷類似物的口服生物利用度的方法,包括口服給予本發明提供的藥物組合物。在本發明提供的某些方法中,本發明提供的藥物組合物口服給予至個體,接觸個體身體的生物流體,并在上胃腸道中吸收,例如,基本在胃中吸收。

本文的某些實施方案提供了一種通過給予本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑而獲得本發明提供的特定暴露值的方法。本文的某些實施方案提供了一種通過給予本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑獲得本發明提供的特定口服生物利用度值的方法。本文的某些實施方案提供了一種通過給予本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑獲得本發明提供的特定AUC值的方法。本文的某些實施方案提供了一種通過給予本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑獲得本發明提供的特定Cmax值的方法。本文的某些實施方案提供了一種通過給予本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑獲得本發明提供的特定Tmax值的方法。

本文的某些實施方案提供了通過給予本發明提供的含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑治療與不希望或不受控制的細胞增殖有關的病癥的方法。所述病癥包括例如良性腫瘤、各種類型的癌癥如原發性腫瘤和轉移性腫瘤、血液紊亂(例如白血病、骨髓增生異常綜合征和鐮刀型細胞貧血病)、再狹窄(例如冠狀動脈、頸動脈和腦病變)、內皮細胞的異常刺激(動脈硬化)、由于手術對身體組織的危害、異常傷口愈合、異常血管生成、產生組織纖維化的疾病、重復運動紊亂、未高度血管化的組織紊亂以及與器官移植相關的增殖反應。

在某些實施方案中,良性腫瘤中的細胞保持其分化特點,且不以不受控制的方式分化。良性腫瘤可以是局部的和/或非轉移性的。可以使用本發明提供的方法、組合物和制劑治療的良性腫瘤具體類型包括例如血管瘤、肝細胞瘤、海綿狀血管瘤、局灶性結節性增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、膽管腺腫、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、畸胎瘤、黏液瘤、結節性再生性增生、trachomas和化膿性肉芽腫。

在某些實施方案中,惡性腫瘤中的細胞變成未分化的,且不對人體生長控制信號產生應答,和/或以不受控制的方式繁殖。惡性腫瘤可以是擴散性的,并能夠蔓延到遠距離(轉移化)。惡性腫瘤可分為兩大類:原發性和次發性的。原發性腫瘤直接起源于發現它們的組織。繼發性腫瘤或轉移性瘤是源于身體其他部位但現在已經蔓延到遠處器官的腫瘤。轉移的一般途徑是直接生長進入相鄰結構,通過血管或淋巴系統傳播,并沿著組織面和身體空間(腹腔液、腦脊液等)擴展。

甲基化可能導致對細胞控制關鍵的基因沉默(即,后生基因沉默),并可能成為包括例如結腸直腸癌或肺癌的惡性腫瘤中的早期事件。參見,例如,M.V.Brock等人,N.Engl.J.Med.,2008,358(11):1118-28;P.M.Das等人,Mol.Cancer,2006,5(28);G.Gifford等人,Clin.Cancer?Res.,2004,10:4420-26;J.G.Herman等人,N.Engl.J.Med.,2003,349:2042-54;A.M.Jubb等人,J.Pathology,2001,195:111-34。因此,在某些實施方案中,本文的方法提供了使用本發明提供的口服制劑來防止或反轉后生基因沉默,例如通過反轉異常的DNA甲基化。在具體實施方案中,本發明提供的口服制劑用于早期干預,以防止具有發展成癌癥危險的患者發展成癌癥,例如,家族性息肉病或肺癌,其中癌癥的原因是后生基因沉默。在特定實施方案中,這種早期干預通過口服給予之外的手段(例如,IV或SC給予)是無法實現的。在具體實施方案中,本發明提供的口服制劑用于早期干預,以防止具有早期復發危險的患者的癌癥,例如結腸直腸癌或非小細胞肺癌復發。在某些實施方案中,使用本文所述的制劑和/或方法通過長期口服給藥方案實現早期干預。某些實施方案提供了給予本發明提供的口服制劑以反轉基因沉默的方法,例如,在由于后生變化造成的基因沉默危險的患者中反轉基因沉默。在特定實施方案中,本發明提供的方法還包括給予HDAC抑制劑化合物(例如,在反轉異常DNA甲基化后將染色質恢復到轉錄活性構型)。在特定實施方案中,HDAC抑制劑化合物是entinostat(SNDX-275;以前的MS-275),其是一種與目標治療協同作用并對癌癥相關的HDAC亞型1、2和3具有選擇性的口服HDAC抑制劑。在特定實施方案中,對于治療實體瘤(例如,NSCLC)或血液惡性腫瘤(例如,MDS、CMMoL或AML)通過共同給予5-氮雜胞苷和HDAC抑制劑(例如,etinostat)實現協同作用。

在某些實施方案中,可以使用本發明提供的方法、組合物和制劑治療的原發性或次發性癌癥或惡性腫瘤的具體類型包括例如白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌(例如,非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、腦癌、喉癥、膽囊癥、胰腺癥、直腸癥、副甲狀腺癥、甲狀腺癥、腎上腺癥、神經組織癥、頭頸癥、結腸癥、胃癥、支氣管癥、腎癥、基底細胞癌、潰爛和乳頭型鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、網狀細胞肉瘤、骨髓瘤、巨大細胞瘤、膽結石、胰島細胞腫瘤、原發性腦瘤、急性和慢性淋巴細胞和粒細胞瘤、毛細胞瘤、腺瘤、增生病、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、粘膜神經瘤、腸節細胞神經瘤、增生性角膜神經瘤、marfanoid?habitus腫瘤、Wilm腫瘤、精原細胞瘤、卵巢腫瘤、平滑肌瘤、宮頸細胞病變和原位腫瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、髓母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌、局部皮膚損傷、蕈樣肉芽腫、橫紋肌肉瘤、卡波西氏肉瘤、骨和其他肉瘤、惡性高鈣血癥、腎細胞瘤、真性紅細胞增多癥、腺癌、神經母細胞瘤multiforma、白血病、淋巴瘤、惡性黑色素瘤、表皮樣癌以及其他癌和肉瘤。

本文的特定實施方案提供了使用本發明提供的方法、組合物和制劑治療由于例如在各種外科手術,包括例如關節手術、腸道手術和瘢痕中對組織造成的損害所導致的異常細胞增殖。可以使用本發明提供的方法、組合物和制劑治療的與器官移植相關的增殖響應,包括導致潛在的器官排斥或相關并發癥的增殖響應。具體而言,這些增殖響應可以在心臟、肺(例如,非小細胞肺癌和小細胞肺癌)、肝臟、腎臟和其他身體器官或器官系統的移植過程中發生。

在某些實施方案中,在本發明提供的制劑、其給予方法或本文所述的治療方法中胞苷類似物的量是本發明提供的具體劑量。在某些實施方案中,口服氮雜胞苷劑量、其給予方法或至少一個病癥包括但不限于MDS和AML的治療方法例如可以在以下范圍變化:約50mg/m2/天~約2,000mg/m2/天、約100mg/m2/天~約1,000mg/m2/天、約100mg/m2/天~約500mg/m2/天或約120mg/m2/天~約250mg/m2/天。在某些實施方案中,特定劑量例如是約120mg/m2/天、約140mg/m2/天、約150mg/m2/天、約180mg/m2/天、約200mg/m2/天、約220mg/m2/天、約240mg/m2/天、約250mg/m2/天、約260mg/m2/天、約280mg/m2/天、約300mg/m2/天、約320mg/m2/天、約350mg/m2/天、約380mg/m2/天、約400mg/m2/天、約450mg/m2/天或約500mg/m2/天。

在某些實施方案中,適當的生物標志物可用于確定或預測含有胞苷類似物的藥物組合物對疾病狀態的作用,并對給藥方案提供指導。例如,本文的特定實施方案提供了一種通過評估患者的核酸甲基化狀態來確定診斷患有MDS的患者是否具有從含有胞苷類似物的藥物組合物治療中獲得更大益處的增大概率。在特定實施方案中,胞苷類似物是氮雜胞苷。在特定實施方案中,核酸是DNA或RNA。在特定實施方案中,更大益處是總存活益處。在特定實施方案中,在一個或多個基因例如與MDS或AML相關的基因中檢查甲基化狀態。具體實施方案包括確定基線DNA甲基化水平是否影響用氮雜胞苷治療的MDS(例如,高危MDS)患者的整體存活的方法。具體實施方案提供了確定基因啟動子甲基化水平是否影響MDS(例如,高危MDS)患者的整體存活的方法。

例如,本文的具體實施方案提供了評估基因甲基化對MDS(例如,高危MDS)患者長期存活影響的方法。在特定實施方案中,這種評估用來預測MDS(例如,高危MDS)患者的整體存活,例如,在用本發明提供的含有胞苷類似物的藥物組合物治療后評估。在特定實施方案中,這種評估用于作治療決定。在具體實施方案中,這種治療決定包括規劃或調整患者的治療,例如,給予胞苷類似物的給藥劑量方案、量和/或持續時間。

某些實施方案提供了使用甲基化水平分析,例如特定基因中的甲基化水平分析來識別診斷患有MDS且具有從胞苷類似物治療中獲得整體存活益處的增大概率的個體患者的方法。在具體實施方案中,核酸甲基化的較低水平與氮雜胞苷治療后獲得改善的整體存活的增大概率相關。在特定實施方案中,治療后如用本發明提供的含有胞苷類似物的藥物組合物治療后獲得改善的整體存活的增大概率為至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少至少100%、至少125%、至少150%、至少175%、至少200%、至少250%、至少300%、至少400%或至少500%更大概率在治療后獲得改善的整體存活。在特定實施方案中,治療后獲得改善的整體存活的更大概率是與診斷患有MDS患者的特定比較人群的平均概率相比的更大概率。在具體實施方案中,比較人群是指本文所述的特定骨髓增生異常亞型分類的患者組。在一個實施方案中,比較人群由高危MDS患者構成。在特定實施方案中,比較人群由特定的IPSS細胞遺傳學亞組構成。

在特定實施方案中,可以通過本領域中已知的任何方法確定核酸(例如,DNA或RNA)的高甲基化狀態。在某些實施方案中,可以使用診斷患有MDS患者的骨髓抽吸物確定DNA的高甲基化狀態,例如,使用定量實時甲基化特異性PCR(″qMSP″)來確定。在某些實施方案中,甲基化分析可能涉及基因組DNA的重亞硫酸鹽轉化。例如,在某些實施方案中,用DNA的重亞硫酸鹽處理將非甲基化CpG位點轉化成UpG,而保持甲基化CpG位點不變。參見,例如,Frommer,M.等人.,Proc.Nat′l?Acad.Sci?USA?1992,89:1827-31。市售的藥盒可用于這種重亞硫酸鹽處理。在某些實施方案中,為便于進行甲基化PCR,如本領域公知設計引物,例如,無論甲基化狀態如何均擴增DNA的外引物以及結合到第一次PCR擴增的區域內的甲基化或非甲基化序列的巢式引物。參見,例如,Li等人,Bioinformatics?2002,18:1427-31。在某些實施方案中,設計探針,例如,無論甲基化狀態如何均結合到重亞硫酸鹽處理的DNA的探針。在某些實施方案中,檢測CpG甲基化,例如,在使用外引物對重亞硫酸鹽處理的DNA進行PCR擴增后檢測。在某些實施方案中,來自初始PCR反應的擴增產物用作巢式PCR反應的模板,使用甲基化特異性引物或非甲基化特異性引物。在某些實施方案中,建立標準曲線來確定特定樣品中甲基化分子的百分比。檢測核酸甲基化(例如,RNA或DNA甲基化)的方法是本領域中已知的。參見,例如,Laird,P.W.,Nature?Rev.Cancer?2003,3:253-66;Belinsky,S.A.,Nature?Rev.Cancer?2004,4:1-11。

在某些實施方案中,進行統計分析,以評估特定甲基化水平對使用特定的含有胞苷類似物的藥物組合物治療的潛在益處的影響。在某些實施方案中,評估甲基化對整體存活的影響,例如,使用Cox成比例危害模型和Kaplan-Meier(KM)方法來評估。

在某些實施方案中,在患者中檢查與MDS和/或AML相關的任何基因的甲基化狀態。特定基因包括但不限于CKDN2B(p15)、SOCS1、CDH1(E-cadherin)、TP73和CTNNA1(α-catenin)。適用于本發明所公開的方法中的與MDS和/或AML相關的特定基因是本領域中已知的。

1.包括共同給予一種或多種額外治療劑與本文公開的口服制劑的方法

本文的某些實施方案提供了治療本文公開的疾病或紊亂(例如,涉及異常細胞增殖的疾病或紊亂)的方法,其中所述方法包括共同給予本文公開的口服制劑(例如,含有5-氮雜胞苷的口服制劑)與一種或多種額外治療劑(例如,癌癥治療劑)以產生協同治療作用。可用在本文公開的方法中的特定共同給予治療劑在說明書中已經公開。在特定實施方案中,額外治療劑以治療有效量共同給予。在特定實施方案中,額外治療劑在其共同給予的胞苷類似物劑型的不同劑型中共同給予。在特定實施方案中,額外治療劑在一個劑型(例如,單一單位劑型)中連同共同給予的胞苷類似物共同給予。在這種情況下,胞苷類似物(例如,氮雜胞苷)和額外治療劑可以使用共同配制活性藥物成分的方法在同一劑型中共同配制,該方法包括本文公開的方法和本領域中已知的方法。

引用并入:本說明書中引用的所有公開內容(例如,專利、出版物和網頁)的全部內容均通過引用并入本文。此外,以下公開內容的全部內容也均通過引用并入本文:(1)B?S.Skikne,M.R.Ward,A.Nasser,L.Aukerman,G.Garcia-Manero的2008?ASCO海報摘要;和(2)G.Garcia-Manero,M.L.Stoltz,M.R.Ward,H.Kantarjian和S.Sharma,Leukemia,2008,22,1680-84。

VII.實施例

A.實施例1

如下所述,使用直接片劑壓縮,然后任選地密封膜包衣和/或腸溶膜包衣制造5-氮雜胞苷片劑。表3列出了每種片劑制劑中使用的賦形劑。表4使用重量說明了片劑的配方組成。表5使用百分比說明了片劑的配方組成。

在沒有密封包衣步驟下制造制劑1,其可以得到含有″滲漏的″腸溶衣的腸溶包衣。滑石粉只用在制劑1的腸溶衣懸浮液中。

除了制劑1之外,用載有20%5-氮雜胞苷藥的常見共混物來制造所有片劑。將維生素E?TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)加到某些制劑中以提高5-氮雜胞苷的吸收。維生素E?TPGS未用在制劑6中。

使用圖1所示過程制造各片劑,除了制劑1(其沒有經過密封包衣步驟)。制劑3和6沒有經過腸溶膜包衣步驟,并且制劑6不含維生素E?TPGS。該方法通常如下所述。

將甘露醇、硅化的微晶纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂和氮雜胞苷單獨篩分,以確保打散任何結塊。將維生素E?TPGS在不銹鋼容器中融化,然后向其中加入一部分硅化的微晶纖維素(在制劑6中未進行)。將維生素ETPGS硅化的微晶纖維素混合物冷卻,然后篩分。在V型攪拌機中混合氮雜胞苷、維生素E?TPGS-硅化的微晶纖維素混合物、其余硅化的微晶纖維素、甘露醇和交聯聚維酮。將硬脂酸鎂加到V型攪拌機中,進行額外混合。使用標準凹模將得到的共混物壓縮成片劑。

將羥丙基纖維素分散在乙醇中。將該羥丙基纖維素制劑用于噴涂片劑芯以制備密封的包衣片劑。

將EUDRAGIT和檸檬酸三乙酯分散到異丙醇-丙酮混合溶劑體系中。將該EUDRAGIT-檸檬酸三乙酯制劑用于噴涂密封的包衣片劑。

表3:氮雜胞苷片劑的成分

a在加工過程中去除(用作膜包衣聚合物的溶劑)。

表4:氮雜胞苷片劑的配方組成(重量)

a假設100%純度。

b在加工過程中去除。

表5:氮雜胞苷片劑的配方組成(百分比)

a假設100%純度。

b在加工過程中去除。

B.實施例2

進行研究評估水性膜包衣對氮雜胞苷水解降解的影響。使用水基溶劑對氮雜胞苷片劑進行膜包衣,沒有影響降解水平。如表6所示,在水性膜包衣后沒有觀察到顯著水平的氮雜胞苷降解產物。

表6.水性膜包衣對氮雜胞苷的影響

測試 未包衣芯片 包衣芯片 分析(標簽聲明%) 平均=103.1 平均=99.6 相關物質(面積%) ? ? N-甲酰基脒基核糖基脲 0.2 0.1 脒基核糖基脲 0.7 0.7 未指定 ND ND 總計 0.9 0.8

水分含量(%w/w) NMT?2.5 2.2

ND=未檢測;NMT=不超過

C.實施例3

如實施例1所述,制備表7和本說明書其他地方描述的以下6種制劑,并用在以下實施例中描述的臨床研究中:

表7.臨床研究中使用的氮雜胞苷的制劑

D.實施例4

在多劑量遞增研究中(MTD研究;CL005)中,選擇MDS或AML患者(選擇標準:ECOG?PS?0-2,充足的器官功能,年齡>18歲)。患者給予氮雜胞苷的多次28天循環。研究具有3+3的設計。在循環1中,所有患者皮下給予氮雜胞苷,75mg/m2×7天。在后續循環(對于每個循環在第1-7天的給藥)中,患者口服給予表8列出劑量的氮雜胞苷。在循環1和2的第1和7天,和循環4、5和7的第7天收集PK數據。在每個循環中收集PD數據,對于每個治療循環收集血液響應和/或改善率,以確定生物活性劑量(BAD)。到目前為止,對7個分組的患者(3個個體/分組)進行了研究,沒有患者顯示出劑量限制性毒性(DLT)。每個分組所用的口服劑量和制劑列在表8中。

表8.口服氮雜胞苷劑量和制劑

*進行循環2

在75mg/m2SC給予氮雜胞苷后,循環1的PK分布示于圖2。在75mg/m2SC給予后,從氮雜胞苷血漿濃度計算的藥代動力學參數列于表9。

表9.在75mg/m2?SC給予后循環1的PK參數

比較SC(75mg/m2)和各種PO給予后的血漿PK分布,并示于圖3。在接觸氮雜胞苷時口服劑量的增加并不會導致劑量成比例增加。

獲得來自血液(PBL)和骨髓(BM)樣品的循環1和2中的甲基化PD數據。從來自分組4(制劑#3,口服劑量240mg)的個體患者收集的PD數據示于圖4和圖5。

用氮雜胞苷的SC循環,然后初始口服劑量120mg氮雜胞苷(制劑#1)治療分組2的個體序號02004(61歲,男,MDS,MDACC)。在循環2-6中,患者接受制劑#1中的口服劑量120mg×7天的氮雜胞苷,然后在循環7-12中,接收口服劑量180mg×7天的氮雜胞苷。在該患者中,75mg/m2?SC給予氮雜胞苷后,AUC值為1000ng*hr/mL。在180mg口服給予氮雜胞苷后,AUC值為330ng*hr/mL,對于SC劑量觀察到大約33%的暴露(口服生物利用度=30%)。

患者02004的PD響應數據示于圖6。在研究過程中,以血小板(K/uL)、Hgb(g/dL)、ANC(K/uL)和相對BM母細胞(%)對采樣日期繪圖。患者表現出形態完全應答(CR)。

對于患者02004,基線和第1天的Hgb(篩選時10.8g/dL,在第1天11.1g/dL)、血小板(篩選和第1天時均為140K/uL)、ANC(篩選時1.46K/uL,在第1天1.12K/uL)和BM母細胞(2%)值高于正常值或接近正常值。該患者進入研究之前沒有輸注(RBC或PLT),在研究過程中至今也沒有輸注(RBC或PLC)。根據IWG?2006標準,該患者獲得完全應答(CR)(從第45-74天滿足所有CR標準,持續28個連續天)。根據IWG?AML標準,該患者獲得形態學完全應答。然而,關于IWG?2000?CR標準的ANC條件,該患者不符合完全應答標準(56個連續天的時間要求缺少3天)。

對于患者02007,如圖5所示,在用75mg/m2氮雜胞苷持續7天皮下給予治療的第1循環中發展出4級血小板減少癥和嗜中性白血球減少癥。在第14天和第21天之間出現血細胞減少發作,這與通過SC注射給予75mg/m2氮雜胞苷7天存在的安全性時間點一致。相比之下,在循環2開始的口服給予氮雜胞苷沒有導致3級或4級血細胞減少,但仍產生高于基線水平的血小板增加。該數據支持例如結論,本發明提供的某些口服劑型允許在更長時間內以更低劑量輸送氮雜胞苷,并且本發明提供的某些口服劑型改變了胞苷類似物的安全性。

在MTD研究中對某些患者的IWG標準分析示于下表10。數據表明,尤其是,在給予配制成基本在胃中釋放的氮雜胞苷后患者得到改善。

表10.MTD研究;IWG標準的分析

含有氮雜胞苷的立即釋放口服制劑證實了患者中的生物利用度。至今的觀察表明,用口服氮雜胞苷制劑治療的患者具有有益的臨床活性。使用上述劑量和方案至今沒有觀察到安全問題。

E.實施例5

進行口服氮雜胞苷臨床研究,也稱作快速氮雜臨床評估(RACE)研究(CL008);研究設計的概要示于圖7。在該研究中評估幾種口服制劑。“3+7”分組的患者是研究對象,即三個患者最初根據制劑測試,并且分組可能增加到十個患者。各分組平行研究。定期收集PK數據,如表11如示。

表11.RACE研究-PK研究設計;PK循環1,第1、3、5、15、17和19天,和循環2,第7天

*在劑量間至少48小時給予劑量±1天

制劑#4的結果:接受制劑4(即,在上胃腸道區釋放的腸溶膜包衣片劑)的一個個體的血漿PK分布示于圖8。AUC(0-t)(ng*hr/mL)的值如下:SC給予75mg/m2(124mg)=2390(第1天)和2440(第15天);口服給予180mg=234;口服給予360mg=197;和口服給予1200mg=66.5(第17天)和297(第19天)。口服給予的Tmax達到2.5小時~3.0小時。在180、360和1200mg口服劑量后沒有觀察到接觸的線性增加(AUC0-inf)。相對口服生物利用度為0.8~6.7%。

制劑#6的結果:接受制劑6(即,密封包衣的立即釋放片劑,沒有維生素E)的一個個體的血漿PK分布示于圖9。AUC(0-∞)(ng*hr/mL)值如下:SC給予75mg/m2(120mg)=1720(第1天)和1640(第15天);口服給予180mg=231;口服給予360mg=280;和口服給予1200mg=543(第17天)和467(第19天)。口服給予的Tmax達到0.5小時~1.0小時。在180、360和1200mg口服劑量后觀察到接觸的線性增加(AUC?0-∞),盡管這種增加不與劑量成比例。在1200mg口服劑量后,AUC為SC給藥后AUC的大約30%(即,分別約500和約1,700)。

這項研究的數據表明,氮雜胞苷在含有氮雜胞苷的立即釋放制劑口服給予后被吸收。相對于SC給予氮雜胞苷,立即釋放氮雜胞苷制劑提供了比腸溶包衣氮雜胞苷制劑更優異的暴露百分比(例如,約30%)。數據支持口服氮雜胞苷的每日單次或多次給藥。

F.實施例6

基于涉及不同氮雜胞苷制劑和劑量的臨床研究數據,比較不同制劑相對于例如它們生成的PK特征、AUC值、Cmax值、相對口服生物利用度值和暴露值進行繪圖。比較中涉及的口服制劑包括制劑#3(″F3″)、制劑#4(″F4″)、和制劑#6(″F6″);這些口服制劑在本文中已有說明(例如,在實施例1和3中)。

比較制劑No.3、4和6

圖10比較了SC給予和口服給予氮雜胞苷(75mg/m2;n=18)后的PK特征(使用線性刻度)。對于制劑#3,總共360mg氮雜胞苷被口服給予(n=6);對于制劑#4,總共360mg氮雜胞苷被口服給予(n=3);對于制劑#6,總共360mg氮雜胞苷被口服給予(n=5)。圖示顯示了與腸溶包衣的制劑#4相比制劑#3和#6的立即釋放特性。圖11提供了相同數據,并以半對數刻度繪制。

用氮雜胞苷SC(75mg/m2)給予和用制劑#3、#4或#6(″F3″、″F4″、和″F6″;本文中已有說明)口服給予患者,每個患者給予總共180mg、240mg、300mg、360mg、540mg、600mg、720mg、900mg、1080mg或1200mg氮雜胞苷。結果表明,在口服給予后氮雜胞苷被吸收。如下所述,測量并相對于SC比較特定值,包括AUC值、Cmax值、相對口服生物利用度值和暴露值(口服)。

圖12顯示了在氮雜胞苷給予后的AUC值(ng*hr/mL;平均±SD)。圖13顯示在氮雜胞苷給予后的Cmax值(ng/mL;平均±SD)。對于制劑#4(腸溶包衣),在180mg~1200mg的劑量范圍內,劑量增加沒有轉化成暴露增加,吸收較差。對于制劑#3(立即釋放片劑,含有維生素E),在180mg~1200mg的劑量范圍內,劑量增加轉化成暴露增加。對于制劑#6(立即釋放片劑,沒有維生素E),在180mg~1200mg的劑量范圍內,劑量增加轉化成暴露增加。立即釋放制劑#3和#6的Tmax相似:對于制劑#3,平均Tmax為1.1小時(范圍0.5,2.5小時);對于制劑#6,平均Tmax為1.0小時(范圍0.5,3.0小時)。

圖14顯示了在不同氮雜胞苷劑量水平下用制劑#3、#4和#6口服給藥后的相對口服生物利用度(%;平均±SD)。在劑量水平小于或等于360mg氮雜胞苷下,制劑#4(腸溶包衣的)的平均相對口服生物利用度小于4%。在劑量水平小于或等于360mg氮雜胞苷下,制劑#3(立即釋放,含有維生素E)的平均相對口服生物利用度為11%~21%。在劑量水平小于或等于360mg氮雜胞苷下,制劑#6(立即釋放,沒有維生素E)的平均相對口服生物利用度為11%~14%。

圖15顯示了在不同氮雜胞苷劑量水平下用制劑#3、#4和#6口服給藥后的暴露(%,與SC相比;平均±SD)。在劑量水平小于或等于360mg氮雜胞苷下,制劑#4(腸溶包衣的)的平均暴露小于8%。在劑量水平小于或等于360mg氮雜胞苷下,制劑#3(立即釋放,含有維生素E)的平均暴露為18%~37%。在劑量水平小于或等于360mg氮雜胞苷下,制劑#6(立即釋放,沒有維生素E)的平均暴露為20%~31%。與腸溶包衣的制劑#4相比,立即釋放制劑#3和#6提供了比SC更優異的暴露(約30%,總劑量360mg)。

制劑No.3和6的比較

圖16顯示了在劑量水平180mg(n=6)下制劑#3和#6的氮雜胞苷血漿濃度(ng/ml)相對于時間(hr)的線性刻度分布。圖17顯示了在劑量水平360mg(n=6)下制劑#3和#6的氮雜胞苷血漿濃度(ng/ml)相對于時間(hr)的線性刻度分布。

圖18顯示了使用線性回歸分析制劑#3和#6的個別(″ind″)和平均氮雜胞苷AUC(0-inf)(ng*hr/ml)相對于氮雜胞苷劑量(mg)的圖示。F3和F6的線性回歸方程也顯示在圖中。使用這些方程,對于選定劑量,計算預期的AUC(0-inf)(ng*hr/ml)。計算值示于表12。

表12.制劑#3和#6的計算的預期的AUC(0-inf)

圖19顯示在用制劑#3或#6給藥后氮雜胞苷百分比相對口服生物利用度(平均±SD)相對于氮雜胞苷劑量(mg)的比較,氮雜胞苷口服劑量包括180mg、240mg、300mg、360mg、480mg、600mg、720mg、900mg、1020mg、1080mg、1140mg和1200mg。在劑量大于或等于1020mg下,制劑#6的平均相對口服生物利用度為9%~14%,制劑#3的平均相對口服生物利用度為10%~21%。

圖20顯示在用制劑#3或#6口服給予后與SC氮雜胞苷給藥(平均±SD)相比的氮雜胞苷百分比口服暴露相對于氮雜胞苷劑量(mg)的比較。氮雜胞苷口服劑量包括180mg、240mg、300mg、360mg、480mg、600mg、720mg、900mg、1020mg、1080mg、1140mg和1200mg。在n>1的劑量下,與SC相比,制劑#6和#3的平均暴露相似。

G.實施例7

DNA甲基化用作生物標志物,以在本文所述的臨床研究中監測用氮雜胞苷治療的患者的應答。使用Infinium?Assay(從Illumina,Inc.,San?Diego,California市售得到)進行分析。Infinium?Assay與BeadChips組合允許在人類基因組中進行大規模詢問。例如,Infinium人甲基化27?BeadChip能夠詢問27,578個CpG座,覆蓋超過14,000個基因。DNA甲基化分析方案包括以下步驟:(1)重亞硫酸鹽轉化;(2)DNA擴增;(3)DNA分裂;(4)DNA沉淀;(5)DNA與BeadChip雜交;(6)在BeadChip上擴展和染色;和(7)BeadChip的成像。

用甲基化分析通過測定重亞硫酸鹽轉化的DNA的類型檢測各個CpG座處的甲基化狀態。轉化得到甲基化受保護的C,而未甲基化的C轉化成T。用一對珠結合的探針通過雜交、然后用標記的核苷酸進行單堿基延伸來檢測T或C的存在。對多達12個樣品進行平行實驗。收集血液和骨髓樣品,并平行分析DNA甲基化。

H.實施例8

進行研究以檢測是否基線DNA和/或RNA甲基化水平影響整體存活(OS)以及基因啟動子甲基化水平和治療(例如,氮雜胞苷或常規護理方案(“CCR”))之間的相互作用。使用定量實時甲基化特異性PCR(qMSP),在作為臨床研究對象的患者的預處理骨髓抽吸物中,對之前在MDS或AML中評估的5個基因測定甲基化:CDKN2B(p15)、SOCS1、CDH1(E-cadherin)、TP73和CTNNA1(α-cateniri)。使用Cox成比例危害模型和Kaplan-Meier(KM)方法,分析甲基化對OS的影響。

測定足以分析這5個基因數量的具有核酸的患者(例如,對于氮雜胞苷和CCR)。在特定百分比的患者中檢測CDKN2B、SOCS1、CDH1、TP73和CTNNA1的甲基化。測定治療分支之間的甲基化水平差異。對于在這5個基因處的甲基化呈陽性和陰性的患者,測定胞苷類似物(例如,氮雜胞苷)治療的OS益處。確定是甲基化的存在是否與CCR組中OS改善相關(良好結果的預后指標)。將任何影響的存在和幅度與胞苷類似物組相比較,這可能意味著DNA和/或RNA甲基化與治療之間的相互作用。

在這5個基因的任一個中存在甲基化的患者中,用胞苷類似物(例如,氮雜胞苷)治療分析OS改善,并針對甲基化測定死亡HR。特定基因的甲基化頻率允許檢測甲基化水平對OS和治療效果的影響。例如,對于特定基因,與不存在甲基化相比較,低水平的甲基化可能與得益于胞苷類似物治療的最長OS和最大OS相關。可以在每個IPSS細胞遺傳子組中評估甲基化水平對OS的影響(好、中和差)。例如,在死亡危險最大的“差”危險組中,甲基化對OS的影響可能最強。

這些數據和分析可能表明,例如,較低水平甲基化的患者可能會從含有胞苷類似物的藥物組合物(例如,氮雜胞苷)的治療中獲得更大益處。分子生物標志物在MDS中可能是重要的,例如,作為疾病預后和對后生治療響應的預測指標。

I.實施例9

進行臨床研究以評估含有胞苷類似物(如5-氮雜胞苷)的口服制劑治療肺癌患者的能力,例如,非小細胞肺癌(NSCLC)。這些研究可以包括例如評估終止或反轉NSCLC患者中特定NSCLC細胞類型生長的能力。在某些臨床研究中,在給予口服制劑之前,用特定NSCLC細胞類型測試患者,例如,A549、H1975、H522、H23、H460和H1299。在某些臨床研究中,具有已知或者被認為優先從胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)給予中獲得益處的細胞類型的患者被選作研究對象。在某些臨床研究中,具有NSCLC的患者被選作研究對象,而沒有分析特定NSCLC細胞類型。在某些臨床研究中,具有任何類型的NSCLC細胞的患者是使用本發明提供的口服制劑治療的候選人。

在某些臨床研究中,來自三種主要NSCLC組中任一組的患者被選作研究對象,即,(1)具有可手術可切除腫瘤的患者;(2)具有局部或區域性晚期肺癌的患者;或(3)在診斷時具有遠端轉移瘤的患者。在某些臨床研究中,患者可能正在接受額外的NSCLC治療,包括例如手術、化療或放療。

在某些臨床研究中,被給予含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑的患者也被給予一種或多種額外治療劑,該額外治療劑的例子在本文有公開。額外治療劑可以與胞苷類似物在同一口服制劑中給予,或可以與含有胞苷類似物的口服制劑聯合共同給予(例如,經由PO、SC或IV給予)。使用本領域中已知的方法確定用于特定患者的額外治療劑的適宜量和給藥方案。

基因甲基化與NSCLC腫瘤復發之間的關聯性是本領域中已知的。參見,例如,M.V.Brock等人,N.Engl.J.Med.,2008,358(11):1118-28。因此,在本發明提供的某些臨床研究中,在被選作研究對象之前篩選患者和/或在試驗過程中監測DNA或RNA甲基化水平,以顯示對含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑治療的潛在響應。在某些臨床研究中,高水平DNA甲基化(例如,CpG島甲基化)和/或腫瘤抑制基因的轉錄沉默可能性增加的患者可被給予已知或被認為可防止或反轉高甲基化(例如,通過降低一種或多種DNA甲基轉移酶的活性)的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。在這種研究中,患者也可被共同給予已知或被認為會減少后生沉默的一種或多種額外治療劑,例如,抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的化合物,其可調控組蛋白殘基的乙酰基化和去乙酰基化,從而提高或降低基因表達。參見,例如,J.G.Herman&S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349:2042-54;P.A.Jones&S.B.Baylin,Nature?Rev.Gen.,2002,3:415-28。本文公開的臨床研究共同給予用的適合HDAC抑制劑是本領域中已知的和/或如本文所述(例如,entinostat或伏立諾他)。

在臨床研究中給予的口服制劑中的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)量例如取決于患者的個體特征,包括,尤其是,患者NSCLC的階段和進展、患者的年齡和體重、患者的在先治療方案和本領域中已知的其他變量。在某些臨床研究中,在規定時間內,例如,約1周、約1.5周、約2周、約2.5周、約3周、約3.5周、約1月、約1.5月、約2月或更長時間內,潛在的開始劑量例如為每天約60mg、約120mg、約180mg、約240mg、約300mg、約360mg、約420mg、約480mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg或大于約1020mg的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。其他潛在的開始劑量和時間如本文所公開。如本文所述,可以根據需要重復循環,例如,在一個或多個月內循環。在一定數量的循環后,劑量可以增加,以提高有利作用,只要這種增加不會造成不良的毒性作用。如本文所述,患者可被治療最小數量的循環。完全或部分應答可能要求額外的治療循環。治療可以持續,只要患者持續得到益處。

J.實施例10

進行臨床研究以評估含有胞苷類似物(如5-氮雜胞苷)的口服制劑治療卵巢癌患者的能力(包括例如停止或反轉卵巢癌患者中癌細胞生長的能力)。特定卵巢癌包括但不限于卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤和卵巢低惡性潛在腫瘤。在某些臨床研究中,在給予口服制劑之前,篩選患者存在的特定類型的卵巢癌。在某些臨床研究中,具有已知或者被認為優先從胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)給予中獲得益處的卵巢癌類型的患者被選作研究對象。在某些臨床研究中,卵巢癌患者被選作研究對象,沒有篩選特定卵巢癌類型。在某些臨床研究中,具有任何類型的卵巢癌的患者是使用本發明提供的口服制劑治療的候選人。在某些臨床研究中,患者可能正在接受額外的卵巢癌治療,包括例如手術、化療或放療。

在某些臨床研究中,被給予含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑的患者也被給予一種或多種額外治療劑,該額外治療劑的例子在本文中有公開(例如,卡鉑)。額外治療劑可以與胞苷類似物在同一口服制劑中給予,或可以與含有胞苷類似物的口服制劑聯合共同給予(例如,經由PO、SC或IV給予)。使用本領域中已知的方法確定用于特定患者的額外治療劑的適宜量和給藥方案。

基因甲基化與卵巢癌之間的關聯性是本領域中已知的。參見,例如,G。Gifford等人,Clin.Cancer?Res.,2004,10:4420-26。因此,在本發明提供的某些臨床研究中,在被選作研究對象之前篩選患者和/或在試驗過程中監測DNA或RNA甲基化水平,以顯示對含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑治療的潛在響應。在某些臨床研究中,高水平DNA甲基化(例如,CpG島甲基化)和/或腫瘤抑制基因的轉錄沉默可能性增加的患者可被給予已知或被認為可防止或反轉高甲基化(例如,通過降低一種或多種DNA甲基轉移酶的活性)的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。在這種研究中,患者也可被共同給予已知或被認為會減少后生沉默的一種或多種額外治療劑,例如,抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的化合物,其可調控組蛋白殘基的乙酰基化和去乙酰基化,從而提高或降低基因表達。參見,例如,J.G.Herman&S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349:2042-54;P.A.Jones&S.B.Baylin,Nature?Rev.Gen.,2002,3:415-28。本文公開的臨床研究共同給予用的適合HDAC抑制劑是本領域中已知的和/或如本文所述(例如,entinostat或伏立諾他)。

在臨床研究中給予的口服制劑中的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)量例如取決于患者的個體特征,包括,尤其是,患者卵巢癌的類型、階段和進展、患者的年齡和體重、患者的在先治療方案和本領域中已知的其他變量。在某些臨床研究中,在規定時間內,例如,約1周、約1.5周、約2周、約2.5周、約3周、約3.5周、約1月、約1.5月、約2月或更長時間內,潛在的開始劑量例如為每天約60mg、約120mg、約180mg、約240mg、約300mg、約360mg、約420mg、約480mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、或大于約1020mg的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。其他潛在的開始劑量和時間如本文所公開。如本文所述,可以根據需要重復循環,例如,在一個或多個月內循環。在一定數量的循環后,劑量可以增加,以提高有利作用,只要這種增加不會造成不良的毒性作用。如本文所述,患者可被治療最小數量的循環。完全或部分應答可能要求額外的治療循環。治療可以持續,只要患者持續得到益處。

K.實施例11

進行臨床研究以評估含有胞苷類似物(如5-氮雜胞苷)的口服制劑治療胰腺癌患者的能力(包括例如停止或反轉胰腺癌患者中癌細胞生長的能力)。在某些臨床研究中,在作為研究對象之前,在給予口服制劑之前,篩選患者存在的特定類型的胰腺癌。胰腺癌的細胞分類是本領域中已知的,包括例如導管上皮細胞癌、腺泡細胞癌、乳頭狀黏液癌、印戒癌、腺鱗癌、未分化癌、粘液癌、巨大細胞癌、混合型(導管內分泌或腺泡內分泌)、小細胞癌、囊腺癌(漿液性和粘液型)、未分類的癌、胰母細胞瘤、乳頭狀囊性腫瘤(Frantz腫瘤)、與囊腫黏液性腫瘤或導管內乳頭狀黏液性腫瘤相關的侵襲性腺癌、發育不良的粘液性囊腫性腫瘤、發育不良的導管內乳頭狀粘液性腫瘤和假乳頭實體瘤。在某些臨床研究中,在作為研究對象之前,在給予口服制劑之前,篩選患者胰腺癌的特定階段(例如,胰腺中腫瘤的大小,癌癥是否已擴散,以及若擴散,擴散到身體的哪些部分)。在某些臨床研究中,被認為會優先從胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)給予中獲得益處的胰腺癌患者被作為研究對象。在某些臨床研究中,胰腺癌患者被選作研究對象,沒有篩選特定胰腺癌類型。在某些臨床研究中,具有任何類型的胰腺癌的患者是使用本發明提供的口服制劑治療的候選人。在某些臨床研究中,患者可能正在接受額外的胰腺癌治療,包括例如手術、化療或放療。

在某些臨床研究中,被給予含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑的患者也被給予一種或多種額外治療劑,其例子在本文有公開(例如,吉西他濱)。額外治療劑可以與胞苷類似物在同一口服制劑中給予,或可以與含有胞苷類似物的口服制劑聯合共同給予(例如,經由PO、SC或IV給予)。使用本領域中已知的方法確定用于特定患者的額外治療劑的適宜量和給藥方案。

在本發明提供的某些臨床研究中,在被選作研究對象之前篩選患者和/或在試驗過程中監測DNA或RNA甲基化水平,以顯示對含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑治療的潛在響應。在某些臨床研究中,高水平DNA甲基化(例如,CpG島甲基化)和/或腫瘤抑制基因的轉錄沉默可能性增加的患者可被給予已知或被認為可防止或反轉高甲基化(例如,通過降低一種或多種DNA甲基轉移酶的活性)的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。在這種研究中,患者也可被共同給予已知或被認為會減少后生沉默的一種或多種額外治療劑,例如,抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的化合物,其可調控組蛋白殘基的乙酰基化和去乙酰基化,從而提高或降低基因表達。參見,例如,J.G.Herman&S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349:2042-54;P.A.Jones&S.B.Baylin,Nature?Rev.Gen.,2002,3:415-28。本文公開的臨床研究共同給予用的適合HDAC抑制劑是本領域中已知的和/或如本文所述(例如,entinostat或伏立諾他)。

在臨床研究中給予的口服制劑中的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)量例如取決于患者的個體特征,包括,尤其是,患者胰腺癌的類型、階段和進展、患者的年齡和體重、患者的在先治療方案和本領域中已知的其他變量。在某些臨床研究中,在規定時間內,例如,約1周、約1.5周、約2周、約2.5周、約3周、約3.5周、約1月、約1.5月、約2月或更長時間內,潛在的開始劑量例如為每天約60mg、約120mg、約180mg、約240mg、約300mg、約360mg、約420mg、約480mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、或大于約1020mg的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。其他潛在的開始劑量和時間在本文有公開。如本文所述,可以根據需要重復循環,例如,在一個或多個月內循環。在一定數量的循環后,劑量可以增加,以提高有利作用,只要這種增加不會造成不良的毒性作用。如本文所述,患者可被治療最小數量的循環。完全或部分應答可能要求額外的治療循環。治療可以持續,只要患者持續得到益處。

L.實施例12

進行臨床研究以評估含有胞苷類似物(如5-氮雜胞苷)的口服制劑治療結腸直腸癌患者的能力(包括例如停止或反轉結腸直腸癌患者中癌細胞生長的能力)。在某些臨床研究中,在作為研究對象之前,在給予口服制劑之前,篩選患者存在的特定類型的結腸直腸癌。結腸癌癥的組織類型是本領域中已知的并包括例如腺癌、粘液(膠質)腺癌、印戒腺癌、硬癌腫瘤和神經內分泌腫瘤。結腸和直腸腫瘤的世界衛生組織分類包括(1)上皮腫瘤,其包括:腺瘤(例如,管狀、絨毛狀、絨毛和鋸齒);與慢性炎性疾病相關的上皮內贅瘤(發育不良)(例如,低級腺上皮內瘤和高級腺上皮內瘤);癌(例如,腺癌、粘液腺癌、印戒細胞癌、小細胞癌、腺鱗癌、髓樣癌和未分化癌);類癌(高度分化的神經內分泌腫瘤)(例如,腸嗜鉻(EC)細胞、血清素產生腫瘤、L型細胞、胰高血糖素樣肽和胰多肽/肽YY(PYY)產生腫瘤等);和混合癌-腺癌;和(2)非上皮腫瘤,包括:脂肪瘤、平滑肌瘤、胃腸道間質腫瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、黑色素瘤等;以及惡性淋巴瘤(例如,粘膜相關的淋巴組織型的邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和Burkitt樣/非典型Burkitt淋巴瘤)。在某些臨床研究中,在作為研究對象之前,在給予口服制劑之前,篩選患者結腸直腸癌的特定階段(例如,結腸或直腸中腫瘤的大小,癌癥是否已擴散,以及若擴散,擴散到身體的哪些部分)。在某些臨床研究中,被認為優先從胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)給予中獲得益處的結腸直腸癌患者被作為研究對象。在某些臨床研究中,結腸直腸癌患者被選作研究對象,沒有篩選特定結腸直腸癌類型。在某些臨床研究中,具有任何類型的結腸直腸癌的患者是使用本發明提供的口服制劑治療的候選人。在某些臨床研究中,患者目前正接受額外的結腸直腸癌治療,包括例如手術、化療或放療。

在某些臨床研究中,被給予含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑的患者也被給予一種或多種額外治療劑,其例子在本文中有公開。額外治療劑可以與胞苷類似物在同一口服制劑中給予,或可以與含有胞苷類似物的口服制劑聯合共同給予(例如,經由PO、SC或IV給予)。使用本領域中已知的方法確定用于特定患者的額外治療劑的適宜量和給藥方案。

基因甲基化與結腸直腸癌之間的關聯性是本領域中已知的。參見,例如,A.M.Jubb等人,J.Pathol,2001,195:111-134。因此,在本發明提供的某些臨床研究中,在被選作研究對象之前篩選患者和/或在試驗過程中監測DNA或RNA甲基化水平,以顯示對含有胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)的口服制劑治療的潛在響應。在某些臨床研究中,高水平DNA甲基化(例如,CpG島甲基化)和/或腫瘤抑制基因的轉錄沉默可能性增加的患者可被給予已知或被認為可防止或反轉高甲基化(例如,通過降低一種或多種DNA甲基轉移酶的活性)的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。在這種研究中,患者也可被共同給予已知或被認為會減少后生沉默的一種或多種額外治療劑,例如,抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的化合物,其可調控組蛋白殘基的乙酰基化和去乙酰基化,從而提高或降低基因表達。參見,例如,J.G.Herman&S.B.Baylin,N.Engl.J.Med.,2003,349:2042-54;P.A.Jones&S.B.Baylin,Nature?Rev.Gen.,2002,3:415-28。本文公開的臨床研究共同給予用的適合HDAC抑制劑是本領域中已知的和/或如本文所述(例如,entinostat或伏立諾他)。

在臨床研究中給予的口服制劑中的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)量例如取決于患者的個體特征,包括,尤其是,患者結腸直腸癌的類型、階段和進展、患者的年齡和體重、患者的在先治療方案和本領域中已知的其他變量。在某些臨床研究中,在規定時間內,例如,約1周、約1.5周、約2周、約2.5周、約3周、約3.5周、約1月、約1.5月、約2月或更長時間內,潛在的開始劑量例如為每天約60mg、約120mg、約180mg、約240mg、約300mg、約360mg、約420mg、約480mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、或大于約1020mg的胞苷類似物(例如,5-氮雜胞苷)。其他潛在的開始劑量和時間在本文中有公開。在一定數量的循環后,劑量可以增加,以提高有利作用,只要這種增加不會造成不良的毒性作用。如本文所述,患者可被治療最小數量的循環。完全或部分應答可能要求額外的治療循環。治療可以持續,只要患者持續得到益處。

已經結合某些實施方案和實施例描述了本發明公開的內容;然而,除非另有說明,本發明的保護范圍不應該不適當地限制于這些具體實施方案和實施例。

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