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一種咪達那新薄膜片及其制備方法.pdf

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一種 薄膜 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310453043.0

申請日:

20130929

公開號:

CN103479594B

公開日:

20150520

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/28,A61K9/36,A61K31/4174,A61K47/38,A61P13/10 主分類號: A61K9/28,A61K9/36,A61K31/4174,A61K47/38,A61P13/10
申請人: 揚子江藥業集團四川海蓉藥業有限公司
發明人: 黃波,袁瑜,羅敏,黃興悅,陳龍虎,張學建
地址: 611800 四川省成都市都江堰市科技產業開發區
優先權: CN201310453043A
專利代理機構: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 李高峽;杜朗宇
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310453043.0

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提供了一種咪達那新薄膜片,它是由如下重量配比的原輔料制備而成:咪達那新1~5份,預膠化淀粉700~850份,微晶纖維素600~700份,潤滑劑3~6份,包衣劑適量。本發明還提供了該薄膜片的制備方法。本發明研究發現,在本發明特定處方配比下才能夠滿足咪達那新完全溶出,甚至在5min內即可溶出完全;同時,本發明采用本發明特定的流化床制粒工藝,能夠明顯提高制劑中咪達那新含量的均勻度,由于咪達那新片劑中主藥含量極小,因此,本發明的制備方法對藥品的質量均勻性提供了更好的保障。

權利要求書

1.一種咪達那新薄膜片,其特征在于:它是由如下重量配比的原輔料制備而成:咪達那新1份,預膠化淀粉780份,微晶纖維素643份,潤滑劑4.7份,包衣劑適量。2.根據權利要求1所述的咪達那新薄膜片,其特征在于:所述包衣劑選自歐巴代。3.根據權利要求2所述的咪達那新薄膜片,其特征在于:包衣增重為片心重量的3~5%w/w。4.根據權利要求1所述的咪達那新薄膜片,其特征在于:所述潤滑劑為硬脂酸鎂。5.權利要求所述1~4任意一項所述咪達那新薄膜片的制備方法,其特征在于:它包括如下操作步驟:(1)按重量配比稱取原輔料;(2)取咪達那新、預膠化淀粉和微晶纖維素,流化床制粒,取干燥顆粒,加入潤滑劑混勻,壓片,再以包衣劑包衣,干燥,包裝即得咪達那新薄膜片。6.根據權利要求5所述的制備方法,其特征在于:所述流化床制粒的具體操作如下:取咪達那新,加入60%v/v乙醇,溶解,得含有原藥的粘合劑,備用;取微晶纖維素、預膠化淀粉置于流化床制粒機中,開啟熱風,進口溫度控制在70~80℃,先使物料沸騰5~10分鐘,再將粘合劑灑于含有微晶纖維素和預膠化淀粉的混合物料中,進行制粒,物料溫度40~55℃,出口溫度30~45℃,持續20分鐘,得干燥顆粒。7.根據權利要求6所述的制備方法,其特征在于:物料沸騰時間為5分鐘。8.根據權利要求7所述的制備方法,其特征在于:所述包衣步驟中,采用歐巴代為包衣劑,包衣增重為片心的3~5%。9.根據權利要求8所述的制備方法,其特征在于:所述包衣步驟中,先將歐巴代溶于80%v/v乙醇制備包衣液,再進行包衣。

說明書

技術領域

本發明涉及一種咪達那新薄膜片及其制備方法。

背景技術

膀胱過度活動癥(Over?active?Bladder,OAB)是指呈現出尿失禁、尿頻及尿意緊迫感癥狀的癥狀癥候群。膀胱過度活動癥患者由于膀胱的不自主收縮(膀胱肌過度活動),表現出尿頻、尿失禁癥狀。對膀胱過度活動癥來說,不自主收縮存在以神經病理學為原因的情況及除此之外的情況,前者為神經性膀胱功能障礙、后者稱為不穩定性膀胱障礙。目前世界上用于治療OAB的抗毒蕈堿藥物主要有以下7種,奧昔布寧,托特羅定,丙哌唯林,曲司氯胺和達非那新,索利那新等。

咪達那新是擁有丁烷咪唑酰胺骨架結構、有膀胱選擇性的抗膽堿化合物,具有抑制膀胱平滑肌收縮和抑制乙酰膽堿游離雙重作用,與達非那新等相比咪達那新對膀胱收縮的抑制作用最強。咪達那新可顯著改善膀胱過度活動癥所引起的尿急、尿頻、尿失禁等癥狀,療效與丙哌維林相當,但耐受性及安全性顯著優于丙哌維林。咪達那新與索非那新、托特羅定和丙哌維林比,對受體選擇性更強,相對于唾液腺、結腸、心臟的膀胱選擇性最高,膽堿能不良反應如口干等很小,可顯著改善OAB患者生活質量。

咪達那新制劑2007年6月首先在日本上市,其上市片劑規格極小(0.1mg/片),對其含量均勻度的要求極為苛刻。在工業化生產上,目前主要采用以含有咪達那新主藥的粘合劑加入輔料混合制粒的制備工藝,但該工藝存在產品含量均勻度不佳的較高風險;針對上述情況,研究人員主要通過原料微粉化或引入增溶劑等手段解決上述問題,前者在轉化于工業化生產上效果不甚理想,后者則在安全性上尚需進一步考察。

發明內容

本發明的目的在于提供一種咪達那新薄膜片及其制備方法。

本發明提供了一種咪達那新薄膜片,它是由如下重量配比的原輔料制備而成:

咪達那新1~5份,預膠化淀粉700~850份,微晶纖維素600~700份,潤滑劑3~6份,包衣劑適量。

進一步地,它是由如下重量配比的原輔料制備而成:

咪達那新1份,預膠化淀粉780份,微晶纖維素643份,潤滑劑4.7份,包衣劑適量。

更進一步地,所述包衣劑選自歐巴代。

優選地,包衣增重為片心重量的3~5%w/w。

進一步地,所述潤滑劑為硬脂酸鎂。

本發明還提供了上述咪達那新薄膜片的制備方法,它包括如下操作步驟:

(1)按重量配比稱取原輔料;

(2)取咪達那新、預膠化淀粉和微晶纖維素,流化床制粒,取干燥顆粒,加入潤滑劑混勻,壓片,再以包衣劑包衣,干燥,包裝即得咪達那新薄膜片。

進一步地,所述流化床制粒的具體操作如下:

取咪達那新,加入60%v/v乙醇,溶解,得含有原藥的粘合劑,備用;取微晶纖維素、預膠化淀粉置于流化床制粒機中,開啟熱風,進口溫度控制在70~80℃,先使物料沸騰5~10分鐘,再將粘合劑灑于含有微晶纖維素和預膠化淀粉的混合物料中,進行制粒,物料溫度40~55℃,出口溫度30~45℃,持續20分鐘,得干燥顆粒。

更進一步地,物料沸騰時間為5分鐘。

進一步地,所述包衣步驟中,采用歐巴代為包衣劑,包衣增重為片心的3~5%。

更進一步地,所述包衣步驟中,先將歐巴代溶于80%v/v乙醇制備包衣液,再進行包衣。

本發明研究發現,在本發明特定處方配比下才能夠滿足咪達那新完全溶出,甚至在5min內即可溶出完全;同時,本發明采用本發明特定的流化床制粒工藝,能夠明顯提高制劑中咪達那新含量的均勻度,由于咪達那新片劑中主藥含量極小,因此,本發明的制備方法對藥品的質量均勻性提供了更好的保障。

具體實施方式

實施例1咪達那新薄膜片處方及工藝(以每10000片計)

表1:

原輔料名稱 實施例1 比較例1 咪達那新 1.0g 1.0g 預膠化淀粉 780g 780g 微晶纖維素pH101 643g 643g 硬脂酸鎂 4.7g 4.7g 歐巴代 適量 適量 60%乙醇水溶液 適量 適量

實施例1制備工藝:

1)取咪達那新原料,粉碎,過200目篩,備用;

2)采用流化床制粒工藝,取咪達那新原料,緩慢加入到配制好的60%乙醇水溶液中,攪拌,溶解,作為粘合劑,備用;

3)取微晶纖維素、預膠化淀粉置于流化床制粒機中,開啟熱風,進口溫度控制在70~80℃,使物料沸騰5分鐘,將溶解有咪達那新原料的60%乙醇水溶液通過噴槍,噴灑于含有微晶纖維素和預膠化淀粉的混合物料中,進行制粒,物料溫度40~55℃,出口溫度30~45℃,持續20分鐘,得干燥顆粒;

4)取出制備好的干燥顆粒,控制水分在1.0%~3.0%,整粒,計算回收率,外加入硬脂酸鎂混勻;

5)中間產品檢測:按主藥理論含量計算理論片重,以理論片重±5%分別計算片重控制范圍,選擇7mm圓淺沖壓片;

6)以歐巴代為薄膜包衣劑,用80%乙醇水溶液制成包衣液進行包衣,包衣增重3%~5%。

7)取上述薄膜包衣片,以聚氯乙烯固體藥用硬片,藥品包裝用鋁箔,鋁塑復合袋進包裝即得。

比較例1制備工藝:

1)取咪達那新原料,粉碎,過200目篩,備用;

2)取咪達那新原料,緩慢加入到配制好的60%乙醇水溶液中,攪拌,溶解,作為粘合劑,備用;

3)取微晶纖維素、預膠化淀粉置于濕法混合顆粒機中,攪拌8分鐘,將溶有咪達那新的粘合劑緩慢均勻地加入到物料中,并用適量60%乙醇水溶液潤洗粘合劑儲存容器,一并加入物料中制備軟材,過24目篩制粒;

4)濕顆粒于50±5℃熱風循環烘箱干燥,控制水分在1.0%~3.0%,整粒,計算回收率,外加入硬脂酸鎂混勻;

5)中間產品檢測:按主藥理論含量計算理論片重,以理論片重±5%分別計算片重控制范圍,選擇7mm圓淺沖壓片;

6)以歐巴代為薄膜包衣劑,用80%乙醇水溶液制成包衣液進行包衣,包衣增重3%~5%。

7)取上述薄膜包衣片,以聚氯乙烯固體藥用硬片,藥品包裝用鋁箔,鋁塑復合袋進包裝即得。

實施例1、比較例1顆粒檢測相關指標:

表2:

實施例1、比較例1與參比對照樣品含量均勻度對比結果(n=10):

表3:

樣品 實施例1(%) 比較例1(%) 參比對照(%) 1 100.8 98.6 97.8 2 100.5 105.7 99.2 3 98.9 92.1 101.9 4 99.2 97.2 104.2 5 99.4 95.6 99.5 6 102.5 90.1 100.1 7 99.9 110.8 96.1 8 99.5 89.2 98.6 9 100.3 100.5 96.2 10 101.2 102.3 95.6 平均 100.2 98.22 98.9 S 1.09 6.89 2.71 A+1.80S 2.18 10.62 3.81

實施例1、比較例1與參比對照樣品在水中溶出結果(n=6):

表4:

時間min 實施例1(%) 比較例1(%) 參比對照(%) 5 101.1 92.4. 97.0 10 101.1 88.6 100.3 15 100.5 92.5 98.5 20 102.1 91.6 98.0 30 99.7 89.3 97.2 45 100.8 92.6 97.3

實施例2咪達那新薄膜片處方及工藝(以每10000片計)

表5:

原輔料名稱 實施例2 比較例2 咪達那新 1.0g 1.0g 預膠化淀粉 422.9g 422.9g 微晶纖維素pH101 1000g 1000g 硬脂酸鎂 4.7g 4.7g 歐巴代 適量 適量 60%乙醇水溶液 適量 適量

實施例2制備工藝:同實施例1。

比較例2制備工藝:同比較例1。

實施例2、比較例2顆粒檢測相關指標:

表6:

實施例2、比較例2與參比對照樣品含量均勻度對比結果(n=10):

表7:

樣品 實施例2(%) 比較例2(%) 參比對照(%) 1 98.3 96.5 97.8 2 100.2 99.7 99.2 3 99.7 94.9 101.9 4 103.5 109.5 104.2 5 100.6 90.2 99.5 6 102.7 94.8 100.1 7 99.5 103.6 96.1 8 96.8 91.2 98.6 9 100.3 89.5 96.2 10 101.6 110.0 95.6 平均 100.3 97.99 98.9 S 1.97 7.54 2.71 A+1.80S 3.87 11.57 3.81

實施例2、比較例2與參比對照樣品在水中溶出結果(n=6):

表8:

時間min 實施例2(%) 比較例2(%) 參比對照(%) 5 89.6 87.6 97.0 10 86.5 85.2 100.3 15 90.2 85.8 98.5 20 90.5 89.5 98.0 30 90.5 88.3 97.2 45 89.6 90.2 97.3

實施例3咪達那新薄膜片處方及工藝(以每10000片計)

表9:

原輔料名稱 實施例3 比較例3 咪達那新 1.0g 1.0g 預膠化淀粉 922.9g 922.9g 微晶纖維素pH101 500g 500g 硬脂酸鎂 4.7g 4.7g 歐巴代 適量 適量 60%乙醇水溶液 適量 適量

實施例3制備工藝:同實施例1。

比較例3制備工藝:同比較例1。

實施例3、比較例3顆粒檢測相關指標:

表10:

實施例3、比較例3與參比對照樣品含量均勻度對比結果(n=10):

表11:

樣品 實施例3(%) 比較例3(%) 參比對照(%) 1 99.8 105.3 97.8 2 98.6 87.5 99.2 3 101.3 98.5 101.9 4 100.5 100.5 104.2 5 102.3 99.8 99.5 6 100.2 106.5 100.1 7 99.5 94.8 96.1 8 97.2 98.7 98.6 9 100.8 95.6 96.2 10 98.6 95.0 95.6 平均 99.9 98.2 98.9 S 1.48 5.48 2.71 A+1.80S 2.55 8.09 3.81

實施例3、比較例3與參比對照樣品在水中溶出結果(n=6):

表12:

時間min 實施例3(%) 比較例3(%) 參比對照(%) 5 87.5 85.3 97.0 10 88.2 82.4 100.3 15 85.3 79.6 98.5 20 85.9 83.8 98.0 30 89.0 88.2 97.2 45 88.5 88.9 97.3

實施例4咪達那新薄膜片處方及工藝(以每10000片計)

表13:

原輔料名稱 實施例4 比較例4 咪達那新 1.0g 1.0g 預膠化淀粉 780g 320g 微晶纖維素pH101 643g 1000g 硬脂酸鎂 4.7g 10g 歐巴代 適量 適量 60%乙醇水溶液 適量 \ 5%泊洛沙姆(70%)乙醇溶液 \ 15g(以泊洛沙姆計)

實施例4制備工藝:同實施例1

比較例4制備工藝:

1)取咪達那新原料,粉碎,過200目篩,備用;

2)采用流化床制粒工藝,取咪達那新原料,緩慢加入到配制好的5%泊洛沙姆(70%)乙醇溶液中,攪拌,溶解,作為粘合劑,備用;

3)取微晶纖維素、預膠化淀粉置于流化床制粒機中,開啟熱風,進口溫度控制在70~80℃,使物料沸騰5分鐘,將溶解有咪達那新原料的60%乙醇水溶液通過噴槍,噴灑于含有微晶纖維素和預膠化淀粉的混合物料中,進行制粒,物料溫度40~55℃,出口溫度30~45℃,持續20分鐘,得干燥顆粒;

4)取出制備好的干燥顆粒,控制水分在1.0%~3.0%,整粒,計算回收率,外加入硬脂酸鎂混勻;

5)中間產品檢測:按主藥理論含量計算理論片重,以理論片重±5%分別計算片重控制范圍,選擇7mm圓淺沖壓片;

6)以歐巴代為薄膜包衣劑,用80%乙醇水溶液制成包衣液進行包衣,包衣增重3%~5%。

7)取上述薄膜包衣片,以聚氯乙烯固體藥用硬片,藥品包裝用鋁箔,鋁塑復合袋進包裝即得。

實施例4、比較例4顆粒檢測相關指標:

表14:

實施例4、比較例4與參比對照樣品在水中溶出結果(n=6):

表15:

時間min 實施例4(%) 比較例4(%) 參比對照(%) 5 101.1 87.2 97.0 10 101.1 95.1 100.3 15 100.5 98.6 98.5 20 102.1 98.2 98.0 30 99.7 99.0 97.2 45 100.8 97.9 97.3

實施例5咪達那新薄膜片處方及工藝(以每10000片計)

表16:

原輔料名稱 實施例5 比較例5 咪達那新 1.0g 1.0g 預膠化淀粉 780g 320g 微晶纖維素pH101 643g 1000g 硬脂酸鎂 4.7g 10g 歐巴代 適量 適量 60%乙醇水溶液 適量 \ 5%泊洛沙姆(70%)乙醇溶液 \ 15g(以泊洛沙姆計)

實施例5制備工藝:同實施例1

實施例5制備工藝:

1)取咪達那新原料,緩慢加入到配制好的5%泊洛沙姆(70%)乙醇

溶液中,攪拌,溶解,作為粘合劑,備用;

3)取微晶纖維素、預膠化淀粉置于濕法混合顆粒機中,加入適量上述粘合劑,濕法制粒,于40~60℃下干燥;

4)取出制備好的干燥顆粒,控制水分在1.0%~3.0%,整粒,計算回收率,外加入硬脂酸鎂混勻;

5)中間產品檢測:按主藥理論含量計算理論片重,以理論片重±5%分別計算片重控制范圍,選擇7mm圓淺沖壓片;

6)以歐巴代為薄膜包衣劑,用80%乙醇水溶液制成包衣液進行包衣,包衣增重3%~5%。

7)取上述薄膜包衣片,以聚氯乙烯固體藥用硬片,藥品包裝用鋁箔,鋁塑復合袋進包裝即得。

實施例5、比較例5與參比對照樣品含量均勻度對比結果(n=10):

表17:

樣品 實施例5(%) 比較例5(%) 1 100.8 103.8 2 100.5 100.5 3 98.9 108.9 4 99.2 95.3 5 99.4 92.7 6 102.5 99.9 7 99.9 102.3 8 99.5 94.3 9 100.3 100.2 10 101.2 97.8 平均 100.2 99.6 S 1.09 4.83 A+1.80S 2.18 8.27

由實施例1~實施例5可知:

(1)經過對多種原輔料配比所得片劑的考察發現,僅有實施例1的處方配比才能夠滿足咪達那新完全溶出,甚至在5min內即可溶出完全,因此,本發明中優選原輔料重量配比如下:

咪達那新1份,預膠化淀粉780份,微晶纖維素643份,潤滑劑4.7份,以歐巴代包衣至包衣增重為片心的3~5%w/w。

(2)同時,本發明對制粒方法考察發現,采用本發明特定的流化床制粒工藝,能夠明顯提高制劑中咪達那新含量的均勻度,由于咪達那新片劑中主藥含量極小,因此,本發明的制備方法對藥品的質量均勻性提供了更好的保障。

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