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一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法.pdf

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一種 鹽酸 二甲雙胍 緩釋片 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310403578.7

申請日:

20130906

公開號:

CN103479592A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/22,A61K31/155,A61K47/38,A61P3/10 主分類號: A61K9/22,A61K31/155,A61K47/38,A61P3/10
申請人: 南京正寬醫藥科技有限公司
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310403578.7

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法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法,該制劑由含藥顆粒與藥學上可接受的輔料混勻后直接壓片而成,所述的含藥顆粒是將二甲雙胍水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中形成混懸液,加熱蒸干后過篩而得。本發明制劑減少了緩釋材料的用量,將顆粒包衣和制粒一步完成,藥物釋放平穩,適于工業化生產。

權利要求書

1.一種鹽酸二甲雙胍緩釋片,其特征在于:所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片由含藥顆粒與藥學上可接受的輔料混勻后直接壓片而成,所述的含藥顆粒是將二甲雙胍水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中形成混懸液,加熱蒸干后過篩而得。2.根據權利要求1所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其特征在于:鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量用量比為1:0.08-0.5。3.根據權利要求2所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其特征在于:鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量用量比為1:0.2-0.3。4.根據權利要求1-3任一項所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其特征在于:所述的藥學上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑。5.根據權利要求4所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其特征在于:所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖和預膠化淀粉中的一種或多種。6.根據權利要求4所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其特征在于:所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種。7.一種根據權利要求1-3任一項所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法,其特征在于包括如下步驟:(1)將鹽酸二甲雙胍溶解在水中,備用;(2)將乙基纖維素溶解在乙醇中,備用;(3)攪拌條件下,將二甲雙胍的水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中,將此混懸液加熱,蒸干后,過篩,將過篩后的顆粒與藥學上可接受的輔料混合均勻,壓片。8.根據權利要求7所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法,其特征在于:所述的藥學上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑。9.根據權利要求8所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法,其特征在于:所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖和預膠化淀粉中的一種或多種。10.根據權利要求8所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法,其特征在于:所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種。

說明書

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域,具體而言,涉及一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。

背景技術

鹽酸二甲雙胍是一種可以口服并得到廣泛應用的雙胍類降糖藥,是目前世界發達國家仍在使用的唯一口服雙胍類抗高血糖藥物,可改善二型糖尿病患者對糖的耐受,降低基礎及餐后血漿葡萄糖濃度,作用機制與其他抗糖尿病藥物不同。鹽酸二甲雙胍減少肝糖生成,使小腸對糖的吸收減少,通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。在正常人及二型糖尿病患者中不產生低血糖反應,也不產生高胰島素血癥。目前臨床上使用的鹽酸二甲雙胍為普通片劑和膠囊等,常用劑量為每日1.5g,分三次服用。因此,必須將服藥時間有規律地間隔開,才能保證血藥濃度維持治療水平,存在病人服用不便,易忘服、漏服,血藥濃度波動大等缺點。

由于鹽酸二甲雙胍是一種水溶性很好的藥物,且劑量較大,因此,制成緩釋片有很大難度,目前采用普通的緩釋材料羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等,緩釋材料使用量過大,造成片重大,緩釋指標也達不到美國藥典USP32標準中質量規定,特別是需要控制24小時內以一定速度平穩釋放、維持平穩的血藥濃度使之達到良好的治療效果是較為困難的。

CN1391890A公開的鹽酸二甲雙胍緩釋片是采用羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等普通的藥學上常用的高分子材料,以形成凝膠型的緩釋劑,且采用有機羧酸或醇在50-60℃熔融狀態下制粒,工藝操作極不方便,且該制劑也難以達到控制藥物以一定速度平穩釋放的目的。

CN1543937C公開的鹽酸二甲雙胍緩釋片是采用了羥丙基甲基纖維素與微粉乙基纖維素做緩釋材料,該緩釋材料用量較少,而且隨著二甲雙胍溶解后,緩釋材料形成的水合凝膠層中產生了“蝕洞”,從而影響了緩釋效果,難以達到理想的平穩釋放目的,質量指標達不到美國藥典USP32版藥品質量標準要求。而且工藝采用常規的濕法制粒技術,步驟繁瑣。

CN102119931B公開了一種鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法,該緩釋片的緩釋材料選擇殼聚糖,制備方法是采用干法制粒機制粒后壓片。但是干法制粒粉塵較大,顆粒硬度大小不一,易造成釋放不均勻現象。

美國百時美-施貴寶公司(BMS)的產品商品名為“Glucophage?XR”的鹽酸二甲雙胍緩釋片,它是用羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂等制成的是一種凝膠壁壘型親水性骨架緩釋劑,口服藥片遇水后,羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉這些形成骨架的高分子材料在藥片的表面迅速形成一層凝膠壁壘層,藥物的釋放由凝膠層的溶蝕和藥物通過凝膠層的擴散兩種機制所控制。采用這種機理制備的緩釋片,骨架高分子材料的用量較大,造成片重片型過大。“Glucophage?XR”產品的片重為1g,其中有效藥物為0.5g,服用時需整粒吞服,不可咬碎,這樣必須吞服片重太大的藥片是很不方便的,尤其是針對老年人更不方便。

發明內容

現有技術中,采用凝膠骨架材料作為緩釋材料,存在的問題是前期釋藥快,后期釋放不完全;采用不溶性骨架材料,難以很好的控制藥物釋放,藥物或者難以釋放,或者釋放迅速;用不溶性材料包衣,通過包衣控制釋放,產業化困難,批間差異大。

針對現有技術的不足,發明人的目的在于對處方和工藝進行研究,提供一種片重小、釋放平穩、緩釋材料用量少的鹽酸二甲雙胍緩釋片。

具體而言,本發明是通過如下技術方案實現的:

一種鹽酸二甲雙胍緩釋片,所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片由含藥顆粒與藥學上可接受的輔料混勻后直接壓片而成,所述的含藥顆粒是將二甲雙胍水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中形成混懸液,加熱蒸干后過篩而得。

優選地,上述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其中鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量用量比為1:0.08-0.5。

進一步優選地,上述的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其中鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素的重量用量比為1:0.2-0.3。

本發明的鹽酸二甲雙胍緩釋片,其中所述的藥學上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑。優選地,所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖和預膠化淀粉中的一種或多種。優選地,所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種。

本發明還提供了二甲雙胍緩釋片的制備工藝,通過該工藝可以制備獲得片重小、釋放平穩、緩釋材料用量少的鹽酸二甲雙胍緩釋片。

具體地,本發明的制備工藝為一種根據上述鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法,包括如下步驟:

(1)將鹽酸二甲雙胍溶解在水中,備用;

(2)將乙基纖維素溶解在乙醇中,備用;

(3)攪拌條件下,將二甲雙胍的水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中,將此混懸液加熱,蒸干后,過篩,將過篩后的顆粒與藥學上可接受的輔料混合均勻,壓片。

本發明所述的鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備方法,其中所述的藥學上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑。其中:所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖和預膠化淀粉中的一種或多種;所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種。

常規粉末包衣技術,需要專用設備,操作復雜,可重復性差,難以工業化放大。發明人創造性提出以下方案:將鹽酸二甲雙胍溶解在水中,乙基纖維素溶解在乙醇中,攪拌條件下,將二甲雙胍的水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中,因溶解度降低,二甲雙胍析出微細晶體混懸在乙基纖維素的乙醇溶液中,將此混懸液加熱,隨著乙醇的揮發,乙基纖維素緩慢析出,附著在鹽酸二甲雙胍的表層,將鹽酸二甲雙胍表面包覆一層乙基纖維素。蒸干后,過篩,將過篩后的顆粒與填充劑、潤滑劑混合均勻,壓片即得。本發明中,發明人創造性的將顆粒包衣技術與制備顆粒技術結合,利用藥物在不同溶劑中溶解度的差異,制備藥物微細顆粒,同時將制備的顆粒包衣,很好的控制了藥物的釋放。

與現有技術相比,本發明減少了緩釋材料的用量,將顆粒包衣和制粒一步完成,藥物釋放平穩,適于工業化生產。

附圖說明

圖1為實施例1制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍累計釋放曲線圖。

圖2為實施例2制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍累計釋放曲線圖。

圖3為實施例3制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍累計釋放曲線圖。

圖4為對比實施例1制備的緩釋片中鹽酸二甲雙胍累計釋放曲線圖。

具體實施方式

以下實施例進一步描述本發明的制備過程和有益效果,實施例僅用于例證的目的,不限制本發明的范圍,同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明范圍之內。

實施例1鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法

制備方法:

稱取處方量的鹽酸二甲雙胍溶解在水中,稱取處方量的乙基纖維素溶解在乙醇中;攪拌條件下,將二甲雙胍的水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中,將此混懸液加熱至80℃,緩慢蒸干后,過20目篩,將過篩后的顆粒與處方量的微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻,壓片。

實施例2鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法

制備方法:

稱取處方量的鹽酸二甲雙胍溶解在水中,稱取處方量的乙基纖維素溶解在乙醇中;攪拌條件下,將二甲雙胍的水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中,將此混懸液加熱至85℃,緩慢蒸干后,過20目篩,將過篩后的顆粒與處方量的乳糖、硬脂酸鎂混合均勻,壓片。

實施例3鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法

制備方法:

稱取處方量的鹽酸二甲雙胍溶解在水中,稱取處方量的乙基纖維素溶解在乙醇中;攪拌條件下,將二甲雙胍的水溶液加入到乙基纖維素的乙醇溶液中,將此混懸液加熱至85℃,緩慢蒸干后,過18目篩,將過篩后的顆粒與處方量的預膠化淀粉、硬脂酸鎂混合均勻,壓片。

對比實施例1鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法

制備方法:

鹽酸二甲雙胍、乙基纖維素、預膠化淀粉分別過100目篩,處方量稱取,混合均勻,加入8%聚維酮水溶液適量,制粒,60℃干燥,干顆粒過18目篩,過篩后的顆粒與處方量的預膠化淀粉、硬脂酸鎂混合均勻,壓片。

實施例4鹽酸二甲雙胍緩釋片的釋放度考察

釋放度測定方法:中國藥典2010年版附錄,藍法75轉/min,以去空氣的新鮮水1000ml為本品釋放溶劑。選擇紫外分光光度法在233nm處利用吸收系數法測定鹽酸二甲雙胍緩釋片的釋放度。

表1各實施例制備的緩釋片釋放度測定結果

樣品來源 1h(%) 3h(%) 6h(%) 9h(%) 12h(%) 24h(%) 實施例1 30.3 51.5 75.4 89.8 96.5 100.2 實施例2 15.6 32.4 64.1 76.3 89.2 97.6 實施例3 23.4 40.2 65.3 82.5 90.2 99.8

對比實施例1 65.2 99.8 99.9 100.1 99.7 99.9

根據表1的試驗結果可知,本發明實施例1-3制備的鹽酸二甲雙胍緩釋片釋放平穩(參見圖1-3);對比實施例1將鹽酸二甲雙胍與乙基纖維素等混合后制粒,由于制備的顆粒中二甲雙胍未被乙基纖維素充分包裹,故釋放過快(參見圖4)。

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