• / 10
  • 下載費用:30 金幣  

含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑.pdf

關 鍵 詞:
含有 丁酸 地平 納米 混懸劑 及其 制劑
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
摘要
申請專利號:

CN201310462029.7

申請日:

20130930

公開號:

CN103479577A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/107,A61K9/19,A61K31/4422,A61P9/12 主分類號: A61K9/107,A61K9/19,A61K31/4422,A61P9/12
申請人: 山東大學
發明人: 張娜,劉毅,孔俊杰,馮立霞
地址: 250061 山東省濟南市歷下區文化西路44號
優先權: CN201310462029A
專利代理機構: 濟南圣達知識產權代理有限公司 代理人: 彭成
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201310462029.7

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑,是通過以下制備方法得到的:(1)將表面活性劑分散于水溶液中形成溶液A;(2)將丁酸氯維地平分散于步驟(1)所得的溶液A中,形成混懸液B;(3)將混懸液B高速剪切1~5分鐘,形成初乳C;(4)將初乳C采用高壓勻質處理,得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑;(5)向上述納米混懸劑中加入凍干保護劑,過濾除菌;(6)冷凍干燥除去水分,獲得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。本發明避免了任何有機溶劑以及避免了長鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯的使用,安全性高,毒副作用低,載藥量高,無藥物泄露,穩定性好;同時制備工藝簡單,重現性良好,可以實現工業化生產。

權利要求書

1.一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:步驟如下:(1)將表面活性劑或含有等滲調節劑的表面活性劑分散于水溶液中形成溶液A;(2)將丁酸氯維地平分散于步驟(1)所得的溶液A中,形成混懸液B;(3)將混懸液B高速剪切1~5分鐘,形成初乳C;(4)將初乳C采用高壓勻質處理,即得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。2.根據權利要求1所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑凍干制劑的制備方法,其特征在于:還包括以下步驟:(5)向上述納米混懸劑中加入0.5%~8%的凍干保護劑,過濾除菌;(6)冷凍干燥除去水分,獲得最終的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。3.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(1)中,表面活性劑選自卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、膽酸鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、吐溫-80、吐溫-60中的任一種或任意幾種的混合物;所述表面活性劑與丁酸氯維地平的質量比為10:1~80:1。4.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(1)中,等滲調節劑選自甘油、果糖、木糖醇或枸櫞酸鈉;所述含有等滲調節劑的表面活性劑中,等滲調節劑的濃度為0%~4%。5.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(1)中,水溶液選自雙蒸水、0.9%氯化鈉水溶液、5%葡萄糖水溶液、0.9%氯化鈉注射用水或磷酸鹽緩沖液中的任一種。6.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(3)中,高速剪切轉速為20000~3000r/min。7.根據權利要求1或2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(4)中,采用高壓勻質處理時,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次。8.根據權利要求2所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,其特征在于:所述步驟(5)中,凍干保護劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、甘露糖或聚乙二醇中的任一種,或任意幾種的混合物。9.權利要求1~7中任一項所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法制備得到的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑。10.權利要求1~8中任一項所述的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法制備得到的含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑凍干制劑。

說明書

技術領域

本發明涉及一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑的制備方法,屬于藥物制劑技術領域。

背景技術

高血壓(hypertension)為常見、多發心腦血管疾病,是誘發冠心病及腦卒中的重要危險因素。近年來,我國高血壓的發病率逐年上升,已成為威脅人類健康的主要殺手之一,因此對高血壓病的研究成為心血管研究領域中的熱點問題。

目前治療高血壓的主要方法是依靠抗高血壓藥物,臨床上常用于高血壓治療的藥物主要有利尿降壓藥、β受體阻滯藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、長效鈣拮抗劑及“α受體阻滯劑”。近年來,外科手術中血壓升高現象逐漸增多,圍手術期高血壓患者的血壓調控已經成為臨床普遍存在的問題。手術期間患者無法自行口服用藥,因此需要對此類患者進行靜脈給藥,目前臨床應用中尚缺乏有效的抗高血壓靜脈注射藥。丁酸氯維地平(clevidipine?butyrate)是美國FDA近10年來批準的首個可應用于靜脈注射的抗高血壓的新分子化合物。

丁酸氯維地平分子式為:C21H23Cl2NO6,相對分子質量為456.3,其結構式如下所示:

丁酸氯維地平屬于第三代雙氫吡啶類鈣通道阻斷劑,可選擇性地抑制動脈血管平滑肌細胞外的鈣離子內流,導致細胞內缺乏足夠的鈣離子,從而使血管松弛,血壓降低,目前已上市的丁酸氯維地平注射液(商品名Cleviprex)是第一個用于靜脈注射的短效降壓藥。丁酸氯維地平在水中幾乎不溶,為提高其溶解度,上市的丁酸氯維地平制劑中常用輔料為精制大豆油、精制卵磷脂、濃甘油、氫氧化鈉和注射用水。輔料精制大豆油中主要為長鏈甘油三酯和中鏈甘油三酯,長鏈甘油三酯容易被肝、脾、肺等器官的網狀內皮細胞所吞噬、沉積而危害免疫功能;而中鏈甘油三酯在體內代謝生成辛酸鹽,容易導致中樞神經系統作用,如嗜睡、惡心、困倦等,因此,當前仍迫切需要提供一種替代性的丁酸氯維地平藥物產品,以滿足安全高效的要求。

藥物脂質納米混懸劑(lipidnanosuspensions,LNS)是一種純藥物納米顆粒的亞微細粒膠態分散體,以表面活性劑為增溶劑。該技術可成功地將既難溶于水又難溶于油的藥物制成制劑,克服了制備其他制劑需先溶解藥物的缺點,通過簡單的工藝和處方提高難溶性藥物的生物利用度,載藥量高,無藥物泄露問題,適合大劑量給藥,減少給藥體積,同時避免大量附加成分對患者的毒副作用。優化工藝后制劑具有足夠小的粒度:劑型的微粒特性可改變藥物靜脈注射的藥代動力學特征,有高效低毒的效果;粒子變小促進溶出,能解決許多與口服生物利用度低相關的問題。

發明內容

針對上述現有技術,本發明提供了一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑,提高了制劑中丁酸氯維地平的含量,解決了丁酸氯維地平在水中溶解度低的問題;制劑中不含中、長鏈甘油三酯,增加了該藥的安全性;采用冷凍干燥法法制備其凍干制劑,提高了制劑的穩定性,適合工業化大規模生產。本發明還提供了脂質納米混懸劑及其凍干制劑的制備方法,具有操作簡便、重現性好的優點。

本發明是通過以下技術方案實現的:

一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑,是通過以下制備方法得到的:

(1)將表面活性劑或含有等滲調節劑的表面活性劑分散于水溶液中形成溶液A;

(2)將丁酸氯維地平分散于步驟(1)所得的溶液A中,形成混懸液B;

(3)將混懸液B高速剪切1~5分鐘,形成初乳C;

(4)將初乳C采用高壓勻質處理,即得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

一種含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑凍干制劑,是通過以下制備方法得到的:

(1)將表面活性劑或含有等滲調節劑的表面活性劑分散于水溶液中形成溶液A;

(2)將丁酸氯維地平分散于步驟(1)所得的溶液A中,形成混懸液B;

(3)將混懸液B高速剪切1~5分鐘,形成初乳C;

(4)將初乳C采用高壓勻質處理,得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑;

(5)向上述納米混懸劑中加入0.5%~8%(g/ml)的凍干保護劑,過濾除菌;

(6)冷凍干燥除去水分,獲得最終的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。

所述步驟(1)中,表面活性劑選自卵磷脂、大豆磷脂、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、膽酸鈉、羥丙甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、吐溫-80(tween-80)、吐溫-60(tween-60)中的任一種或任意幾種的混合物,優選大豆磷脂或卵磷脂或泊洛沙姆;所述表面活性劑與丁酸氯維地平的質量比為10:1~80:1。

所述步驟(1)中,等滲調節劑選自甘油、果糖、木糖醇或枸櫞酸鈉,優選甘油;所述含有等滲調節劑的表面活性劑中,等滲調節劑的濃度為0%~4%(單位:g/ml)。

所述步驟(1)中,水溶液選自雙蒸水、0.9%(單位:g/ml)氯化鈉水溶液、5%(單位:g/ml)葡萄糖水溶液、0.9%(單位:g/ml)氯化鈉注射用水或磷酸鹽緩沖液(0.01mol/L,pH7.4)中的任一種。

所述步驟(3)中,高速剪切轉速為20000~3000r/min。

所述步驟(4)中,采用高壓勻質處理時,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次。此工藝條件為綜合考慮實驗儀器損耗與實驗結果兩方面因素而摸索出的最佳工藝:若循環壓力太小或循環次數不夠,將不能制成混懸劑或不能達到所要求的粒徑,若循環壓力太大或循環次數過多將會導致儀器的過度損耗。

所述步驟(5)中,凍干保護劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、甘露糖或聚乙二醇中的任一種,或任意幾種的混合物。

所述含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑的制備方法,如上述。

所述含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑凍干制劑的制備方法,如上述。

本發明制備的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑及其凍干制劑,具有載藥量高、無藥物泄露、穩定性好等優點。

本發明的最大優點是:避免了任何有機溶劑以及避免了長鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯的使用,安全性高、毒副作用低;同時制備工藝簡單,重現性良好,可通過濾膜過濾除菌,因此可以實現工業化生產。

本發明的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑及其凍干制劑,與傳統丁酸氯維地平乳劑相比較:高壓勻質法制備的脂質納米混懸劑采用輔料少,避免大豆油等的使用,有效的提高了制劑的安全性;脂質納米混懸劑制備過程中無需控制溫度,無需先將藥物溶于油相中,不存在油相/水相比例的篩選,制備過程簡單;高壓勻質法制備納米混懸劑主要影響因素為表面活性劑和藥物的濃度,影響因素少,條件易于控制,重現性好,利于進行工業化大規模生產。

附圖說明

圖1為實施例1制備的脂質納米混懸劑凍干制劑形態照片。

圖2為實施例1制備的脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后形態照片。

圖3為實施例1制備的脂質納米混懸劑凍干制劑的透射電鏡照片。

圖4為實施例1制備的脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后粒徑、電位分布圖,其中A為粒徑分布示意圖;B為電位示意圖。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步的說明。

實施例1:

精密稱取大豆磷脂1.5g,甘油2.0g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入50mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入5.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得到白色疏松狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑,如圖1所示。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖可于1min內完全復溶,復溶后制劑外觀形態如圖2所示。

取復溶后的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑適量,滴加于銅網上,用2%磷鎢酸進行負染,自然干燥后在透射電鏡下(TEM)觀察,如圖3所示。由于本發明工藝條件的嚴格篩選,所得到的丁酸氯維地平脂質納米混懸劑粒徑較小,結構圓整。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為98.7nm,電位為-22.16mV,如圖4所示。

實施例2:

精密稱取大豆磷脂1g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入50mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入2.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色疏松狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為225.6nm。

實施例3:

精密稱取大豆磷脂1.5g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入40mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入2.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色疏松狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL0.9%氯化鈉水溶液經振搖可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為141.5nm。

實施例4:

精密稱取大豆磷脂1g,甘油1.5g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入50mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入2.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色孔狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖吹打可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為138.6nm。

實施例5:

精密稱取大豆磷脂2g,甘油4g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入70mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑

在上述制備的混懸劑中加入3.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色孔狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖吹打可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為187.3nm。

實施例6:

精密稱取大豆磷脂2g,甘油4g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入50mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入5.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色疏松狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL0.01mol/L磷酸鹽緩沖液經振搖可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為125.7nm。

實施例7:

精密稱取大豆磷脂1.5g,甘油2.0g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入50mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入8.0g葡萄糖充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色孔狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖吹打可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為156.9nm。

實施例8:

精密稱取蛋黃卵磷脂0.8g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入30mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入3.0g乳糖充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色疏松狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖吹打可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為126.9nm。

實施例9:

精密稱取波洛沙姆(F68)0.8g,加至100ml蒸餾水中溶解構成分散介質(溶液A)。在溶液A中加入40mg丁酸氯維地平,超聲分散均勻得混懸液B。繼續采用高速剪切機20000r/min剪切3min,30000r/min剪切2min制得初乳C。將初乳C采用高壓勻質法,分別在200bar循環10次,500bar循環10次,800bar循環20次,制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑。

在上述制備的混懸劑中加入4.0g甘露醇充分分散,分裝于西林瓶中(2ml/瓶),置-80℃冰箱中預凍24h。將預凍樣品置于冷凍干燥機中-40℃、0.5mbar條件下凍干48h,最終得白色疏松狀丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑。該凍干制劑加入2mL雙蒸水經振搖吹打可于1min內完全復溶。

制得丁酸氯維地平脂質納米混懸劑凍干制劑復溶后的平均粒徑為119.9nm。

關于本文
本文標題:含有丁酸氯維地平的脂質納米混懸劑及其凍干制劑.pdf
鏈接地址:http://www.rgyfuv.icu/p-6935729.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
山东11选5中奖结果走势图