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FLUEVIROSINESA在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用.pdf

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FLUEVIROSINESA 制備 治療 阿爾茨海默病 藥物 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310471731.X

申請日:

20131011

公開號:

CN103479626A

公開日:

20140101

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/407,A61P25/28 主分類號: A61K31/407,A61P25/28
申請人: 高偉
發明人: 高偉
地址: 255400 山東省淄博市臨淄區朱臺鎮羅家村18號
優先權: CN201310471731A
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310471731.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了Fluevirosines A的新用途,具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經細胞保護作用;作為一種多作用靶點的化合物可用于制備抗阿爾茨海默病的藥物,屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于乙酰膽堿酯酶抑制活性強,具備突出的實質性特點,同時用于阿爾茨海默病的防治顯然具有顯著的進步。

權利要求書

1.Fluevirosines?A在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用,所述化合物Fluevirosines?A結構如式(Ⅰ)所示:式(Ⅰ)。

說明書

技術領域

本發明涉及化合物Fluevirosines?A的新用途,尤其涉及Fluevirosines?A在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病是一種常見的老年性腦神經退行性病變,發病率較高,已成為現代社會嚴重威脅老年人生命和健康的疾病之一。該疾病典型的病理變化包括β淀粉樣蛋白沉積形成老年斑,神經纖維纏結,基底前腦膽堿能功能障礙和皮層、海馬廣泛的神經元丟失和突觸形態的改變。

本發明涉及的化合物Fluevirosines?A是一個2013年發表(Hua?Zhang,et?al.,Fluevirosines?A-C:A?Biogenesis?Inspired?Example?in?the?Discovery?of?New?Bioactive?Scaffolds?from?Flueggea?virosa.Organic?Letters,2013,15(1):120–123.)的新化合物,該化合物擁有全新的骨架類型,目前的用途僅僅對白血病和肺癌細胞有一定的細胞毒性(Hua?Zhang,et?al.,Fluevirosines?A-C:A?Biogenesis?Inspired?Example?in?the?Discovery?of?New?Bioactive?Scaffolds?from?Flueggea?virosa.Organic?Letters,2013,15(1):120–123.),本發明涉及的Fluevirosines?A在制備治療阿爾茨海默病藥物中的用途屬于首次公開。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經細胞保護作用的Fluevirosines?A,具體為Fluevirosines?A在制備治療阿爾茨海默病藥物的應用。

所述化合物Fluevirosines?A結構如式(Ⅰ)所示:

通過對該化合物的生物學活性進行研究,發現該化合物具有較強的乙酰膽堿酯酶抑制作用及對β-淀粉樣蛋白誘導的神經細胞損傷的保護作用。因此,該化合物可以作為多靶點的抗阿爾茨海默病化合物,用于防治阿爾茨海默病藥物的制備。

本發明涉及所述的Fluevirosines?A在制備治療阿爾茨海默病藥物中的應用。

Fluevirosines?A作為一種多作用靶點的新型抗阿爾茨海默病的化合物,能夠同時具有乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經細胞保護作用,用于制備治療阿爾茨海默病的藥物中,對阿爾茨海默病具有良好的治療效果。

本發明涉及的Fluevirosines?A在制備治療阿爾茨海默病藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于乙酰膽堿酯酶抑制活性強,具備突出的實質性特點,同時用于阿爾茨海默病的防治顯然具有顯著的進步。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

本發明所涉及化合物Fluevirosines?A的制備方法參見文獻(Hua?Zhang,et?al.,Fluevirosines?A-C:A?Biogenesis?Inspired?Example?in?the?Discovery?of?New?Bioactive?Scaffolds?from?Flueggea?virosa.Organic?Letters,2013,15(1):120–123.)

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。

實施例1:本發明所涉及化合物Fluevirosines?A片劑的制備:

取5克化合物Fluevirosines?A加入糊精195克,混勻,常規壓片制成1000片。

實施例2:本發明所涉及化合物Fluevirosines?A膠囊劑的制備:

取5克化合物Fluevirosines?A加入淀粉195克,混勻,裝膠囊制成1000粒。

下面通過藥效學實驗來進一步說明其藥物活性。

實驗例1:Fluevirosines?A的乙酰膽堿酯酶抑制活性

酶反應在25℃,0.1M?pH8.0的磷酸緩沖液中進行,總反應體積為200μL,內含3.33mM5,5’-二硫-聯(2-硝基苯甲酸)20μL,0.35U/mL乙酰膽堿酯酶溶液20μL和5.3mM碘化硫代乙酰膽堿溶液20μL,測試該化合物溶液10μL,在412nm用酶標儀(Sunrise,Tecan,Austria)檢測5min。樣品重復三次。以未加化合物孔的光密度值作為100%,化合物測定孔的光密度與之比較,降低的百分率即為酶抑制率。該化合物至少測5個濃度梯度對乙酰膽堿酯酶的抑制活性,通過化合物濃度對數對抑制率作圖求IC50值(抑制50%酶活性時化合物的濃度)。

本發明測試了Fluevirosines?A的乙酰膽堿酯酶抑制活性。該化合物具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性,其抑制乙酰膽堿酯酶的IC50值為0.21μM,與陽性對照他克林相當(IC50值0.17μM)。

實驗例2:Fluevirosines?A對β-淀粉樣蛋白誘導的SH-SY5Y細胞損傷的保護作用

SH-SY5Y細胞以1×104個/mL接種于多孔板,培養24h貼壁后更換含10μM視黃酸(RA)的DMEM培養基。每兩天更換一次培養基,處理7天,誘導細胞分化。誘導分化的細胞,用D-Hank’s液輕輕洗滌2次,試驗分為空白對照組、模型組、藥物處理組、陽性對照組。空白對照組更換含10%活性炭/葡聚糖處理胎牛血清的無酚紅1640培養基;模型組加入終濃度為15μM的β-淀粉樣蛋白;藥物處理組在加入不同濃度的Fluevirosines?A預孵3h后加入15μMβ-淀粉樣蛋白;陽性對照組在加入雌激素2nM3h后加入β-淀粉樣蛋白。各處理組細胞培養72h后用MTT法檢測細胞存活率。實驗結果見表1。

表1Fluevirosines?A對β-淀粉樣蛋白誘導的SH-SY5Y細胞損傷的保護作用

*P<0.05與模型組比較

由表1可以看出,15μMβ-淀粉樣蛋白處理分化的SH-SY5Y細胞72h后,細胞存活率下降為空白對照的7.24%。化合物Fluevirosines?A處理細胞都能明顯提高細胞的存活率。

結論:Fluevirosines?A具有顯著的乙酰膽堿酯酶抑制活性和神經細胞保護作用,可以作為阿爾茲海默癥的治療藥物。

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